專利名稱：一種包含酸不穩(wěn)定藥物的微細顆粒及其制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物的表現(xiàn)形式，描述一種含酸不穩(wěn)定活性成分特別是酸不穩(wěn)定質子泵抑制劑的微細顆粒及其制劑。
背景技術：
酸不穩(wěn)定活性成分，如紅霉素、度洛西汀、苯并咪唑類質子泵抑制劑(H+/K+-ATP酶抑制劑)在酸性和中性介質中易降解，而在與堿性化合物的混合物中則穩(wěn)定。就這類活性物質的穩(wěn)定性而言，顯然必需被保護起來以防止與酸性胃液接觸。質子泵抑制劑，特別是吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類質子泵抑制劑，對于治療由胃酸分泌增加引起的病癥是非常重要的。已上市的這類活性成分的例子有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑。上述物質可用于預防和治療與胃酸有關的哺乳動物和人的疾病，包括回流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。
眾所周知，可以應用腸溶衣對含有酸不穩(wěn)定活性成分的片劑或小丸劑進行包衣，其中腸溶衣經(jīng)過胃后在腸中的堿性介質中快速溶解。在美國專利US4853230中描述了這樣的腸溶衣包衣小丸，所述小丸包括含有酸不穩(wěn)定物質的堿性片芯、隔離層和腸溶包衣層。
將含酸不穩(wěn)定藥物的腸溶顆粒制成常規(guī)制劑后，由于其腸溶衣層材料在pH大于5.5的時候溶解度較高，這種顆粒在諸如分散劑、混懸劑等的分散介質(通常為水)中，腸溶衣層材料不穩(wěn)定。在口服過程中，口腔唾液環(huán)境的pH值與腸液中的pH值比較接近，微細顆粒的腸衣層很容易發(fā)生部分溶解，導致酸不穩(wěn)定活性物質被胃液破壞。另外，當將這種含藥顆粒制成片劑時(如口腔崩解片、分散片)，壓片過程可能破壞腸溶包衣層，導致耐酸性大大下降。在服藥過程中，敏感的活性物質將被滲透的酸性胃液所破壞，難以達到良好的藥效。
常規(guī)顆粒的粒徑大，這在調劑時導致了較差的可加工性，粒徑大的顆粒還會使口中產(chǎn)生粗糙感。尤其是當這種顆粒用于制備可口腔崩解的片劑時，對顆粒的平均粒徑要求更高。對于酸不穩(wěn)定活性成分的腸溶包衣顆粒，當它含有用于維持顆粒強度的粘合劑、維持顆粒崩解能力的崩解劑，以及當它需要再包覆外包衣層時，要生產(chǎn)平均粒徑為450μm或更小的微細顆粒是非常困難的。

發(fā)明內容
本發(fā)明公開了一種包含有酸不穩(wěn)定活性成分的微細顆粒，該微細顆粒的平均粒徑為450um或更小，其在經(jīng)歷口腔pH環(huán)境再經(jīng)歷胃酸環(huán)境后，耐酸性沒有顯著降低；并具有良好的抗機械性能，適合于常規(guī)制片工藝。該顆粒的腸溶衣保護特性，也適合于將腸溶包衣顆粒制成分散劑、混懸劑等，本發(fā)明還提供了包含這種腸溶包衣顆粒的制劑，如片劑、分散劑、混懸劑。
通過研究我們發(fā)現(xiàn)，在粒徑為100μm-200μm的核芯上包覆酸不穩(wěn)定活性成分，并在其腸溶包衣層外再包覆一層或多層包衣可以達到本發(fā)明的目的。外包衣材料的篩選是本發(fā)明的另一個方面，它們對微細顆粒的耐酸性帶來了顯著的效果。外包衣層能夠將腸溶衣層與分散介質或口腔唾液環(huán)境隔離開，避免腸溶層在分散介質或口腔中的部分溶解。在腸溶包衣層外再包覆一層或多層包衣也增加了活性成分微細顆粒的抗機械性能，更加適合于常規(guī)制劑。
因此，本發(fā)明涉及(1)一種平均粒徑為450μm或更小的微細顆粒，該顆粒包含一種用腸溶包衣層包覆的組合物，所述組合物含有酸不穩(wěn)定藥學活性成分，其中，所述腸溶包衣層外包覆了一層或多層包衣，外包衣層材料選自丙烯酸樹脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
(2)如上述1的微細顆粒，其中所述的外包衣層的材料選自丙烯酸樹脂、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
