專利名稱：新穎二氫喋啶酮,其制備方法及作為藥物組合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于通式(I)新穎二氫喋啶酮及其異構(gòu)物體， 其中基團(tuán)X、R1、R2、R3、R4、R5及R7，都具有權(quán)利要求和說明書中所述意義，還涉及制備這種二氫喋啶酮的方法，及其作為藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)已知喋啶酮衍生物是作為具有抗增生活性的活性物質(zhì)。WO01/019825是描述喋啶酮衍生物在治療腫瘤與病毒疾病的用途。為抵抗許多腫瘤類型，要求發(fā)展新穎醫(yī)藥組合物以對(duì)抗腫瘤。
本發(fā)明的目的是為制備具有消炎與抗增生活性的新穎化合物。
發(fā)明詳述令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通式(I)化合物，其中基團(tuán)X與R1至R7都具有下文所述的含義，可作為特異細(xì)胞循環(huán)激酶的抑制劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療例如與特異細(xì)胞循環(huán)激酶活性有關(guān)的，且其特征為過度或異常細(xì)胞增生的疾病。
因此，本發(fā)明是關(guān)于通式(I)化合物
其中R1表示選自氫、NH2、XH、鹵素及視情況被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C3-烷基中之一的基團(tuán)，R2表示選自氫、CHO、XH、-X-C1-C2-烷基及視情況經(jīng)取代的C1-C3-烷基中之一的基團(tuán)，R3、R4，其可相同或不同，表示選自視情況經(jīng)取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、-X-芳基、-X-雜芳基、-X-環(huán)烷基、-X-雜環(huán)烷基、-NR8-芳基、-NR8-雜芳基、-NR8-環(huán)烷基及-NR8-雜環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，或選自氫、鹵素、COXR8、CON(R8)2、COR8及XR8中之一的基團(tuán)，或R3與R4一起表示2-至5-員烷基橋基，其可含有1至2個(gè)雜原子，R5表示氫，或選自視情況經(jīng)取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、雜芳基及-C3-C6-環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，或R3與R5或R4與R5一起表示飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋基，其可含有1至2個(gè)雜原子，R6表示視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基，R7表示氫或-CO-X-C1-C4-烷基，及X于各情況中互相獨(dú)立地表示O或S，R8于各情況中互相獨(dú)立地表示氫，或選自視情況可經(jīng)取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基及苯基中之一的基團(tuán)，視情況呈其互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物形式，以及視情況為其藥理上可接受的酸加成鹽。
優(yōu)選的式(I)化合物為其中X與R6具有所給的含義，且R1表示氫，
R2表示選自CHO、OH及CH3中之一的基團(tuán)，R3、R4，可相同或不同，表示選自氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，或R3與R4一起表示C2-C5-烷基橋基，R5表示選自視情況經(jīng)取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C3-C6-環(huán)烷基及C3-C6-環(huán)烯基中之一的基團(tuán)，或R3與R5或R4與R5一起表示飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋基，其可含有1至2個(gè)雜原子，及R7表示氫，視情況其呈互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物形式，以及視情況為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
特別優(yōu)選的式(I)化合物為其中R1-R5、R7、R8及X都具有所給的含義，且R6表示以下通式的基團(tuán) 其中n表示1、2、3或4，R9表示選自視情況經(jīng)取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、CONH-C1-C10-亞烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-環(huán)烷基、-O-雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，或選自-O-C1-C6-烷基-Q1、-CONR8-C1-C10-烷基-Q1、-CONR8-C2-C10-烯基-Q1、-CONR8-Q2、鹵素、OH、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-COR8、-COOR8、-N(R8)2、-NHCOR8、CONR8OC1-C10烷基Q1及CONR8OQ2中之一的基團(tuán)，Q1表示氫、-NHCOR8，或選自視情況經(jīng)取代的-NH-芳基、-NH-雜芳基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-及雜環