專利名稱：用于改善的經(jīng)口和透粘膜輸送的克拉屈濱制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制成固體口服劑型或透粘膜劑型的包含克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的 組合物，還涉及增強克拉屈濱的口服和透粘膜生物利用度的方法。
背景技術(shù)：
克拉屈濱是一種酸不穩(wěn)定的藥物，其具有如下所述的化學(xué)結(jié)構(gòu) 它也稱作2-氯-2 ‘-去氧腺苷或2-CdA?？死鼮I是一種抗代謝藥，可以用于治療淋巴增殖病。其已經(jīng)用于治療實驗性白 血病例如L1210，臨床上用于毛細胞白血病和慢性淋巴細胞白血病以及瓦爾登斯特倫氏巨 球蛋白血癥。其還已經(jīng)用作免疫抑制劑和治療多種自身免疫病的藥物，所述自身免疫病包 括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(例如，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎)和多發(fā)性硬化(見例如， J. Liliemark, Clin. Pharmacokinet，32 (2) :120_131，1997)。還已經(jīng)在實驗中或臨床上研究 了它，例如在淋巴瘤、郎格罕氏細胞組織細胞增多病、紅斑狼瘡、慢性斑塊狀牛皮癬、Sezary 綜合征、Bing-Neel綜合征、復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和實體瘤中。由于多種原因，首先是患者的依從性，或由于成本或治療方面的考慮，經(jīng)口輸送藥 物經(jīng)常優(yōu)于腸胃外輸送。口服劑型能減少對醫(yī)護人員的重復(fù)就診、或者注射的不適或與有 些活性藥物有關(guān)的延長灌輸次數(shù)，由此增強患者的依從性。在健康護理成本逐漸增加的時 代，相對于腸胃外施用成本與經(jīng)口的或透粘膜的施用有關(guān)的降低成本變得更重要。腸胃外 施用的成本要高得多，因為需要健康護理專業(yè)人員在健康護理者的場所施用克拉屈濱，這 也包括與該施用有關(guān)的所有附加成本。而且，在某些情況下，治療方面的考慮，例如需要經(jīng) 較長的時間緩釋克拉屈濱，實際上只能通過經(jīng)口的或透粘膜的輸送來實現(xiàn)。但是，迄今為止，經(jīng)口和透粘膜輸送克拉屈濱存在下述缺點低生物利用度(見， 例如，J. Liliemark 等，J. Clin. Oncol.，10 (10) :1514_1518，1992)，以及欠佳的患者間差異
HOCH (見，例如，J. Liliemark, Clin. Pharmacokinet，32 (2) :120_131，1997)。也見，A. Tarasuik 等報道的較差吸收和PH依賴性的不穩(wěn)定性(Arch. Immunol, et TherapieExper.，42 13-15，1994)。環(huán)糊精是由環(huán)狀α -(1 — 4)連接的D-吡喃型葡萄糖單元組成的環(huán)狀寡糖。已經(jīng) 將具有6-8個單元的環(huán)糊精分別命名為α-、β-和Y-環(huán)糊精。單元的數(shù)目決定了錐形空 腔的大小，后者能表征環(huán)糊精，且能將藥物包入其中，形成穩(wěn)定的復(fù)合物。已知了許多α-、 β-和Y-環(huán)糊精衍生物，其中一個或多個羥基被替代為醚基或其它基團。因此，已知這些 化合物是復(fù)合劑，以前已經(jīng)用于制藥領(lǐng)域，以與水不溶性的藥物形成包合復(fù)合物，由此使它 們?nèi)苡谒越橘|(zhì)中。最近，Schultz等已經(jīng)在美國專利號6，194，395Β1中描述了用環(huán)糊精復(fù)合和增溶 克拉屈濱。Schultz等的專利主要解決了以前所述的克拉屈濱水性制劑固有的問題，特別是 對于皮下和肌肉內(nèi)注射劑。Schultz等已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，克拉屈濱當與環(huán)糊精配制時，不但可以明 顯地更易溶于水性介質(zhì)，而且當與環(huán)糊精結(jié)合時，對酸催化的水解更穩(wěn)定。后一發(fā)現(xiàn)對于配 制固體口服劑型特別有用，其中化合物在胃內(nèi)容物的酸性PH中通常會經(jīng)歷水解。Schultz 等似乎沒有描述與固體口服劑型有關(guān)的任何實際工作。實際上，他們僅僅描述了一種制備 固體劑型的方法，這是一種熔體擠出方法，其中將克拉屈濱和環(huán)糊精與其它任選的添加劑 一起混合，然后加熱直到熔解。而且，在該專利中列出的Img至15mg克拉屈濱和IOOmg至 500mg環(huán)糊精的寬劑量范圍表明，相對于固體口服劑型中給定量的克拉屈濱，應(yīng)當存在的環(huán) 糊精的具體量不是至關(guān)重要的。實際上，這些劑量范圍包括了許多組合，其可能適合作為混 合物，但是不適用于復(fù)合物形成。例如，Img克拉屈濱與500mg環(huán)糊精的比例，包含了太多的 環(huán)糊精，所以藥物不能容易地離開復(fù)合物并實現(xiàn)其治療功能。另一方面，15mg克拉屈濱和僅 僅IOOmg環(huán)糊精不足以復(fù)合該量的克拉屈濱。Schultz等的專利雖然提出了通過與環(huán)糊精結(jié)合/復(fù)合來提高口服劑型中的克拉 屈濱的穩(wěn)定性，但是沒有提出通過這樣的方式提高藥物的口服生物利用度；實際上，該專利 沒有描述或提出增強或最大化來自克拉屈濱和環(huán)糊精的固體口服劑型的克拉屈濱的生物 利用度的方法或特別設(shè)計的用于實現(xiàn)該目的的組合物。而且，Schultz等沒有提出用于透 粘膜施用的克拉屈濱/環(huán)糊精組合，也就是說，以旨在經(jīng)過鼻、口、陰道或直腸腔內(nèi)襯粘膜 而不是經(jīng)過口胃途徑給藥的形式，更不用說當以這種劑型施用時增強藥物的生物利用度。許多人員已經(jīng)研究了特定藥物在含有不同濃度的選定環(huán)糊精的水中的溶解度，以 證實提高環(huán)糊精的濃度可以提高該藥物在選定溫度和PH水平的溶解度，如例如Schultz等 的專利中所報道的。不同的人員還已經(jīng)進行了相溶解度研究，以闡明復(fù)合物形成的本性，例 如，環(huán)糊精和藥物是否形成1 1復(fù)合物或1 2復(fù)合物；見，例如，Harada等的美國專利 號4，497，803，其涉及蘭卡殺菌素類抗生素與環(huán)糊精的包合復(fù)合物，以及Shinoda等的美國 專利號4，478，995，其涉及(2'-芐氧基羰基)苯基反式_4_胍基甲基環(huán)己烷甲酸酯的酸 加成鹽與環(huán)糊精的復(fù)合物。在制藥領(lǐng)域，在使用環(huán)糊精提高藥物溶解的固體劑型中使用過量的環(huán)糊精已經(jīng)成 為常規(guī)技術(shù)，除非溶解度會使過量的環(huán)糊精導(dǎo)致太大的劑型。常識表明，對于固體口服劑 型，特別是酸不穩(wěn)定的藥物例如克拉屈濱，預(yù)期過量的環(huán)糊精在胃的酸性環(huán)境中能保護藥 物，并理想地透過腸壁/胃粘膜輸送它，仍作為與環(huán)糊精的復(fù)合物予以保護。在血流中，遠離胃酸的有害影響，則預(yù)期藥物會從復(fù)合物中解離，并實現(xiàn)其治療功能。盡管Schultz等教導(dǎo)，克拉屈濱_環(huán)糊精復(fù)合物會提高克拉屈濱的水溶性和酸穩(wěn) 定性，該現(xiàn)有技術(shù)并未提示，當在固體口服劑型或透粘膜劑型中施用該復(fù)合物時，如何就生 物利用度和患者間差異而言來最大化或增強復(fù)合的益處。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，過量的環(huán)糊精會抑制包含克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的固體口服劑 型或透粘膜劑型中的克拉屈濱的吸收，飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的固體口服或透粘 膜劑型能提高口服和/或透粘膜的生物利用度和/或?qū)崿F(xiàn)更低的藥物患者間和/或患者內(nèi)差異。本發(fā)明提供了 一種藥物組合物，其包含制成固體口服劑型或透粘膜劑型的飽和的 克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物，基本上不含有超過使復(fù)合物中的克拉屈濱的量最大化所需的最 小量的環(huán)糊精。在本發(fā)明的一個具體方面，藥物組合物包含制成固體口服劑型或透粘膜劑 型的飽和的克拉屈濱_環(huán)糊精復(fù)合物，基本上不含有超過將基本上所有的克拉屈濱維持在 復(fù)合物中所需的最小量的環(huán)糊精。該組合物提供了當與胃粘膜(對于口服劑型的情況)或 直腸、陰道、口腔或鼻的粘膜(對于透粘膜劑型的情況)接觸時具有最高熱力活性狀態(tài)的克 拉屈濱。本發(fā)明還提供了提高克拉屈濱的口服或透粘膜生物利用度的方法，包括給需要的 對象施用藥物組合物，其中包含制成固體口服劑型或透粘膜劑型的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊 精復(fù)合物，基本上不含有超過使復(fù)合物中的克拉屈濱的量最大化所需的最小量的環(huán)糊精。 在本發(fā)明的一個具體方面，施用的組合物包含制成固體口服劑型或透粘膜劑型的飽和的克 拉屈濱_環(huán)糊精復(fù)合物，基本上不含有超過將基本上所有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需 的最小量的環(huán)糊精。本發(fā)明還提供了提高來自固體口服劑型或透粘膜劑型的克拉屈濱在需要用克拉 屈濱治療的哺乳動物中的生物利用度的方法，該方法包括(a)確定與選定量的克拉屈濱 復(fù)合和將所述選定量的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的環(huán)糊精的最小量；(b)使超過所述 選定量的克拉屈濱與所述的最小量的環(huán)糊精在水性介質(zhì)中合并；(c)從復(fù)合介質(zhì)中去除未 復(fù)合的克拉屈濱；(d)從得到的溶液中去除水，得到干燥的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合 物；(e)將所述的干燥的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物配制成固體口服劑型或透粘膜劑 型，其基本上不含有超過使復(fù)合物中的克拉屈濱的量最大化所需的最小量的環(huán)糊精；以及 (f)將該劑型經(jīng)口地或透粘膜地施用給哺乳動物。在該方法的一個具體方面，步驟(e)包含 將所述的干燥的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物制成固體口服劑型或透粘膜劑型，基本上 不含有超過將基本上所有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的最小量的環(huán)糊精。本發(fā)明還提供了通過施用本發(fā)明的組合物來治療哺乳動物的對施用克拉屈濱有 反應(yīng)的病癥的方法。還提供了克拉屈濱在制備用于給藥以治療克拉屈濱反應(yīng)性病癥癥狀和 增強克拉屈濱的口服或透粘膜的生物利用度的本發(fā)明的藥物組合物中的應(yīng)用。在一個具體實施方案中，本發(fā)明提供了一種新的特別有利的克拉屈濱Y-環(huán)糊 精的1 2復(fù)合物。在一個相關(guān)的實施方案中，提供了 1 1克拉屈濱Y-環(huán)糊精復(fù)合 物和1 2的克拉屈濱Y-環(huán)糊精復(fù)合物的混合物，其中1 2復(fù)合物是占主要的。