(3)如上述2的微細顆粒，其中所述的外包衣層的材料選自丙烯酸樹脂、乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
(4)如上述1-3任一所述的微細顆粒，其中所述的酸不穩(wěn)定活性成分為苯并咪唑化合物或其鹽。
(5)如上述1-3任一所述的微細顆粒，其中所述的酸不穩(wěn)定活性成分為度洛西汀或其鹽。
(6)如上述4所述的微細顆粒，其中所述的苯并咪唑化合物為奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑或其鹽中的任何一種。
(7)如上述6所述的微細顆粒，其中所述的苯并咪唑化合物為奧美拉唑或其鹽。
(8)如上述6或7任一所述的微細顆粒，其中所述的組合物包含一個被藥學活性成分和堿性無機鹽包覆的核芯。
(9)如上述8所述的微細顆粒，其中所述的核芯是由微晶纖維素組成的。
(10)一種包含上述1-9任一所述微細顆粒的藥學制劑。
(11)如上述10所述的藥學制劑，其中，所述的制劑為口腔崩解片劑、分散劑、混懸劑中的一種。
在本說明書中1)微細顆粒所述微細顆?？梢院泻诵荆摵诵九c藥學活性成分結合或與之分開。作為核芯，例如(1)含有結晶纖維素和乳糖的球形顆粒產(chǎn)物，如Nonpareil 105(商品名，F(xiàn)reund Industrial Co.，Ltd.制造)；(2)含有結晶纖維素的球形顆粒產(chǎn)物，例如Avicel SP(商品名，Asahi Chemical Industrial CO.，Ltd.制造)等等。
核芯可以不含有藥物活性成分，通過含有活性成分的包衣層來控制活性物質的釋放?！拔⒓氼w?！笨梢酝ㄟ^常規(guī)包衣方法，利用任何其他組分進行包衣，其中必須有一層是腸溶包衣。例如，使用的一種方法包括用酸不穩(wěn)定生理活性成分將含有結晶纖維素的核芯包衣。
除了粉狀核芯以外，“核芯”優(yōu)選是盡可能均勻的球形，以便減少包衣的不規(guī)則性?！扒蛐巍币仓赋饲蛐我酝饩哂袕澢砻娴男螤?，如具有橢圓形截面的形狀、茄形或液滴性的形狀。
2)平均粒徑“平均粒徑”是指基于體積分布的正中直徑(中值直徑來自累積分布的50％粒徑)。例如，它可以借助于激光衍射顆粒分布測量法測定，如使用激光衍射分析儀。
在本發(fā)明中，“微細顆粒”具有的平均粒徑等于或小于450μm，優(yōu)選的微細顆粒的平均粒徑是300-450μm。
3)酸不穩(wěn)定活性成分酸不穩(wěn)定活性成分包括在酸性范圍內不穩(wěn)定的化合物或被酸滅活的化合物，尤其是藥物活性成分。具體提及的有度洛西汀(duloxetine)以及具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蚧衔锘蚱潲}。優(yōu)選苯并咪唑化合物或其鹽，更優(yōu)選奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑或其鹽，最優(yōu)選奧美拉唑或其鹽。
苯并咪唑化合物為手性化合物，術語“苯并咪唑化合物”還包括它們的純旋光異構體和它們任意混合比例的混合物。
此外，這些酸不穩(wěn)定苯并咪唑化合物優(yōu)選以與堿形成的鹽形式存在，可以提到的與堿形成的鹽為鈉鹽，鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
兩種或多種藥用活性成分可以任選地以混合物形式應用在本發(fā)明中。
組合物中的“酸不穩(wěn)定活性成分”的量是，例如，約為1-90％?；钚猿煞值暮績?yōu)選為2-70％、特別優(yōu)選5-40％，更特別優(yōu)選10-20％。
4)腸溶包衣層在向獨立的顆粒形式的核芯上施加腸溶包衣層之前，可以任選地用一種或多種隔離層將所述的顆粒包衣，所述隔離層含有藥物賦形劑，其中任選地含有堿性化合物。該隔離層將核芯材料與作為腸溶包衣層的外層分隔開，隔離層用的材料是可藥用化合物，例如糖，聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它成分，它們單獨使用或者以混合物的形式使用。在隔離層中也可以包含添加劑，例如增塑劑、著色劑、色素、填料、防粘劑和防靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉。