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，Q2表示氫，或選自視情況經(jīng)取代的芳基、雜芳基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-及C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，R10可相同或不同，表示選自視情況經(jīng)取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基與C2-C6-炔基、-O-C1-C6-烷基、-O-C2-C6-烯基、-O-C2-C6-炔基、C3-C6-雜環(huán)烷基及C3-C6-環(huán)烷其中之一的基團(tuán)，或選自氫、-CONH2、-COOR8、-OCON(R8)2、-N(R8)2、-NHCOR8、-NHCON(R8)2、-NO2及鹵素中之一的基團(tuán)，或相鄰基團(tuán)R9與R10一起表示以下通式的橋基 Y表示O、S或NR11，m表示0、1或2R11表示氫或C1-C2-烷基，及R12表示氫，或選自視情況經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、-C1-C3-烷基-苯基、-C1-C3-烷基-吡啶基、-C1-C3-烷基-吡嗪基、-C1-C3-烷基-嘧啶基及-C1-C3-烷基-噠嗪基中之一的基團(tuán)，R13表示C1-C6-烷基，視情況呈其互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物形式，以及視情況為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
特別優(yōu)選式(I)化合物為其中R3-R6、R8及X均具有所給定的含義，且R1表示氫，R2表示CH3，及R7表示氫，視情況呈其互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物形式，以及視情況為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明另一主題是式(I)化合物，其中X與R1-R7均具有所給定的含義，作為藥物組合物使用。
根據(jù)本發(fā)明具有特別重要性的，為式(I)化合物，其中X與R1-R7均具有所給定的含義，作為具有抗增生活性的藥物組合物使用。
本發(fā)明再一目的是關(guān)于式(I)化合物，其中X與R1-R7均具有所給定的含義，在治療及/或預(yù)防癌癥、感染、炎性及自身免疫疾病的藥物組合物制備中的用途。
本發(fā)明又一目的關(guān)于治療及/或預(yù)防癌癥、感染、炎性及自身免疫疾病的方法，其特征在于給予患者以有效量的式(I)化合物，其中X與R1-R7均具有所給定的含義。
本發(fā)明也關(guān)于藥物制劑，它含有一種或多種通式(I)化合物，其中X與R1-R7均具有所給定的含義，或其生理學(xué)上可接受的鹽，作為活性物質(zhì)，視情況與慣用的賦形劑及/或載劑組合。
本發(fā)明又一目的是制備通式(I)化合物的方法， 其中R1-R7與X均如上文所定義，其特征在于使通式(II)化合物與視情況經(jīng)取代的通式(III)化合物反應(yīng) 式(II)中R1-R5與X均如上文所定義，且L為去離基，
式(III)中R6與R7如前文定義。
本發(fā)明也關(guān)于式(II)化合物， 其中R1-R5與X都如上文所定義。式(II)化合物為用于制備本發(fā)明式(I)化合物的重要中間產(chǎn)物。
本發(fā)明亦關(guān)于制備通式(I)化合物的方法， 其中R6表示以下通式的基團(tuán)， R9表示視情況經(jīng)取代的基團(tuán)-CONH-C1-C10-亞烷基，或選自-CONR8-C1-C10-烷基-Q1、-CONR8-C2-C10-烷基-Q1、-CONR8-Q2及-COOR8中之一的基團(tuán)，且R1-R5、R7、R10、n及X均如上文所定義，其特征在于使通式(IA)化合物與伯胺或仲胺反應(yīng)，以形成其相應(yīng)的酰胺，或與醇反應(yīng)，以形成其相應(yīng)的酯。
式(IA)中R1至R5、R7至R10都如上文所定義，及L表示去離基，作為烷基及包括是其他基團(tuán)一部分的烷基，是具有1至10個(gè)碳原子，較佳為1-6個(gè)，最佳為1-4個(gè)碳原子的支鏈與直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。除非另有說明，否則上文所提及的術(shù)語(yǔ)丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基，包括所有可能的異構(gòu)體形式。例如，丙基一詞包括兩種異構(gòu)基團(tuán)，正-丙基與異丙基，丁基一詞是包括正-丁基、異丁基、仲丁基及叔-丁基，戊基一詞是包括異戊基、新戊基等。
在上文所提及的烷基中，一個(gè)或多個(gè)氫原子可視情況被其他基團(tuán)置換。例如，這種烷基可被鹵原子氟、氯、溴或碘取代。取代基氟與氯為優(yōu)選。特佳為取代基氯。烷基的所有氫原子，亦可視情況被置換。
同樣地，在上文所提及的烷基中，除非另有說明，否則一或多個(gè)氫原子可視情況被置換，例如視情況經(jīng)取代的基團(tuán)，選自CN、OCOCH3、芳基、優(yōu)選為苯基、雜芳基、較佳為噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，飽和或不飽和雜環(huán)烷基，優(yōu)選為吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氫噁嗪基、氨基，優(yōu)選為甲氨基、芐氨基、苯氨基或雜芳基氨基，飽和或不飽和雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為苯并咪唑基，及環(huán)烷基，優(yōu)選為環(huán)己基或環(huán)丙基。