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參考下面的詳細描述和附圖，可以更容易地理解本發(fā)明的更完整的價值和它的許 多附加優(yōu)點，其中圖1是相溶解度研究的結(jié)果的圖示，其中用不同的環(huán)糊精(CD)摩爾濃度對不同的 克拉屈濱摩爾濃度作圖，用( )代表羥丙基環(huán)糊精，(■)代表具有添加的羥丙基 甲基纖維素的羥丙基環(huán)糊精，且(▲)代表Y-環(huán)糊精。圖2顯示了給狗施用5mg單劑量克拉屈濱后的克拉屈濱的血漿圖譜，數(shù)據(jù)顯示了 克拉屈濱在血漿中的平均濃度(pg/ml) 士5-6只動物/組的標準偏差，對時間(小時)作 圖，施用下述的克拉屈濱制劑( )靜脈內(nèi)的(i.v.)推注；(* )飽和的口含的克拉屈濱 Y “環(huán)糊精復(fù)合物；(X)飽和的口含的克拉屈濱_羥丙基_ β _環(huán)糊精復(fù)合物；(·)飽和 的口服的克拉屈濱-Y-環(huán)糊精復(fù)合物；(〇)克拉屈濱與10倍過量的Y-環(huán)糊精的物理 混合物的口服膠囊；(□)克拉屈濱復(fù)合物與10倍過量的Y -環(huán)糊精的口服膠囊；(▲)飽 和的口服的克拉屈濱-羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物；以及(Δ)克拉屈濱與10倍過量的羥 丙基-β -環(huán)糊精的物理混合物的口服膠囊。圖3對比了給狗施用5mg單劑量的克拉屈濱后的克拉屈濱的血漿圖譜，數(shù)據(jù)顯示 了平均濃度(Pg/ml) 士5-6只動物/組的標準偏差，對時間(小時)作圖，施用下述的克拉 屈濱制劑( )靜脈內(nèi)的(i. v.)推注，(·)飽和的口服的克拉屈濱-Y-環(huán)糊精復(fù)合物， 以及(▲)飽和的口服的克拉屈濱-羥丙基環(huán)糊精復(fù)合物。圖4對比了給狗經(jīng)口服施用5mg單劑量的克拉屈濱后的克拉屈濱的血漿圖譜，數(shù) 據(jù)顯示了平均濃度(pg/ml) 士 5-6只動物/組的標準偏差，對時間(小時)作圖，施用下述 的克拉屈濱制劑(·)飽和的口服的克拉屈濱_ Y _環(huán)糊精復(fù)合物；(〇)克拉屈濱與10 倍過量的Y-環(huán)糊精的物理混合物的口服膠囊；以及(□)克拉屈濱復(fù)合物與10倍過量的 Y-環(huán)糊精的口服膠囊。圖5對比了給狗經(jīng)口服施用5mg單劑量的克拉屈濱后的克拉屈濱的血漿圖譜，數(shù) 據(jù)顯示了平均濃度(pg/ml) 士 5-6只動物/組的標準偏差，對時間(小時)作圖，施用下述 的克拉屈濱制劑(▲)飽和的口服的克拉屈濱_羥丙基_ β _環(huán)糊精復(fù)合物；以及(Δ ) 克拉屈濱與10倍過量的羥丙基_ β _環(huán)糊精的物理混合物的口服膠囊。圖6說明了在施用關(guān)于圖2所述的各種制劑后，克拉屈濱在5-6只狗的組中對時 間(小時)作圖得到的平均累積曲線下面積(AUC) (pgx h/mL)，其中各標識如圖2所示。發(fā)明詳述在本說明書和權(quán)利要求書中，采用下面的定義和一般描述。在本文中引用的專利、公開的申請和科技文獻，建立了本領(lǐng)域的技術(shù)人員的知識， 它們都在這里整體引作參考，其程度與特別地個別引作參考相同。如果這里引用的任何文 獻與本說明書的具體教導(dǎo)存在任何沖突，應(yīng)當以后者為準。類似地，如果本領(lǐng)域理解的對詞 語或短語的定義與本說明書的具體教導(dǎo)的詞語或短語的定義存在任何沖突，應(yīng)當以后者為 準。如本文所使用的術(shù)語“復(fù)合物”是指包合復(fù)合物，其中克拉屈濱分子的疏水部分 (含氮環(huán)系)插入環(huán)糊精分子的疏水空腔中。
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如本文所使用的，無論是在過渡短語中還是在權(quán)利要求主體中，術(shù)語“包含”和“包 括”都應(yīng)當理解為具有開放含義。也就是說，該術(shù)語應(yīng)當理解為與短語“至少具有”或“至少 包括”同義。當在方法的上下文中使用時，術(shù)語“包括”是指，該方法至少包括所述的步驟， 但還可以包括其它步驟。當在組合物的上下文中使用時，術(shù)語“包含”是指，該組合物至少 包括所述的特征或組分，但是也可以包括其它特征或組分。術(shù)語“基本上由......組成”具有半封閉的含義，也就是說，它們不允許包括會實
質(zhì)上改變方法或組合物的基本特征的步驟或特征或組分；例如，會顯著干擾本文所述的組 合物的目標性質(zhì)的步驟或特征或組分，即該方法或組合物限于指定的步驟或材料和不會從 本質(zhì)上影響本發(fā)明的基本的新特征的那些?；镜男绿卣髟谶@里是，提供了在固體口服劑 型或透粘膜劑型中的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物，其基本上不含有超過使復(fù)合物中的 克拉屈濱的量最大化所需的最小量的環(huán)糊精，從而在施用后能提供改善的生物利用度和/ 或更低的患者間差異。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，基本的新特征在這里是，提供了在 固體口服劑型或透粘膜劑型中的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物，其基本上不含有超過將 基本上所有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的最小量的環(huán)糊精，在施用后能提供特別增強 的生物利用度和/或低的患者間和/或低的患者內(nèi)差異性。術(shù)語“由......組成”和“組成”是封閉的術(shù)語，僅僅允許包括所述的步驟或特征
或組分。如本文所使用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”具體地也包括它們所指的術(shù)語 的復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有清楚的說明。術(shù)語“約”在本文中用于指大約、附近、粗略或左右。當術(shù)語“約”與數(shù)值范圍聯(lián)合 使用時，它通過將邊界擴展到所述數(shù)值以上和以下來修飾該范圍。通常，術(shù)語“約”或“大 約”在本文中用于將數(shù)值修飾到所述值以上和以下20 %偏差。當與環(huán)糊精中的克拉屈濱的復(fù)合物聯(lián)合使用時，術(shù)語“飽和的”是指該復(fù)合物是克 拉屈濱飽和的，也就是說，該復(fù)合物含有可以在使用的復(fù)合條件下與給定量的環(huán)糊精復(fù)合 的最大量克拉屈濱。相溶解度研究可以用于提供該信息，如下文更詳細描述的(下面還更 詳細地描述了復(fù)合的條件)。或者，可經(jīng)驗性地得到飽和的復(fù)合物，通過簡單地向選定的環(huán) 糊精的水性溶液中加入克拉屈濱，直到形成(未復(fù)合的克拉屈濱的)沉淀；最終，去除沉淀， 凍干溶液，得到干燥的飽和的復(fù)合物。表述“基本上”，如在“基本上不含有”或“基本上所有的”中，是指在精確計算量的 20%內(nèi)。在表述“基本上不含有超過將基本上所有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的最小 量的環(huán)糊精”的情況中，從如下面更詳細地解釋的相溶解度研究中，可以得到將克拉屈濱維 持在復(fù)合物中所需的環(huán)糊精的最小量。環(huán)糊精的實際量應(yīng)當在該最小值士20%內(nèi)，優(yōu)選在 該最小值士 10%內(nèi)，甚至更優(yōu)選在該最小值士5%內(nèi)，且應(yīng)當將至少90%或更多、優(yōu)選至少 95%或更多的藥物維持在復(fù)合物中。另一方面，當使用表述“基本上不含有超過使復(fù)合物中 的克拉屈濱的量最大化所需的最小量的環(huán)糊精”時，可以使用低于前述量的環(huán)糊精，結(jié)果在 劑型中可能存在更大量的未復(fù)合形式的克拉屈濱。通過使用更低濃度的環(huán)糊精溶液進行復(fù) 合反應(yīng)和/或通過在下述的溫度范圍的上限進行復(fù)合，會發(fā)生該現(xiàn)象。但是，認為使用足夠 的環(huán)糊精來將基本上所有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中、從而使劑型中未復(fù)合的克拉屈濱的 量最小化是特別有益的。
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術(shù)語“患者間差異性”是指向其施用藥物的患者間的差異。術(shù)語“患者內(nèi)差異性” 是指當在不同的時間給藥時同一患者所經(jīng)歷的差異。如本文所使用的，所述的變量的數(shù)值范圍意在表明，使用與該范圍內(nèi)的任何值相 等的變量，可以實現(xiàn)本發(fā)明。因而，對于本質(zhì)上離散的變量，該變量可以等于該范圍內(nèi)的任 何整數(shù)值，包括該范圍的端值。類似地，對于本質(zhì)上連續(xù)的變量，該變量可以等于該數(shù)值范 圍內(nèi)的任何實數(shù)值，包括該范圍的端值。作為一個實例，被描述成具有0-2之間的值的變 量，對于本質(zhì)上離散的變量，可以是0、1或2，對于本質(zhì)上連續(xù)的變量，則可以是0.0、0. 1、 0. 01,0. 001或任何其它實數(shù)值。在說明書和權(quán)利要求中，單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有清楚的說明。如 本文所使用的，除非另有特別說明，使用的詞語“或”具有“和/或”的“包含”含義，而不是 “不是/就是”的“排除”含義。本文使用的技術(shù)和科技術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義，除 非另有定義。這里參考本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的各種方法學(xué)和材料。描述藥理學(xué)的基本原 理的標準文獻包括 Goodman 禾口 Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第 10 版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。下文更詳細地參考本發(fā)明的具體實施方案。