腸溶包衣層材料可以分散或溶解于水或合適的有機溶劑中，作為腸溶包衣層聚合物，可以使用一種或多種下列物質甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠或其它合適的腸溶包衣層聚合物的溶液或分散液。
5)外包衣層用腸溶衣包衣的顆粒再用一種或多種外包衣材料包衣，所述材料選自可藥用化合物，例如丙烯酸樹脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它成分，它們單獨使用或者以混合物的形式使用。在外包衣層中也可以包含添加劑，例如增塑劑、著色劑、色素、填料、防粘劑和防靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉。
6)組合物“組合物”中除含有酸不藥物活性成分之外，還可以含有水溶性聚合物、粘合劑、潤滑劑、賦形劑等，此類水溶性聚合物、粘合劑、潤滑劑、賦形劑的用量選自在制備普通劑型制劑中所用的常規(guī)用量。
“水溶性聚合物”包括可溶于乙醇的水溶性聚合物，如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等；不溶于乙醇的水溶性聚合物，如羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、藻酸鈉和瓜爾膠等。
7)堿性無機鹽“堿性無機鹽”包括，例如鈉、鉀、鎂或鈣的堿性無機鹽，優(yōu)選鎂和/或鈣的堿性無機鹽。
鈉的堿性無機鹽包括，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉等。
鉀的堿性無機鹽包括，例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸氫鉀等。
鎂的堿性無機鹽包括，例如重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂等。
鈣的堿性無機鹽包括，例如沉淀碳酸鈣、氫氧化鈣等。
“堿性無機鹽”的優(yōu)選實例是鎂的堿性無機鹽，并且更優(yōu)選的實例包括重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。
8)制劑可以通過常規(guī)方法將本發(fā)明的微細顆粒制成各種劑型，例如片劑、顆粒劑、泡騰劑、混懸劑等，在制劑過程中可進一步含有多種普通劑型制備中常用的添加劑，用量為制備普通制劑的常規(guī)用量。此類添加劑例如是粘合劑、酸、起泡劑、人造甜味劑、矯味刑、潤滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、崩解劑等。
通過下列實施例對本發(fā)明進行更詳細的說明，實施例中制得的微細顆粒，外包衣層的保護作用通過以下測試方法測定口腔保護作用將所得樣品浸泡于2ml pH相當于唾液的磷酸鹽緩沖液中30″，1min，2min后轉移至500ml人工胃液(取氯化鈉1g，加鹽酸3.5ml，加水至500ml)中，照釋放度測定法(中國藥典2000版附錄XD第二法)，采用溶出度測定法(中國藥典2000版附錄XC)第二法裝置，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)120分鐘取樣5ml，濾過，取續(xù)濾液測定吸收值，計算測試樣品的耐酸力。
在分散介質中的保護作用將所得制劑浸泡于50ml蒸餾水30″，1min，2min分鐘后轉移至500ml人工胃液中，調pH為1.2，照釋放度測定法，采用溶出度測定法第二法裝置，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)120分鐘取樣5ml，濾過，取續(xù)濾液測定吸收值，計算測試樣品的耐酸力。
具體實施例———實施例一奧美拉唑外包衣腸溶顆粒的制備1.制備含藥層顆粒向流化床(WBF-2型多功能流化床制粒包衣機，重慶英格)加料斗內加入600g Microcrystalline Cellulose Celphere CP-102(粒徑100-200μm，日本旭化成)。分別將進風溫度和出風溫度控制在50℃和31℃，采用底噴工藝將含藥層包衣液噴霧包衣。包衣完畢干燥10min。
包衣液組成Omeprazole(微粉化) 600g重質碳酸鎂 300gHPMC(Pharmacoat 606)300g