作為烷基橋基，除非另有說明，其表示具有2至5個(gè)碳原子的支鏈與直鏈烷基，例如亞丙基、異亞丙基、正-亞丁基、異丁基、仲丁基及叔-丁基等橋基。優(yōu)選為亞丙基與亞丁基橋基。在所提及的烷基橋基中，1至2個(gè)碳原子可視情況被一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫中的雜原子置換。
作為烯基一詞(包括成為其他基團(tuán)的一部分)表示具有2至10個(gè)碳原子，較佳為2-6個(gè)碳原子，最佳為2-3個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烯基，其條件是具有至少一個(gè)雙鏈。實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有說明，上文所提及的術(shù)語(yǔ)丙烯基、丁烯基等，亦包括所有可能的異構(gòu)形式。例如，丁烯一詞是包括正-丁烯基、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、1，1-二甲基乙烯基、1，2-二甲基乙烯基等。
在上文所提及的烯基中，除非另有說明，其一個(gè)或多個(gè)氫原子可視情況被其他基團(tuán)置換。例如，這種烷基可被鹵原子氟、氯、溴或碘取代。優(yōu)選的取代基為氟與氯。取代基氯為特佳。烯基的所有氫原子可視情況被置換。
作為炔基(包括成為其他基團(tuán)一部分的)是表示具有2至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈炔基，其條件是其具有至少一個(gè)三鏈，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，優(yōu)選為乙炔基或丙炔基。
在上文所提及的炔基中，除非另有說明，其一個(gè)或多個(gè)氫原子可視情況被其他基團(tuán)置換。例如，這種烷基可被鹵原子氟、氯、溴或碘取代。優(yōu)選為取代基氟與氯。取代基氯為特佳。炔基的所有氫原子亦可視情況被置換。
芳基一詞是表示具有6至14個(gè)碳原子，優(yōu)選為6或10個(gè)碳原子，較佳為苯基的芳族環(huán)系統(tǒng)，除非另有說明，其可帶有一或多個(gè)下列取代基，例如OH、NO2、CN、-OCHF2、-OCF3、-NH2，鹵素，例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或氯，C1-C10-烷基，優(yōu)選為C1-C5-烷基，優(yōu)選為C1-C3-烷基，最佳為甲基或乙基、-O-C1-C3-烷基，優(yōu)選為-O-甲基或-O-乙基，-N-甲基-四氫-噁嗪基，-COOH，-COO-C1-C4-烷基，優(yōu)選為-COOCH2CH3，-COO-C(CH3)3或-COOCH3，-CONH2，-CONH-C1-C10-烷基，而其中這烷基可視情況進(jìn)一步經(jīng)取代，視情況經(jīng)取代的-CONH-C3-C6-環(huán)烷基，優(yōu)選為視情況經(jīng)取代的-CONH-環(huán)戊基，視情況經(jīng)取代的-CONH-雜環(huán)烷基，優(yōu)選為哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，視情況經(jīng)取代的-CONH-雜芳基，優(yōu)選為視情況經(jīng)取代的-CONH-吡啶基，視情況經(jīng)取代的-CONH-芳基，較佳為視情況經(jīng)取代的-CONH-苯基，-CONMeC1-C3-烷基，而其中這烷基可視情況進(jìn)一步經(jīng)取代，優(yōu)選為-CONMeCH2-吡啶基，苯并咪唑，或下式基團(tuán)
作為5-10-員單-或雙環(huán)狀雜芳基環(huán)，其中至多三個(gè)C-原子可被一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫中的雜原子置換，其實(shí)例包括呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、噁唑、異噁唑、噻唑、噻二唑及噁二唑，而其中各上述雜環(huán)亦可視情況可稠合在苯環(huán)上，較佳為苯并咪唑，且除非另有說明，這些雜環(huán)可例如帶有一個(gè)或多個(gè)下列取代基OH、NO2、CN、-OCHF2、-OCF3、-NH2，鹵素，優(yōu)選為氟或氯，C1-C10-烷基，優(yōu)選為C1-C5-烷基，優(yōu)選為C1-C3-烷基，最佳為甲基或乙基，-O-C1-C3-烷基，優(yōu)選為-O-甲基或-O-乙基，-甲基-N-四氫-噁嗪基，-COOH，-COO-C1-C4-烷基，優(yōu)選為-COO-C(CH3)3或-COOCH3，-CONH2，視情況經(jīng)取代的苯基，視情況經(jīng)取代的雜芳基，優(yōu)選為視情況經(jīng)取代的吡啶基或吡嗪基，-CONH-C1-C10-烷基，而其中這烷基本身可視情況經(jīng)取代，視情況經(jīng)取代的-CONH-C3-C6-環(huán)烷基，優(yōu)選為視情況經(jīng)取代的-CONH-環(huán)戊基，視情況經(jīng)取代的-CONH-雜芳基，優(yōu)選為視情況經(jīng)取代的-CONH-吡啶基，視情況經(jīng)取代的-CONH-芳基，優(yōu)選為視情況經(jīng)取代的-CONH-苯基，-CONMeC1-C3-烷基，而其中這烷基本身可視情況經(jīng)取代，優(yōu)選為-CONMeCH2-吡啶基，苯并咪唑或下式基團(tuán) 作為環(huán)烷基表示具有3-8個(gè)碳原子的飽和或不飽和環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，而其中各上述環(huán)烷基亦可視情況帶有一或多個(gè)取代基，優(yōu)選為＝O，或可稠合在苯環(huán)。
“＝O”是表示通過由雙鍵連結(jié)的氧原子。