盡管將結(jié)合這些具體實施方案來描述 本發(fā)明，應(yīng)當明白，無意將本發(fā)明限制于這些具體的實施方案。相反地，意在覆蓋可以包含 在所附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的替代、改進和等同方案。在下面的說 明中，描述了眾多具體細節(jié)，以徹底理解本發(fā)明。沒有這些具體細節(jié)中的部分或全部，也可 以實現(xiàn)本發(fā)明。在其它的情況中，為了不使本發(fā)明無必要的晦澀，沒有詳細描述眾所周知的 工藝操作。本發(fā)明提供了組合物以及制備和使用用于實現(xiàn)理想的藥物動力學(xué)性質(zhì)的藥物組 合物的方法。這樣的組合物源自下述發(fā)現(xiàn)當呈遞到要經(jīng)其吸收的(胃的、鼻的、直腸的、口 腔的、舌下的或陰道的)粘膜時，其中克拉屈濱處于其最高熱力學(xué)狀態(tài)的環(huán)糊精和克拉屈 濱的溶液伴有改善的克拉屈濱吸收，如更高的生物利用度和/或更低的患者間差異所反映 的。不希望如此限定本發(fā)明，假設(shè)通過溶解(例如，通過與流體例如體液接觸)，不含 有過量環(huán)糊精的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的干燥組合物會形成局部飽和的克拉屈 濱溶液，其中克拉屈濱處于最高熱力活性(HTA)狀態(tài)，從而有利于吸收?？死鼮I具有相當 低的(盡管不是可忽略的)固有水溶性。在飽和水性溶液中從復(fù)合物解離形成的游離的克 拉屈濱表現(xiàn)出更穩(wěn)定的活性水平，如果存在過量的環(huán)糊精，克拉屈濱會通過與環(huán)糊精重新 復(fù)合而尋求更大的穩(wěn)定性。通過控制環(huán)糊精的量，使得該劑型基本上不含有超過將克拉屈 濱維持在復(fù)合物中所需的量的環(huán)糊精，局部飽和的溶液中的克拉屈濱不能容易地與環(huán)糊精 重新結(jié)合。因此，該克拉屈濱會通過經(jīng)胃粘膜(對于固體口服劑型的情況)或經(jīng)鼻的、口腔 的、陰道的或直腸的粘膜(對于透粘膜劑型的情況)的吸收，尋求更低的熱力活性/更大的 穩(wěn)定性狀態(tài)。除其他內(nèi)容之外，下文特別證實了該方案能提高生物利用度，可能是通過避免 或最小化由于存在過量的環(huán)糊精造成的對克拉屈濱吸收的抑制。在有大量的過量的環(huán) 精 存在下，預(yù)期溶液中的克拉屈濱會與環(huán)糊精重新結(jié)合。這不會實現(xiàn)最佳的生物利用度，因為 如果克拉屈濱要實現(xiàn)其治療功能，該藥物必須從包封它的復(fù)合物中移動出來。
鑒于上述內(nèi)容，顯然要生產(chǎn)固體口服或透粘膜劑型的最佳藥物組合物，這些劑型 應(yīng)當制成當固體劑型與粘膜處的體液接觸后能釋放局部飽和的克拉屈濱溶液，其中克拉屈 濱處于其HTA狀態(tài)。為了在體內(nèi)提供這樣的局部飽和的溶液，重要的是首先鑒定出要用于 固體劑型中的克拉屈濱與環(huán)糊精的最佳比例，該比例在本文中稱作HTA比。在口含劑型的 情況中，通過將飽和的復(fù)合物溶解到最小量的水中，制成了高度濃縮的溶液，將該溶液置于 口腔中可以實現(xiàn)相同的作用。經(jīng)驗性地確定HTA比，并將其鑒定為克拉屈濱與特定環(huán)糊精的比例，其對應(yīng)著可 以與給定量的環(huán)糊精復(fù)合的最大量的克拉屈濱。使用經(jīng)驗方法(例如相溶解度研究)來檢 測可以與不同濃度的環(huán)糊精溶液溶解的克拉屈濱的飽和濃度，可以確定HTA比。由此，該方 法可以鑒別出形成飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物時的濃度。應(yīng)當注意，相溶解度圖上的 點代表的摩爾比表明了多少摩爾的環(huán)糊精是在給定條件下將該藥物維持在復(fù)合物中所需 的最小量；然后可以將其轉(zhuǎn)化成重量比。例如，如果相溶解度圖表明，將基本上所有的克拉 屈濱維持在飽和的復(fù)合物中需要9摩爾給定的環(huán)糊精，那么通過用克拉屈濱的摩爾數(shù)X其 分子量和用環(huán)糊精的摩爾數(shù)X其分子量，可以得到作為適當?shù)淖顑?yōu)化的重量比的產(chǎn)物的比 例。相溶解度研究還提供了關(guān)于形成的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的性質(zhì)的信息，例如，該復(fù) 合物是1 1復(fù)合物(1分子藥物與1分子環(huán)糊精復(fù)合)還是1 2復(fù)合物(1分子藥物與 2分子環(huán)糊精復(fù)合)。根據(jù)本發(fā)明，可以使用環(huán)糊精或克拉屈濱作為固定變量開始，向其中加入過量的 另一種，以鑒別不同的HTA數(shù)據(jù)點(指示飽和的克拉屈濱_環(huán)糊精復(fù)合物)，并繪出得到 的HTA線。典型地，在憑經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)能促進復(fù)合物形成的條件下，向含有已知濃度的環(huán)糊精 的水性溶液中加入克拉屈濱。濃溶液，例如，大約27% Y-環(huán)糊精的溶液和大約40%羥丙 基-β-環(huán)糊精的溶液，在一個實施方案中特別有益。通常，在室溫或在輕微加熱下(至多 約50°C或甚至高達60°C)進行復(fù)合。然后去除可能存在的過量的克拉屈濱，隨后檢測復(fù)合 物中的克拉屈濱濃度。測得的濃度代表著對于給定的環(huán)糊精濃度的克拉屈濱飽和濃度。對 于不同的已知濃度的環(huán)糊精，重復(fù)該方法，直到得到幾個數(shù)據(jù)點。每個數(shù)據(jù)點代表著溶解在 已知濃度的環(huán)糊精中的克拉屈濱的飽和濃度。然后用數(shù)據(jù)點繪圖，顯示出針對使用的不同 的環(huán)糊精濃度的克拉屈濱的飽和濃度。該圖是相溶解度圖，其可以用于確定在給定的復(fù)合 條件下，對于用于形成飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的環(huán)糊精的任意具體濃度的克拉屈 濱的飽和量。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠明白，通過多種替代方法，可以鑒別出形成飽和的克拉屈 濱-環(huán)糊精復(fù)合物的濃度(以及HTA比)。因此，本領(lǐng)域已知的適用于鑒別這些濃度的任何 方法都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，理想的藥理學(xué)性質(zhì)(改善的生物利用度和/或更低的患者間和/或患 者內(nèi)差異)與本發(fā)明的包合復(fù)合物有關(guān)。本發(fā)明范圍內(nèi)的環(huán)糊精包括天然的環(huán)糊精α-、β-和Y-環(huán)糊精及其衍生物，更 具體地，在衍生物中，一個或多個羥基被取代，例如被烷基、羥烷基、羧烷基、烷基羰基、羧基 烷氧基烷基、烷基羰基氧烷基、烷氧基羰基烷基或羥基_(單或多烷氧基)烷基取代；且其 中每個烷基或亞烷基優(yōu)選地含有最多6個碳。被取代的環(huán)糊精一般可以以不同的取代度得 到，例如，從1至14，優(yōu)選從4至7 ；取代度是環(huán)糊精分子上的取代基的大致平均數(shù)，例如，在羥丙基_ β _環(huán)糊精分子的情況下，是羥丙基的大致數(shù)目，所有這樣的變化都在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。在本發(fā)明中可以使用的被取代的環(huán)糊精包括聚醚，例如，如美國專利號3，459，731 所述的。被取代的環(huán)糊精的其它實例包括醚，其中一個或多個環(huán)糊精羥基的氫被替代為CV6 烷基、羥基-Cp6烷基、羧基-Gp6烷基或CV6烷氧基羰基-Cp6烷基，或其混合醚。更具體地， 這樣的被取代的環(huán)糊精是醚，其中一個或多個環(huán)糊精羥基的氫被替代為C"烷基、羥基-c2_4 烷基或羧基-(V2烷基，或更具體地被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基 替代。術(shù)語"CV6燒基"意在包括具有1-6個碳原子的直鏈的和有支鏈的飽和的烴基，例 如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等。用于 本文用途的其它環(huán)糊精包括葡萄糖基_β _環(huán)糊精和麥芽糖基_β _環(huán)糊精。在本發(fā)明中 特別有用的是 β-環(huán)糊精醚，例如 Μ. Nogradi (1984)在 Cyclodextrins of the Future, Vol.9, No. 8, p. 577-578中所述的二甲基-β -環(huán)糊精，隨機甲基化的β-環(huán)糊精，和聚醚， 例如羥丙基_ β _環(huán)糊精，羥乙基_ β _環(huán)糊精，羥丙基_ Y _環(huán)糊精，以及羥乙基_ Y _環(huán)糊 精，以及硫丁基醚，特別是β-環(huán)糊精硫丁基醚。除了簡單的環(huán)糊精外，還可以使用有支鏈 的環(huán)糊精和環(huán)糊精聚合物。其它的環(huán)糊精記載在，例如，Chemical and Pharmaceutical Bulletin 28 1552-1558 (1980) ；YakugyoJiho No. 6452(28 March 1983) ；Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19 :344_362 (1980)；美國專利號 3，459，731 和 4，535，152 ；歐洲專利號 EP 0149 197A和EP O 197 571A ;PCT國際專利公開號W090/12035 ；以及英國專利公開GB 2，189，245。描述了用于根據(jù)本發(fā)明的組合物的環(huán)糊精、且提供了環(huán)糊精的制備、純化和 分析指南的其它文獻包括下述 Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) 在 Cyclodextrin inPharmaceuticals 一章中白勺 Cyclodextrin Technology ；Μ. L. Bender 等，Springer-Verlag, Ber1 in (1978)的 Cyclodextrin Chemistry ；Advances in Carbohydrate Chemistry,第 12 卷，Μ· L. Wolfrom 編，Academic Press, New York, Dexter French 的"The SchardingerDextrins “ 一 章，第 189-260 頁；J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Hungary(1982)白勺 Cyclodextrin and their Inclusion complexes ； I. Tabushi,Acc. Chem. Research,1982,15,第 66-72 頁；W. Sanger, Angewandte Chemie,92, 第 343-361 頁(1981) ；Α. P. Croft 等，Tetrahedron, 39，第 1417-1474 頁(1983) ；Irie 等， PharmaceuticalResearch, 5, H 713-716 M (1988) ；Pitha 等，Int. J. Pharm. 