專利名稱：作為黑素濃縮激素受體1的嘧啶酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的嘧啶酮化合物，所述化合物是黑素濃縮激素受體1(MCHR1)—還稱為11Cby的拮抗劑，含有它們的藥物組合物，其制備方法，及其在治療中的應(yīng)用。
在全球很多國家中，肥胖是達(dá)到流行比率的病癥。其還與影響生命活動和生活方式的其它疾病或病癥有關(guān)或者引起這樣的疾病或病癥。肥胖被認(rèn)為是其它疾病和病癥例如糖尿病、高血壓和動脈硬化的嚴(yán)重危險因素。還已知的是，由于肥胖引起的體重增加可給關(guān)節(jié)例如膝關(guān)節(jié)帶來負(fù)擔(dān)，引起關(guān)節(jié)炎、疼痛和僵硬。
因?yàn)樵谝话闳丝谥斜┦澈头逝忠炎兂蛇@樣的問題，很多個人現(xiàn)在有興趣減肥、降低體重和/或保持健康體重和理想的生活方式。
WO01/21577(Takeda)涉及下式所示化合物或其鹽 其中Ar1是可具有取代基的環(huán)狀基團(tuán)，X是具有1-6個碳原子的主鏈的間隔基團(tuán)，Y是鍵或具有1-6個碳原子主鏈的間隔基團(tuán)，Ar是單環(huán)芳環(huán)，其可以與4-8元非芳環(huán)稠合，并且可進(jìn)一步具有取代基；R1和R2獨(dú)立地為氫或可具有取代基的烴基；R1和R2可與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)，所述雜環(huán)可具有取代基；R2可以與Ar一起形成螺環(huán)；或者R2可與相鄰的氮原子一起形成含氮雜環(huán)，所述雜環(huán)可具有取代基；或其鹽；所述化合物是黑素濃縮激素的拮抗劑。該專利提出這樣的化合物可用于預(yù)防或治療肥胖。
特別是，已知黑素濃縮激素(“MCH”)在下丘腦中產(chǎn)生，并具有開胃作用(參見例如Nature，Vol.396，p.670，(1998))。不斷地需要開發(fā)出可用于治療肥胖以及其它伴隨或相關(guān)疾病和病癥的黑素濃縮激素拮抗劑。
因此，我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一組新的嘧啶酮化合物，其表現(xiàn)出作為黑素濃縮激素受體(MCHR1)[公開在Nature，Vol.400，p.261-265(1999)中]拮抗劑的有用活性。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式(Ia)化合物 其可藥用鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，其中 是芳基或雜芳基，所述基團(tuán)可任選被1-4個下列基團(tuán)取代C1-6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、C1-6烷氧基、氰基或烷硫基；虛線代表任選的雙鍵；q、r、s和t分別獨(dú)立地為0或1；當(dāng)q是1時，虛線是雙鍵；Q1和Q3分別獨(dú)立地為C或N；當(dāng)q是0時，Q2是N、S或O；當(dāng)q是1時，Q2是C或N；當(dāng)q是1，且Q2是N時，s是0；當(dāng)Q2是S或O時，s是0；當(dāng)q是1，且Q2是C時，或者當(dāng)q是0，且Q2是N時，R8選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、烷硫基和鹵素；當(dāng)Q1或Q3是C時，每個相應(yīng)的R7獨(dú)立地選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、烷硫基和鹵素；當(dāng)Q1是N時，r是0；
當(dāng)Q3是N時，t是0；R5選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-3烷硫基；每個R6選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C1-6烷氧基、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、乙?；?、烷硫基和鹵素；且n是1-4；M選自O(shè)、S、S(O)2、S(O)2NR、N-R、C(O)、C(R)2、N-C(O)R和N-S(O)2R，其中R選自氫、苯基、雜芳基、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基；L是C2-3烷基、C2-3鏈烯基或-C(O)(CH2)-；(i)R1和R2分別獨(dú)立地選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基和5-或6-元雜環(huán)，其中所述烷基、所述環(huán)烷基和所述雜環(huán)基可任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、氧代基(即＝O)、烷氧基或鹵素取代；或者(ii)R1和R2可選自芳基和含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中所述芳基和所述雜芳基可任選被選自下列的取代基取代1、2或3次鹵素、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6鏈烯基、C3-6環(huán)烯基、羥基、C1-6烷氧基、氧代基(即＝O)、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基和苯基；或者(iii)R1和R2與它們所鍵合的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)或7-11元二環(huán)雜環(huán)，每一所述4-8元雜環(huán)和所述7-11元二環(huán)雜環(huán)含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子，并且所述雜環(huán)或所述二環(huán)雜環(huán)可任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基、氧代基(即＝O)或鹵素取代；或者(iv)當(dāng)M選自S(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R和N-S(O)2R，并且R是C1-6直鏈或支鏈烷基時，R1和R2可獨(dú)立地與基團(tuán)L或與基團(tuán)M連接，以形成3-7元環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、烷氧基、氧代基(即＝O)或鹵素取代。
在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療、預(yù)防或者治療和預(yù)防一種或多種本文所述病癥適應(yīng)癥的藥物組合物，其中包含式(Ia)化合物或其生理可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物和可藥用載體。
在另一個本發(fā)明實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(Ia)化合物的方法。
發(fā)明詳述本文所用“本發(fā)明化合物”或“式(Ia)化合物”是指式(Ia)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、生理功能衍生物(例如前藥)。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“烷基”和“亞烷基”是指含有1-6碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。本文所用“烷基”的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、叔丁基和己基。本文所用“亞烷基”的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基和亞異丁基?！巴榛边€包括被取代的烷基。烷基可任選被羥基、烷氧基、鹵素、氨基、巰基和氰基取代。鹵素、烷氧基和羥基是特別優(yōu)選的。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3-8個碳原子(除非另有說明)，并且沒有任何碳-碳雙鍵的非芳族碳環(huán)?！碍h(huán)烷基”包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。“環(huán)烷基”還包括取代的環(huán)烷基。環(huán)烷基可任選被選自羥基、氰基、鹵素、烷氧基和烷基的取代基取代。鹵素、羥基和烷氧基是優(yōu)選的。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“鏈烯基”是指含有2-8個碳原子和至少1個、最高達(dá)3個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。本文所用“鏈烯基”的實(shí)例包括但不限于乙烯基和丙烯基?！版溝┗边€包括取代的鏈烯基。鏈烯基可任選被烷基、鹵素、羥基、烷氧基和氰基取代。鹵素、羥基和烷氧基是優(yōu)選的。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“環(huán)烯基“是指具有3-8個碳原子(除非另有說明)和最高達(dá)3個碳-碳雙鍵的非芳族碳環(huán)?！碍h(huán)烯基”包括例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基?！碍h(huán)烯基”還包括取代的環(huán)烯基。該環(huán)可任選被至少一個選自下列取代基取代氰基、鹵素、羥基、NH2、-N3、-CN、-O-C1-3烷基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2和C1-3烷基(包括鹵代烷基)。
本文所用術(shù)語“鹵素”或“鹵素原子”是指氟、氯、溴和碘。它們當(dāng)中優(yōu)選的是氯原子(或“氯”)和氟原子(或“氟”)。
除非另有說明，術(shù)語“芳基”是指具有6-12個碳原子和至少一個芳環(huán)的單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)和稠合二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)。特定芳基的實(shí)例包括但不限于苯基和萘基?！胺蓟边€包括取代的芳基，尤其是取代的苯基。芳基環(huán)可任選被選自下列的取代基取代鹵素、烷基(包括鹵代烷基)、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、氨基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、羧基、酰胺、磺酰胺、雜芳基(縮寫為“Het”)、脒、氰基、硝基和疊氮基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的芳基包括但不限于苯基和取代的苯基。優(yōu)選的取代的苯基是含有一個或多個鹵素，特別是氯和氟的苯基。
除非另有說明，術(shù)語“雜環(huán)基”是指在單個環(huán)中具有指定數(shù)目環(huán)單元(例如碳和雜原子N和/或O和/或S)，并含有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的單環(huán)飽和或不飽和非芳族基團(tuán)和稠合二環(huán)非芳族基團(tuán)。特定雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、吡喃、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、哌啶、哌嗪、四氫嘧啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、噻唑烷、噁唑烷、四氫噻喃、四氫噻喃、四氫噻吩等?！半s環(huán)基”還包括取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基可任選被選自下列的取代基取代鹵素、烷基(包括鹵代烷基)、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、全氟烷基、烷氧基、氨基、羥基、烷基羥基、烷基胺、羧基、酰胺、磺酰胺、Het、脒、氰基、硝基和疊氮基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的雜環(huán)基包括但不限于取代和未取代的四氫呋喃、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和哌嗪。哌啶、嗎啉、哌嗪和吡咯烷是特別優(yōu)選的，吡咯烷是最優(yōu)選的。
除非另有說明，術(shù)語“雜芳基”是指具有指定數(shù)目環(huán)單元(例如碳和雜原子N和/或O和/或S)，并含有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的芳族單環(huán)基團(tuán)和芳族稠合二環(huán)基團(tuán)。特定雜芳基的實(shí)例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲唑?！半s芳基”還包括取代的雜芳基。雜芳基可任選被選自下列的取代基取代鹵素、烷基(包括全鹵代烷基，例如全氟烷基)、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、氨基、羥基、烷基羥基、烷基胺、羧基、酰胺、磺酰胺、Het、脒、氰基、硝基和疊氮基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的雜芳基包括但不限于取代和未取代的吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁二唑、吡唑、噁唑、噻唑和嘧啶。吡啶、噁二唑和噻唑是最優(yōu)選的。
本文所用術(shù)語“任選”是指隨后描述的事件可以發(fā)生，也可以不發(fā)生，并包括發(fā)生的事件和沒有發(fā)生的事件。
下面詳細(xì)地描述本發(fā)明的式(Ia)。
是芳基或雜芳基，所述基團(tuán)可任選被1-4個下列基團(tuán)取代C1-6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、C1-6烷氧基、氰基或烷硫基。這些取代基當(dāng)中優(yōu)選的是鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基。最優(yōu)選的是氟、氯和甲氧基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述芳基被鹵素取代，q是0，Q1是碳，且R7是氫或鹵素。例如，芳基是4-氯苯基，且R5和R7分別是氫。
在該式中，虛線代表任選的雙鍵，且q、r、s和t分別獨(dú)立地為0或1。
在式(Ia)中，q是0或1。當(dāng)q是1時，在式(Ia)中，在Q2與Q3之間的虛線是雙鍵。當(dāng)q是0時，沒有虛線，并且在Q2與Q3之間的鍵是單鍵。當(dāng)q是0時，Q2是N、S或O。當(dāng)q是1時，Q2是C或N。當(dāng)q是1，且Q2是N時，s是0，且沒有R8取代基。
Q1和Q3分別獨(dú)立地為碳(C)或氮(N)。在一個實(shí)施方案中，Q1、Q2和Q3是碳，且q、r、s和t是1。在另一個實(shí)施方案中，Q1是碳，Q2是硫，q和s是0，且r是1。
在該式中，r和t分別獨(dú)立地為0或1。當(dāng)r和t分別獨(dú)立地為0時，沒有R7取代基。當(dāng)r和t分別獨(dú)立地為1時，Q1和Q3分別獨(dú)立地通過基團(tuán)R7鍵合。每個R7相同或不同，并獨(dú)立地選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、烷硫基和鹵素。
在式(Ia)中，s是0或1。當(dāng)Q2是S或O時，s是0。且沒有R8基團(tuán)。當(dāng)Q2是C時，s是1，且R8選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、烷硫基和鹵素。當(dāng)Q2是C時，R8優(yōu)選為氫或C1-3烷基；R8最優(yōu)選為氫或甲基。
當(dāng)Q2是N，且s是1時，R8選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、烷硫基和鹵素。當(dāng)Q2是N時，R8優(yōu)選為氫或C1-3烷基；R8最優(yōu)選為氫或甲基。
當(dāng)Q1和Q3當(dāng)中任一個是C或者都是C時，則R7選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、烷硫基和鹵素。優(yōu)選地，當(dāng)Q1和Q3當(dāng)中任一個是C或者都是C時，R7是氫或C1-3烷基；R7最優(yōu)選為氫或甲基。
在式(Ia)中，R5選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基。R5優(yōu)選為氫或C1-3烷基；R5最優(yōu)選為氫或甲基。
在式(Ia)中，R6選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C1-6烷氧基、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、乙?；?、烷硫基和鹵素，且n是1-4。R6優(yōu)選選自氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素，且n是1或2。R6最優(yōu)選選自氫和甲氧基，且n是1。
在式(Ia)中，M選自O(shè)、S、S(O)2、S(O)2NR、N-R、C(O)、C(R)2、N-C(O)R和N-S(O)2R，其中R選自氫、苯基、雜芳基、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基。M優(yōu)選選自O(shè)、S、S(O)2NR、N-R、N-C(O)R和N-S(O)2R；M最優(yōu)選選自O(shè)、N-R和N-C(O)R。R優(yōu)選選自氫、苯基、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基；R最優(yōu)選選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基。
式(Ia)的L是C2-3烷基、C2-3鏈烯基或C(O)(CH2)-。L優(yōu)選為C2-3烷基或C2-3鏈烯基；L最優(yōu)選為C2-3烷基。C(O)(CH2)-只有當(dāng)M是N時才存在。
對于式(Ia)，在(i)中，R1和R2分別獨(dú)立地選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基和5-或6-元雜環(huán)，其中所述烷基、所述環(huán)烷基和所述雜環(huán)可任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、氧代基、烷氧基或鹵素取代。R1和R2優(yōu)選選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基。R1和R2最優(yōu)選選自氫、C1-3烷基和C3-6環(huán)烷基。
或者，在(ii)中，R1和R2可選自芳基和含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中所述芳基和所述雜芳基可任選被選自下列的取代基取代1、2或3次鹵素、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6鏈烯基、C3-6環(huán)烯基、羥基、C1-6烷氧基、氧代基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；捅交?。優(yōu)選地，當(dāng)R1或R2當(dāng)中有一個是芳基或雜芳基時，則R1或R2當(dāng)中另一個是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基。
此外，在(iii)中，R1和R2可與它們所鍵合的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)或7-11元二環(huán)雜環(huán)。所述4-8元雜環(huán)和/或7-11元二環(huán)雜環(huán)可含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子。所述雜環(huán)或所述二環(huán)雜環(huán)可任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基、氧代基或鹵素取代。R1和R2都不連接在M或L上。優(yōu)選地，R1和R2一起形成5-或6-元雜環(huán)或8-11元二環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1或2個選自N、O和S的雜原子，其中所述雜環(huán)和所述二環(huán)雜環(huán)可任選被選自氧代基和鹵素的取代基取代最高達(dá)2次。
此外，在(iv)中，R1和R2可獨(dú)立地與基團(tuán)L連接或與基團(tuán)M連接—當(dāng)M選自S(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R和N-S(O)2R(其中R是C1-6直鏈或支鏈烷基)時—以形成3-7元環(huán)狀基團(tuán)。所述3-7元環(huán)狀基團(tuán)可任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、烷氧基、氧代基或鹵素取代。優(yōu)選地，當(dāng)M選自S(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R和N-S(O)2R(其中R是C1-6直鏈或支鏈烷基)時，R1和R2當(dāng)中任一個與M連接或兩個都與M連接以形成4-7元環(huán)。最優(yōu)選形成5-7元環(huán)。所述5-7元環(huán)或者基團(tuán)可任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、烷氧基、氧代基或鹵素取代。R1或R2與基團(tuán)L連接，或者R1和R2都與基團(tuán)L連接。優(yōu)選地，R1和R2當(dāng)中僅有一個與基團(tuán)L連接。