蒸餾水6000g2.制備含隔離層的含藥顆粒將含藥層顆粒包隔離層，分別將進風溫度和出風溫度控制在50℃和30℃，采用底噴工藝將隔離層包衣液噴霧包衣。包衣完畢干燥10min。
隔離層包衣液組成HPMC(Pharmacoat 606) 230g滑石粉138gPEG40034.5g蒸餾水4200g3.制備含腸衣層的含藥顆粒分別將進風溫度和出風溫度控制在48℃和31℃，采用底噴工藝將腸衣層包衣液噴霧包衣。包衣完畢干燥10min。
腸衣層組成水分散體——Eudragit NE 30D814gEudragit L100-55 1100gNaOH溶液(4％) 366.7g蒸餾水 1793g包衣液——水分散體 4073.7g滑石粉 275g鈦白粉 72g檸檬酸三乙酯 110g蒸餾水 4400g4.制備含外包衣層的含藥顆粒分別將進風溫度和出風溫度控制在50℃和30℃，采用底噴工藝將保護層包衣液噴霧包衣，包衣完畢干燥10min。
外包衣層組成Eudragit E100 200g
檸檬酸-水化合物68.5g蒸餾水 1073g包衣完畢后檢測其平均粒徑為420μm。分別測定腸溶顆粒和外包衣腸溶顆粒的耐酸力，結果如下

將處方量甘露醇和微晶纖維素混合均勻，用1％交聯(lián)聚維酮乙醇溶液作為粘合劑，制軟材，22目篩制粒，60℃烘干1h，35目篩整粒制得備用顆粒。將上述腸溶顆?；蛲獍履c溶顆粒與口崩片處方中其它組分混合均勻，壓制成口崩片，口崩片處方如下包衣顆粒10g甘露醇 10g微晶纖維素(Ceolus KG-802，AsahiKASEI) 10g交聯(lián)聚維酮(Polyplasdone XL，ISP)2.25g硬脂酸鎂0.25g檸檬香精0.12g阿斯巴甜(ASPARTAME，Nutra Sweet)0.12g滑石粉 1g片重674.8mg，50片量分別測定兩種片劑在經(jīng)歷口腔模擬環(huán)境和胃酸環(huán)境下的耐酸力，結果如下

實施例二泮托拉唑外包衣腸溶顆粒的制備1、制備含藥層顆粒向流化床(WBF-2型多功能流化床制粒包衣機，重慶英格)加料斗內加入600g Microcrystalline Cellulose Celphere CP-102(粒徑100-200μm，日本旭化成)。分別將進風溫度和出風溫度控制在50℃和31℃，采用底噴工藝將含藥層包衣液噴霧包衣。包衣完畢干燥10min。
包衣液組成Pantoprazole(微粉化) 600g重質碳酸鎂300gHPMC(Pharmacoat 606) 300g蒸餾水6000g2、制備含隔離層的含藥顆粒將含藥層顆粒包隔離層，分別將進風溫度和出風溫度控制在50℃和30℃，采用底噴工藝將隔離層包衣液噴霧包衣。包衣完畢干燥10min。
隔離層包衣液組成HPMC(Pharmacoat 606) 230g滑石粉138gPEG40034.5g蒸餾水4200g3、制備含腸衣層的含藥顆粒分別將進風溫度和出風溫度控制在48℃和31℃，采用底噴工藝將腸衣層包衣液噴霧包衣。包衣完畢干燥10min。
腸衣層組成水分散體——Eudragit NE 30D 814gEudragit L100-55 1100gNaOH溶液(4％)366.7g蒸餾水1793g包衣液——水分散體 4073.7g滑石粉275g
鈦白粉 72g檸檬酸三乙酯 110g蒸餾水 4400g4、制備含外包衣層的含藥顆粒分別將進風溫度和出風溫度控制在50℃和30℃，采用底噴工藝將保護層包衣液噴霧包衣，包衣完畢干燥10min。
外包衣液組成HPMC(Pharmacoat 606) 230g滑石粉 138gPEG400 34.5g蒸餾水 4200g包衣完畢后檢測其平均粒徑為415μm。分別測定腸溶顆粒和外包衣腸溶顆粒的耐酸力，結果如下

利用常規(guī)方法，將上述腸溶顆?；蛲獍履c溶顆粒分別與干混懸劑中的其它組分混合均勻，制成干混懸劑。用水分散30″，1min，2min，轉移至人工胃液，120分鐘后，分別測定耐酸力，結果如下

實施例三度洛西汀外包衣腸溶顆粒的制備1、制備含藥層顆粒向流化床(WBF～2型多功能流化床制粒包衣機，重慶英格)加料斗內加入600g Microcrystalline Cellulose Celphere CP-102(粒徑100-200μm，日本旭化成)。分別將進風溫度和出風溫度控制在50℃和31℃，采用底噴工藝將含藥層包衣液噴霧包衣。包衣完畢干燥10min。