29，73 (1986)； 美國專利號4，659，696和4，383，992 ；德國專利號DE 3，118，218和DE-3, 317，064 ；以及歐 洲專利號EP O 094 157A。描述β-和Y -環(huán)糊精的羥烷基化衍生物的專利包括Pitha的美 國專利號 4，596，795 和 4，727，064,Muller 的美國專利號 4，764，604,4, 870，060 和 Muller 等的美國專利號6，407，079。特別令人感興趣的用于與克拉屈濱復(fù)合的環(huán)糊精包括、_環(huán)糊精；β _和Y _環(huán) 糊精的羥烷基(例如羥乙基或羥丙基)衍生物；或Y-環(huán)糊精的羧烷基(例如羧甲基 或羧乙基)衍生物；β “環(huán)糊精硫丁基醚；二甲基- β _環(huán)糊精；以及隨機甲基化的β _環(huán) 糊精。2-羥丙基-β -環(huán)糊精(HP β⑶)，2-羥丙基-γ -環(huán)糊精(HP γ⑶)，隨機甲基化的 β -環(huán)糊精，二甲基_ β _環(huán)糊精，β -環(huán)糊精硫丁基醚，羧甲基_ β _環(huán)糊精(CM β⑶)，羧甲 基-Y-環(huán)糊精(CM γ⑶)和Y-環(huán)糊精(Y⑶)本身是特別有利的，特別是Y-環(huán)糊精和羥 丙基-β-環(huán)糊精，最特別是γ-環(huán)糊精。如本文所解釋和示例的，可以在有利于復(fù)合物形成的條件下，在液體環(huán)境中制備出用于本發(fā)明的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的組合物。隨后可以將得到的液體制品轉(zhuǎn) 化成適用于作為固體口服或透粘膜劑型施用的干燥形式。技術(shù)人員能夠明白，本領(lǐng)域可以得到多種制備本文所述的組合物的方法。本文所 示例的一種可得到的方法包括下述步驟將克拉屈濱混合到環(huán)糊精水性溶液中，將復(fù)合介 質(zhì)維持在室溫，攪拌約6至約24小時，即足以實現(xiàn)平衡的時間，分離可能存在的未復(fù)合的克 拉屈濱(例如，通過過濾或離心)，凍干或冷凍干燥飽和溶液，形成固體飽和的克拉屈濱-環(huán) 糊精復(fù)合物混合物。冷凍干燥也稱作凍干，由3個基礎(chǔ)階段組成首先是冷凍階段，然后是首次干燥 階段，最后是二次干燥階段。下面的實施例2提供了所述的進行批式凍干的細節(jié)。通過 遵循在本文整體引作參考的和依賴的Xiaolin(Charlie)Tang和Michael J. Pikal in PharmaceuticalResearch,第21卷，第2期，2004年2月，191-200所述的原理，可以進一步 優(yōu)化該方法。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以任選地包含一種或多種賦形劑或其它的藥學(xué)上惰 性的組分。但是，本發(fā)明的優(yōu)點之一是，使用進行成形和生產(chǎn)特定形式(例如片劑或貼劑) 所必需的最小量的賦形劑，就可以制備出如本文所述的克拉屈濱藥物形式。可以從不會影 響克拉屈濱、環(huán)糊精或復(fù)合物形成的那些賦形劑中選擇。任選地在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中和任意的眾所周知的藥學(xué)上可接受的載 體、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、凈化劑、矯味劑、著色劑和賦形劑一起配制劑型 (見 Handbook of PharmaceuticalExcipients, Marcel Dekker Inc., New York and Basel (1998) ；Lachman 等 ^m, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 第 3 版，(1986) ；Lieberman 等，Eds. Pharmaceutical Dosage Forms, MarcelDekker Inc., New York 禾口 Basel (1989)；禾口 The Handbook ofPharmaceutical Excipients,第 3 fiM, American PharmaceuticalAssociation and Pharmaceutical Press, 2000) ； 33S JAL Rermington ' sPharmaceutical Sciences,第 18 版，Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)禾口 Remington :The Science and Practice ofPharmacy, Lippincott, Williams & ffilkins, (1995))。簡單的固體口服或透粘膜劑型由與小量(例如約1 %重 量)合適的粘合劑或潤滑劑(例如硬脂酸鎂)一起壓制的飽和的克拉屈濱_環(huán)糊精復(fù)合物 組成。在具體的實施方案中，飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物用于透粘膜地或經(jīng)口地施 用克拉屈濱。如本文所使用的，“粘膜”指鼻、口腔、陰道和直腸腔內(nèi)襯的上皮膜，以及胃內(nèi)襯的 上皮膜(胃粘膜)。如本文所使用的，粘膜的和透粘膜的可互換地使用。透粘膜的輸送方法 和形式是本領(lǐng)域眾所周知的。它們包括口含的和舌下的片劑、錠劑、粘性貼劑、凝膠、溶液或 噴霧劑(粉末、液體或氣霧劑)和栓劑或泡沫(用于直腸的或陰道的施用)。透粘膜的輸送 方法和形式不包括用于經(jīng)口服使用的方法和形式，后者旨在被吞咽，在本文中簡單地稱作 口服劑型，盡管它們最終會通過胃粘膜輸送藥物。當透粘膜的形式是液體時，可以通過將飽 和的復(fù)合物溶于最小量的水中來得到，例如將500mg與HP β⑶的飽和復(fù)合物溶于0. 5ml水 中(50%重量/重量溶液)，或?qū)?00mg飽和的Y⑶復(fù)合物溶于1.0ml水中?？梢詫椎?這樣的溶液滴入口腔中，并在那里保留約2分鐘，以進行經(jīng)口腔粘膜的吸收。然而，固體透
14粘膜劑型一般優(yōu)于液體形式。在某些情況下，通過加入不同的賦形劑和添加劑來提高溶解度或增強滲透，例如 通過修飾微環(huán)境，或通過加入粘附粘膜的賦形劑來提高輸送系統(tǒng)和粘膜組織之間的接觸， 可以進一步促進經(jīng)口服的或粘膜的吸收。通過將口含劑量單位置于接受藥物治療的個體的下牙齦和與其相對的口粘膜之 間，可以實現(xiàn)口腔的藥物輸送?？梢允褂眠m用于口含施用藥物的賦形劑或介質(zhì)，包括本領(lǐng)域 已知的任意的這樣的材料，例如，無毒的且不與組合物的其它組分發(fā)生有害相互作用的任 意的液體、凝膠、溶劑、液體稀釋劑、增溶劑等。將固體劑量單位制成能經(jīng)過預(yù)定的時間階段 逐漸溶解，以在口腔唾液中生成基本上飽和的藥物溶液，使克拉屈濱經(jīng)粘膜吸收，其中基本 上在整個該時間段內(nèi)提供藥物輸送?？诤瑒┝繂挝贿€可以包含能促進生產(chǎn)的潤滑劑，例如， 硬脂酸鎂等?？梢园诳诤瑒┝繂挝恢械钠渌M分包括但不限于矯味劑、滲透增強劑、 稀釋劑、粘合劑等?？诤瑒┝繂挝坏钠溆嗖糠挚砂ㄉ镂g解的聚合載體和可能需要的任 何賦形劑，例如粘合劑、崩解齊 、潤滑齊 、稀釋齊 、矯味齊 、著色劑等，以及/或其它的活性藥 物。口含載體可以包括具有足夠粘性的聚合物，以確保該劑量單位能粘附到口腔粘膜 持續(xù)必需的時間段，即在此期間將克拉屈濱輸送到口腔粘膜的時間段。另外，聚合載體是可 逐漸“生物蝕解”的，即該聚合物在接觸水分后以預(yù)定的速率水解?？梢允褂盟帉W(xué)上可接受 的、能提供合適的粘附度和理想的藥物釋放特征的任意聚合載體，且與要施用的克拉屈濱 和口含劑量單位中可能存在的任意其它成分相容。通常，聚合載體包括能粘附到口腔粘膜 的濕表面上的親水的(水溶性的和水溶脹性的)聚合物。這里使用的聚合載體的實例包 括丙烯酸聚合物和共聚物，例如，稱作"卡波姆"的那些，例如，Carbopol 。其它合適的 聚合物包括但不限于水解的聚乙烯醇、聚氧化乙烯(例如，Sentry Polyox )、聚丙烯酸 酯(例如，Gantrez )、乙烯基聚合物和共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、瓜爾膠、果膠、 淀粉和纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(例如，Methoeel )、羥丙基纖維素(例 如，Klueel )、羥丙基纖維素醚、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維 素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-丁酸纖維素等。劑量單位僅僅需要含有飽和的克拉屈 濱-環(huán)糊精復(fù)合物。但是，在有些情況下，它可理想地包含一種或多種前述的載體和/或一 種或多種其它組分。例如，可以包含潤滑劑來方便生產(chǎn)該劑量單位的工藝過程；潤滑劑還可 以優(yōu)化蝕解速率和藥物流出。如果存在潤滑劑，其量級為劑量單位的o. 01重量％至約2重 量％、優(yōu)選約ο. οι重量％至ι. ο重量％。合適的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 硬脂酸、硬脂酰延胡索酸鈉、滑石、氫化植物油和聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明，還可以以用于陰道或直腸施用的栓劑或泡沫形式施用飽和的克拉屈 濱-環(huán)糊精復(fù)合物。通過眾所周知的方法，可以制備出這些組合物，例如，在栓劑的情況中， 通過將飽和的復(fù)合物與合適的無刺激性的賦形劑或粘合劑混合，后者在常溫下是固體，但 是在陰道或直腸溫度下是液體，因此會在陰道或直腸中熔解，釋放出藥物。這樣的材料包括 可可脂和聚乙二醇。傳統(tǒng)的粘合劑和載體包括，例如，聚亞烷基二醇或甘油三酸酯[例如 PEG 1000 (96 % )和PEG 4000 (4% )] 從含有約0. 5重量/重量％至約10重量/重量％、 優(yōu)選約1重量/重量％至約2重量/重量％范圍的活性成分的混合物，可以形成這樣的栓劑。對于鼻內(nèi)使用，可以使用飽和的復(fù)合物的粉末噴霧劑或軟膏劑，優(yōu)選粉末形式。而且，對于人用，口含劑型，特別是口含片劑或糯米紙囊劑或盤，有利地具有約 15-30分鐘的崩解時間，或口腔貼劑(其中藥物僅僅從粘附到口腔粘膜上的那一側(cè)釋放， 而另一側(cè)是不可透過的)，是令人感興趣的?？谇坏氖┯每梢岳迷诒疚恼w引作參考的 和依賴的美國專利號4，226，848和4，250，163中記載的Nagai等的發(fā)明。