在一個實(shí)施方案中，在(i)中，當(dāng)L是C2-C3烷基或C2-C3鏈烯基時，R1和R2選自氫、C1-C3直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基，所述基團(tuán)被選自鹵素、烷基、羥基、氧代基和烷氧基的取代基取代?；蛘撸?iii)中，當(dāng)L是C2-C3烷基或C2-C3鏈烯基時，R1和R2與它們所鍵合的氮原子一起形成4-6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可任選被選自1-4個C1-C3烷基、羥基、烷氧基、氧代基和鹵素的取代基取代。
在另一個實(shí)施方案中，在(i)中，當(dāng)L是C2-C3烷基時，R1和R2分別獨(dú)立地選自氫和C3-C6環(huán)烷基，所述環(huán)烷基被選自氧代基和鹵素的取代基取代?；蛘?，在(iii)中，當(dāng)L是C2-C3烷基時，R1和R2與它們所鍵合的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被選自1-2個氧代基和鹵素的取代基取代。在另一個實(shí)施方案中，在(iii)中，L是CH2CH2，R1和R2與它們所鍵合的氮原子一起形成在3-位被氟原子取代的吡咯烷環(huán)。
在另一個實(shí)施方案中，M是O、N-R或N-C(O)R，其中R是氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基，且R6選自氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C3烷氧基、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基和鹵素。優(yōu)選地，M是O或N-R，其中R是氫，且R6選自氫、C1-C2直鏈或支鏈烷基、C1-C2烷氧基或鹵素。在該實(shí)施方案中最優(yōu)選地，M是O，且R6是甲氧基。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮和6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
一些式(Ia)化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在(例如它們可含有一個或多個不對稱碳原子或者可以表現(xiàn)出順式-反式異構(gòu)現(xiàn)象)。單獨(dú)的立體異構(gòu)體(對映體和非對映體)及其混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括式(Ia)化合物的單獨(dú)異構(gòu)體，以及它們與其中一個或多個手性中心反轉(zhuǎn)的其異構(gòu)體的混合物。一些式(Ia)化合物可以作為區(qū)域異構(gòu)體制得。本發(fā)明包括區(qū)域異構(gòu)體的混合物以及單獨(dú)的化合物。同樣，應(yīng)當(dāng)理解，式(Ia)化合物可以以與在式中顯示形式不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且這些互變異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括上文定義的特定基團(tuán)的所有組合和子組合。
具體的式(Ia)化合物包括但不限于在下表I中列出的那些和/或在實(shí)施例中制備的那些。

















本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物可以以其可藥用鹽或溶劑化物或生理功能衍生物(例如前藥)的形式使用。式(Ia)化合物的可藥用鹽包括與可藥用無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的鹽以及季銨鹽。合適的酸加成鹽的更具體實(shí)例包括馬來酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、aleic、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、丙二酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、蘋果酸鹽、steroic鹽，鞣酸鹽等。
其它酸例如草酸雖然自身不是可藥用的，但是可用于制備可用作獲得本發(fā)明化合物及其可藥用鹽的中間體的鹽。合適的堿加成鹽的更具體實(shí)例包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋁鹽、鈣鹽、鋅鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽和普魯卡因鹽。
本文所用術(shù)語“溶劑化物”是指通過溶質(zhì)(式(Ia)化合物)和溶劑形成的具有不同化學(xué)計(jì)量的絡(luò)合物。溶劑包括例如水、甲醇、乙醇和乙酸。
本文所用術(shù)語“生理功能衍生物”是指本發(fā)明化合物的任何可藥用衍生物，例如式(Ia)化合物的酯或酰胺，在對動物，特別是哺乳動物例如人給藥后，它們能提供(直接或間接)本發(fā)明化合物或其活性代謝物。參見，例如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，Vol.1Principles and Practice。
用于制備式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物和生理功能衍生物的方法是本領(lǐng)域常規(guī)方法。參見例如Burger’s Medicinal Chemistryand Drug Discovery，第5版，Vol.1Principles and Practice。
下面的式(Ia)化合物可依據(jù)下文概述或描述的反應(yīng)方案和/或方法方便地制得。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在下面描述的制備式(Ia)化合物的方法中，一些中間體可以呈化合物的可藥用鹽、溶劑化物或生理功能衍生物的形式。當(dāng)應(yīng)用于在制備式(Ia)化合物的方法中使用的任何中間體時，這些術(shù)語具有如上所述關(guān)于式(Ia)化合物的相同含義。制備這樣的中間體的可藥用鹽、溶劑化物和生理功能衍生物的方法是本領(lǐng)域已知的，并且與制備式(Ia)化合物的可藥用鹽、溶劑化物和生理功能衍生物的方法方法類似。除非另有說明， R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
因此，式(Ia)化合物可通過將下面的式(II)苯胺與式(III)化合物反應(yīng)來制得，其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。

其中R5是H的式(Ia)化合物可由甲脒酯(III)通過與合適的苯胺(II)在溶劑例如乙醇或十氫萘中加熱來制得，其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
式(Ia)化合物還可以這樣制得在溶劑例如二氯甲烷中，用酰胺偶聯(lián)劑例如EDC將相應(yīng)的氨基酸(IV)與所需苯胺(II)進(jìn)行酰胺偶聯(lián)，然后在回流的羧酸例如甲酸中環(huán)合，其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
式(Ia)化合物還可以這樣制得將式(Va)化合物
與能夠引入基團(tuán) 的化合物反應(yīng)，其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義，且T是離去基團(tuán)。
因此，式(Ia)化合物可通過下述方法由式(Va)化合物制得使用硼酸和鈀催化劑通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制得，或者使用有機(jī)錫烷試劑和鈀催化劑通過Stille偶聯(lián)反應(yīng)制得。
其中R5是氫的式(Ia)化合物還可以通過將含硫化合物例如化合物VI與還原劑例如阮內(nèi)鎳在溶劑例如乙醇中反應(yīng)來制得，其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
式(II)化合物可通過用氫和催化劑(例如10％披鈀炭)、氯化亞錫或連二硫酸鈉將相應(yīng)的硝基芳族化合物(VII)還原而制得。

其中R6、M、L、R1和R2以及n具有在式(Ia)中定義的含義或者是可轉(zhuǎn)化成它們的基團(tuán)。
其中M是O，且R6、L、R1、R2和n具有在式(Ia)中定義的含義的式VII化合物可在極性非質(zhì)子溶劑例如DMF或DMSO中，在合適的堿例如碳酸銫、碳酸鉀或氫化鈉存在下由其中X是氯或氟的鹵代芳族化合物(VIII)和式(IX)醇制得，其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
或者，其中M是O，且R6、L、R1、R2和n具有在式(Ia)中定義的含義的式(VII)化合物可經(jīng)由Mitsunobu偶聯(lián)由式(X)苯酚和式(IX)醇制得。
或者，其中M是O或S，且R6、L、R1、R2和n具有在式(Ia)中定義的含義的式VII化合物可通過用式(XII)化合物烷基化而由式(X)苯酚和式(XI)苯硫酚制得，其中T是離去基團(tuán)例如氯、溴、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。

或者，其中M是N，且R6、L、R1、R2和n具有在式(Ia)中定義的含義的式(VII)化合物可在堿例如過量胺(XIII)或三烷基胺存在下由其中X是氯或氟的鹵代芳族化合物(VIII)和式(XIII)胺制得。
其中M是S(O)2NR，且R6、L、R1、R2和n具有在式(Ia)中定義的含義的式(VII)化合物可通過將胺(XIII)與4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)來制得。
其中M是N-S(O)2R的式(Ia)化合物可通過將其中M是NH的式(Ia)化合物與磺酰氯在叔胺例如三乙胺存在下反應(yīng)來制得。式(Ia)化合物可通過用式(XIV)烷化劑將式(XV)胺烷基化來制得，其中M是O，T是離去基團(tuán)，且R1和R2具有在式(Ia)中定義的含義。
其中M是N(CO)R的式(Ia)化合物可通過用式(XVII)酰化劑將通式(XVI)苯胺?；瘉碇频茫渲蠷9選自氫、苯基、雜芳基、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基。

其中M是N的式(Ia)化合物可通過在硼氫化物還原劑或氫和催化劑存在下，用式(XVIII)醛將通式(XIX)苯胺還原烷基化來制得，其中式(XVIII)的L是CH2或CH2CH2，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
其中M是O的式(Ia)化合物可通過用式(XXI)烷化劑將式(XX)苯酚烷基化來制得，其中T是離去基團(tuán)，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
或者，該類型的化合物可通過在還原劑例如硼氫化物或氫和催化劑存在下，用式(XV)胺將式(XXII)醛還原胺化來制得，其中L是CH2或CH2CH2，并且 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
式(XXII)化合物可通過用酸處理式(XXIII)醛縮醇來制得，其中R10是烷基，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
式(XXIII)化合物可通過用式(XXIII)化合物將式(XX)醇烷基化，然后進(jìn)行如上所述的處理來制得。
其中M是O，且 R8、R7、R6、R5、R1、M、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義的式(Ia)化合物可通過用醛將式(XXV)胺還原烷基化來制得，其中對于式(XXV)，G是H，且 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。式(XXV)胺可通過用酸處理式(XXVI)所示N-叔丁氧基羰基保護(hù)的衍生物來制得，而式(XXVI)所示N-叔丁氧基羰基保護(hù)的衍生物可通過用式(VIII)化合物將其中G是叔丁氧基羰基的式(XXVII)醇烷基化，然后進(jìn)行如上所述處理來制得。
其中L是-C(O)CH2-的式(Ia)化合物可通過將式(XV)胺與式(XXVIII)烷化劑反應(yīng)來制得，其中T是如氯或溴的離去基團(tuán)，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
據(jù)信，式(Ia)化合物可用于治療肥胖和/或糖尿病。本發(fā)明化合物是MCHR1拮抗劑，并且可用于治療由黑素濃縮激素引起或歸因于黑素濃縮激素的疾病。本發(fā)明化合物可降低饑餓感、抑制食欲、控制飲食和/或引起飽滿感。
本發(fā)明提供了治療幾種病癥或疾病例如肥胖、糖尿病、抑郁癥(例如重性抑郁癥和/或雙相性精神障礙)和/或焦慮癥的方法。這樣的治療包括施用治療有效量的式(Ia)化合物，包括其鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。這樣的治療還包括施用治療有效量的藥物組合物的步驟，所述組合物包含式(Ia)化合物，包括其鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。本文所用術(shù)語“治療”是指減輕所指定的病癥，消除或減輕病癥的癥狀，減緩或消除病癥的進(jìn)行，和在以前患病的患者或個體中預(yù)防或延遲病癥的復(fù)發(fā)。
本文所用術(shù)語“治療有效量”是指式(Ia)化合物的這樣的量，其對于給藥的個體，足以在細(xì)胞培養(yǎng)物、組織、系統(tǒng)、動物(包括人)中引起正在尋求的，例如由研究人員或臨床醫(yī)師所尋求的生物或醫(yī)療反應(yīng)。
式(Ia)化合物的精確治療有效量將取決于多種因素，包括但不限于所治療個體的年齡和體重、需要治療的確切病癥及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和給藥途徑，并最終由臨床醫(yī)師或獸醫(yī)決定。對于治療，式(Ia)化合物通常以0.1-200mg/kg接受者(動物)體重/天，更常見的為1-100mg/kg體重/天的劑量給藥?？山邮艿娜談┝靠梢詾榧s0.1-約200mg/天，優(yōu)選為約0.1-約100mg/天。
本發(fā)明化合物的對動物，特別是哺乳動物例如人的給藥可通過口服(包括舌下給藥)、非胃腸道給藥、經(jīng)鼻給藥、直腸給藥或透皮給藥來進(jìn)行。優(yōu)選采用口服給藥。
在用于治療時，雖然治療有效量的式(Ia)化合物可以作為未加工的化學(xué)物質(zhì)給藥，但是其通常作為藥物組合物或制劑的活性組分給藥。因此，本發(fā)明還提供了包含式(Ia)化合物的藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物還可以包含一種或多種可藥用載體、稀釋劑、和/或賦形劑。在與制劑的其它組分相容以及對其接受者無害方面，載體、稀釋劑和/或賦形劑必須是可接受的。
依據(jù)另一個方面，本發(fā)明還提供了制備藥物制劑的方法，包括將式(Ia)化合物與一種或多種可藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑混和。
藥物制劑可以呈單位劑型的形式，其中每個單位劑型含有預(yù)定量的活性組分。這樣的單位劑型可含有治療有效劑量的式(Ia)化合物或治療有效劑量的分?jǐn)?shù)，這樣可在給定時間施用多個單位劑型來達(dá)到所需治療有效劑量。優(yōu)選的單位劑型含有如上所述的亞劑量的日劑量或其適當(dāng)分?jǐn)?shù)的活性組分。此外，這樣的藥物制劑可通過制藥領(lǐng)域眾所周知的任何方法來制得。
可調(diào)節(jié)藥物制劑以使其適于通過任何適當(dāng)途徑給藥，例如通過口服(包括頰或舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括頰、舌下或透皮)、陰道或非胃腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))途徑給藥。這樣的制劑可通過制藥領(lǐng)域的任何已知方法制得，例如通過將活性組分與載體、稀釋劑和/或賦形劑混和來制得。
適于口服給藥的藥物制劑可作為不連續(xù)的單位劑型提供，例如膠囊或片劑；粉劑或粒劑；在水或非水液體中的溶液或懸浮液；可食用泡沫劑或鞭狀劑；或水包油液體乳劑或油包水乳劑。例如，為了以片劑或膠囊形式口服給藥，可將活性藥物組分與口服無毒可藥用惰性載體例如乙醇、甘油、水等合并。粉劑是通過將化合物粉碎以具有合適的細(xì)小尺寸，并與類似粉碎的藥物載體例如可食用糖類物質(zhì)如淀粉或甘露醇混和而制得的。還可以加入矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑或染料。
膠囊是通過制備如上所述的粉末混合物，并填充到形成的明膠殼中來制得的。在填充操作之前，可將助流劑和潤滑劑例如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇加到粉末混合物中。還可以加入崩解劑或助溶劑例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉來提高在膠囊被攝取時藥物的利用度。
此外，當(dāng)希望或必需時，還可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到混合物內(nèi)。合適的粘合劑包括淀粉，明膠，天然糖例如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味劑，天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。用于這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑可例如這樣制得制備粉末混合物，制?；蛑仆瑁尤霛櫥瑒┖捅澜鈩?，并壓制成片。粉末混合物可這樣制得將適當(dāng)粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)混和，并任選與粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滯劑例如石蠟，吸收促進(jìn)劑例如季銨鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混和?？赏ㄟ^用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿或纖維素或聚合材料的溶液潤濕，并過篩來將粉末混合物制粒?；蛘?，為了制粒，可用制片機(jī)加工粉末混合物，結(jié)果是不完全形成的丸破碎成顆粒。可通過向顆粒中加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來增加顆粒的潤滑性，以防止粘著到形成片劑的沖模上。然后將加入潤滑劑的混合物壓制成片。還可以將本發(fā)明化合物與可自由流動的惰性載體混和，不用進(jìn)行制?；蛑仆璨襟E而直接壓制成片?？商峁┯上x膠密封包衣構(gòu)成的透明或不透明的保護(hù)性包衣，糖或聚合材料包衣，和蠟拋光包衣。還可以向這些包衣中加入染料來區(qū)別不同的單位劑型。
口服流體例如溶液、糖漿劑和酏劑可制成單位劑型，這樣給定量含有預(yù)定量的活性組分。糖漿劑可通過將化合物溶解在適當(dāng)矯味的水溶液中來制得，酏劑可使用無毒醇類載體來制得。懸浮液可通過將化合物分散在無毒載體中來配制。還可以加入助溶劑和乳化劑例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑、矯味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。
如果適當(dāng)?shù)脑?，可將用于口服給藥的單位劑型微包囊。還可以制備制劑以延長或持續(xù)釋放，例如通過包衣或?qū)㈩w粒材料包埋在聚合物、蠟等物質(zhì)中來實(shí)現(xiàn)這種釋放。還可以將式(Ia)化合物摻入到糖果、薄酥餅和/或舌帶制劑中以作為“速溶”藥物施用。
此外，本發(fā)明包括與至少一種選自糖尿病治療劑、高血壓治療劑和動脈硬化治療劑的活性劑聯(lián)合使用的式(Ia)化合物。
下列實(shí)施例是為了舉例說明，而不是為了以任何方式限制本發(fā)明范圍，本發(fā)明范圍由權(quán)利要求書限定。
試劑是商購獲得的，或者是依據(jù)文獻(xiàn)中的方法制得的。
實(shí)施例H1 3-{3-甲氧基-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮 4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯胺向2，2-二乙氧基乙醇(50mmol，6.71g)的溶液中加入60％氫化鈉(50mmol，2.0g)，將該溶液攪拌10分鐘，然后滴加2-氯-5-硝基茴香醚(50mmol，9.38g)在DMF中的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF。將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，并濃縮。通過硅膠柱色譜純化主要組分。使用1atm的氫氣和10％披鈀炭將產(chǎn)物還原18小時。當(dāng)反應(yīng)吸收理論量的氫后，通過過濾除去催化劑。
將濾液濃縮，獲得了中間體(5.21g，41％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.12(6H，t)，3.62-3.81(9H，m)，4.73(3H，m)，6.05(1H，d，J＝6.8Hz)，6.25(1H，d，J＝1.8Hz)，6.63(1H，m).LCMS m/z＝278(m+Na+).