包衣液組成度洛西汀600gHPMC(Pharmacoat 603)300g蒸餾水 6000g2、制備含隔離層的含藥顆粒將含藥層顆粒包隔離層，分別將進風溫度和出風溫度控制在50℃和30℃，采用底噴工藝將隔離層包衣液噴霧包衣。包衣完畢干燥10min。
隔離層包衣液組成HPMC(Pharmacoat 603)230g滑石粉 138gPEG400 34.5g蒸餾水 4200g3、制備含腸衣層的含藥顆粒分別將進風溫度和出風溫度控制在48℃和31℃，采用底噴工藝將腸衣層包衣液噴霧包衣。包衣完畢干燥10min。
腸衣層組成水分散體Eudragit NE 30D 814gEudragit L100-551100gNaOH溶液(4％) 366.7g蒸餾水 1793g包衣液組成水分散體4073.7g滑石粉 275g鈦白粉 72g檸檬酸三乙酯110g蒸餾水 4400g4、制備含外包衣層的含藥顆粒分別將進風溫度和出風溫度控制在50℃和30℃，采用底噴工藝將保護層包衣液噴霧包衣，包衣完畢干燥10min。
外包衣液組成EC(Aquacoat) 250gPEG 60030g檸檬酸三乙酯 50g滑石粉 100g蒸餾水 4000g包衣完畢后檢測其平均粒徑為432μm。分別測定腸溶顆粒和外包衣腸溶顆粒的耐酸力，結果如下

利用常規(guī)方法，將上述腸溶顆?；蛲獍履c溶顆粒分別與分散片處方中的其它組分混合均勻，制成分散片。分別用水分散30″，1min，2min，轉移至人工胃液，120分鐘后分別測定耐酸力，結果如下

權利要求
1.一種平均粒徑為450μm或更小的微細顆粒，該顆粒包含一種用腸溶包衣層包覆的組合物，所述組合物含有酸不穩(wěn)定藥學活性成分，其中，所述腸溶包衣層外包覆了一層或多層包衣，外包衣層材料選自丙烯酸樹脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
2.如權利要求1的微細顆粒，其中所述的外包衣層材料選自丙烯酸樹脂、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
3.如權利要求2的微細顆粒，其中所述的外包衣層材料選自丙烯酸樹脂、乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
4.如權利要求1-3任一所述的微細顆粒，其中所述的酸不穩(wěn)定活性成分為苯并咪唑化合物或其鹽。
5.如權利要求1-3任一所述的微細顆粒，其中所述的酸不穩(wěn)定活性成分為度洛西汀或其鹽。
6.如權利要求4所述的微細顆粒，其中所述的苯并咪唑化合物為奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑或其鹽中的任何一種。
7.如權利要求6所述的微細顆粒，其中所述的苯并咪唑化合物為奧美拉唑或其鹽。
8.如權利要求6或7任一所述的微細顆粒，其中所述的組合物還包含一個被藥學活性成分和堿性無機鹽包覆的核芯。
9.如權利要求8所述的微細顆粒，其中所述的核芯是由微晶纖維素組成的。
10.一種包含權利要求1-9任一所述微細顆粒的藥學制劑。
11.如權利要求10所述的藥學制劑，其中，所述的制劑為口腔崩解片劑、分散劑、混懸劑中的一種。
全文摘要
本發(fā)明通過在酸不穩(wěn)定藥物的腸溶包衣層外再包覆一層或多層包衣，得到了一種具有良好耐酸性的微細顆粒，該微細顆粒的平均粒徑為450μm或更小，其在經(jīng)歷口腔pH環(huán)境再經(jīng)歷胃酸環(huán)境后，耐酸性沒有顯著降低，并具有良好的抗機械性能。本發(fā)明還提供了包含這種腸溶包衣顆粒的制劑，如片劑、分散劑、混懸劑。外包衣材料的選擇對微細顆粒的耐酸性帶來了顯著的效果。外包衣層能夠將腸溶衣層與分散介質或口腔唾液環(huán)境隔離開，避免腸溶層在分散介質或口腔中的部分溶解。在腸溶包衣層外再包覆一層或多層包衣也增加了活性成分微細顆粒的抗機械性能，更加適合于常規(guī)制劑。
文檔編號A61K9/20GK1827089SQ200510024109
公開日2006年9月6日 申請日期2005年2月28日 優(yōu)先權日2005年2月28日
發(fā)明者郭建輝, 杜志永, 李素華 申請人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司