作為雜環(huán)烷基，除非在定義中另有說明，可表示5-、6-或7-員飽和或不飽和雜環(huán)，其可含有氮、氧或硫作為雜原子，例如四氫呋喃、四氫呋喃酮、γ-丁內(nèi)酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧伍環(huán)、四氫吡喃、二噁烷、二氫噻吩、硫伍環(huán)(Thiolan)、二硫伍環(huán)、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、唑咪烷、四唑、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二氮雜、噁嗪、四氫噁嗪基、異噻唑及吡唑烷，優(yōu)選為吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氫噁嗪基，其中雜環(huán)可視情況經(jīng)取代。
作為鹵素一般表示氟、氯、溴或碘。
作為去離基L表示相同或不同的去離基，例如氯、溴、碘、甲磺?；?、三氟甲磺?；?qū)?甲苯磺酰基，優(yōu)選為氯。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體的形式，個(gè)別對(duì)映體的混合物，非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋物存在，呈互變異構(gòu)體的形式，以及呈游離態(tài)堿的形式，或其與藥理學(xué)上可接受的相應(yīng)酸加成鹽，例如與氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸，或有機(jī)酸類，例如草酸、富馬酸、二乙醇酸或甲磺酸的酸加成鹽。
取代基R1可表示選自以下中之一的基團(tuán)，氫，NH2，XH，優(yōu)選為OH，鹵素，優(yōu)選為氟或氯，及視情況可被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選為一、二或三個(gè)鹵原子，優(yōu)選為氟或氯取代的C1-C3-烷基，優(yōu)選為甲基或乙基。取代基R1最佳為氫。
取代基R2可表示選自以下中之一的基團(tuán)，氫，CHO，XH，優(yōu)選為OH，-X-C1-C2-烷基，優(yōu)選為-O-CH3或-O-CH2CH3，及視情況經(jīng)取代的C1-C3-烷基，而其中烷基優(yōu)選為包含1至2個(gè)碳原子，優(yōu)選為一個(gè)碳原子，且可視情況經(jīng)取代，優(yōu)選是被鹵原子，最佳被氟原子。特別是，取代基R2表示甲基。
取代基R3與R4可為相同或不同，并可表示選自以下中的一種基團(tuán)，視情況經(jīng)取代的C1-C10-烷基，優(yōu)選為C1-C6-烷基，較佳為C1-C4-烷基，最佳為甲基、乙基或丙基，特佳為甲基或乙基，C2-C10-烯基，較佳為乙烯基或丙烯基，較佳為乙烯基，C2-C10-炔基，優(yōu)選為乙炔基或丙炔基，芳基，優(yōu)選為視情況經(jīng)取代的苯基，雜芳基，C3-C8-環(huán)烷基，優(yōu)選為環(huán)丙基與環(huán)丁基，C3-C8-雜環(huán)烷基，-X-芳基，-X-雜芳基，-X-環(huán)烷基，-X-雜環(huán)烷基，-NR8-芳基，-NR8-雜芳基，-NR8-環(huán)烷基及-NR8-雜環(huán)烷基，或選自氫、鹵素、COXR8、CON(R8)2、COR8及XR8中之一的基團(tuán)，優(yōu)選為氫，或基團(tuán)R3與R4可一起表示2-至5-員烷基橋基，優(yōu)選為亞乙基、亞丙基或亞丁基橋基，其中亞丙基或亞丁基橋基可含有1至2個(gè)雜原子，優(yōu)選為氧、氮或硫，最佳為亞乙基橋基。
取代基R3最佳表示甲基或乙基。取代基R4最佳表示氫或甲基。特佳為其中R3與R4均表示甲基的化合物。
于R3與R4定義中的所有基團(tuán)，可視情況經(jīng)取代。
基團(tuán)R5可代表氫，或選自以下中之一的基團(tuán)，視情況經(jīng)取代的C1-C10-烷基，例如C1-C6-烷基-芳基或C1-C6-烷基-雜芳基，優(yōu)選為C1-C6-烷基，最佳為C1-C5-烷基，特佳為丙基、丁基、戊基、己基、-CH2-環(huán)己基、(CH2)1-2環(huán)丙基或(CH2)4-OCOCH3，C2-C10-烯基，優(yōu)選為丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，優(yōu)選為丙烯基或己烯基，C2-C10-炔基，優(yōu)選為丙炔基、丁炔基或戊炔基，優(yōu)選為丙炔基，芳基，優(yōu)選為苯基、雜芳基、-C3-C6-環(huán)烷基，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，及-C3-C6-環(huán)烯基，優(yōu)選為環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基，或取代基R3與R5或R4與R5一起表示飽和或不飽和C3-C4-烷基橋基，其可含有1至2個(gè)雜原子，優(yōu)選為氧、硫或氮。
于R5定義中的所有基團(tuán)，可視情況經(jīng)取代。
取代基R6可表示視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基，優(yōu)選為芳基，較佳為苯基。
取代基R6最佳是苯基，其可被下文所述的基團(tuán)R9與R10之一取代，而其中苯環(huán)可帶有一個(gè)基團(tuán)R9，優(yōu)選在對(duì)位，及基團(tuán)R10的一、二、三或四個(gè)，優(yōu)選為一或兩個(gè)，優(yōu)選是在鄰或間位。
取代基R7可表示氫或-CO-X-C1-C4-烷基，優(yōu)選為氫。
X于各情況中為互相獨(dú)立的O或S，優(yōu)選為O。