因而，為了本文 的用途，可以制備出能粘附口腔粘膜的片劑，其包括(a)水溶脹性的和能粘附粘膜的聚合 基質(zhì)，其包括約50%至約95%重量的纖維素醚和約50%至約95%重量的丙烯酸均聚物或 共聚物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)分散在其中的適宜量的克拉屈濱，作為與2-羥丙 基-β-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精的飽和復(fù)合物。理想的是，為了儲存穩(wěn)定性，該片劑是無水的。本文所述的方法和藥物組合物能為需要用克拉屈濱治療的患者的治療提供新的 治療形式。如本文所表明的，本發(fā)明解決了傳統(tǒng)上伴隨著口服克拉屈濱的較差的生物利用 度問題?；蛘?，通過施用透粘膜的輸送形式，可以完全避免口胃途徑。本發(fā)明的組合物特別適用于作為治療任何克拉屈濱反應(yīng)性疾病的療法。文獻中充 分記載了對克拉屈濱有反應(yīng)的幾種疾病狀態(tài)(見下文)。對于任意的目標疾病狀態(tài)，使用有 效量的優(yōu)化的克拉屈濱_環(huán)糊精復(fù)合物(例如，對于治療多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或白 血病有效的量)。術(shù)語"治療有效量"或"有效量"用于表示在能有效地實現(xiàn)追求的治療結(jié)果的 劑量的治療。在文獻中所述的治療上有效的劑量包括對下述疾病的治療有效量毛細胞白 血病(0. 09mg/kg/天，進行7天)，多發(fā)性硬化(約0. 04至約1. Omg/kg/天(見美國專利號 5, 506,214))；其它疾病，也見美國專利號5，106，837 (自身溶血性貧血)；5，310，732 (炎性 腸病)；5，401，724 (類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)；5，424，296 (惡性星形細胞瘤)；5，510，336 (組織細 胞增多病)；5，401，724(慢性髓性白血病)；以及6，239，118 (動脈粥樣硬化)。另外，不同的劑量和給藥方案已經(jīng)記載在文獻中，用于治療多發(fā)性硬化；見，例 如Romine 等，Proceedings of the Association ofAmerican Physicians,第 111 卷， % 1 35-44 (1999) ；Selby The Canadian Journal of Neurological Sciences,25, 295-299 (1998) ；Tortorella 等，Current Opinion in Investigational Drugs,2(12), 1751-1756(2001) ；Rice 等，Neurology, 54,1145-1155(2000)；以及 Karlsson 等，British Journal of Haematology，116，538-548 (2002)；它們都在這里整體引作參考和依賴。而且，應(yīng)當考慮文獻中教導(dǎo)了治療有效劑量的給藥途徑。盡管本發(fā)明的組合物在 經(jīng)口或透粘膜施用后能優(yōu)化克拉屈濱的生物利用度，應(yīng)當明白，即使是來自口服或透粘膜 劑型的最佳生物利用度，也不能期望會接近在靜脈內(nèi)施用后獲得的生物利用度，特別是在 較早的時間點；見，例如，下文中的圖3。因而，經(jīng)常需要增加為靜脈內(nèi)施用推薦的劑量，以 達到整合進固體口服劑型或透粘膜劑型的合適劑量。目前認為，對于多發(fā)性硬化的治療，每 天施用一次在本固體劑型中的作為飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的IOmg克拉屈濱，在第 一個月持續(xù)5-7天，在第二個月重復(fù)另外的5-7天，然后10個月不治療?；蛘?，給患者每天 施用一次IOmg劑量，每月5-7天，持續(xù)6個月，然后18個月不治療。對于其它的給藥信息， 也見美國臨時專利申請?zhí)朳IVAX0021-P-USA/代理人案號033935-011]，以及美國臨時專 利申請?zhí)朹[IVAX0022-P-USA/代理人案號033935-012]，二者的標題都是“Cladribine
16Regimen for Treating Multiple Sclerosis”，于 2004 年 3 月 25 日提交，它們在這里整體
引作參考。而且，技術(shù)人員能夠明白，通過微調(diào)和/或通過與其它活性成分一起施用根據(jù)本 發(fā)明的克拉屈濱，可以降低或提高在本文中施用的克拉屈濱的治療有效量。因此，本發(fā)明提 供了使給藥/治療與針對給定的哺乳動物的具體情況相適應(yīng)的方法。可以容易地確定治療 有效量，例如，經(jīng)驗性地從相對小量開始，并逐步增加，同時評價有益效果。如前面段落中所述的，施用根據(jù)本發(fā)明的克拉屈濱，可以伴隨著施用一種或多種 用于治療克拉屈濱反應(yīng)性病癥的其它活性成分。以與每種其它的活性成分和治療的病癥相 適應(yīng)的給藥途徑、劑量和頻率，施用其它的活性成分。例如，在多發(fā)性硬化的治療中，其它 有用的藥物包括干擾素 β (Rebi產(chǎn)，Betaseron /Betaferon , Avonex )，其
與在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的天然存在的蛋白相同；格拉默醋酸酯(Copaxone ),即氨基酸谷氨酸、 賴氨酸、丙氨酸和酪氨酸的隨機鏈(聚合物)；那他珠單抗(Antegren ),即一種單克隆 抗體；阿侖單抗(Campath-ΙΗ )，人源化的抗-⑶52單克隆抗體；4-氨基吡啶(也稱作 4-AP和氨吡啶)，即一種能阻斷神經(jīng)元中的鉀通道的藥物；以及金剛烷胺，即一種可以改善 肌肉控制和減少肌肉僵硬且用于減輕多發(fā)性硬化中的疲勞癥狀的抗病毒藥物，為此目的， 還可以使用匹莫林(Cylert )和L-肉毒堿(一種草藥制品)。在毛細胞白血病的治療中， 其它的活性成分可包括干擾素α，噴司他丁，氟達拉濱，美羅華(一種抗-CD 20單克隆抗 體)和抗-⑶22重組免疫毒素BL 22;其它附加的活性成分在其它類型的白血病中可能是 適當?shù)?。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中，可以選擇許多其它的活性成分。它們包括NSAIDS(非 甾體抗炎藥)，其有3種類型水楊酸鹽例如阿司匹林，傳統(tǒng)的NSAIDS例如布洛芬和吲哚 美辛，以及cox-2抑制劑例如塞來昔布(Celebrex )，羅非考昔(Vioxx ),美洛昔康 (Mobic ),伐地考昔(Bextra ), lumiracoxib (Prexige )和艾托考昔(Arcoxia ). 可以與本發(fā)明聯(lián)合使用的用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它藥物包括DMARDS，糖皮質(zhì)激素， 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和非-NSAID的止痛劑。DMARDS是疾病調(diào)節(jié)性抗風(fēng)濕藥，其包括氨甲蝶呤，
氯喹，來氟米特(Arava )，柳氮磺吡啶，金，青霉胺，環(huán)孢霉素，甲基環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤。 糖皮質(zhì)激素包括地塞米松，潑尼松龍，曲安西龍和許多其它藥物。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(其能恢 復(fù)免疫系統(tǒng)的與疾病斗爭的能力)包括依那西普(Enrel ),—種腫瘤壞死因子抑制劑，英 夫利昔單抗(Remicade )，其也是一種抗-TNF藥，阿那白滯素(Kiner et )，即一種選擇 性的IL-I阻斷劑，以及Humira ，即一種人單克隆抗體，其是另一種抗-TNF藥。非-NSAiD 的止痛劑包括對乙酰氨基酚以及麻醉性的止痛劑例如氫可酮，羥考酮和右丙氧芬。一般而 言，其作用機理與克拉屈濱不同的那些藥物對于和本文所述的克拉屈濱組合物一起治療是 特別有益的。可以將單一劑型的經(jīng)口或透粘膜施用途徑有效的、且與本發(fā)明克拉屈濱復(fù)合 物相容的那些藥物整合進本劑型中；另外，它們當然可以以適合它們的量、頻率和施用途徑 分開地施用。如本文所使用的，“治療"指，與未根據(jù)本發(fā)明治療的個體的癥狀相比，減輕、預(yù) 防、阻止已經(jīng)給其施用了本發(fā)明化合物的個體中的癥狀的發(fā)展，控制、減輕和/或逆轉(zhuǎn)其癥狀。從業(yè)人員能夠明白，根據(jù)熟練的操作人員(醫(yī)生或獸醫(yī))的連續(xù)臨床評價來確定后續(xù) 的治療，使用本文所述的復(fù)合物、組合物、劑型和方法。這樣的評價會輔助和告知驗證是否 增加、減少或繼續(xù)特定的治療劑量和/或改變給藥方式。本發(fā)明的方法意在用于可以從本發(fā)明的方法獲益的任何對象/患者。因而，根據(jù) 本發(fā)明，術(shù)語“對象”以及“患者”包括人和非人的對象，特別是家畜。技術(shù)人員已知的任何合適的材料和/或方法都可以用于實施本發(fā)明。但是，描述 了優(yōu)選的材料和方法。除非另有說明，在下面的說明和實施例中提及的材料和試劑等都可 以從商業(yè)來源得到。下面的實施例意在進一步說明本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案，而不是限制性的。僅 僅使用常規(guī)實驗，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠認識到或能夠確定本文所述的具體物質(zhì)和方法的 許多等同方案。