4-氯-N-[4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-2-硝基苯甲酰胺向2-硝基-4-氯苯甲酸(5.09，25.2mmol)在DCM(100mL)內(nèi)的溶液中加入草酰氯(16.8mL，34mmol，2M的DCM溶液)和DMF(5滴)。將該溶液攪拌1小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將所得酰氯溶解在DCM中。在0℃，用15分鐘分四批向4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯胺(5.36g，21mmol)、三乙胺(4.2g)和DMAP(0.48g)在DCM內(nèi)的溶液中加入上述酰氯溶液。將該反應(yīng)攪拌18小時，讓冰融化。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在水與乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜純化產(chǎn)物，獲得了中間體，為黃色固體(7.91g，86％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.18(6H，t，J＝6.9Hz)，3.57(2H，q，J＝12.1Hz)，3.67(2H，q，J＝12.2Hz)，3.75(s，3H)，3.91(2H，d，J＝5.1Hz)，4.79(1H，t，J＝5.1Hz)，7.00(1H，m)，7.18(1H，d)，7.34(1H，s)，7.82(1H，d)，7.95(1H，d)，8.26(1H，s)，10.57(1H，d)，LCMS m/z＝461(m+Na+).
7-氯-3-[4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-4(3H)-喹唑啉酮將上述中間體(2.52g，5.74mmol)溶解在二氧雜環(huán)己烷(40mL)、水(40mL)和氫氧化銨(8mL)中。向該溶液中加入連二亞硫酸鈉(Na2S2O4，8當(dāng)量，8.0g)。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氧雜環(huán)己烷。用乙酸乙酯萃取該水溶液。用鹽水洗滌有機(jī)層，濃縮，獲得了白色固體。將該固體加到原甲酸三乙酯(30mL)中，將該混合物在100℃加熱16小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，然后在稀的碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將有機(jī)層濃縮，獲得了殘余物，用石油醚研制。將固體過濾，獲得了純的產(chǎn)物(1.90g，79％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.15(6H，t，J＝7.1Hz)，3.60(2H，q，J＝12.2Hz)，3.69(2H，q，J＝12.3Hz)，3.79(s，3H)，4.00(2H，d，J＝5.2Hz)，4.85(1H，t，J＝5.2Hz)，7.05(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝2.0Hz)，7.64(1H，dd)，7.82(1H，d，J＝1.7Hz)，8.20(1H，d，J＝8.6Hz)，8.37(1H，s).LCMS m/z＝419(m+H+).

3-[4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮將前一步驟中獲得的芳基氯(0.80g，1.92mmol)、苯基硼酸(0.35g，1.5當(dāng)量)、二叔丁基聯(lián)苯基膦(114mg，20mol％)、乙酸鈀(46mg，10mol％)和氟化鉀(0.334g，1當(dāng)量)加到干燥的圓底燒瓶中。向該燒瓶中加入脫氣的二氧雜環(huán)己烷(20mL)和二異丙基乙基胺(0.32mL)。將該反應(yīng)混合物在70℃加熱3小時。用乙醚稀釋該反應(yīng)混合物，用1N NaOH和水洗滌。用乙醚將水洗滌液反萃取2次。將有機(jī)部分干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜純化產(chǎn)物，獲得了中間體(0.36g，41％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.20(6H，t)，3.60(2H，q，J＝12.2Hz)，3.70(2H，q，J＝12.3Hz)，3.80(s，3H)，4.02(2H，d，J＝5.1Hz)，4.85(1H，t，J＝5.0Hz)，7.05(1H，m)，7.04-7.22(3H，m)，7.45-7.58(3H，m)，7.83-7.94(4H，m)，8.27(d，J＝8.4Hz)，8.36(1H，s).LCMS m/z＝461(m+H+).
3-{3-甲氧基-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮向前一步驟中獲得的醛縮二乙醇(30mg，0.065mmol)中加入DCM(5mL)和TFA(1mL)。將該溶液攪拌15分鐘，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在THF(3mL)中。向該溶液中加入哌啶(16mg，3當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(41mg，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時。除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯與碳酸鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜純化產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題化合物(30mg，76％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.20(1H，m)，1.63(1H，m)，1.85(1H，m)，2.02(4H，m)，3.20(2H，m)，3.40(2H，m)，3.79(1H，m)，3.90(3H，s)，4.64(2H，m)，7.01(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.2Hz)，7.54(3H，m)，7.73-7.78(3H，m)，8.00(s，1H)，8.15(s，1H)，8.44(1H，d，J＝8.2Hz).LCMS m/z＝456(m+H+).
實(shí)施例H2-H15是依據(jù)實(shí)施例H1中描述的方法制得的。
實(shí)施例H2 3-{3-甲氧基-4-[2-(4-苯基-1-哌啶基)乙氧基]苯基}-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(DMSO-D6)δ2.01(3H，m)，2.60(2H，m)，3.02(2H，m)，3.58(2H，m)，3.90(5H，m)，4.72(2H，m)，6.98(2H，m)，7.02(1H，m)，7.28(5H，m)，7.50(3H，m)，7.74(1H，d，J＝7.1Hz)，7.79(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.30(1H，m)，8.45(1H，d，J＝8.4Hz).LCMS m/z＝532(m+H+).
實(shí)施例H3 3-(3-甲氧基-4-{2-[甲基(丙基)氨基]乙氧基}苯基)-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
1H NMR(DMSO-D6)δ0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51(2H，m)，2.38(4H，m)，2.89(3H，brs)，3.80(3H，s)，4.17(2H，brs)，7.15(3H，m)，7.56(3H，m)，7.86(3H，m)，8.36(3H，m).LCMS m/z＝444(m+H+).
實(shí)施例H4 3-(4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(DMSO-D6)δ1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(3H，brs)，3.32(2H，m)，3.44(2H，m)，3.80(3H，s)，4.21(2H，brs)，7.16(3H，m)，7.51(3H，m)，7.86(3H，m)，8.01(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.4Hz)，8.36(1H，s).LCMS m/z＝430(m+H+).
實(shí)施例H5 3-{4-[2-(1-氮雜環(huán)庚烷基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
1H NMR(DMSO-D6)δ1.22(4H，m)，1.60(6H，m)，2.82(4H，m)，3.09(2H，m)，3.80(3H，s)，4.14(2H，brs)，7.14(3H，m)，7.56(3H，m)，7.92(3H，m)，8.20(1H，d，J＝8.6Hz)，8.27(1H，d，J＝8.3Hz)，8.36(1H，s).LCMS m/z＝470(m+H+).
實(shí)施例H6 3-(4-{2-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(CDCl3)δ2.00(2H，m)，2.32(2H，m)，2.70(1H，m)，2.88(2H，m)，3.44(2H，m)，3.75(2H，m)，3.90(3H，s)，4.52(2H，brs)，6.92-7.07(4H，m)，7.29(2H，m)，7.32(2H，m)，7.53(2H，m)，7.73(2H，m)，8.00(1H，s)，8.17(1H，d，J＝11.6Hz)，8.30(1H，d，J＝8.5Hz)，8.42(1H，d，J＝8.3Hz).LCMS m/z＝566(m+H+).
實(shí)施例H7 3-(4-{2-[環(huán)己基(甲基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
1H NMR(CDCl3)δ1.15-2.35(C6H11)，2.90(3H，s)，3.55(2H，m)，3.89(3H，s)，4.61(2H，brs)，6.99(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53(3H，m)，7.73-7.83(3H，m)，8.00(1H，d，J＝1.3Hz)，8.20(1H，s)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz).LCMSm/z＝484(m+H+).
實(shí)施例H8 3-{3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(CDCl3)δ3.21(2H，m)，3.58(2H，brs)，3.74(2H，m)，3.90(3H，s)，4.05(2H，m)，4.32(2H，t)，4.71(2H，brs)，6.99(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44-7.56(3H，m)，7.75(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.3Hz，J’＝1.5Hz)，8.02(1H，s)，8.19(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.5Hz).LCMS m/z＝458(m+H+).
實(shí)施例H9 3-(3-甲氧基4-{2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}苯基)-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
1H NMR(CDCl3)δ2.99(3H，s)，3.22(2H，m)，3.38(2H，m)，3.51(2H，t，J＝4.7Hz)，3.82(3H，s)，4.54(2H，t，J＝4.7Hz)，6.99(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.36(5H，m)，7.44-7.56(3H，m)，7.75(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝8.3Hz，J’＝1.6Hz)，8.01(1H，d，J＝1.5Hz)，8.17(1H，s)，8.42(1H，d，J＝8.2Hz).LCMS m/z＝506(m+H+).
實(shí)施例H10 3-(4-{2-[芐基(甲基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-4(3H)-喹唑啉酮 3-[4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-7-(4-氟苯基)-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(DMSO-D6)δ1.08(6H，t)，3.59-3.65(4H，m)，3.80(3H，s)，4.02(2H，d)，4.85(1H，t，J＝5.1Hz)，7.03-7.16(3H，m)，7.38(2H，m)，7.92(3H，m)，8.00(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.36(1H，s).LCMS m/z＝501(m+Na+).
3-(4-{2-[芐基(甲基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(DMSO-D6)δ2.75(3H，s)，3.37(2H，s)，3.91(3H，s)，4.25(2H，s)，4.55(2H，s)，6.96-7.09(3H，m)，7.20-7.28(2H，m)，7.44(3H，m)，7.63-7.77(5H，m)，7.95(1H，d，J＝1.5Hz)，8.17(1H，s)，8.42(1H，d，J＝8.3Hz).LCMSm/z＝510(m+H+).
實(shí)施例H11 3-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-7-(4-氟苯基)-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(DMSO-D6)δ2.51(6H，s)，3.44(2H，s)，3.79(3H，s)，4.35(2H，brs)，7.04-7.20(3H，m)，7.38(2H，m)，7.91-8.01(4H，m)，8.27(1H，d，J＝8.2Hz)，8.36(1H，s).LCMS m/z＝434(m+H+).
實(shí)施例H12 3-(4-{2-[芐基(甲基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-(3H)-酮 6-(4-氯苯基)-3-[4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮向3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩甲酸甲酯(2.0g，7.47mmol，Maybridge，Inc)在乙醇(20mL)內(nèi)的溶液中加入二甲基甲酰胺縮二甲醇(2.5mL，2.5當(dāng)量，Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在90℃油浴中回流3小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。與甲苯共蒸發(fā)以除去過量二甲基甲酰胺縮二甲醇。向所得殘余物中加入乙醇(20mL)和4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯胺(2.3g，1.2當(dāng)量，實(shí)施例H1)。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱36小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，通過柱色譜法純化產(chǎn)物，然后從熱的MeOH中重結(jié)晶，獲得了中間體(0.82g，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(6H，t)，3.63-3.83(4H，m)，3.90(3H，s)，4.14(2H，d，J＝5.3Hz)，4.92(1H，t，J＝5.2Hz)，6.97(2H)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，br，s).LCMS m/z＝501(m+H+).
3-(4-{2-[芐基(甲基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮依據(jù)實(shí)施例H1中描述的方法，用N-甲基-N-芐基胺將得自前一步驟的產(chǎn)物還原胺化，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.89(2H，m)，3.90(3H，s)，4.43(2H，m)，4.68(2H，m)，7.02(2H)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，s)，7.48(4H，m)，7.48(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，m)，8.19(s，1H).LCMS m/z＝532(m+H+).
實(shí)施例H13-H15是依據(jù)實(shí)施例H12中描述的方法制得的。
實(shí)施例H13 6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ3.03(6H，s)，3.90(3H，s)，3.78(2H，m)，3.91(3H，s)，4.63(2H，m)，7.01(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，8.26(1H，s).LCMS m/z＝456(m+H+).
實(shí)施例H14 6-(4-氯苯基)-3-(4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ1.54(5H，m)，2.97(3H，s)，3.51(2H，m)，3.90(3H，s)，4.66(2H，m)，6.98(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，8.15(1H，s).LCMS m/z＝470(m+H+).
實(shí)施例H15 6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ1.54(6H，m)，3.027(4H，m)，3.61(2H，m)，3.89(3H，s)，4.55(2H，m)，6.99(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s).LCMS m/z＝484(m+H+).
實(shí)施例H16
3-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽 2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯向4-硝基愈創(chuàng)木酚(5.0g，30mmol)、2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯(5.3g，33mmol)和三苯基膦(9.8g，37.5mmol)在THF(50mmol)內(nèi)的溶液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯(7.4mL，37.5mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1天。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶解在氯仿中，負(fù)載到硅膠柱上。用50％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脫產(chǎn)物，獲得了產(chǎn)物，為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，3.63(2H，dd，J＝5.4Hz，J’＝10.2Hz)，3.96(3H，s)，4.17(2H，dd，J＝5.3Hz，J’＝10.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.9Hz)，7.76(1H，d，J＝2.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝9.0Hz，J’＝2.6Hz).LCMS m/z＝335(m+Na+).
2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯將得自前一步驟的產(chǎn)物溶解在乙醇中，用1atm的氫氣和催化劑10％披鈀炭還原。將該混合物攪拌過夜。通過過濾除去催化劑，將濾液濃縮，通過硅膠柱色譜純化產(chǎn)物，獲得了產(chǎn)物(5.7g，產(chǎn)率為68％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，3.49(2H，m)，3.83(3H，s)，4.01(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.60(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，LCMS m/z＝305(m+Na+).
2-[4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.62(2H，m)，3.92(3H，s)，4.16(2H，m)，5.15(1H，brs)，6.93-7.08(3H，m)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7，56(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，s).LCMS m/z＝550(m+Na+).計(jì)算值C，59.14，H，4.96，N，7.96.實(shí)測值C，58.85，H，5.03，N，7.85.
3-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽向得自前一步驟的產(chǎn)物(100mg，0.19mmol)中加入DCM(1mL)和三氟乙酸(1mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，在高度真空下抽吸殘余物。獲得了本標(biāo)題化合物，為黃褐色固體(105mg，產(chǎn)率為100％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.27(2H，m)，3.82(3H，s)，4.24(2H，m)，7.09-7.29(3H，m)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.09-8.03(3H，m)，8.41(1H，s).LCMS m/z＝428(m+H+).
實(shí)施例H17 6-(4-氯苯基)-3-(4-{2-[(4-異丙基芐基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將實(shí)施例H16的標(biāo)題化合物(30mg，0.055mmol)溶解在DMF(1mL)中。向該溶液中加入4-異丙基苯甲醛(10mg，1.2當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(23mg，2當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后負(fù)載到硅膠柱上。用20％乙醇/DCM洗脫產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題化合物(12mg，40％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(6H，d)，2.90(1H，m)，3.22(2H，m)，3.85(3H，s)，4.36(2H，m)，6.91-7.09(3H，m)，7.25(3H，m)，7.46(3H，m)，7.53(1H，s)，7.67(2H，m)，8.14(1H，s).LCMS m/z＝560(m+H+).
實(shí)施例H18 6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-[(4-異丙基芐基)(甲基)氨基]乙氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-(3H)-酮將實(shí)施例H17的產(chǎn)物(12mg)溶解在37％甲醛(1mL)和88％甲酸(1mL)中。將該溶液回流2小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠柱色譜純化產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題化合物(10mg，81％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.25(6H，d)，2.40(3H，s)，2.90(2H，m)，3.65(2H，m)，3.90(3H，s)，4.21(2H，m)，6.91-7.00(3H，m)，7.19-7.34(4H，m)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz).7.55(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，8.15(1H，s).LCMS m/z＝574(m+H+).
實(shí)施例H19-H24是依據(jù)實(shí)施例H17和H18中描述的方法制得的。
實(shí)施例H19 3-(4-{2-[(4-氯芐基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ3.85(2H，m)，3.95(3H，s)，4.36(2H，m)，4.43(2H，m)，6.91-7.17(3H，m)，7.28-7.53(5H，m)，7.57-7.84(4H，m)，8.26(1H，s).LCMSm/z＝552(m+H+).
實(shí)施例H20 3-(4-{2-[(4-氯芐基)(甲基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
1H NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.1Hz)，3.64(2H，s)，3.90(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.1Hz)，6.96(3H，m)，7.32(4H，m)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz).7.55(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，s).LCMS m/z＝566(m+H+).
實(shí)施例H21 6-(4-氯苯基)-3-(4-{2-[(4-氟芐基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ2.10(2H，s)，3.28(2H，m)，3.83(3H，s)，4.13(2H，s)，4.30(2H，m)，6.91-7.12(5H，m)，7.44-7.53(5H，m)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，s).LCMS m/z＝558(m+Na+).
實(shí)施例H22 6-(4-氯苯基)-3-(4-{2-[(4-氟芐基)(甲基)氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.1Hz)，3.67(2H，s)，3.90(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.1Hz)，6.91-7.06(5H，m)，7.32(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz).7.55(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，s).LCMS m/z＝550(m+H+).