在取代基R3與R4的定義中的基團(tuán)R8，在各情況中是互相獨(dú)立地是氫，或選自以下中之一的基團(tuán)，視情況經(jīng)取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基及苯基，優(yōu)選為氫或C1-C2-烷基。
取代基R9可表示選自以下中之一的基團(tuán)，視情況經(jīng)取代的C1-C6-烷基，優(yōu)選為C1-C4-烷基，較佳為甲基、乙基或丙基，最佳為甲基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，-CONH-C1-C10-亞烷基，優(yōu)選為-CONH-C1-C3-亞烷基，優(yōu)選為-CONH-C1-C2-亞烷基，-O-芳基，優(yōu)選為O-C6-C10-芳基，最佳為O-苯基，-O-雜芳基，-O-環(huán)烷基，優(yōu)選為O-C3-C6-環(huán)烷基，最佳為O-環(huán)丙基，-O-雜環(huán)烷基，芳基，優(yōu)選為C6-C10-芳基，最佳為苯基，雜芳基，環(huán)烷基，優(yōu)選為C3-C6-環(huán)烷基，最佳為環(huán)丙基，及雜環(huán)烷基，或選自以下中之一的基團(tuán)，-O-C1-C6-烷基-Q1、-CONR8-C1-C10-烷基-Q1、-CONR8-C1-C10-烯基-Q1、-CONR8-Q2，鹵素，例如氟、氯、溴或碘，OH、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-COR8，-COOR8、-N(R8)2、-NHCOR8、CONR8OC1-C10-烷基Q1及CONR8OQ2，其中Q1與Q2均如上文定義。
R9優(yōu)選為下列基團(tuán)之一，-CONH-C1-C10-烷基，優(yōu)選為-CONH-C1-C3-烷基，最佳為-CONH-C1-C2-烷基，而其中這烷基本身可視情況被CN，視情況經(jīng)取代的芳基，優(yōu)選為視情況經(jīng)取代的苯基，雜芳基，優(yōu)選為噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，飽和或不飽和雜環(huán)基，優(yōu)選為吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氫噁嗪基，氨基，優(yōu)選為甲氨基、芐氨基、苯氨基或雜芳基氨基，飽和或不飽和雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為苯并咪唑基，及環(huán)烷基，優(yōu)選為環(huán)己基所取代。
再者，R9優(yōu)選表示-CONH-雜芳基，優(yōu)選為-CONH-吡啶基，-CONH-C3-C10-環(huán)烷基，優(yōu)選為-CONH-環(huán)丙基、-CONH-環(huán)丁基或-CONH-環(huán)戊基，最佳為-CONH-環(huán)丙基；-CONH-C3-C10-雜環(huán)烷基，-CONH-C6-C10-芳基，優(yōu)選為-CONH-苯基，COO-C1-C3-烷基，最佳為COOCH3、COOH，鹵素，優(yōu)選為氯、OH或下式基團(tuán) 于R9定義中的所有基團(tuán)，可視情況經(jīng)取代，優(yōu)選被一或多個(gè)選自O(shè)H、OCH3、Cl、F、CH3、COOH、CONHCH2Ph及CONHCH2-吡嗪基-CH3中之一的基團(tuán)取代。
取代基R10于各情況中可為相同或不同，且可表示選自以下中之一的基團(tuán)，視情況經(jīng)取代的C1-C6-烷基，優(yōu)選為C1-C3-烷基，C2-C6-烯基，優(yōu)選為C2-C3-烯基，及C2-C6-炔基，優(yōu)選為C2-C3-炔基，-O-C1-C6-烷基，優(yōu)選為-O-C1-C3-烷基，-O-C2-C6-烯基，-O-C2-C6-炔基，C3-C6-雜環(huán)烷基及C3-C6-環(huán)烷基，或選自以下中之一的基團(tuán)，氫、-CONH2、-COOR8、-OCON(R8)2、-N(R8)2，-NHCOR8、-NHCON(R8)2、-NO2及鹵素，例如氟、氯、溴或碘。
取代基R10優(yōu)選表示氫、甲基、甲氧基、氟或氯，最佳為氫或甲氧基，特佳為甲氧基。
相鄰基團(tuán)R9與R10可一起表示以下通式的橋基 其中Y表示O、S或NR11，優(yōu)選為NR11，M表示0，1或2，優(yōu)選為1，R11表示氫或C1-C2-烷基，優(yōu)選為氫或甲基，最佳為氫，R12表示氫，或選自以下中之一的基團(tuán)，視情況經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、-C1-C3-烷基-苯基、-C1-C3-烷基-吡啶基、-C1-C3-烷基-吡嗪基、-C1-C3-烷基-嘧啶基及-C1-C3-烷基-噠嗪基，優(yōu)選為苯基、吡啶基及吡嗪基，及R13表示C1-C6-烷基，優(yōu)選為甲基或乙基。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可通過下文所述的合成方法A與B進(jìn)行制備，而其中通式(A1)至(A6)的取代基都具有上文所給的含義。應(yīng)理解這種方法為說明本發(fā)明，而非限制于該主題。
方法A步驟1A使式(A1)化合物與式(A2)化合物反應(yīng)，以獲得式(A3)化合物(流程1A)。此反應(yīng)可根據(jù)WO 0043369或WO 0043372進(jìn)行。化合物(A1)可市購(gòu)而得自例如City化學(xué)LLC，139 Allings Crossing Road，West Haven，CT，06515，USA?；衔?A2)可通過文獻(xiàn)上已知的程序制成(a)F.Effenberger，U.Burkhart，J.Willfahrt Liebigs，Ann.Chem.1986，314-333；b)T.Fukuyama，C.-K.Jow，M.Cheung，Tetrahedron Lett.1955，36，6373-6374；c)R.K.Olsen，J.Org.Chem.1970，35，1912-1915；d)F.E.Dutton，B.H.Byung；Tetrahedron Lett.1998，30，5313-5316；e)J.M.Ranajuhi，M.M.Joullie，Synth.Commun.1996，26，1379-1384)。