具體實施例方式實施例1相溶解度研究如下進行相溶解度研究。將過量的克拉屈濱加入不同濃度的Y-環(huán)糊精(Y⑶) 或羥丙基-β-環(huán)糊精(HPiiCD)的環(huán)糊精溶液中，如下面的實施例2所述進行復(fù)合。另外， 在一組實驗中，研究了羥丙基甲基纖維素(HPMC)對復(fù)合的影響。通過過濾去除多余的未溶 解的克拉屈濱。檢測復(fù)合溶液中的克拉屈濱的量，得到數(shù)據(jù)點。使用不同的已知濃度的環(huán) 糊精重復(fù)該方法，直到得到幾個數(shù)據(jù)點。然后用這些數(shù)據(jù)點繪圖，每個數(shù)據(jù)點代表可以與特 定濃度的環(huán)糊精復(fù)合的克拉屈濱的最大量，即每個點代表一種飽和的克拉屈濱_環(huán)糊精復(fù) 合物。由數(shù)據(jù)點生成的線上的點代表HTA比。該線上的任意點代表一種特定的、唯一的飽 和的克拉屈濱_環(huán)糊精復(fù)合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠認識到，如果將過量的環(huán)糊精加入 到已知濃度的克拉屈濱溶液中，可以得到相同的結(jié)果。作為一個實例，制備了不同濃度的環(huán)糊精溶液，并通過提供過量的克拉屈濱，用克 拉屈濱飽和。下面的表I列出了對于給定的環(huán)糊精濃度的給定環(huán)糊精的飽和環(huán)糊精溶液。表 I 用表I中的克拉屈濱對環(huán)糊精的摩爾濃度繪圖，表示為圖1。為克拉屈濱-HP β CD、 克拉屈濱-HP β⑶和0. 1 % HPMC以及克拉屈濱-Y⑶繪出的線代表實驗條件下的最大克拉 屈濱溶解，即克拉屈濱濃度與環(huán)糊精濃度的HTA比。每條圖線上面的面積代表存在著過量 的不溶的克拉屈濱的情況。每條圖線下面的面積代表環(huán)糊精超過了將復(fù)合物維持在溶液中 所需的量的情況。顯然，表I和圖1中的數(shù)據(jù)表明，HPMC(—種已知的復(fù)合促進劑)在較低 的濃度時沒有作用，且在較高的濃度時具有負面作用。在圖1中顯示的克拉屈濱-HP β⑶的HTA圖是近似線性的；這指示著1 1復(fù)合 物，其中1分子的藥物與1分子的環(huán)糊精復(fù)合。圖1還表明，需要額外的環(huán)糊精來將克拉屈 濱維持在復(fù)合物中。例如，在Y -環(huán)糊精的情況中，需要約0. 10摩爾γ CD來將約0. 01摩 爾克拉屈濱維持在其飽和復(fù)合物中；在HP β GD的情況中，需要約0. 10摩爾環(huán)糊精來將約 0.017摩爾克拉屈濱維持在其飽和的復(fù)合物。但是，在Y CD的情況中，在更高濃度的環(huán)糊精 時，藥物溶解度顯著提高；對于約0. 15摩爾濃度的YCD，線的斜率改變，表明形成了克拉屈 濱與環(huán)糊精的1 2復(fù)合物，也就是說，1分子的克拉屈濱與2分子的γ-CD復(fù)合，后者實質(zhì) 上包圍和保護克拉屈濱分子。認為在高環(huán)糊精濃度下，2分子的Y -⑶彼此通過氫鍵結(jié)合，并將克拉屈濱分子包 入它們之間的空腔。認為這是一個逐步的過程，其中首先形成1 1復(fù)合物，然后第二個 Y-⑶分子與1 1復(fù)合物中的Y-⑶通過氫鍵結(jié)合，形成1 2復(fù)合物。當然，經(jīng)常得到 1 1和1 2復(fù)合物的混合物，但是1 2復(fù)合物占優(yōu)勢是有利的。因而，在Y-⑶的情 況下，約0. 20摩爾濃度的環(huán)糊精能將約0. 017摩爾克拉屈濱維持在其飽和的復(fù)合物中。然 后，在更高的環(huán)糊精和藥物濃度時，對于給定量的克拉屈濱所需的環(huán)糊精的量，在Y CD和 HP β⑶之間差異較小，且與HP β⑶相比，Y-⑶能成比例地溶解更多的克拉屈濱。由于在 更高濃度的Y⑶下形成的1 2復(fù)合物是比1 1復(fù)合物更強的復(fù)合物，當這樣的1 2 復(fù)合物在粘膜處的體液中釋放藥物時形成的飽和溶液中的克拉屈濱是更不穩(wěn)定的，即具有 比從1 1復(fù)合物中釋放出的克拉屈濱更高的熱力活性，有利于藥物通過粘膜的更強移動。 與Y CD的復(fù)合物也是有利的，因為Y CD是天然的環(huán)糊精，因而存在較少的組織相對毒性。 而且，在固體口服劑型的情況下，認為與Y-CDWl 2復(fù)合物能更好地保護克拉屈濱免受 胃酸的攻擊，因為它能以環(huán)糊精基本上包圍藥物分子，因而能獨特地較好地適用于本發(fā)明 的目的。實施例2克拉屈濱_環(huán)糊精復(fù)合物的制備A部分通過下面的一般方法，使克拉屈濱與HP β⑶或Y⑶復(fù)合。將過量的克拉屈濱的水性懸浮液和環(huán)糊精的濃溶液(對于Y-環(huán)糊精，大約27%; 對于HP β⑶，大約40% )在室溫攪拌混合約9小時。這會達到平衡。過濾去除可能存在的 過量的未復(fù)合的克拉屈濱。為了形成固體飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物，在整合進固體 口含或口服片劑之前，凍干干燥水性克拉屈濱-環(huán)糊精溶液。凍干方法包括使復(fù)合溶液迅 速降到約_40°C至約-80°C的溫度維持約2至4小時、優(yōu)選約3至4小時的冷凍階段，例如約_45°C的溫度維持約200分鐘，隨后進行在約_25°C維持約80-90小時的首次干燥階段， 典型地在低壓下，然后進行在約30°C維持約15-20小時的二次干燥階段。通過HPLC(使用Hypersil ODS 3微米柱和基于乙腈的流動相，在264nm進行紫外 線檢測)，可以分析通過前述一般方法制備的產(chǎn)物，以確定終產(chǎn)物中的克拉屈濱與環(huán)糊精的 重量比。通過本領(lǐng)域已知的方法，包括例如通過檢查外觀，通過HPLC確定總雜質(zhì)含量，使用 KarlFischer滴定儀確定水含量，通過標準方法檢測溶解性，例如使用USP<7IDApparatus II裝置和在264nm進行紫外線檢測，檢查含量均勻性和通過HPLC分析活性成分進行定量測 定，可以進一步表征終產(chǎn)物制品。B 部分通過前述的一般方法，如下制備了 2批克拉屈濱/環(huán)糊精產(chǎn)物使用了 Y-⑶的 FD02 和使用 了 HP β CD 的 FD03 對于每批，將純化水(對于FD02，585ml ；對于FD03，575ml)分配到1升玻璃瓶中。 稱量Y-環(huán)糊精(116g)和2-羥丙基-β-環(huán)糊精(115g)，經(jīng)30分鐘緩慢地加入攪拌的水 中。稱量克拉屈濱(對于FD02，2. 53g ；對于FD03，2. 76g)，加入各自的攪拌的環(huán)糊精溶液中。 超聲處理溶液20分鐘。在室溫攪拌得到的澄清溶液9小時。將溶液裝入IOOml凍干瓶中 (20ml溶液/瓶)，部分地塞住填充的瓶子。凍干包括在_45°C冷凍約3. 3小時，在-25°C、 100毫托的壓力下進行首次干燥階段約85. 8小時，在30°C進行二次干燥階段約約17. 5小 時，如下所述凍干周期 通過HPLC(使用Hypersil ODS 3微米柱和基于乙腈的流動相，在264nm進行紫外 線檢測)，分析了通過前述方法制備的FD02和FD03批次的克拉屈濱/環(huán)糊精，經(jīng)驗性地發(fā) 現(xiàn)其具有下述特征 通過DSR和X-射線衍射方法，分析了產(chǎn)物，以確定凍干產(chǎn)品中的任何游離的克拉 屈濱。重要的是，樣品在210°C至230°C的區(qū)域沒有表現(xiàn)出躍遷，后者與晶體克拉屈濱的熔 解有關(guān)。在兩種情況下，在210°C至230°C的范圍內(nèi)，都沒有記錄到顯著的熱活性，表明在凍 干結(jié)束時得到的復(fù)合物不具有任何顯著量的游離晶體克拉屈濱，考慮到分析方法的靈敏度 (至多3%重量/重量)。2批復(fù)合物FD02和FD03的X-射線衍射痕跡中沒有晶體克拉屈 濱的峰，也支持該結(jié)論。如上所述，這些克拉屈濱環(huán)糊精復(fù)合物具有下述的克拉屈濱環(huán)糊精重量 比對于克拉屈濱Y-環(huán)糊精，為約1 46;對于克拉屈濱羥丙基-β-環(huán)糊精，為約 1 42。接近這些值的克拉屈濱環(huán)糊精重量比，例如約1 35至約1 50，是最理想的。 這些比例可以根據(jù)使用的具體環(huán)糊精和在復(fù)合溶液中環(huán)糊精的量以及復(fù)合溫度而變化。實施例3藥物動力學(xué)研究在畢爾格獵犬模型中，評價了克拉屈濱在與Y CD或HP β CD復(fù)合時的生物利用度。 預(yù)期從該模型得到的數(shù)據(jù)對于人體應(yīng)用能有代表性。將如實施例2的B部分制備的飽和的克拉屈濱_環(huán)糊精復(fù)合物FD02和FD03用于 制備口服和口含片劑。復(fù)合物材料與硬脂酸鎂穿過18目(0. 9mm)篩，混合5分鐘，使用IOmm 沖壓機壓制。該IOmm片劑具有上面略凸的形狀和下面平斜邊的形狀。生產(chǎn)配方如下表II，A 部分 *該量的復(fù)合物含有約5mg克拉屈濱/片。表II，B 部分 如下在畢爾格獵犬模型中進行了生物利用度和藥物動力學(xué)研究。使從IDRI (Dunakeszi，Hungary)得到的遠系繁殖的雄性畢爾格獵犬(稱作 PM01-PM06)隨意獲取實驗室飲食和水。在整個研究中使用相同的狗，以使對象間的和對象 內(nèi)的差異性最小。如下進行生物利用度和藥物動力學(xué)研究。在第一次實驗階段，給實驗對象靜脈內(nèi)施用5mg克拉屈濱(0. 25mg/ml，在等滲鹽 水中)。在48小時內(nèi)，以不同的時間間隔收集血樣。在第二次實驗階段，一半對象口腔接受 如上所述的含有飽和的克拉屈濱_ Y CD或-HP β⑶復(fù)合物的片劑。在48小時內(nèi)，收集系列 血樣。第三次實驗階段重復(fù)第二次實驗階段，只是以前接受Y-環(huán)糊精口含片劑的對象現(xiàn) 在接受羥丙基_ β “環(huán)糊精口含片劑，第二階段的羥丙基_ β “環(huán)糊精片劑接受者現(xiàn)在接受 Y-環(huán)糊精口含片劑。第四和第五實驗階段重復(fù)實驗階段2和3，只是經(jīng)口服給予片劑。通過HPLC和LC/MS/MS方法，檢測血液中的克拉屈濱水平。使用TopFit 2. 0藥物 動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)來進行數(shù)據(jù)的藥物動力學(xué)分析。將對照(靜脈內(nèi)的)和克拉 屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的生物利用度研究的結(jié)果顯示在表III至VII中，并總結(jié)在表VIII中。表III中的各列的標頭定義如下Cinitial是推注結(jié)束時的外推值；Cfirst是在施用劑量后5分鐘首次測定的濃度；tl/2 terminal是終末消除半衰期；AUD是測得的數(shù)據(jù)下的面積，以線性梯形規(guī)則積分；AUDext是從最后測量的時間點至無窮的外推面積；AUC是外推至無窮的AUD ；CIt。t是總體清除率(劑量/AUC)；以及MRTtot是平均停留時間。表IV至VII中的各列的標頭定義如下Cmax是測得的峰濃度；Tmax是至Cmax的時間；tl/2terminal是終末消除半衰期；AUD是測得的數(shù)據(jù)下的面積，以線性梯形規(guī)則積分；AUDext是從最后測量的時間點至無窮的外推面積；AUC是外推至無窮的AUD ；MRTtot是平均停留時間；和F是以％表達的生物利用度。使用Analyst Software 1. 1 (ΡΕ SCIEX, Foster City，US)，確定峰面積、校準曲 線、準確度、精密度值和濃度。為了計算平均值和標準偏差，使用了 Excel 5.0軟件。使用分析物和內(nèi)部標準品的濃度比相對于它們的峰面積比，擬合校準曲線。通過加權(quán)的最小平 方線性回歸分析，在實驗點上擬合直線。使用的加權(quán)方案是1/濃度平方(pg/ml血漿)。
在靜脈內(nèi)施用后早期的時間點，血漿濃度超過了校準曲線的上限。因而重新注射 更小量的樣品，以證實線性檢測器反應(yīng)。由于標準品/內(nèi)部標準品比在適當?shù)臋z測器反 應(yīng)保持相同，可以接受超過lOOng/ml的濃度。為了計算平均值、標準偏差和CV%，使用了 Excel 5. O軟件。不接受低于定量限的水平。僅僅對靜脈內(nèi)施用后測得的濃度計算平均值 和標準偏差值。
* 從均值排除(因為獲得的值與其它對象相比高度反常)** 從均值排除(因為受試對象吞下了藥物劑型)a:過量的環(huán)糊精，約是用于飽和復(fù)合物的10倍。這些研究中的環(huán)糊精的總量是對5mg克拉屈濱約2. 5gm?；诟餮獫{濃度對時間的曲線，進行藥物動力學(xué)分析。計算從各數(shù)據(jù)得到的參數(shù) 的平均值和標準偏差。使用線性_梯形規(guī)則計算從0至最后測量濃度的血漿濃度-時間曲 線下面積(AUD)。使用終點回歸線，以下述方式計算外推至無窮的面積(AUCp00) ..AUCp00