實(shí)施例H23 4-[({2-[4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基]乙基}氨基)甲基]芐腈1H NMR(CDCl3)δ3.10(2H，d，J＝5.1Hz)，3.90(3H，s)，3.98(2H，s)，4.22(2H，d.J＝5.1Hz)，6.93-7.05(3H，m)，7.46-7.56(5H，m)，7.67(3H，m)，8.16(1H，s).LCMS m/z＝565(m+Na+).
實(shí)施例H24 4-{[{2-[4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基]乙基}(甲基)氨基]甲基}芐腈1H NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)，2.95(2H，t，J＝5.9Hz)，3.73(2H，s)，3.90(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，6.93-7.01(3H，m)，7.45-7.56(5H，m)，7.62-7.71(4H，m)，8.16(1H，s).LCMS m/z＝579(m+Na+).
實(shí)施例H25
6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(甲基苯氨基)乙氧基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮向6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(96mg，0.25mmol，其制備可參見實(shí)施例K1)在DMF內(nèi)的溶液中加入甲苯磺酸2-(甲基苯氨基)乙基酯(153mg，0.50mmol)和碳酸銫(0.24g，0.75mmol)，將該混合物在75℃攪拌加熱12小時。讓該反應(yīng)冷卻，加入10mL 20％水/乙醇溶液溶液。過濾出所得沉淀，在真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(104mg，80％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ3.01(3H，s)，3.78(5H，m)，4.18(2H，t，J＝3.7Hz)，6.63(1H，t，J＝7.3Hz)，6.78(2H，d，J＝7.2Hz)，7.02-7.20(5H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(3H，m)，8.39(1H，s).LCMSm/z＝518(m+H+).C28H24ClN3O3S×1H2O的計(jì)算值C，62.74，H，4.89，N，7.84.實(shí)測值C，62.76，H，4.65，N，7.82.
實(shí)施例H26 6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(乙基-3-甲基苯氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮向6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(96mg，0.25mmol，其制備可參見詳細(xì)描述實(shí)施例K1制備的章節(jié))在DMF內(nèi)的溶液中加入N-(2-氯乙基)-N-乙基-3-甲基苯胺(99mg，0.50mmol)和碳酸銫(0.24g，0.75mmol)，將該混合物在75℃攪拌加熱12小時。讓該反應(yīng)冷卻，加入10mL 20％水/乙醇溶液。過濾出所得沉淀，在真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(58mg，42％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，2.24(3H，s)，3.45(2H，q，J＝7.0Hz)，3.70(2H，d，J＝5.8Hz)，3.79(3H，s)，4.16(2H，d，J＝5.8Hz)，6.43(1H，t，J＝7.3Hz)，6.57(2H，m)，7.02-7.20(4H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(3H，m)，8.39(1H，s).LCMS m/z＝546(m+H+).
實(shí)施例H27 4-[{2-[4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基]乙基}(甲基)氨基]芐腈向6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(96mg，0.25mmol，其制備可參見詳細(xì)描述實(shí)施例K1制備的章節(jié))在DMF內(nèi)的溶液中加入對甲苯磺酸2-[4-氰基(甲基)苯氨基]乙基酯(165mg，0.50mmol)和碳酸銫(0.24g，0.75mmol)，將該混合物在75℃加熱攪拌12小時。讓該反應(yīng)冷卻，加入10mL 20％水/乙醇溶液。過濾出所得沉淀，在真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(133mg，98％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ3.10(3H，s)，3.76(3H，s)，3.87(2H，t，J＝3.7Hz)，4.21(2H，t，J＝3.7Hz)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)，7.02-7.20(3H，m)，7.58(4H，m)，7.99(3H，m)，8.38(1H，s).LCMS m/z＝543(m+H+).C29H23ClN4O3S×1HCl的計(jì)算值C，60.11，H，4.17，N，9.67.實(shí)測值C，59.78，H，4.18，N，9.44.
實(shí)施例H28
3-(4-{2-[4-氯(甲基)苯氨基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮向6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(96mg，0.25mmol，其制備可參見詳細(xì)描述實(shí)施例K1制備的章節(jié))在DMF內(nèi)的溶液中加入對甲苯磺酸2-[4-氯(甲基)苯氨基]乙基酯(170mg，0.50mmol)和碳酸銫(0.24g，0.75mmol)，將該混合物在75℃加熱攪拌12小時。讓該反應(yīng)冷卻，加入10mL 20％水/乙醇溶液。過濾出所得沉淀，在真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(136mg，98％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ3.00(3H，s)，3.77(5H，m)，4.21(2H，m)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02-7.20(5H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(3H，m)，8.39(1H，s).C28H23Cl2N3O3S×3HCl的計(jì)算值C，50.81，H，3.96，N，6.35.實(shí)測值C，50.91，H，3.95，N，6.23.
實(shí)施例H29 3-(4-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 (1S)-2-[4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基]-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁酯向6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.29g，0.75mmol，其制備可參見詳細(xì)描述實(shí)施例K1制備的章節(jié))在DMF內(nèi)的溶液中加入甲苯磺酸(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基酯(0.5g，1.50mmol)和碳酸銫(0.72g，2.25mmol)，將該混合物在75℃加熱攪拌12小時。讓該反應(yīng)冷卻，加入25mL 20％水/乙醇溶液。過濾出所得沉淀，在真空烘箱中干燥，獲得了產(chǎn)物(200mg，49％)。
1HNMR(DMSO-D6)δ1.15(3H，d，J＝6.1Hz)，1.40(9H，s)，3.79(6H，m)，7.22-7.20(3H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95-7.99(3H，m)，8.40(1H，s).LCMSm/z＝542(m+H+).
3-(4-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮向得自前一步驟的產(chǎn)物(62mg，0.11mmol)中加入DCM(4mL)和三氟乙酸(4mL)，將該混合物在室溫攪拌20分鐘。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。向所得樹膠狀物中加入1N NaOH，用乙醚將該溶液萃取3次。將有機(jī)萃取液干燥并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(44mg，87％)。
1H NMR(甲醇-D4)δ1.25(3H，d，J＝6.5Hz)，3.91(3H，s)，4.05(1H，m)，7.05(1H，m)，7.15(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，8.370(1H，s).LCMS m/z＝442(m+H+).
實(shí)施例H30
6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 3-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺向4-[4-硝基-2-甲氧基苯氧基]-1-甲基哌啶(2.17g，8.15mmol)在乙醇(150mL)內(nèi)的溶液中加入10％披鈀炭(400mg)。將該混合物在攪拌下用1atm的氫氣還原過夜。通過過濾除去催化劑，將溶劑蒸發(fā)，獲得了產(chǎn)物(1.75g，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-2.04(4H，m)，2.34(5H，m)，2.81(2H，m)，3.56(2H，brs)，3.80(3H，s)，4.04(1H，s)，6.20(1H，dd，J＝2.7Hz，J’＝8.4Hz)，6.29(1H，d，J＝2.5Hz)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz).LCMS m/z＝237(m+H+).
6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮向3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩甲酸甲酯(0.27g，1.0mmol，Maybridge，Inc)在乙醇(5mL)內(nèi)的溶液中加入二甲基甲酰胺縮二甲醇(0.33mL，2.5當(dāng)量，Aldrich)中。將該反應(yīng)混合物在90℃油浴中回流3小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。與甲苯共蒸發(fā)以除去過量二甲基甲酰胺縮二甲醇。向該殘余物中加入乙醇(5mL)和得自前一步驟的產(chǎn)物(3-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺，0.28g，1.2當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時。冷卻至室溫，過濾出所形成的沉淀，用乙醇洗滌。將灰色粉末在真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(0.10g，21％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.68(2H，m)，1.93(2H，m)，2.18，5H，m)，2.64(2H，m)，3.78(3H，s)，4.36(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.4Hz，J’＝2.3Hz)，7.20(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.98(3H，m)，8.41(1H，s).LCMS m/z＝482(m+H+).C25H24Cl2N3O3SCl×0.65H2O的計(jì)算值C，60.82，H，5.17，N，8.51.實(shí)測值C，60.82，H，5.04，N，8.41.
實(shí)施例I1 3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酸將5-溴-3-硝基噻吩-2-甲醛(0.5953g，2.5012mmol，依據(jù)Sone，C；Matsuki，Bull Chem Soc Japan，1963，36(5)，618-20制得的)溶解在丙酮(5mL)中，加入Jones試劑(1.5mL)。將該反應(yīng)在室溫攪拌1小時。用水(30mL)稀釋該反應(yīng)，用EtOAc(3×30mL)萃取。將合并的有機(jī)相用水(4×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，獲得了0.4993g(1.9892mmol，80％)產(chǎn)物，為淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H).LRMS M-H 250.

5-溴-N-[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3-硝基噻吩-甲酰胺5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酸(0.4993g，1.9892mmol)和3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(0.4695g，1.9892mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中。加入HOBT(0.2960g，2.1881mmol)和Hunig’s堿(0.866mL，4.9730mmol)。將該反應(yīng)在室溫攪拌10分鐘，然后加入EDC(0.4576g，2.3870mmol)。將該反應(yīng)在室溫攪拌72小時。將該反應(yīng)用水(2×30mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在chromatatron上純化粗產(chǎn)物(95∶5CH2Cl2∶MeOH，含有0.1％NEt3)，獲得了0.2926g(0.6239mmol，31％)產(chǎn)物，為深紅色樹膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ10.58(s，1H)，7.70(s，1H)，7.42(s，1H)，7.06(dd，1H J＝2.4Hz，8.6Hz)，6.88(d，1H，J＝8.6Hz)，4.16(t，2H，J＝6.2Hz)，3.90(s，3H)，3.00(t，2H，J＝6.2Hz)，2.8-2.6(bs，4H)，1.9-1.7(bs，4H).
6-溴-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將5-溴-N-[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3-硝基噻吩-甲酰胺(0.2926g，0.6239mmol)溶解在乙醇(10mL)中。加入氯化錫一水合物(0.7038g，3.1195mmol)，將該反應(yīng)加熱至回流。攪拌30分鐘，冷卻至室溫，并濃縮。加入乙酸乙酯(20mL)和飽和Rocelle’s鹽溶液(20mL)，將該混合物攪拌2小時。除去有機(jī)溶劑，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物置于甲酸(5mL)中，攪拌回流1小時，然后濃縮，獲得了0.1182g(0.2633mmol，42％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.38(s，1H)，7.01d，1H J＝8.4Hz)，6.92-6.88(m，2H))，4.41(t，2H，J＝5.0Hz)，3.85(s，3H)，3.44(t，2H，J＝5.0Hz)，3.28-3.2(bs，4H)，2.01-1.9(bs，4H).
3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將6-溴-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.0386g，0.086mmol)和苯基硼酸(0.011g，0.091mmol)溶解在THF(3mL)和EtOH(1mL)混合物中。向該反應(yīng)中通5分鐘氮?dú)?。加入Pd(dppf)2Cl2和1MNa2CO3(1mL)。將該反應(yīng)在75℃加熱攪拌30分鐘。將該反應(yīng)在水(20mL)與EtOAc(20mL)之間分配。除去有機(jī)溶劑，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過chromatatron純化粗產(chǎn)物(98∶2 CH2Cl2∶MeOH)，獲得了0.005g(0.011mmol，13％)產(chǎn)物，為淺棕色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.1Hz)，7.56(s，1H)，7.5-7.4(m，3H)，7.02(d，1HJ＝8.2Hz)，6.96-6.92(m，2H))，4.26(t，2H，J＝6.0Hz)，3.88(s，3H)，3.06(t，2H，J＝6.1Hz)，2.8-2.6(bs，4H)，1.9-1.7(bs，4H).
實(shí)施例I2-I4是依據(jù)實(shí)施例I1中描述的方法制得的。
實(shí)施例I2 6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(D6-DMSO)δ8.37(s，1H)，7.93(t，2H，J＝4.5Hz)，7.90(s，1H)，7.34(t，2H，J＝8.6Hz)，7.19(s，1H)，7.12(d，1HJ＝8.6Hz)，7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，4.26(bs，2H)，3.88(s，3H)，3.06(bs，2H)，2.8-2.7(bs，4H)，1.9-1.7(bs，4H).LCMS M＝H467實(shí)施例13 6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.53(s，1H)，7.44(d，2H， J＝8.6Hz)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，6.94-6.90(m，2H)，4.22(t，2H，J＝6.4Hz)，3.88(s，3H)，3.01(t，6.2Hz)，2.8-2.7(bs，4H)，1.9-1.7(bs，4H).LCMS M+H 482還如下所述制備實(shí)施例I3的標(biāo)題化合物將5-(4-氯苯基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-2-噻吩甲酸甲酯(12.06g，0.03735mol，其制備參見實(shí)施例J13)在無水乙醇(60mL)中攪拌，加入3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(8.82g，0.03735mol)。將該混合物在回流溫度下加熱72小時，然后冷卻至4℃，在該溫度下保持16小時。在多孔玻璃濾器上收集所得沉淀，然后將該沉淀在真空烘箱中于50℃干燥過夜，獲得了9.57g灰色固體。將該固體溶解在二氯甲烷(80mL)中，向所得混合物中加入馬來酸(2.88g，24.8mmol)在甲醇(9mL)中的溶液。將該混合物在室溫攪拌5分鐘，然后加入乙醚(7mL)。將該混合物在室溫攪拌10分鐘。在多孔玻璃濾器上收集所得沉淀，用乙醚洗滌，在真空烘箱中于50℃干燥過夜，獲得了8.18g作為其馬來酸鹽的本標(biāo)題化合物，mp214-215℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92-7.04(m，3H)，6.27(s，2H)，4.45(t，J＝4.6Hz，2H)，3.89-4.00(m，2H)，3.87(s，3H)，3.59(t，J＝4.6Hz，2H)，3.00-3.14(m，2H)，2.10-2.23(m，4H).
實(shí)施例I4 6-(4-甲氧基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.8Hz)，7.44(s，1H)，7.01-6.90(m，5H)，4.21(t，2H，J＝6.2Hz)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.98(t，6.2Hz)，2.8-2.7(bs，4H)，1.9-1.7(bs，4H).LCMS M+H 478
實(shí)施例I5 2-(4-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(6H)-酮 4-氨基-2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯將4-氯苯羧二硫代酸甲酯(0.690，3.4158mmol)和氨腈(0.1436g，3.1458mmol)置于無水甲醇(10mL)中。加入甲醇鉀(0.2396g，3.4158mmol)。將該反應(yīng)在室溫攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物濃縮至干，獲得了紅色固體。將殘余物置于DMF(10mL)中，加入甲基碘(0.727g，5.123mmol)。將該反應(yīng)攪拌2小時，然后用EtOAc(50mL)稀釋。將有機(jī)層用水(3×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物置于無水甲醇(10mL)中，加入巰基乙酸甲酯(0.739g，9.96mmol)，然后加入三乙胺(1.3mL)。將該反應(yīng)在室溫攪拌過夜。收集沉淀，獲得了0.16g(0.5970mmol，17％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz)，5.89(bs，2H)，3.85(s，3H).

2-(4-氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(6H)-酮將4-氨基-2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(0.4589g，1.7123mmol)溶解在二甲基甲酰胺縮二甲醇(5mL)中，加熱至100℃。將該反應(yīng)攪拌3小時，然后濃縮至干。將在無水乙醇(2mL)內(nèi)的3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(0.404g，1.7123mmol)加到殘余物中。將該反應(yīng)加熱至100℃，并攪拌18小時。收集沉淀，通過色譜法純化(3∶1己烷∶EtOAc至9∶1CH2Cl2∶MeOH)，獲得了0.0978g(0.2029mmol，12％)產(chǎn)物，為乳色固體。將本標(biāo)題化合物溶解在CH2Cl2(4mL)和甲醇(0.5mL)中。加入馬來酸(0.025g，0.2130mmol)，將該反應(yīng)在室溫攪拌4小時。將該反應(yīng)濃縮，加入新鮮的CH2Cl2(3mL)。然后收集固體，獲得了0.066g馬來酸鹽。
1H NMR(CDCl3)(游離堿)δ8.28(s，1H)，8.08(d，2H，J＝8.5Hz)，7.49(d，2H，J＝8.6Hz)，7.03，(d，1H，J＝9.2Hz)，6.93(bs，2H)，4.27(bs，2H)，3.88(s，3H)，3.05(bs，2H)，2.74(bs，4H)，1.86(bs，4H).1H NMR(D6-DMSO)(馬來酸鹽)δ9.67(bs，1H)，8.55(s，1H)，8.16(d，2H，J＝8.5Hz)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.28，(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8.6Hz)7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，6.00(s，2H)，4.33(bs，2H)，3.78(s，3H)，3.60(bs，2H)，3.20(bs，4H)，2.0-1.90(bs，4H).LRMS M+H469實(shí)施例I6 6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-2-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
2-甲基-2-吡咯烷-1-基丙酸乙酯將2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.6800g，3.4861mmol)置于吡咯烷(4mL)中，加熱至70℃。將該反應(yīng)攪拌18小時，然后濃縮。將殘余物置于EtOAc(100mL)中，用水(1×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，獲得了0.4754g(2.5697mmol，74％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ4.16(q，2H，J＝7.1Hz)，2.76(bs，4H)，1，76(bs，4H)，1.36(s，6H)，1.27(t，2H，J＝7.1Hz).