流程1A 于步驟1A中，將1當(dāng)量化合物(A1)，與1至1.5當(dāng)量，優(yōu)選為1.1當(dāng)量的堿，優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉、碳酸鈣，最佳為碳酸鉀，在稀釋劑中攪拌，例如丙酮、丙酮水溶液、四氫呋喃、乙醚或二噁烷，優(yōu)選為丙酮或乙醚，最佳為丙酮。于0至15℃，優(yōu)選為5至10℃的溫度下，逐滴添加已溶于有機(jī)溶劑，例如丙酮、四氫呋喃、乙醚或二噁烷，較佳為丙酮中的1當(dāng)量式(A2)氨基酸。將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至18℃至30℃，優(yōu)選為約22℃的溫度，然后繼續(xù)攪拌10至24小時(shí)，優(yōu)選為約12小時(shí)。然后，蒸餾出稀釋劑，將殘留物與水合并，并將混合物以有機(jī)溶劑，如乙醚或醋酸乙酯，優(yōu)選為醋酸乙酯，萃取二至三次。使合并的有機(jī)萃取液脫水干燥，并蒸餾出溶劑。殘留物(化合物A3)可使用于步驟2而無(wú)需任何預(yù)先純化。
步驟2A使步驟1A中獲得的化合物(A3)在硝基處還原，并環(huán)化而形成式(A4)化合物(流程2A)。
流程2A 在步驟2A中，使1當(dāng)量硝基化合物(A3)溶于酸中，優(yōu)選為冰醋酸、甲酸或鹽酸，較佳為冰醋酸，并加熱至50至70℃，優(yōu)選為約60℃。然后，添加還原劑，例如鋅、錫或鐵，優(yōu)選為鐵屑，以完成這放熱反應(yīng)，并將混合物在100至125℃下，優(yōu)選在約117℃下攪拌0.2至2小時(shí)，優(yōu)選0.5小時(shí)。于冷卻至環(huán)境溫度后，濾除鐵鹽，并蒸餾出溶劑。使殘留物溶于溶劑或溶劑混合物中，例如醋酸乙酯或二氯甲烷/甲醇9/1及半飽和NaCl溶液，并經(jīng)過例如硅藻土過濾。使有機(jī)相脫水干燥及蒸干。殘留物(化合物(A4))可通過色層或通過結(jié)晶化作用純化，或作為合成步驟3A中的粗產(chǎn)物使用。
步驟3A在步驟2A中獲得的化合物(A4)，可如流程3A中所示，通過親電子性取代而進(jìn)行反應(yīng)，獲得式(A5)化合物。
流程3A 在步驟3A中，使1當(dāng)量式(A4)酰胺溶于有機(jī)溶劑中，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，優(yōu)選為二甲基乙酰胺，并冷卻至約-5℃至5℃，優(yōu)選為0℃。然后，添加0.9至1.3當(dāng)量氫化鈉與0.9至1.3當(dāng)量烷基鹵化物，例如碘代甲烷。將反應(yīng)混合物在約0至10℃下，優(yōu)選在約5℃下攪拌0.1-3小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)，并可視情況在這溫度下再放置12小時(shí)。使反應(yīng)混合物蒸干，并以水及有機(jī)溶劑，優(yōu)選為二氯甲烷或醋酸乙酯萃取。使有機(jī)相蒸干。殘留物(化合物(A5))可通過柱色層純化，優(yōu)選是在硅膠上純化。
步驟4A胺化在步驟3A中所獲得化合物(A5)而產(chǎn)生式(A7)化合物(流程4A)，可使用文獻(xiàn)上已知的改型4.1A的方法進(jìn)行(a)M.P.V.Boarland，J.F.W.McOmie，J.Chem.Soc.1951，1218-1221；b)F.H.S.Curd，F(xiàn).C.Rose J.Chem.Soc.1946，343-348.，4.2A(a)Banks J.Am.Chem.Soc.1944，66，1131，b)Ghosh與Dolly J.Indian Chem.Soc.1981，58，512-513。
流程4A 例如，在改型4.1A中，是將1當(dāng)量化合物(A5)，與1至3當(dāng)量，優(yōu)選為約2當(dāng)量的化合物(A6)不使用溶劑，或在有機(jī)溶劑中，例如環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜或二噁烷，優(yōu)選為環(huán)丁砜，在100至220℃下，優(yōu)選于約160℃下加熱0.1至4小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)。冷卻后，通過添加有機(jī)溶劑或溶劑混合物，例如乙醚/甲醇、醋酸乙酯、二氯甲烷或乙醚，優(yōu)選為乙醚/甲醇9/1，使產(chǎn)物(A7)結(jié)晶，或通過色層純化。
例如，在變型4.2A中，將1當(dāng)量的化合物(A5)與1至3當(dāng)量的化合物(A6)，以及酸，例如1-10當(dāng)量的10-38％鹽酸，和/或醇，例如乙醇、丙醇、丁醇，優(yōu)選為乙醇，在回流溫度下一起攪拌1至48小時(shí)，優(yōu)選為約5小時(shí)。
濾出已沉淀的產(chǎn)物(A7)，并視情況以水洗滌，脫水干燥，并由適當(dāng)有機(jī)溶劑中結(jié)晶。
若R6表示視情況經(jīng)取代的苯并咪唑，則可使用文獻(xiàn)上已知的如按下流程中所示的方法制備化合物(A6)
因此，例如將33毫摩爾化合物(Z1)、49毫摩爾化合物(Z2)及49毫摩爾1-乙氧羰基-2-乙氧基二氫喹啉(EEDQ)在50毫升有機(jī)溶劑，優(yōu)選在二甲基甲酰胺中，在約100至130℃下，優(yōu)選在約115℃下，攪拌1至4小時(shí)，優(yōu)選為約3小時(shí)，然后，將已冷卻的反應(yīng)溶液添加至50至400毫升，優(yōu)選為約200毫升的水/醋酸乙酯混合物(混合比約1∶1)中。將所形成的結(jié)晶(Z3)抽濾并洗滌。