= Ccalc/Az其中，Ccalc代表通過在測得的濃度大于定量限的最后取樣時間點的回歸線估計的 血漿濃度，λ z代表從回歸線計算出的速度常數(shù)。通過半對數(shù)曲線的線性部分的視覺確定，選擇決定回歸線(即最終階段)的各點。 通過將部分面積加在一起，計算出總曲線下面積(AUC) =AUC = AUD+AUC^^o用在特定階段 施用的實際劑量使AUC值標準化。為了計算生物利用度，將口含/ 口服AUC/劑量值除以靜 脈內(nèi)AUC/劑量值。得到了個體的血漿水平-時間曲線。在靜脈內(nèi)施用后發(fā)現(xiàn)較小的個體間差異性。 非?？斓某跏冀档秃?，克拉屈濱的經(jīng)未消除半衰期是約10小時。證實了平均總體清除率是 17ml/min/kg。在口含施用2種制劑的過程中，克拉屈濱Y -環(huán)糊精復(fù)合物的溶解期比克 拉屈濱ΗΡ-β-環(huán)糊精復(fù)合物長。盡管在口含和口服施用后峰濃度和吸收特征均表現(xiàn)出 了較高的個體間差異性，總暴露值(AUC)表現(xiàn)出低得多的差異性。證實了口服生物利用度 是好的Y-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物分別是50 士 3%和45 士 5%?？诤锢?用度值較低、_環(huán)糊精復(fù)合物的為37士 10%，羥丙基-β -環(huán)糊精復(fù)合物的為30士4. 5%。
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在下面的表IX中顯示了進一步對比Y -環(huán)糊精復(fù)合物和混合物的狗藥物動力學(xué) 研究的結(jié)果?！翱诜?fù)合物”列描述了在2. 5g Y-環(huán)糊精中的5mg克拉屈濱的絕對生物利 用度結(jié)果；這約是5mg克拉屈濱飽和復(fù)合物中的環(huán)糊精量的10倍。該制劑與“ 口服混合物” 列相同，只是制備了復(fù)合物，而不是僅僅混合各組分?！?口服混合物”和“ 口服復(fù)合物”的結(jié) 果是可比較的，表明使用這樣大的過量的環(huán)糊精，在溶解過程中會形成復(fù)合物，干擾溶解， 并對生物利用度產(chǎn)生負作用。如前使用相同的狗和相同的實驗方法。這些結(jié)果表明，使用 過量的環(huán)糊精是達不到預(yù)期目標的，即基本上不含有超過將基本上所有的克拉屈濱維持在 復(fù)合物中所需的最小量的環(huán)糊精的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物提供了增強的生物利 用度和降低的患者間差異性。表IX *從平均值排除a 過量的環(huán)糊精，約是用于飽和復(fù)合物的10倍。這些研究中的環(huán)糊精的總量是對 于5mg克拉屈濱約2. 5gm。將前述藥物動力學(xué)研究的結(jié)果表示在圖2-6中。圖2顯示了以上述的不同制劑施用5mg單次劑量后，克拉屈濱在狗中的血漿曲線， 其中數(shù)據(jù)是平均值士標準偏差，每組5-6只動物。用血漿的平均藥物濃度(pg/ml)對時間 (小時)繪圖。盡管每個實驗進行48小時，僅僅將前6小時表示在圖中；6小時后，大多數(shù) 濃度已回歸至或接近基線，因此沒有顯示在圖中。認為靜脈內(nèi)的值( )能產(chǎn)生100%生物 利用度，并與其對比了口服和口含形式的血漿水平。標識的含義見上文的“

”。在這些實驗中發(fā)現(xiàn)，與Y-環(huán)糊精(女)和羥丙基-β-環(huán)糊精(X)的飽和復(fù)合物的口含制劑 不如口服制劑有效，這可以從圖2中容易地看出。關(guān)于5種不同的口服制劑的結(jié)果，可以參 考圖3-5更容易地看出。圖3對比了靜脈內(nèi)的制劑( )、口服飽和的克拉屈濱-Y-環(huán)糊精復(fù)合物制劑 (·)和口服飽和的克拉屈濱-羥丙基環(huán)糊精復(fù)合物制劑(▲)(圖2所示)的血漿 曲線。這兩種口服制劑均提供了理想的特征。圖4對比了 口服飽和的克拉屈濱_ Y _環(huán)糊精復(fù)合物制劑(·)、克拉屈濱與10倍 過量的Y -環(huán)糊精的物理混合物的口服膠囊(〇)克拉屈濱-Y⑶復(fù)合物與10倍過量的 Y-環(huán)糊精的口服膠囊(□)圖2所示的血漿曲線。從中可以看出，過量的環(huán)糊精會減少血 漿中的克拉屈濱的量，特別是在施用后的前1小時。圖5對比了口服飽和的羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物制劑(▲)和克拉屈濱與10倍 過量的羥丙基-β-環(huán)糊精的物理混合物的口服膠囊(Δ)(圖2所示)的血漿曲線。從中 再次可以容易地看出，過量的環(huán)糊精會減少復(fù)合物中的克拉屈濱的量。在該情況下，在施用 后的前2小時看到了減少。圖6說明了對于圖2所示的8種制劑的累積曲線下面積(AUC) (pgx h/ml)。同樣， 數(shù)據(jù)是每組5-6只動物的平均值。因而各示說明了表III至IX中的數(shù)據(jù)所顯示的內(nèi)容，即制成固體口服或透粘 膜劑型的基本上不含有超過將基本上所有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的最小量的環(huán) 糊精的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物能夠增強生物利用度，同時具有可接受的患者間差 異性。認為前面的內(nèi)容僅僅用于解釋本發(fā)明的原理。而且，由于本領(lǐng)域的技術(shù)人員能容 易地想到進行許多改進和變化，不應(yīng)當將本發(fā)明限于所示的和描述的精確構(gòu)成和操作，因 此，可以實現(xiàn)的其所有合適的改進和等同方案都在要求保護的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
制成固體口服劑型或透粘膜劑型的含有飽和的克拉屈濱 環(huán)糊精復(fù)合物的藥物組合物，所述的組合物基本上不含有超過使復(fù)合物中的克拉屈濱的量最大化所需的最小量的環(huán)糊精。
2.制成固體口服劑型或透粘膜劑型的含有飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的藥物組 合物，所述的組合物基本上不含有超過將基本上所有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的最 小量的環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物制成固體口服 劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的組合物，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精，羥 丙基-Υ -環(huán)糊精，二甲基-β -環(huán)糊精，隨機甲基化的β -環(huán)糊精，羧甲基-β -環(huán)糊精或硫 丁基-β-環(huán)糊精。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的組合物，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精。
6.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的組合物，其中環(huán)糊精是羥丙基_環(huán)糊精。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中復(fù)合物包含1 2的克拉屈濱Y-環(huán)糊精復(fù)合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4，5或6的組合物，其中克拉屈濱與環(huán)糊精的重量比是約1 35至約 1 50。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中克拉屈濱與Y-環(huán)糊精的重量比是約1 46。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中克拉屈濱與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比是約 1 42。
11.根據(jù)權(quán)利要求2-6中的任一項的組合物，其中克拉屈濱與環(huán)糊精的近似摩爾比對 應(yīng)著位于克拉屈濱在不同濃度的環(huán)糊精中的飽和復(fù)合物的相溶解度圖上的點。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精，且該點取自指示著形成克拉 屈濱Y-環(huán)糊精的1 2復(fù)合物的相溶解度圖部分。
13.提高克拉屈濱的口服或透粘膜的生物利用度的方法，包括給需要的對象施用藥物 組合物，其包含制成固體口服劑型或透粘膜劑型的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物，所述 的組合物基本上不含有超過使復(fù)合物中的克拉屈濱的量最大化所需的最小量的環(huán)糊精。
14.提高克拉屈濱的口服或透粘膜的生物利用度的方法，包括給需要的對象施用藥物 組合物，其包含制成固體口服劑型或透粘膜劑型的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物，所述 的組合物基本上不含有超過將基本上所有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的最小量的環(huán) 糊精。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物制成固體口服 劑型。
16.根據(jù)權(quán)利要求13，14或15的方法，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精， 羥丙基_ Y _環(huán)糊精，二甲基_ β _環(huán)糊精，隨機甲基化的β -環(huán)糊精，羧甲基_ β _環(huán)糊精或 硫丁基-β-環(huán)糊精。
17.根據(jù)權(quán)利要求13，14或15的方法，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精。
18.根據(jù)權(quán)利要求13，14或15的方法，其中環(huán)糊精是羥丙基-β -環(huán)糊精。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中復(fù)合物包含1 2的克拉屈濱Y-環(huán)糊精復(fù)合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求16，17或18的方法，其中克拉屈濱與環(huán)糊精的重量比是約1 35至約 1 50。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中克拉屈濱與Y-環(huán)糊精的重量比是約1 46。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中克拉屈濱與羥丙基環(huán)糊精的重量比是約 1 42。