2-甲基-2-吡咯烷-1-基丙-1-醇將2-甲基-2-吡咯烷-1-基丙酸乙酯(0.6162g，3.3308mmol)置于無水THF(5mL)中。滴加1M LAH在THF中的溶液(3.7mL，3.6639mmol)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂?0℃，攪拌18小時。在冰浴中冷卻至0℃，緩慢地加入甲醇(5mL)。將該反應(yīng)用水(50mL)稀釋，用Et2O(2×50mL)萃取。通過向燒瓶內(nèi)吹入緩慢的氮?dú)饬鱽韺⒂袡C(jī)層濃縮，獲得了0.3578g(2.0682mmol，62％)產(chǎn)物，為淺棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ3.22(s，2H)，2.61(bs，4H)，1.79(bs，4H)，1.01(s，6H).
1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-1，1-二甲基乙基]吡咯烷將2-甲基-2-吡咯烷-1-基丙-1-醇(0.3776g，2.0682mmol)置于無水DMF(5mL)中。加入氫化鈉(0.083g 60％分散液，2.0682mmol)。將該反應(yīng)在室溫攪拌直至氣體釋放結(jié)束。加入1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(0.3578g，2.0682mmol)。將該反應(yīng)加熱至80℃，攪拌72小時。冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(3×50mL)洗滌。用MgSO4將有機(jī)層干燥，過濾并濃縮。通過chromatatron純化粗產(chǎn)物(100％CH2Cl2至95∶5CH2Cl2∶MeOH)，獲得了0.075g(0.2551mmol，12％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.8Hz)，3.88(s，3H)，2.76(s，2H)，2.68(bs，4H)，1.75(bs，4H)，1.38(s，6H).
3-甲氧基-4-(2-甲基-2-吡咯烷-1-基丙氧基)苯胺將1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-1，1-二甲基乙基]吡咯烷(0.075g，0.2551mmol)溶解在EtOAc(10mL)中。加入10％Pd/C(0.007g)，將該反應(yīng)在1atm的H2下氫化。將該反應(yīng)攪拌18小時，經(jīng)由硅藻土過濾，用EtOAc(3×30mL)洗滌硅藻土。將合并的有機(jī)層濃縮，獲得了0.063g(0.2386mmol，93％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，6.22(s，1H)，6.18(d，1H，J＝8.3Hz)，3.78(s，3H)，3.50(bs，2H)，2.68(bs，6H)，1.78(bs，4H)，1.22(s，6H).
6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-2-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.639g，0.2390mmol)置于DMF-DMA(3mL)中，加熱至110℃。將該反應(yīng)攪拌3小時，然后濃縮。將在無水乙醇(3mL)內(nèi)的3-甲氧基-4-(2-甲基-2-吡咯烷-1-基丙氧基)苯胺(0.0631g，0.2390mmol)加到殘余物中，然后將該混合物濃縮。加入新鮮的無水乙醇(1mL)，將該反應(yīng)加熱至回流。將該反應(yīng)攪拌18小時，然后冷卻至室溫，收集沉淀，獲得了0.010g(0.020mmol，8％)產(chǎn)物，為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.53(s，1H)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝8.3Hz)，6.96(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.3Hz)，3.83(s，3H，2.77(s，2H)，2.72(bs，4H)，1.78(bs，4H)，1.36(s，6H).LRMSM+H511實(shí)施例I7 6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 3-氟吡咯烷和3，3-二氟吡咯烷3-氟吡咯烷和3，3-二氟吡咯烷是按照下述文獻(xiàn)中描述的方法制得的Giardina，G.Dondio，G.；Grughi，M.，Synlett，1995，(1)，55-57 1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯將4-硝基愈創(chuàng)木酚(1.0171g，6.0134mmol)溶解在無水DMF(20mL)中。加入碳酸銫(3.9207g，12.0268mmol)和1，2-二溴乙烷(2.07mL，24.0534mmol)。將該反應(yīng)加熱至80℃，攪拌18小時。然后將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(3×100mL)洗滌，將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)由3”堿性礬土過濾(100％CH2Cl2)，獲得了0.7075g(2.5634mmol，42％)產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.78(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，4.42(t，2H，J＝6.4Hz)，3.96(s，3H)，3.70(t，2H，J＝6.5Hz).
3，3-二氟-1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷將3，3-二氟吡咯烷(0.4589g，2.0859mmol)和1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯(0.5757g，2.0859mmol)在DMF(5mL)中合并。加入三乙胺(0.6332g，6.2577mmol)。將該反應(yīng)加熱至80℃，攪拌18小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋。將有機(jī)層用水(3×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過chromatatron純化殘余物(1∶1己烷∶EtOAc)，獲得了0.173g(0.5728mmol，27％)產(chǎn)物，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，1H，9 Hz)，7.75(s，1H)，6.89(d，1H，J＝9Hz)，4.21(t，2H，J＝5.6Hz)，3.94(s，3H)，3.07(t，2H，J＝13.3Hz)，2.99(t，2H，J＝5.7Hz)，2.89(t，2H，J＝7.1Hz)，2.28(m，2H).
4-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯胺將3，3-二氟-1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷(0.173g，0.5728mmol)溶解在EtOAc(5mL)中。加入10％Pd/C(0.017g)。將該反應(yīng)在1atm的H2下攪拌18小時。然后將該混合物經(jīng)由硅藻土過濾，用EtOAc(3×10mL)洗滌。將有機(jī)層濃縮，獲得了0.1389g(0.5107mmol，89％)產(chǎn)物，為紅色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，6.29(s，1H)，6.19(d，1H，J＝8.4Hz)，4.02(t，2H，J＝5.8Hz)，3.80(s，3HO，3.04(t，2H，J＝13.4Hz)，2.87(m，4H)，2.27(m，2H).
6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.1367g，0.5107mmol)置于二甲基甲酰胺縮二甲醇(3mL)中，加熱至110℃。將該反應(yīng)攪拌3小時，然后濃縮。將在無水乙醇(3mL)內(nèi)的4-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯胺(0.1389g，0.5107mmol)加到該殘余物中，并濃縮。加入新鮮的無水乙醇(1mL)，將該反應(yīng)加熱至回流。將該反應(yīng)攪拌18小時，然后冷卻至室溫，收集沉淀，獲得了0.058g(0.1120mmol，22％)產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(D6-DMSO)δ8.38(s，1H)，7.96(s，1H，7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(s，1H)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，4.12(t，2H，J＝5.5Hz)，3.77(s，3H)，3.00(t，2H，J＝13.6Hz)，2.85(t，2H，J＝5.5Hz)，2.81(t，2H，J＝7.0Hz)，2.22(m，2H).LRMS M+H
實(shí)施例I8 6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 3-氟-1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷將1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯(0.2346g，0.8499mmol)和3-氟吡咯烷(0.3187g，2.5496mmol)在DMF(5mL)中合并。加入三乙胺(0.43g，4.2495mmol)。將該反應(yīng)加熱至80℃，攪拌18小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋。將有機(jī)層用水(3×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過chromatatron純化殘余物(98∶2CH2Cl2∶MeOH)。使用10％Pd/C，在1atm的H2下將該產(chǎn)物氫化。將該反應(yīng)攪拌18小時，然后經(jīng)由硅藻土過濾，用EtOAc(2×10mL)洗滌。將有機(jī)層濃縮，獲得了0.0442g(0.1740mmol，20％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，6.28(s，1H)，6.19(d，1H，J＝8.3Hz)，5.26-5.13(m，1H)，4.10(t，2H，J＝5.7Hz)，3.80(s，3H)，3.10-2.78(m，6H)，2.27-2.05(m，2H).
6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將3-氟-1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷(0.0442g，0.1740mmol)和5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯(0.056g，0.1740mmol)置于燒瓶內(nèi)。加入苯酚(1g)，將該反應(yīng)加熱至200℃。將該反應(yīng)攪拌45分鐘直至所有原料都已消耗完。然后將該混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(30mL)稀釋，用1NNaOH(2×30mL)、水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。在chromatatron上純化殘余物(98∶2 CH2Cl2∶MeOH)，獲得了0.010g(0.020mmol，11％)產(chǎn)物，為黃褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.52(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(m，2H)，5.29-5.13(m，1H)，4.23(t，2H，J＝5.7Hz)，3.88(s，3H)，3.12-2.93(m，5H)，2.68(bs，1H)，2.25-2.06(m，2H).LRMS M+H500實(shí)施例J1 3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-7-[4-(三氟甲基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮 4-氯-N-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-2-硝基苯甲酰胺向3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯胺(43mmol，10.0g)在DCM內(nèi)的溶液中加入三乙胺(52mmol，5.2g)和4-氯-2-硝基苯甲酰氯(9.5g，43mmol)。將該溶液攪拌過夜。用2NHCl萃取該反應(yīng)混合物。通過加入2N NaOH將所得酸性水溶液堿化。用DCM萃取合并的堿性水溶液。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(11.5g，69％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.66(4H，m)，2.49(4H，m)，2.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.72(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，s)，10.55(1H，s).LCMS m/z＝420(m+H+).
2-氨基-4-氯-N-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}苯甲酰胺向4-氯-N-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-2-硝基苯甲酰胺(11.9mmol，5.0g)在乙醇內(nèi)的溶液中加入氯化亞錫(II)二水合物(35.8mmol，8.1g)。將所得混合物加熱回流4小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用酒石酸鈉鉀四水合物溶液反復(fù)洗滌。首先用2N HCl萃取粗產(chǎn)物，然后在冰冷卻下加入NaOH來堿化。用DCM萃取合并的堿性水溶液。用鹽水洗滌有機(jī)萃取液，干燥并濃縮，獲得了產(chǎn)物(4.5g，97％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.67(4H，m)，2.48(4H，m)，2.81(2H，t，J＝5.8Hz)，3.75(3H，s)，4.10(2H，t，J＝5.8Hz)，7.02(1H，d，J＝6.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，s)，8.17(1H，d，8.6Hz)，8.35(1H，s).LCMS m/z＝390(m+H+).
7-氯-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基)-4(3H)-喹唑啉酮將2-氨基-4-氯-N-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}苯甲酰胺(11.6mmol，4.5g)溶解在90mL 88％甲酸中，加熱回流3小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了產(chǎn)物(4.2g，91％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.82(4H，m)，2.65(4H，m)，2.88(2H，t，J＝6.2Hz)，3.88(3H，s)，4.20(2H，t，J＝6.4Hz)，6.89-6.91(2H，重疊)，7.01(1H，d，J＝10.1Hz)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，s)，8.12(1H，s)，8.29(1H，d，8.7Hz).LCMS m/z＝400(m+H+).
3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-7-[4-(三氟甲基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮將前一步驟中獲得的芳基氯(150mg，0.38mmol)、三氟甲基苯基硼酸(130mg，1.5當(dāng)量)、二叔丁基聯(lián)苯基膦(24mg，20mol％)、乙酸鈀(9mg，10mol％)和氟化鉀(65mg，3當(dāng)量)加到干燥的圓底燒瓶中。向該燒瓶中加入無水THF(2.0mL)。將該反應(yīng)混合物在70℃加熱3小時。將該反應(yīng)混合物過濾。用乙酸乙酯將濾液稀釋，用1N NaOH和水洗滌。用乙酸乙酯將水洗滌液反萃取2次。將有機(jī)部分干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜純化產(chǎn)物，用含有1％三乙胺的10％丙酮在DCM中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.36g，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.98(4H，m)，3.02(4H，m)，3.24(2H，m)，3.89(3H，s)，4.38(2H，t，J＝5.5Hz)，6.93-6.97(2H，重疊)，7.05(1H，d，J＝9.5Hz)，7.76-7.83(5H，重疊)，7.99(1H，s)，8.16(1H，s)，8.44(1H，d，8.3Hz).LCMS m/z＝510(m+H+).
實(shí)施例J2-J12是依據(jù)實(shí)施例J1中描述的方法制得的。
實(shí)施例J2 7-(4-氟-3-甲基苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-4-(3H)-喹唑啉酮1H NMR(CDCl3)δ2.05(4H，m)，2.37(3H，s)，3.30(4H，m)，3.46(2H，m)，3.88(3H，s)，4.42(2H，m)，6.93-6.97(2H，重疊)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.9Hz)，7.48-7.54(2H，重疊)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，s)，8.14(1H，s)，8.38(1H，d，8.5)，8.45(1H，bs).LCMS m/z＝474.(m+H+).
實(shí)施例J3 3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-7-(4-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
1H NMR(CDCl3)δ1.99(4H，m)，2.17(3H，s)，3.14(4H，m)，3.34(2H，t，J＝5.3Hz)，3.88(3H，s)，4.38(2H，t，J＝5.3Hz)，6.93-6.97(2H，重疊)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝8.2Hz)，7.96(1H，s)，8.13(1H，s)，8.39(1H，d，8.3Hz)，8.48(1H，s).LCMSm/z＝455(m+H+).
實(shí)施例J4 7-(4-甲氧基苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(CDCl3)δ1.85(4H，m)，2.72(4H，m)，3.04(2H，t，J＝6.1Hz)，3.88(3H，s)，3.89(3H，s)，4.25(2H，t，J＝6.2Hz)，6.94-7.05(5H，重疊)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，s)，8.13(1H，s)，8.37(1H，d，8.2Hz).LCMS m/z＝472(m+H+).
實(shí)施例J5 7-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮
1H NMR(CDCl3)δ1.97(4H，m)，3.03(4H，m)，3.27(2H，t，J＝5.6Hz)，3.88(3H，s)，4.34(2H，t，J＝5.6Hz)，6.95-6.96(2H，m，重疊)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.94(1H，s)，8.14(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.3Hz)，8.50(1H，s).LCMS m/z＝476(m+H+).
實(shí)施例J6 7-(3-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(CD3OD)(馬來酸鹽)δ2.14(4H，bs)，3.47-3.54(4H，bs)，3.70(2H，t，J＝5.3Hz)，3.92(3H，s)，4.40(2H，t，J＝4.8Hz)，6.24(2H，s，馬來酸)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.25(2H，m，重疊)，7.45-7.54(2H，m，重疊)，7.71(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，8.33-8.37(2H，m，重疊)，LCMS m/z＝476(m+H+).
實(shí)施例J7 7-(4-乙基苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮
1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，1.82(4H，m)，2.62(4H，m)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝3.6Hz)，3.87(3H，s)，4.22(2H，t，J＝3.6Hz)，6.91-7.02(3H，m，重疊)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3)，7.96(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，d，J＝8.3Hz).LCMS m/z＝470(m+H+).
實(shí)施例J8 7-(4-氟苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(CDCl3)δ1.83(4H，bs)，2.66(4H，bs)，2.99(2H，d，J＝6.4Hz)，3.89(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.4Hz)，6.92-6.95(2H，m，重疊)，7.20(1H，t，J＝8.1Hz)，7.67-7.71(3H，m，重疊)，7.92(1H，s)，8.15(1H，s)，8.40(1H，d，J＝8.3Hz).LCMS m/z＝460(m+H+).
實(shí)施例J9 7-(3-氯-4-氟苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮
1H NMR(CDCl3)(馬來酸鹽)δ2.05(4H，bs)，3.18(4H，bs)，3.34(2H，bs)，3.89(3H，s)，4.46(2H，bs)，5.58(2H，s，馬來酸)，6.93-6.97(2H，m，重疊)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28(1H，與CDCl3重疊)，7.58(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝6.8Hz)，7.9(1H，s)，8.14(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.3Hz).LCMS m/z＝494(m+H+).
實(shí)施例J10 7-(3-氟苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(CDCl3)δ1.94(4H，bs)，2.94(4H，bs)，3.19(2H，bs)，3.88(3H，s)，4.35(2H，t，J＝5.7Hz)，6.92-7.05(2H，m，重疊)，7.11(1H，m)，7.39-7.50(4H，m，重疊)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，s)，8.14(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.5Hz).LCMS m/z＝460(m+H+).
實(shí)施例J11 3-{3-氯-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-7-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
1H NMR(CDCl3)δ1.84(4H，bs)，2.73(4H，bs)，3.04(2H，t，J＝5.8Hz)，4.27(2H，t，J＝5.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.6)，7.44-7.53(3H，m，重疊)，7.72(2H，d，J＝7.2Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，8.40(1H，d，J＝8.2Hz).LCMS m/z＝446(m+H+).