然后，將4.2毫摩爾的化合物(Z3)與12.5毫摩爾的氯化錫(II)及30毫摩爾碳酸鉀，在約50毫升的有機(jī)稀釋劑，優(yōu)選醋酸乙酯中，在約22℃下，一起攪拌4至48小時(shí)，優(yōu)選約24小時(shí)。在添加22克硅藻土后，將混合物以有機(jī)稀釋劑或稀釋劑混合物，優(yōu)選使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)的混合物進(jìn)行萃取，使合并的萃液蒸干，并將所形成的沉淀物(Z4)或所形成的結(jié)晶(Z4)分離。
步驟5A若R9表示-CONR8-C1-C10-烷基-Q1、-CONH-C1-C5-亞烷基或-CONR8-Q2，其中取代基都具有上文所給的意義，則根據(jù)本發(fā)明的化合物可使用文獻(xiàn)上已知的方法，例如按流程5A中所示進(jìn)行制備。
可使步驟4A中所獲得的化合物質(zhì)(A7′)進(jìn)行反應(yīng)，無(wú)論是通過皂化作用，并接著氨化，以獲得通式(A10)酰胺(流程(5A)改型5.1A)，或通過皂化作用，并接著轉(zhuǎn)化成氯化酰(A9)并接著胺化(流程(5A)變型5.2A)。
流程5A 變型5.1A在變型5.1A中，例如，將20毫摩爾酯(A7′)在約100毫升堿，優(yōu)選為1N氫氧化鈉溶液或氫氧化鋰溶液，及約500毫升醇，例如與乙醇，二噁烷或甲醇，優(yōu)選為甲醇中，一起加熱，直到酯完全反應(yīng)為止。然后，蒸餾出醇。使殘留物溶于約200毫升水中，并用酸，例如鹽酸，優(yōu)選使用2N鹽酸進(jìn)行酸化，同時(shí)冷卻。濾出產(chǎn)物(A8)并干燥。
例如，使約0.5毫摩爾化合物(A8)與約0.5毫摩爾四氟硼酸O-苯并三唑基-N，N，N′，N′-四甲基(TBTU)及約1.4毫摩爾二異丙基乙胺(DIPEA)溶解在約5毫升的有機(jī)稀釋劑中，例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺，優(yōu)選為二甲基甲酰胺。在添加約0.75毫摩爾，用于形成取代基R9的胺之后，將反應(yīng)混合物于20℃至100℃下，攪拌0.1至24小時(shí)，較佳約12小時(shí)。例如通過結(jié)晶化作用或色層純化而獲得式(A10)產(chǎn)物。
變型5.2A在變型5.2A中，使例如約1毫摩爾酸(A8)懸浮于約2.7毫升亞硫酰氯中。將混合物加熱至40℃至80℃，優(yōu)選約50℃，并于恒溫?cái)嚢柘?，滴?至10滴，優(yōu)選約3滴二甲基甲酰胺至反應(yīng)混合物中。然后，在90℃下持續(xù)攪拌，直到反應(yīng)完成為止。蒸餾出過量的亞硫酰氯。使約1毫摩爾所形成的?；?A9)溶于約30毫升有機(jī)稀釋劑，例如二氯甲烷中，在添加用于形成取代基R9的胺之后，將混合物在約22℃下攪拌。濾出所形成的沉淀物，并以水洗滌。將留下的殘留物以有機(jī)稀釋劑例如甲醇洗滌。使母液通過例如色層純化，并蒸干。留下產(chǎn)物(A10)。
方法B替代上述方法，可按示于流程B的文獻(xiàn)已知方法進(jìn)行，在步驟1A后，首先使化合物(A3)胺化，然后可使產(chǎn)物(B1)環(huán)化，而產(chǎn)生化合物(B2)?；衔?B2)的進(jìn)一步取代，可例如按步驟3A進(jìn)行產(chǎn)生化合物(A7)。
流程B
新穎通式(I)化合物可類似于下述合成例合成而得。但是，這些實(shí)施例僅作為進(jìn)一步說明本發(fā)明程序的實(shí)例，并不將限制本發(fā)明在其主題事項(xiàng)。
實(shí)施例63和實(shí)施例109為合成化合物63與109，首先將中間化合物4 按下文所述進(jìn)行制備。
將38.9毫升(0.263摩爾)2-溴基丁酸乙酯與36.4克(0.263摩爾)碳酸鉀，置于350毫升醋酸乙酯中，然后迅速滴加已溶于70毫升醋酸乙酯中的46.7毫升(0.402摩爾)異戊胺?；旌衔锘亓骷訜?0小時(shí)。濾出所形成的鹽，使濾液通過蒸發(fā)濃縮，與50毫升甲苯合并，及再一次蒸發(fā)至干涸。
產(chǎn)量54.3克化合物1(紅色油)使已溶于400毫升丙酮中的54.3克化合物1，與30.7克(0.222摩爾)碳酸鉀，在冷卻至8℃下進(jìn)行攪拌，與43.1克(0.222摩爾)2，4-二氯-5-硝基嘧啶在250毫升丙酮中的溶液合并，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。
將所形成的懸浮液通過蒸發(fā)濃縮，將殘留物以水及醋酸乙酯萃取，有機(jī)相以水及NaCl溶液洗滌，以MgSO4脫水干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量87.3克化合物2(褐色油)使44.1克化合物2溶于800毫升冰醋酸中，并加熱至65℃，且分批添加36克鐵屑。然后，將混合物在70℃下攪拌3小時(shí)，濾出沉淀物，并使濾液通過蒸發(fā)濃縮。
將殘留物以二氯甲烷/甲醇90∶10形式加到硅膠上，通過蒸發(fā)濃縮，并通過柱色層析純化(淋洗液醋酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)。
使殘留物從醋酸乙酯/石油醚中沉淀。
產(chǎn)量16.1克化合物3(米黃色粉末)使16.1克化合物3溶于75毫升二甲基乙酰胺中，并在氮?dú)夥障吕鋮s至5℃，并攪拌。然后，添加2.51克(0.063摩爾)NaH，在礦油中的60％分散液，其中溫度暫時(shí)上升至16℃。30分鐘后，添加已溶于75毫升二甲基乙酰胺中的3.94毫升(0.063摩爾)碘代甲烷，并將混合物在22℃下攪拌24小時(shí)。
使溶劑通過蒸發(fā)濃縮，與200毫升水合并，并將所形成的沉淀物抽濾，然后通過與石油醚一起攪拌，進(jìn)行萃取。
產(chǎn)量15.1克化合物4(黃色粉末)1H-NMR(250MHz)＝7.80(1Hs)，4.35(m，1H)，3.92(m，1H)，3.22(s，3H)，3.14(m，1H)，1.81(m，2H)，1.60-1.40(m，3H)，0.90(m，6H)，0.70(t，3H).