23.根據(jù)權(quán)利要求14-18中的任一項的方法，其中克拉屈濱與環(huán)糊精的近似摩爾比對 應(yīng)著位于克拉屈濱在不同濃度的環(huán)糊精中的飽和復(fù)合物的相溶解度圖上的點。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精，且該點取自指示著形成克拉屈 濱Y-環(huán)糊精的1 2復(fù)合物的相溶解度圖部分。
25.治療患有克拉屈濱反應(yīng)性病癥癥狀的對象的所述癥狀的方法，包括給所述的對象 施用藥物組合物，其包含制成固體口服劑型的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物，所述的組 合物基本上不含有超過使復(fù)合物中的克拉屈濱的量最大化所需的最小量的環(huán)糊精。
26.治療患有克拉屈濱反應(yīng)性病癥癥狀的對象的所述癥狀的方法，包括給所述的對象 施用藥物組合物，其包含制成固體口服劑型的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物，所述的組 合物基本上不含有超過將基本上所有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的最小量的環(huán)糊精。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26的方法，其中克拉屈濱反應(yīng)性病癥選自多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎和白血病。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中克拉屈濱反應(yīng)性病癥是多發(fā)性硬化。
29.根據(jù)權(quán)利要求25，26，27或28的方法，其中飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物制成固 體口服劑型。
30.根據(jù)權(quán)利要求25-29中的任一項的方法，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán) 糊精，羥丙基-Y-環(huán)糊精，二甲基-β-環(huán)糊精，隨機甲基化的β-環(huán)糊精，羧甲基-β-環(huán) 糊精或硫丁基-β-環(huán)糊精。
31.根據(jù)權(quán)利要求25-29中的任一項的方法，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精。
32.根據(jù)權(quán)利要求25-29中的任一項的方法，其中環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精。
33.根據(jù)權(quán)利要求30，31或32的方法，其中克拉屈濱與環(huán)糊精的重量比是約1 35至 約 1 50。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中克拉屈濱與Y-環(huán)糊精的重量比是約1 46。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中克拉屈濱與羥丙基環(huán)糊精的重量比是約 1 42。
36.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中復(fù)合物包含1 2的克拉屈濱Y-環(huán)糊精復(fù)合物。
37.提高來自施用給需要用克拉屈濱治療的哺乳動物的固體口服或透粘膜劑型的克拉 屈濱的生物利用度的方法，所述的方法包括(a)確定與選定量的克拉屈濱復(fù)合和將所述選定量的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的 環(huán)糊精的最小量；(b)使超過所述選定量的克拉屈濱與所述的最小量的環(huán)糊精在水性介質(zhì)中合并；(c)從水性復(fù)合介質(zhì)中去除未復(fù)合的克拉屈濱；(d)從水性復(fù)合介質(zhì)中去除水，得到干的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物；(e)將所述的干的飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物制成固體口服劑型或透粘膜劑型， 其基本上不含有超過將基本上所有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的最小量的環(huán)糊精；以及(f)將所述的劑型經(jīng)口地或透粘膜地施用給所述的哺乳動物。
38.飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物在制備用于給藥以治療克拉屈濱反應(yīng)性病癥癥狀 的固體口服劑型或透粘膜劑型中的應(yīng)用，所述的劑型基本上不含有超過使復(fù)合物中的克拉 屈濱的量最大化所需的最小量的環(huán)糊精。
39.飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物在制備用于給藥以治療克拉屈濱反應(yīng)性病癥癥狀 的固體口服劑型或透粘膜劑型中的應(yīng)用，所述的劑型基本上不含有超過將基本上所有的克 拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的最小量的環(huán)糊精。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39的應(yīng)用，其中克拉屈濱反應(yīng)性病癥選自多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎和白血病。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的應(yīng)用，其中克拉屈濱反應(yīng)性病癥是多發(fā)性硬化。
42.根據(jù)權(quán)利要求38，39，40或41的應(yīng)用，其中飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物制成固 體口服劑型。
43.根據(jù)權(quán)利要求38-42中的任一項的應(yīng)用，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán) 糊精，羥丙基_ Y _環(huán)糊精，二甲基- β _環(huán)糊精，隨機甲基化的β “環(huán)糊精，羧甲基- β _環(huán) 糊精或硫丁基-β-環(huán)糊精。
44.根據(jù)權(quán)利要求38-42中的任一項的應(yīng)用，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精。
45.根據(jù)權(quán)利要求38-42中的任一項的應(yīng)用，其中環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精。
46.根據(jù)權(quán)利要求43，44或45的應(yīng)用，其中克拉屈濱與環(huán)糊精的重量比是約1 35至 約 1 50。
47.根據(jù)權(quán)利要求44的應(yīng)用，其中克拉屈濱與Y-環(huán)糊精的重量比是約1 46。
48.根據(jù)權(quán)利要求45的應(yīng)用，其中克拉屈濱與羥丙基環(huán)糊精的重量比是約 1 42。
49.根據(jù)權(quán)利要求44的應(yīng)用，其中復(fù)合物包含1 2的克拉屈濱Y-環(huán)糊精復(fù)合物。
50.飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物在制備用于提高克拉屈濱的口服或透粘膜的生物 利用度的固體口服劑型或透粘膜劑型中的應(yīng)用，所述的劑型基本上不含有超過使復(fù)合物中 的克拉屈濱的量最大化所需的最小量的環(huán)糊精。
51.飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物在制備用于提高克拉屈濱的口服或透粘膜的生物 利用度的固體口服劑型或透粘膜劑型中的應(yīng)用，所述的劑型基本上不含有超過將基本上所 有的克拉屈濱維持在復(fù)合物中所需的最小量的環(huán)糊精。
52.根據(jù)權(quán)利要求50或51的應(yīng)用，其中飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物制成固體口服 劑型。
53.根據(jù)權(quán)利要求50，51或52的應(yīng)用，其中環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精，羥丙基-β -環(huán)糊精， 羥丙基_ Y _環(huán)糊精，二甲基_ β _環(huán)糊精，隨機甲基化的β -環(huán)糊精，羧甲基_ β _環(huán)糊精或 硫丁基-β-環(huán)糊精。
54.根據(jù)權(quán)利要求50，51或52的應(yīng)用，其中環(huán)糊精是γ-環(huán)糊精。
55.根據(jù)權(quán)利要求50，51或52的應(yīng)用，其中環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精。
56.根據(jù)權(quán)利要求53，54或55的應(yīng)用，其中克拉屈濱與環(huán)糊精的重量比是約1 35至 約 1 50。4
57.根據(jù)權(quán)利要求54的應(yīng)用，其中克拉屈濱與Y-環(huán)糊精的重量比是約1 46。
58.根據(jù)權(quán)利要求55的應(yīng)用，其中克拉屈濱與羥丙基環(huán)糊精的重量比是約 1 42。
59.根據(jù)權(quán)利要求54的應(yīng)用，其中復(fù)合物包含1 2的克拉屈濱Y-環(huán)糊精復(fù)合物。
60.1 2的克拉屈濱Y-環(huán)糊精復(fù)合物。
61.1 1克拉屈濱Y-環(huán)糊精復(fù)合物和1 2的克拉屈濱Y-環(huán)糊精復(fù)合物的混 合物，其中1 2復(fù)合物是主要的。
全文摘要
本發(fā)明提供了制成固體口服劑型或透粘膜劑型的含有飽和的克拉屈濱-環(huán)糊精復(fù)合物的藥物組合物，所述的組合物基本上不含有超過使復(fù)合物中的克拉屈濱的量最大化所需的最小量的環(huán)糊精。
文檔編號A61K31/52GK101912615SQ20101012654
公開日2010年12月15日 申請日期2004年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月28日
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