實(shí)施例J12 3-{3-氯-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}-7-(4-氟苯基)-4(3H)-喹唑啉酮1H NMR(CDCl3)δ1.84(4H，bs)，2.75(4H，bs)，3.05(3H，t，J＝5.5Hz)，4.28(3H，t，J＝5.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.29(3H，m，重疊)，7.47(1H，s)，7.66-7.73(3H，m，重疊)，7.91(1H，s)，8.09(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.3Hz).LCMS m/z＝464(m+H+).
實(shí)施例J13 6-(4-氯苯基)-3-(4-{[(2S，4R)-4-羥基吡咯烷基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
5-(4-氯苯基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-2-噻吩甲酸甲酯將3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩甲酸甲酯(37.3mmol，10.0g)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(74.7mmol，8.9g)在乙醇(350mL)中的混合物加熱回流3小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。向該殘余物中加入15mL甲苯，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。該操作重復(fù)3次。向所得粘性殘余物中加入20mL己烷，然后在0℃逐漸加入乙酸乙酯直至其固化。通過過濾收集所得固體，獲得了產(chǎn)物(11.9g，98.9％)。
1H NMR(CDCL3)δ3.08(6H，d，J＝6.5Hz)，3.81(3H，s)，6.98(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，s).LCMS m/z＝323(m+H+).
6-(4-氯苯基)-3-(4-{[(2S，4R)-4-羥基吡咯烷基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將5-(4-氯苯基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-2-噻吩甲酸甲酯(857mg，2.66mmol)與(2S，4R)-2-[(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg)在苯酚(1.0g)中于120℃混合15分鐘。后處理和純化該反應(yīng)混合物，獲得了650mg(2S，4R)-2-({4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯氧基}甲基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。將一部分該產(chǎn)物(105mg，0.179mmol)溶解在二氯甲烷與三氟乙酸的1∶1混合物中。將該混合物在室溫攪拌10分鐘，然后減壓濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(1H，m)，2.01(1H，m)，2.98(1H，d，J＝11.9Hz)，3.15(1H，dd，J＝11.9，4.3Hz)，3.87(3H，s)，3.88-4.00(3H，m，重疊)，4.50(1H，m)，6.89-6.94(2H，m，重疊)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，s).LCMS m/z＝484(m+H+).
實(shí)施例J14 6-(4-氯苯基)-3-(4-{[(2S，4R)-4-羥基-1-甲基吡咯烷基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮用實(shí)施例H18中描述的方法處理實(shí)施例J13的標(biāo)題化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(1H，m)，2.40-2.43(1H，m)，2.53(3H，s)，3.02-3.18(2H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.98-4.05(2H，m，重疊)，4.49(1H，m)，6.90-6.98(3H，m，重疊)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，s)，7.65(2H，d，J-8.6Hz)，9.73(1H，s).LCMS m/z＝498(m+H+).
實(shí)施例J15 6-(4-氯苯基)-3-(4-{[(2S，4S)-4-氟吡咯烷基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
(2S，4S)-4-氟-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯在0℃，向(2S，4S)-4-氟-1，2-吡咯烷二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(950mg，3.9mmol)的THF(20mL)溶液中緩慢地加入5.8mL 2MLiBH4(11.6mmol，3當(dāng)量)。將所得混合物攪拌過夜，同時讓溫度升至最高達(dá)室溫。在冰浴冷卻下用50％乙酸中止反應(yīng)。將該混合物用乙酸乙酯稀釋。向該混合物中加入50mL硅膠，將該混合物攪拌10分鐘。過濾，將濾液濃縮，獲得了中間體(780mg，93％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.98-2.29(2H，m，重疊)，4.48-8.17(5H，m，重疊)，5.15(1H，d，J＝43Hz).
(2S，4S)-4-氟-2-({[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}甲基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯將得自前一步驟的產(chǎn)物與對甲苯磺酰氯在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，獲得了產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.04(1H，m)，2.34(1H，m)，2.45(3H，s)，3.58(2H，m，重疊)，3.85(1H，m)，4.11-4.31(2H，m，重疊)，5.19(1H，d，J＝52.8Hz)，7.35(2H，m)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz).
6-(4-氯苯基)-3-(4-{[(2S，4S)-4-氟吡咯烷基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮用得自前一步驟的產(chǎn)物將6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(其制備可參見實(shí)施例K1)烷基化，然后用二氯甲烷與三氟乙酸的1∶1混合物除去BOC基團(tuán)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.98(1H，m)，2.25(1H，m)，3.00-3.12(1H，ddd，J＝34.9，13.0，4.0)，3.34-3.43(1H，m)，3.87(3H，s)，4.09(2H，m)，5.18-5.34(1H，d，J＝54.4Hz)，6.88-6.95(2H，m，重疊)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，8.13(1H，s).LCMS m/z＝486(m+H+).
實(shí)施例J16 6-(4-氯苯基)-3-(4-{[(2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮用實(shí)施例H18中描述的方法處理實(shí)施例J15的標(biāo)題化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)(馬來酸鹽)δ2.26(1H，m)，2.88(1H，m)，3.25(3H，s)，3.40-3.52(1H，dd，J＝39.6，13.0Hz)，3.90(3H，s)，3.98(1H，m)，4.08(1H，m)，4.27(1H，t，J＝9.9Hz)，4.54(1H，dd，J＝11.0，3.5Hz)，5.45(1H，d，J＝14.7Hz)，6.24(2H，s，馬來酸)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18-7.22(2H，m，重疊)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.6Hz)，8.34(1H，s).LCMS m/z＝500(m+H+).
實(shí)施例J17 6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[(1-甲基-3-吡咯烷基)氧基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用類似于實(shí)施例H30中描述的方法獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.06(1H，m)，2.34(1H，m)，2.40(3H，s)，2.53(1H，m)，2.78(2H，m)2.93(1H，m)，3.86(3H，s)，4.88(1H，m)，6.89-6.93(2H，m，重疊)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，s).LCMS m/z＝468(m+H+).
實(shí)施例J18 6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將含有6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(77mg，0.20mmol，其制備可參見實(shí)施例K1)和3-(氯甲基)-1-甲基哌啶(74mg)的溶液與Cs2CO3(261mg，0.80mmol)混合，將所得混合物在85℃加熱3小時。然后將該混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓濃縮。通過柱色譜法純化所得殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(1H，m)，1.69-2.03(5H，m)，2.23-2.27(1H，m)，2.31(3H，s)，2.78(1H，m)，2.99(1H，m)，3.87(3H，s)，3.94(2H，m)，6.86-6.98(3H，m，重疊)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，s).LCMS m/z＝496(m+H+).
實(shí)施例J19 6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-{[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}乙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 6-(4-氯苯基)-3-[4-(2-異硫氰酸根合乙氧基)-3-甲氧基苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將得自實(shí)施例H16的伯胺產(chǎn)物(0.82mmol，350mg)與二吡啶基硫羰碳酸酯(0.82mmol，190mg)在DCM(10mL)中反應(yīng)過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過快速色譜法純化殘余物，用純的DCM至10％丙酮在DCM中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(385mg，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，3.95(2H，t，J＝5.5Hz)，4.28(2H，t，J＝5.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.4Hz，2，4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，dd，J＝6.6Hz，1.9Hz)，7.54(1H，s)，7.66(2H，dd，J＝6.6Hz，1.8Hz)，8.14(1H，s).LCMS m/z＝470(m+H+).
6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-{[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基}乙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將得自前一步驟的產(chǎn)物(0.18mmol，85mg)與4-甲基苯甲酰肼(0.20mmol，30mg)在含有4當(dāng)量EDC的2mL DMSO中反應(yīng)過夜。將該反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過重結(jié)晶純化終產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題化合物(86mg，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，3.88(5H，m，重疊)，4.31(2H，t，J＝4.9Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，m，與CDCL3重疊)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s).LCMS m/z＝586(m+H+).
實(shí)施例K1 6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將2-甲氧基-4-硝基苯酚(6.76g，0.04mol)的二氧雜環(huán)己烷(20mL)溶液與Pd(OH)2/C(0.1g)在帕爾搖動裝置上于45PSI氫氣壓力下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到氮?dú)夥障?，?jīng)由硅藻土過濾，作為二氧雜環(huán)己烷溶液(30mL)加到5-(4-氯苯基)-3-{[(1Z)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯(5.4g，0.02mol，其制備參見實(shí)施例J13)中。將該溶液濃縮，作為40mL無水乙醇溶液回流過夜。當(dāng)該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫時，過濾出沉淀的固體，用乙醇研制，然后用乙醚研制，獲得了白色固體(2.7g，0.007mol，35％)。
LCMSm/z 385(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.18(s，1H)，6.90(m，2H)，3.80(s，3H)ppm.
3-[4-(3-溴丙氧基)-3-甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將碳酸銫(1.7g，0.0052mol)、6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.5g，0.0013mol)、1，3-二溴丙烷(2.01g，0.010mol)和DMF(30mL)的混合物在間歇混合下于75℃加熱過夜。然后將該混合物冷卻至室溫，用乙醚與水的混合物稀釋。過濾出沉淀的固體，然后用乙醚研制，獲得了白色粉末(0.60g，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.22(s，1H)，7.18(d，1H)，7.05(d，1H)，4.18(t，2H)，3.80(s，3H)，3.70(t，2H)，2.30(m，2H)ppm.
6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將得自前一步驟的中間體(0.050g，0.0001mol)和吡咯烷的DMF(0.25mL)溶液在室溫攪拌過夜，用乙醚/水稀釋，過濾，獲得了黃色固體(0.026g，53％)。LCMS m/z 496(MH+)。
實(shí)施例K2-K12是依據(jù)實(shí)施例K1中描述的方法制得的。
實(shí)施例K2 6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z 510(MH+)。
實(shí)施例K3 6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z 512(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.22(s，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，4.05(t，2H)，3.80(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.90(m，2H)ppm.
實(shí)施例K4 6-(4-氯苯基)-3-{4-[3-(環(huán)丙基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z 482(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，4.10(t，2H)，3.80(s，3H)，2.78(t，2H)，2.25(br，1H)，2.09(t，1H)，1.90(m，2H)，0.40(m，2H)，0.20(m，2H)ppm.
實(shí)施例K5
6-(4-氯苯基)-3-{4-[3-(環(huán)丁基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z 496(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，4.10(t，2H)，3.80(s，3H)，3.30(m，1H)，3.20(t，1H)，2.60(t，2H)，2.10(m，2H)，1.83(m，2H)，1.61(m，4H)ppm.
實(shí)施例K6 6-(4-氯苯基)-3-{4-[3-(環(huán)戊基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z 510(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，4.10(t，2H)，3.80(s，3H)，3.30(m，1H)，3.00(t，1H)，2.61(t，2H)，1.90(t，2H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.45(m，2H)，1.30(m，2H)ppm.
實(shí)施例K7 6-(4-氯苯基)-3-{4-[3-(環(huán)己基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
LCMS m/z 524(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)， 7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，4.10(t，2H)，3.80(s，3H)，3.30(m，1H)，3.00(t，1H)，2.61(t，2H)，1.90(t，2H)，1.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.45(m，2H)，1.30(m，2H)ppm.
實(shí)施例K8 6-(4-氯苯基)-3-(4-{3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]-嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z 526(MH+)。
實(shí)施例K9 6-(4-氯苯基)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z 470(MH+)。
實(shí)施例K10
6-(4-氯苯基)-3-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z 498(MH+)。
實(shí)施例K11 3-(4-{3-[芐基(甲基)氨基]丙氧基}-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z 546(MH+)。
實(shí)施例K12 6-(4-氯苯基)-3-(4-{3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]丙氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z 512(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，4.63(d，1H)，4.18(m，1H)，4.09(t，2H)，3.80(s，3H)，3.75(m，2H)，3.30-3.50(m，2H)，2.78(t，2H)，2.22-2.70(m，2H)，1.90(m，2H)ppm.
實(shí)施例K13 N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺 3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮按照6-(4-氯苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(其制備可參見實(shí)施例K1)的方式，使用2-甲氧基苯-1，4-二胺制備該產(chǎn)物，獲得了產(chǎn)物，為黃色粉末(0.19g，50％)。
LCMS m/z 384(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.00(s，1H)，6.80(d，1H)，6.75(d，1H)，5.05(s，2H)，3.80(s，3H)，ppm.
N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺將得自前一步驟的產(chǎn)物與氯乙酰氯反應(yīng)，然后與吡咯烷反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為金色粉末(0.028g，44％)。
LCMS m/z 495(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(d，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.35(s，1H)，7.10(d，1H)，3.90(s，3H)，3.42(m，2H)，2.60(m，4H)，1.80(m，4H)ppm.
實(shí)施例K14 N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基苯磺酰胺將3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.050g，0013mol，其制備可參見實(shí)施例K13)和對甲苯磺酰氯的吡啶(1mL)溶液在室溫攪拌過夜，然后用水稀釋，過濾，獲得了白色粉末(0.056g，81％)。
LCMS m/z 538(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.70(d，2H)，7.60(d，2H)，7.38(d，2H)，7.35(d，1H)，7.20(s，1H)，7.05(d，1H)，3.62(s，3H)，2.41(s，3H)ppm.
實(shí)施例K15
N-(3-溴丙基)-N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基苯磺酰胺將碳酸銫(2.9g，0.0088mol)、N-{4-[6-(4-氯-苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基苯磺酰胺(1.2g，0.0022mol，實(shí)施例K14的標(biāo)題化合物)、1，3-二溴丙烷(3.6g，0.018mol)和DMF(30mL)的混合物在間歇混合下于75℃加熱過夜，在冷卻至室溫后，用乙醚與水的混合物稀釋。過濾出沉淀的固體，然后用乙醚研制，獲得了白色粉末(1.2g，83％)。
LCMS m/z659(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，4H)，7.40(d，2H)，7.32(s，1H)，7.30(d，1H)，7.18(d，1H)，3.62(t，2H)，3.58(t，2H)，3.50(s，3H)，2.41(s，3H)，1.95(t，2H)ppm.
實(shí)施例K16 N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-甲基苯磺酰胺通過將N-(3-溴丙基)-N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基苯磺酰胺(實(shí)施例K15的標(biāo)題化合物)和二甲基胺反應(yīng)，制得了本標(biāo)題化合物。LCMS m/z 623(MH+)。
實(shí)施例K17-K19是通過類似于實(shí)施例K16中采用的方法制得的。
實(shí)施例K17 N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-4-甲基苯磺酰胺LCMS m/z 651(MH+)。
實(shí)施例K18 N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-N-(3-哌啶-1-基丙基)苯磺酰胺LCMS m/z 663(MH+)。
實(shí)施例K19 N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯磺酰胺
LCMS m/z 649(MH+)。
實(shí)施例K20 6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-(3H)-酮 2-甲氧基-4-硝基-N-(2-吡咯烷-1-基甲基)苯胺將1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(2.0g，10.7mmol)和2-吡咯烷-1-基乙胺(2.5g，22mmol)的純凈混合物在75℃加熱過夜，然后通過硅膠色譜純化，用乙醇(100％)洗脫，獲得了黃色固體(0.67g，24％)。
LCMS m/z266(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，1H)，7.56(s，1H)，6.67(d，1H)，6.45(br，1H)，3.90(s，3H)，3.38(m，2H)，2.77(m，2H)，2.63(m，2H)，2.50(m，2H)，1.73(m，4H)ppm.
6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮本標(biāo)題化合物是通過類似于實(shí)施例H30中采用的方法由前一步驟的產(chǎn)物制得的。
LCMS m/z 481(MH+).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.00(s，1H)，6.95(d，1H)，6.60(d，1H)，5.10(t，1H)，3.80(s，3H)，3.20(m，2H)，2.69(m，2H)，2.50(m，4H)，1.70(m，4H)ppm.
實(shí)施例K21-K23是通過將實(shí)施例K20的標(biāo)題化合物與合適的?；瘎┓磻?yīng)而制得的。
實(shí)施例K21 N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-2，2，2-三氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺LCMS m/z 577(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.00(s，1H)，6.95(d，1H)，6.60(d，1H)，5.10(t，1H)，3.80(s，3H)，3.20(m，2H)，2.69(m，2H)，2.50(m，4H)，1.70(m，4H)ppm.
實(shí)施例K22 N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-呋喃酰胺
LCMS m/z 575(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.42(s，1H)，7.22(d，1H)，7.20(s，1H)，6.60(m，2H)，4.10(m，2H)，3.63(m，2H)，3.70(s，3H)，2.80(m，4H)，1.80(m，4H)ppm.
實(shí)施例K23 N-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)乙酰胺LCMS m/z 523(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.42(d，1H)，7.22(d，1H)，3.90(t，2H)，3.80(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，2.40(m，4H)，1.75(s，3H)，1.65(m，4H)ppm.
實(shí)施例K24 4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-(4H)-基]-2-甲氧基苯基(2-吡咯烷-1-基乙基)甲酰胺將6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.050g，0.1mmol)在甲酸(88％，2mL)中的溶液加熱至回流，濃縮，然后用氫氧化鈉水溶液(0.1N，2mL)稀釋，沉淀出了產(chǎn)物，為白色固體(0.051g，100％)。
LCMS m/z 509(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.10(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.43(d，1H)，7.42(s，1H)，7.20(d，1H)，3.82(s，3H)，3.78(t，2H)，3.30-3.50(m，2H)，2.40(m，4H)，1.70(m，4H)ppm.
實(shí)施例K25 6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[甲基(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮通過用實(shí)施例H18中描述的方法處理實(shí)施例K20的標(biāo)題化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
LCMS m/z 495(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.20(s，1H)，7.05(m，2H)，3.80(s，3H)，3.40-3.50(m，4H)，3.30(m，4H)，2.80(s，3H)，1.70(m，4H)ppm.
實(shí)施例K26 6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
(2S)-2-[(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基]-1甲基吡咯烷將[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(11.5g，0.10mol)、DMF(150mL)和NaH(4.0g，60％礦物油懸浮液，0.1mol)的混合物在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。加入1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(18.7g，0.10mol)的DMF(100mL)溶液，將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水萃取3次，干燥，過濾，然后濃縮，獲得了產(chǎn)物，為黃褐色油狀物(16.78g，63％)。
6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮采用類似于實(shí)施例H30中描述的方法，由前一步驟的產(chǎn)物制得了本標(biāo)題化合物。
LCMS m/z 482(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，3.8-4.10(m，2H)，3.80(s，3H)，2.95(t，1H)，2.60(m，1H)，2.40(s，3H)，2.20(q，1H)，1.95(m，1H)，1.50-1.80(m，3H)ppm.
實(shí)施例K27 6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
2-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-1-甲基吡咯烷使用類似于實(shí)施例K26中描述的方法制得了該中間體。
LCMS m/z 281(MH+)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，1H)，7.75(s，1H)，7.19(d，1H)，4.18(t，2H)，3.88(s，3H)，2.90(m，1H)，2.20(s，3H)，2.10(m，2H)，1.60(m，2H)，1.90(m，1H)，1.67(m，3H)ppm.
6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用類似于實(shí)施例K26中描述的方法獲得了本標(biāo)題化合物。LCMS m/z 496(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.20(s，1H)，7.00-7.20(m，2H)，4.10d(t，2H)，3.80(s，3H)，3.00(m，3H)，2.20(s，3H)，2.10(m，1H)，1.97(m，1H)，1.70(m，4H)ppm.
實(shí)施例K28 6-(4-氯苯基)-3-(4-{2-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯將碳酸鉀(27.6g，0.2mol)、2-甲氧基-4-硝基苯酚(16.9g，0.1mol)、1，2-二溴乙烷(94g，0.50mol)和乙腈的混合物回流2天，濃縮，在乙酸乙酯中用水萃取3次，干燥，過濾，濃縮至白色粉末，用乙醚研制，過濾，然后濃縮，獲得了淺黃色粉末(15.8g，58％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，1H)，7.80(s，1H)，7.20(d，1H)，4.55(t12H)，3.80(s，3H)，3.75(t，2H)ppm.
(3R)-1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷-3-醇將得自前一步驟的產(chǎn)物(5.52g，0.02mol)、(3R)-吡咯烷-3-醇(3.48g，0.04mol)和二氧雜環(huán)己烷的混合物在室溫混合過夜，用NaOH水溶液(20mL，1N)稀釋，在乙酸乙酯中用水萃取3次，干燥，過濾并濃縮，獲得了金色粘稠的油狀物(3.08g，0.011mol)。
LCMS m/z 283(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，1H)，7.80(s，1H)，7.20(d，1H)，4.70(d，1H)，4.50(t，1H)，4.20(t，2H)，3.89(m，2H)，3.81(s，3H)，2.80(m，2H)，2.6(q，1H)，2.40(m，1H)，1.97(m，1H)，1.50(m，1H)ppm.

6-(4-氯苯基)-3-(4-{2-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙氧基}-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用類似于實(shí)施例H30中描述的方法，由前一步驟的產(chǎn)物獲得了本標(biāo)題化合物。
LCMS m/z 498(MH+).1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.20(s，1H)，7.11(d，1H)，7.04(d，1H)，4.70(d，1H)，4.20(br，1H)，4.10(t，2H)， 3.80(s，3H)，2.82(m，2H)，2.70(m，1H)，2.40(m，1H)，2.00(m，1H)，1.58(m，3H)ppm.
實(shí)施例K29 6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 3-氨基-5-(4-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺在170℃，將NaOH水溶液(4mL，1N)加到6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.50g，0.001mol)的DMSO溶液中。5分鐘后，用水研制該樹膠狀沉淀，固化，獲得了黃褐色固體(0.30g，60％)。
LCMS m/z 472(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.65(d，2H)，7.55(d，2H)，7.35(s，1H)，7.20(d，1H)，7.04(s，1H)，6.90(d，1H)，6.63(brs，2H)，4.00(t，2H)，3.75(s，3H)，2.75(t，2H)，2.55(m，4H)，1.65(m，4H)ppm.
6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將3-氨基-5-(4-氯苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺與冰醋酸的混合物回流過夜，濃縮至琥珀色粘稠油狀物，用水研制，然后過濾，獲得了作為其乙酸鹽的本標(biāo)題化合物，為黃褐色固體(0.032g，64％)。
LCMS m/z 496(MH+).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(br，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.55(d，2H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，6.95(d，1H)，4.20(m，2H)，3.75(s，3H)，2.75(m，2H)，2.55(m，4H)，2.20(s，3H)，2.00(s，3H)，1.65(m，4H)ppm.
實(shí)施例K30 3-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-3-甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用類似于實(shí)施例K20中描述的方法獲得了本標(biāo)題化合物。
LCMS m/z＝467(m+H+).
1H NMR(DMSO-D6)δ8.38(s，1H)；7.98(d，2H)；7.90(s，1H))；7.38(d，2H)，7.00(s，1H)，6.95(d，1H)；6.62(d，1H)；5.20(t，1H)；3.80(s，3H)；3.25-3.55(m，4H；3.28(m，2H)；3.62(t，2H)；1.00(t，6H).
實(shí)施例K31 6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用類似于實(shí)施例K20中描述的方法獲得了本標(biāo)題化合物。
LCMS m/z＝451(m+H+).
1H NMR(DMSO-D6)δ8.40(s，1H)；7.98(d，2H)；7.90(s，1H))；7.38(d，2H)，7.18(s，1H)，7.05(m，2H)；3.80(s，3H)；3.25-3.55(m，4H；3.01(m，4H)；2.20(s，3H).
實(shí)施例K32 6-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用類似于實(shí)施例K20中描述的方法獲得了本標(biāo)題化合物。
LCMS m/z＝493(m+H+).
1H NMR(DMSO-D6)δ8.40(s，1H)；7.98(d，2H)；7.90(s，1H))；7.38(d，2H)，7.00(s，1H)，6.90(d，1H)；6.60(d，1H)；5.28(t，1H)；3.80(s，3H)；3.25-3.55(m，4H)；3.12(q，2H)；2.20(t，2H)；1.95(qnt，2H)；1.77(m，2H).
實(shí)施例K33 6-(4-氟苯基)-3-{3-甲氧基-4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用類似于實(shí)施例K20中描述的方法獲得了本標(biāo)題化合物。
LCMS m/z＝479(m+H+).
1H NMR(DMSO-D6)δ8.40(s，1H)；7.98(d，2H)；7.90(s，1H))；7.38(d，2H)，7.00(s，1H)，6.95(d，1H)；6.62(d，1H)；5.20(t，1H)；3.80(s，3H)；3.25-3.50(m，2H)；3.20(m，2H)；2.40(t，4H)；1.37-1.60(m，6H).
實(shí)施例K34 3-(3-甲氧基-4-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用類似于實(shí)施例K26中描述的方法制得了本標(biāo)題化合物。
LCMS m/z＝448(m+H+).
1H NMR(DMSO-D6)δ8.40(s，1H)；7.98(s，1H)；7.92(d，1H))；7.50(d，1H)；7.40-7.60(m，3H)；7.20(s，1H)；7.10(d，1H)；7.05(d，1H)；4.02(m，1H)；3.90(m，1H)；3.80(s，3H)；3.00(m，1H)；2.60(m，1H)；2.40(s，3H)；2.20(q，1H)；2.00(m，1H)；1.65(m，2H)；1.60(m，1H).
實(shí)施例K35 6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-{[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮LCMS m/z＝467(m+H+).
1H NMR(DMSO-D6)δ8.40(s，1H)；7.98(s，1H)；7.95(d，2H))；7.60(d，2H)，7.08(s，1H)，6.98(d，1H)；6.78(d，1H)；5.60(m，1H)；3.83(s，3H)；3.10-3.50(m，6H)；1.98(m，4H).
實(shí)施例K36 6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-{[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
LCMS m/z＝467(m+H+).
1H NMR(DMSO-D6)δ8.40(s，1H)；7.98(s，1H)；7.95(d，2H))；7.60(d，2H)，7.08(s，1H)，6.98(d，1H)；6.78(d，1H)；5.60(m，1H)；3.83(s，3H)；3.10-3.50(m，6H)；1.98(m，4H).
實(shí)施例K37 6-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用類似于實(shí)施例K26中描述的方法制得了本標(biāo)題化合物。
LCMS m/z＝466(m+H+).
1H NMR(DMSO-D6)δ8.40(s，1H)，8.00(dofd，1H)，7.95(s，1H)，7.40(dofd，2H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，3.8-4.10(m，2H)，3.80(s，3H)，2.98(t，1H)，2.62(m，1H)，2.40(s，3H)，2.20(q，1H)，2.00(m，1H)，1.50-1.80(m，3H)ppm.
實(shí)施例L1 6-(4-氯苯基)-3-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用類似于實(shí)施例K20中描述的方法制得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-D6)δ8.35(s，1H)，7.93(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，6.70(d，2H，J＝8.7Hz)，5.81(t，1H，J＝5.4Hz)，3.16(q，2H)，2.46(q，2H)，2.20(s，6H).LCMS m/z＝425(m+H+).計(jì)算值C，62.18；H，4.98；N，13.18.實(shí)測值C，62.02；H，4.97；N，13.06.
實(shí)施例L2 6-(4-氯苯基)-3-{4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽將實(shí)施例L1的標(biāo)題化合物(0.12g)溶解在88％甲酸(1mL)和37％甲醛(2mL)H。將該反應(yīng)混合物回流2小時。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將該混合物濃縮，獲得了白色糊狀物。將該糊狀物溶解在甲醇中，加入1當(dāng)量HCl在二氧雜環(huán)己烷中的溶液。用乙醚研制該鹽酸鹽，過濾，獲得了產(chǎn)物，為固體(0.11g)。
1H NMR(DMSO-D6)δ8.37(s，1H)，7.99(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.6Hz)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，6.80(d，2H，J＝9.0Hz)，4.93(s，2H)，3.98(m，2H)，3.81(m，2H)，3.28(s，6H).LCMS m/z＝437(m+H+).
實(shí)施例L3-L5是通過使用類似于實(shí)施例K20中描述的方法制得的。
實(shí)施例L3
6-(4-氯苯基)-3-(4-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(DMSO-D6)δ8.34(s，1H)，7.95(m，3H)，7.59(d，2H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，6.68(d，2H，J＝8.8Hz)，5.90(t， 1H，J＝5.4Hz)，3.19(q，2H)，2.63(q，2H)，2.51(s，4H)，1.71(s，4H).LCMS m/z＝451(m+H+).計(jì)算值C，63.98；H，5.14；N，12.42.實(shí)測值C，63.87；H，5.18；N，12.37，實(shí)施例L4 6-(4-氯苯基)-3-(4-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(DMSO-D6)δ8.34(s，1H)，7.95(m，3H)，7.59(d，2H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，6.68(d，2H，J＝8.8Hz)，5，87(t，1H，J＝5.4Hz)，3.60(m，4H)，3.19(q，2H)，2.52(m，2H)，2.50(m，4H).LCMS m/z＝467(m+H+).計(jì)算值C，61.73；H，4.96；N，12.00.實(shí)測值C，61.80；H，4.96；N，11.93.
實(shí)施例L5 6-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
1H NMR(DMSO-D6)δ8.38(s，1H)，7.98(m，3H)，7.60(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，7.09(d，2H，J＝9.0Hz)，3.22(m，4H)，2.50(m，4H，2.24(s，3H).LCMS m/z＝437(m+H+).計(jì)算值(0.1 H2O)C，62.96；H，4.87；N，12.77.實(shí)測值C，62.75；H，4.82；N，12.55.
實(shí)施例M1 6-(4-氯苯基)-3-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 4-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫基}苯胺向4-氨基苯硫酚(23.0mmol，2.88g)在DMF(23mL)內(nèi)的溶液中加入2-(二乙基氨基)乙基氯鹽酸鹽(11.5mmol，1.98g)和碳酸銫(34.5mmol，11.2g)。將所得混合物在60℃加熱3小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物在二氯甲烷與水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過快速柱色譜法純化殘余物，用含有1％三乙胺的5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(1.26g，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(6H，t，J＝7.0Hz)，2.51(4H，q，J＝7.1Hz)，2.65(2H，t，J＝8.1Hz)，2.85(2H，t，J＝8.3Hz)，6.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz).LCMS m/z＝225(m+H+).
6-(4-氯苯基)-3-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將4-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫基}苯胺(1.0mmol，271mg)、脒(5-(4-氯苯基)-3-{[(二甲基氨基)次甲基]氨基}-2-噻吩甲酸甲酯，1.0mmol，322mg，其制備可參見實(shí)施例J13)和苯酚(350mg)的混合物在190℃加熱20分鐘。將該混合物冷卻至室溫，然后用甲醇洗滌。通過過濾收集固體粗產(chǎn)物，然后溶解在最小量的二氯甲烷中。緩慢地加入甲醇，靜置過夜，沉淀出了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(6H，t，J＝7.2Hz)，2.61(4H，q，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(4H，m，重疊)，7.53(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12(1H，s).LCMS m/z＝470(m+H+).
實(shí)施例M2 6-(4-氯苯基)-3-(4-{[2-(4-嗎啉基)乙基]硫基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮實(shí)施例M2是依據(jù)實(shí)施例M1中描述的方法制得的。
1H NMR(CDCl3)δ2.50(4H，t，J＝4.5Hz)，2.68(2H，m)，3.12(2H，m)，3.72(2H，t，J＝4.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(4H，m，重疊)，7.52(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.56Hz)，8.10(1H，s).LCMS m/z＝484(m+H+).
實(shí)施例N1 6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷-3-醇將1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯(0.756g，2.7395mmol)、3-吡咯烷醇(0.477g，5.479mmol)和三乙胺(0.554g，5.479mmol)在DMF(10mL)中合并，加熱至80℃。將該反應(yīng)攪拌2小時。冷卻至室溫，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，獲得了0.3967g(1.407mmol，51％)所需產(chǎn)物，為深棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(s，1H)，6.93(d，1H，J＝9.0Hz)，4.38(m，1H)，4.24(t，2H，J＝6.2Hz)，3.95(s，3H)，3.2-3.0(m，4H)，3.0-2.90(m，1H)，2.8-2.70(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.85-1.75(m，1H).
1-[2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)乙基]吡咯烷-3-醇將1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷-3-醇(0.169g，0.583mmol)置于EtOAc(5mL)中，加入10％Pd/C(0.016g)。向該反應(yīng)中通入氫氣，然后置于氫氣覆蓋下。攪拌過夜。經(jīng)由硅藻土過濾，然后濃縮，獲得了0.118g(0.470mmol，81％)所需產(chǎn)物。
1HNMR(CDCl3)δ6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，6.28(s，1H)，6.19(d，1H，J＝8.5hz)，4.34(m，1H)，4.05(t，2H，J＝6.2Hz)，3.79(s，3H)，3.03-2.83(m，5H)，2.63-2.59(m，1H)，2.42-2.38(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，1.75(m，1H).
6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.126g，0.470mmol)溶解在DMF(1mL)與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(1mL)的混合物中，在110℃攪拌2小時。然后將該混合物濃縮至干。加入在無水乙醇(2mL)中的1-[2-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)乙基]吡咯烷-3-醇(0.118g，0.470mmol，在前一步驟中描述的)，將該反應(yīng)在油浴中加熱回流。將該混合物攪拌18小時，然后冷卻至室溫，收集沉淀，用冷的乙醇(2×5mL)洗滌，獲得了0.039g(0.078mmol，17％)本標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.14(s，2H)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(s，1H)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(d，1H，8.3Hz)，6.93(m，2H)，4.39(m，1H)，4.24(t，2H，J＝6.0Hz)，3.95(s，3H)，3.2-3.0(m，4H)，3.0-2.90(m，1H)，2.8-2.70(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.85-1.75(m，1H).LCMS M+H498
實(shí)施例N2 6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將草酰氯(0.042g，0.33mmol)置于含有二氯甲烷(2mL)的燒瓶內(nèi)。將該反應(yīng)冷卻至-78℃。加入DMSO(0.052g，0.67mmol)，將該反應(yīng)攪拌10分鐘。向該反應(yīng)中加入在二氯甲烷(2mL)內(nèi)的6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.064g，0.13mmol)，在-7 8℃攪拌1小時。加入三乙胺(0.13g，1.29mmol)，讓該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。將該混合物用二氯甲?10mL)稀釋，用水(2×50mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在chromatatron上純化所得殘余物(90∶10CH2Cl2∶MeOH)，獲得了0.019g(0.038mmol，30％)所需產(chǎn)物，為淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.14(s，2H)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz)，7.53(s，1H)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(d，1H，8.4Hz)，6.93(m，2H)，4.22(t，2H，J＝6.5Hz)，3.88(s，3H)，3.15(s，2H)，3.09-3.05(m，4H)，2.43(t，2H，J＝7.0Hz).LCMSM+H497.
實(shí)施例01 6-(4-氯苯基)-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮在氮?dú)夥障掠?5℃用5分鐘將1-(2-羥基乙基)吡咯烷在THF中的溶液滴加到NaH在THF內(nèi)的漿液中。將該混合物在25℃攪拌30分鐘，期間該混合物變?yōu)樯铉晟芤?。滴?-硝基氟苯在THF中的溶液，將所得混合物在25℃攪拌48小時。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液來小心地處理該深棕色溶液，用EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層(3×)，將合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水(2×)洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，獲得了淺琥珀色油狀物，其不用進(jìn)一步純化直接使用。在氮?dú)夥障聦?-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷在EtOH中的溶液用10％Pd/C處理，經(jīng)由帕爾裝置放置在氫氣氛下。將該混合物在約45psi的氫氣下攪拌3小時，然后用氮?dú)獯祾?，在氮?dú)夥障陆?jīng)由硅藻土塞過濾(用EtOAc/EtOH洗滌)，獲得了深棕色油狀物。通過快速色譜法純化該油狀物(12g預(yù)填塞的硅膠ISCO柱，0-15％CH3OH/CH2Cl2)，獲得了4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺，為棕色油狀物。將5-(4-氯苯基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)次甲基]氨基}-2-噻吩甲酸甲酯(實(shí)施例J13)和苯胺在EtOH中的溶液于氮?dú)夥障录訜峄亓?8小時。將該混合物過濾，用EtOH洗滌該白色固體，并真空干燥。通過反相色譜法純化(Gilson，10-95％乙腈/水)，通過冷凍干燥濃縮，獲得了作為TFA鹽的所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSOd6)δ9.80(brs，1H)，8.37(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝9Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，4.36(m，2H)，3.61(m，4H)，3.14(m，2H)，2.03(m，2H)，1.88(m，2H).LCMS m/z＝452(M++H).
實(shí)施例O2-O6是通過類似于實(shí)施例O1中描述的方法制得的。
實(shí)施例O2
6-(4-氯苯基)-3-{4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，2.25(m，2H)，2.20(m，4H)，0.95(s，6H).LCMS m/z 499(M+H+).
實(shí)施例O3 6-(4-氟苯基)-3-{4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮HCl鹽的特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.23(brs，1H)，8.38(s，1H)，7.95(dd，J＝8.8，5.1Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.36(清楚的t，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，3.94(s，3H)， 3.80(brs，1H)，3.22(s，2H)，2.87(s，2H)，1.15(s，6H).LCMS m/z 482(M+H+).
實(shí)施例O4 5-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)芐腈HCl鹽的特征
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(brs，1H)，8.44(s，1H)，8.09(d，J＝2.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.93(模糊的d，J＝9.2，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝9.2Hz，1H)，4.60(t，J＝4.6Hz，2H)，3.71-3.65(m，4H)，3.17(m，2H)，2.04(m，2H)，1.89(m，2H).LCMS m/z477(M+H+).
實(shí)施例O5 5-[6-(4-氟苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)芐腈HCl鹽的特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(brs，1H)，8.43(s，1H)，8.10(d，J＝2.6Hz，1H)，7.96-7.92(m，4H)，7.51(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(清楚的t，J＝8.8Hz，2H)，4.60(t，J＝4.6Hz，2H)，3.73-3.60(m，4H)，3.17(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H).LCMS m/z 461(M+H+).
實(shí)施例O6 6-(4-氯苯基)-3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，4.22(t，J＝5.7Hz，2H)，2.84(m，2H)，2.51(brs，4H)，1.86(m，4H).LCMS m/z471(M+H+).
可在如下所述的MCHR1功能測定中評價本發(fā)明中使用的化合物的活性材料黑色96-孔組織培養(yǎng)處理平板(#3904)得自Corning Costar，(Cambridge，MA)，LucPlusTM熒光素酶報道基因試劑盒(#6016969)得自Packard(Meriden，CT)，平板封條(#097-05-00006)得自Beckman/Sagian(Fullerton，CA)。DMEM/F12培養(yǎng)基(#11039-021)、胎牛血清(#16140-071)、L-谷胺酰胺(#25030-081)、0.05％胰蛋白酶(#25300-054)、G418(#10131-035)和dPBS(#4190-144)得自GibcoBRL(Gaithersburg，MD)。凝血酶(T7009)得自Sigma Chemical Co(St.Louis，MO)，MCH肽(H-1482)得自BaChem California(Torrance，CA)。中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細(xì)胞得自American Type CultureCollection(Rockville，MD)。
方法通過用人黑素濃縮激素1受體電穿孔來將穩(wěn)定表達(dá)elkga14-luc+報道基因(宿主)的CHO細(xì)胞轉(zhuǎn)染。使用G418選擇穩(wěn)定克隆以進(jìn)行功能拮抗劑測定。在T225燒瓶內(nèi)，將MCH1R-elkga14-luc+CHO細(xì)胞在完全培養(yǎng)基(DMEM/F12，5％FBS，2mM L-谷氨酰胺)中增殖。在測得前48小時，用2mL 0.05％胰蛋白酶收獲細(xì)胞，用完全培養(yǎng)基洗滌，以10,000個細(xì)胞/孔的濃度置于在黑色96-孔平板內(nèi)的完全培養(yǎng)基中。在測定前18小時，通過吸移將培養(yǎng)基從細(xì)胞中取出，用90μl/孔不含血清的DMEM/F12替換。在測定時，將拮抗劑(1μL，100％DMSO)以10-點(diǎn)濃度曲線的方式吸移到培養(yǎng)基內(nèi)，并將平板在細(xì)胞培養(yǎng)器中于37℃培養(yǎng)5小時。培養(yǎng)后，將10μL EC80濃度的MCH加到培養(yǎng)基中，將平板在細(xì)胞培養(yǎng)器中于37℃培養(yǎng)5小時。通過真空抽吸出培養(yǎng)基，然后加入50μl LucPlusTM與dPBS/1mM CaCl2/1mM MgCl2的1∶1混合物。進(jìn)行該抽吸步驟是為了避免可抑制或刺激熒光素酶活性或可抑制光信號的化合物的可能測定干擾。將平板密封，在室溫于黑色環(huán)境中適應(yīng)10分鐘，然后在TopCountTM微平板閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)上用3秒/孔的計(jì)數(shù)時間定量測定熒光素酶活性。使用基于Microsoft ExCel的曲線擬合程序，通過非線性回歸來定量確定拮抗劑抑制MCH EC80反應(yīng)的能力。使用相同方案，通過測定所述拮抗劑抑制宿主細(xì)胞中EC80凝血酶反應(yīng)(內(nèi)源性)的能力來測定MCHR1反應(yīng)的特異性。
在實(shí)施例中描述的化合物具有大于7的pIC50值。例如，實(shí)施例H1、J1和I3的化合物分別具有如下所示的MCHR1 pIC50值。
權(quán)利要求
1.式(Ia)化合物 其可藥用鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，其中 是芳基或雜芳基，所述基團(tuán)任選被1-4個下列基團(tuán)取代C1-6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、C1-6烷氧基、氰基或烷硫基；虛線代表任選的雙鍵；q、r、s和t分別獨(dú)立地為0或1；當(dāng)q是1時，虛線是雙鍵；Q1和Q3分別獨(dú)立地為C或N；當(dāng)q是0時，Q2是N、S或O；當(dāng)q是1時，Q2是C或N；當(dāng)q是1，且Q2是N時，s是0；當(dāng)Q2是S或O時，s是0；當(dāng)q是1，且Q2是C時，或者當(dāng)q是0，且Q2是N時，R8選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、烷硫基和鹵素；當(dāng)Q1或Q3是C時，每個相應(yīng)的R7獨(dú)立地選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、烷硫基和鹵素；當(dāng)Q1是N時，r是0；當(dāng)Q3是N時，t是0；R5選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-3烷硫基；每個R6選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C1-6烷氧基、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、乙酰基、烷硫基和鹵素；且n是1-4；M選自O(shè)、S、S(O)2、S(O)2NR、N-R、C(O)、C(R)2、N-C(O)R和N-S(O)2R；其中R選自氫、苯基、雜芳基、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基；L是C2-3烷基、C2-3鏈烯基或-C(O)(CH2)-；(i)R1和R2分別獨(dú)立地選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基和5-或6-元雜環(huán)，其中所述烷基、所述環(huán)烷基和所述雜環(huán)基任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、氧代基、烷氧基或鹵素取代；或者(ii)R1和R2可選自芳基和含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，其中所述芳基和所述雜芳基任選被選自下列的取代基取代1、2或3次鹵素、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6鏈烯基、C3-6環(huán)烯基、羥基、C1-6烷氧基、氧代基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；捅交换蛘?iii)R1和R2與它們所鍵合的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)或7-11元二環(huán)雜環(huán)，每一所述4-8元雜環(huán)和所述7-11元二環(huán)雜環(huán)含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子，并且所述雜環(huán)或所述二環(huán)雜環(huán)可任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基、氧代基或鹵素取代；或者(iv)當(dāng)M選自S(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R和N-S(O)2R，并且R是C1-6直鏈或支鏈烷基時，R1和R2可獨(dú)立地與基團(tuán)L或與基團(tuán)M連接，以形成3-7元環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、烷氧基、氧代基或鹵素取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述 是被選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基團(tuán)取代的芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述芳基被選自氟、氯和甲氧基的基團(tuán)取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述芳基被鹵素取代；q是0；Q1是C；且R7是氫或鹵素。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述芳基是4-氯苯基；R5和R7分別是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1、Q2和Q3是C；且q、r、s和t是1。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1是N；Q2是S，且q、r和s是0。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1是C；Q2是S；q和s是0；且r是1。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中L是C2-3烷基或C2-3鏈烯基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中L是C2-3烷基.
11.權(quán)利要求1的化合物，其中M選自O(shè)、S、S(O)2NR、N-R、N-C(O)R和N-S(O)2R。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R選自氫、苯基、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫或C1-3烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R5是氫或甲基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基和鹵素；且n是1或2。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R6選自氫和甲氧基；且n是1。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中在上述(i)中，R1和R2選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中在(i)中，R1和R2選自氫、C1-3烷基和C3-6環(huán)烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中在上述(iii)中，R1和R2與它們所鍵合的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或8-11元二環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1或2個選自N、O和S的雜原子，其中所述雜環(huán)和所述二環(huán)雜環(huán)可任選被選自氧代基和鹵素的取代基取代最高達(dá)2次。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中在(iv)中，當(dāng)M選自S(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R和N-S(O)2R，并且其中R是C1-6直鏈或支鏈烷基時，R1和R2可獨(dú)立地與基團(tuán)M連接，以形成5-7元環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可任選被苯基、1-4個C1-3烷基、羥基、烷氧基、氧代基或鹵素取代。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中L是C2-C3烷基或C2-C3鏈烯基；在(i)中，R1和R2選自氫、C1-C3直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基，所述基團(tuán)被選自鹵素、烷基、羥基、氧代基和烷氧基的取代基取代；或者，在(iii)中，R1和R2與它們所鍵合的氮原子一起形成4-6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被選自1-4個C1-C3烷基、羥基、烷氧基、氧代基和鹵素的取代基取代。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中L是C2-C3烷基；在(i)中，R1和R2分別獨(dú)立地選自氫和C3-C6環(huán)烷基，所述環(huán)烷基被選自氧代基和鹵素的取代基取代；或者，在(iii)中，R1和R2與它們所鍵合的氮原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被選自1-2個氧代基和鹵素的取代基取代。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中L是CH2CH2，且在(iii)中，R1和R2與它們所鍵合的氮原子一起形成在3-位被氟原子取代的吡咯烷環(huán)。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中M是O、N-R或N-C(O)R，其中R是氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基，且R6選自氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C3烷氧基、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基和鹵素。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中M是O或N-R，其中R是氫，且R6選自氫、C1-C2直鏈或支鏈烷基、C1-C2烷氧基或鹵素。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中M是O，且R6是甲氧基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮和6-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
29.制備權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括將式(II)苯胺 與式(III)化合物在溶劑中于加熱條件下反應(yīng)， 其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義；且Me是甲基。
30.制備權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括在溶劑中，在至少一種偶聯(lián)劑存在下，將式(IV)氨基酸 與式(II)苯胺偶聯(lián)， 以生成式(V)化合物， 將所述式(V)化合物環(huán)合，以形成式(Ia)化合物，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
31.制備權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括將式(Va)化合物 與能夠引入基團(tuán) 的化合物反應(yīng)，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義，且T是離去基團(tuán)。
32.制備權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括使用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)將式(Va)化合物 與硼酸和鈀催化劑反應(yīng)，或者使用Stille偶聯(lián)反應(yīng)將式(Va)化合物與有機(jī)錫烷試劑和鈀催化劑反應(yīng)，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義，且T是離去基團(tuán)。
33.制備其中R5是氫的權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括將式(VI)含硫化合物 與阮內(nèi)鎳還原劑在溶劑存在下反應(yīng)，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
34.制備權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括將式(XV)胺H-NR1R2(XV)用式(XIV)烷化劑烷基化， 其中M是O，T是離去基團(tuán)，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
35.制備其中M是N(CO)R的權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括將式(XVI)苯胺 用式(XVII)酰化劑?；?并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義，且R9選自氫、苯基、雜芳基、C1-6直鏈或支鏈烷基和C3-6環(huán)烷基。
36.制備其中M是N的權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括在硼氫化物還原劑或者氫與催化劑存在下，將式(XIX)苯胺 用式(XVIII)醛還原烷基化， 其中式(XVIII)的L是CH2或CH2CH2，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
37.制備其中M是O的權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括將式(XX)苯酚 用式(XXI)烷化劑烷基化， 其中T是離去基團(tuán)，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
38.制備其中M是O的權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括在還原劑和催化劑存在下，將式(XXII)醛 用式(XV)胺還原胺化，H-NR1R2(XV)其中L是CH2或CH2CH2，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
39.制備其中M是O的權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括用醛將式(XXV)胺還原烷基化， 其中對于式(XXV)，G是H，并且 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
40.制備其中L是-C(O)CH2-的權(quán)利要求1的式(Ia)化合物的方法，包括將式(XV)胺H-NR1R2(XV)與式(XXVIII)烷化劑反應(yīng)， 其中T是離去基團(tuán)，并且其中 R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t和n如式(Ia)中所定義。
41.治療哺乳動物中肥胖、糖尿病、抑郁癥或焦慮癥的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述哺乳動物是人。
43.治療哺乳動物中肥胖、糖尿病、抑郁癥或焦慮癥的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量藥物組合物，其中所述藥物組合物包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述哺乳動物是人。
45.與至少一種選自糖尿病治療劑、高血壓治療劑和動脈硬化治療劑的活性劑聯(lián)合使用的式(Ia)化合物或其鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ia)化合物，包括其可藥用鹽或溶劑化物，制劑，其制備方法，以及將它們對哺乳動物給藥的方法。
文檔編號A61P29/00GK1571774SQ02820452
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月15日
發(fā)明者A·J·卡彭特, J·P·科珀, A·L·漢德隆, D·L·赫爾措格, C·E·許曼, Y·C·郭, J·D·斯佩克, D·R·維蒂 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司