實(shí)施例63的合成使2.5克化合物4、1.43克4-氨基-3-甲氧基苯甲酸、1.25毫升濃鹽酸，150毫升蒸餾水及37.5毫升乙醇加熱回流10小時(shí)。濾出沉淀物，以水洗滌，并在甲醇中攪拌進(jìn)行萃取。然后，使用石油醚與醚，使沉淀物再結(jié)晶。
產(chǎn)量1.6克化合物5(白色粉末)使0.2克化合物5、5毫升芐基胺、0.16克TBTU、0.17克DIPEA溶于2毫升二甲基甲酰胺(DMF)中，并于環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物溶于二氯甲烷中，以水洗滌，并將有機(jī)相蒸干。當(dāng)添加石油醚/醋酸乙酯9∶1時(shí)，產(chǎn)物是以淡米黃色結(jié)晶沉淀。
產(chǎn)量0.18克。溶點(diǎn)178℃實(shí)施例109的合成使5克2-氨基-5-硝基苯胺，6.03克4-吡啶基羧酸、12.1克EEDQ溶于50毫升DMF中，并于115℃下攪拌1.75小時(shí)，然后在真空中蒸餾出DMF，接著將反應(yīng)混合物在180℃加熱1小時(shí)。使殘留物溶于30毫升DMF中，并與200毫升水及100毫升醋酸乙酯合并。濾出所獲得的晶體，并以水、醋酸乙酯及醚洗滌。
產(chǎn)量5.8克化合物6將2克化合物6與0.2克5％Pd/C在30毫升乙醇中合并，并在氫存在下進(jìn)行氫化。然后，使其蒸干，并從乙醇及甲苯中結(jié)晶。
產(chǎn)量1.75克化合物7的白色粉末。
使0.2克化合物5、0.28克化合物7、0.001克叔丁醇鈉、2.5毫升乙二醇二甲基醚、0.006克醋酸鈀(II)及0.22克2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯溶于1.5毫升N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。然后，將混合物在160℃加熱0.5小時(shí)。接著，使反應(yīng)混合物在20克硅膠上純化，并使產(chǎn)物自醚、醋酸乙酯及石油醚中結(jié)晶。
產(chǎn)量0.04克黃色晶體。熔點(diǎn)180℃實(shí)施例218、58及4為合成化合物218、58及4，首先將中間化合物11 按下文所述進(jìn)行制備。
使55.8克DL-丙胺酸甲酯xHCl溶于500毫升甲醇中，然后添加76.1毫升30％甲醇鈉溶液，并濾出該鹽。將37.8克三甲基乙醛添加至濾液中，然后放置22小時(shí)。接著，添加9.5克10％Pd/C，并使混合物在0.5巴及20℃下氫化3.1小時(shí)。使反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土抽濾，并蒸發(fā)濃縮。使殘留物溶于乙醚中，使鹽經(jīng)過硅藻土過濾，并蒸發(fā)濃縮濾液。
產(chǎn)量55.8克化合物8(透明液體)將48.5克2，4-二氯-5-硝基嘧啶置于400毫升乙醚中，添加在400毫升水中的41.0克碳酸氫鉀，并冷卻至-5℃。使43.3克化合物8溶于400毫升乙醚中，并于-5℃下逐滴添加。將混合物在-5℃下攪拌1小時(shí)，并在0℃下2小時(shí)，然后加熱至環(huán)境溫度，及將反應(yīng)混合物放置24小時(shí)。
分離有機(jī)相，在MgSO4上脫水干燥，并蒸發(fā)至干涸。
產(chǎn)量79.2克化合物9(黃色樹脂)使79.0克化合物9溶于1000毫升冰醋酸中，并在70℃加熱。移除熱源后，分批添加52克鐵。使溫度上升至約110℃，并將混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)。將懸浮液趁熱過濾，并使濾液蒸發(fā)濃縮。
使殘留物溶于醋酸乙酯中，并與150毫升濃HCl合并，分離有機(jī)相，并將水相以二氯甲烷萃取多次。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)濃縮，施加到硅膠上，并通過柱色層純化(淋洗劑石油醚/醋酸乙酯1∶1)。
由于分離的物質(zhì)仍然高度污染，故將其再一次于硅膠上純化。所要的化合物以結(jié)晶析出，抽濾晶體。蒸發(fā)濃縮母液，并從醋酸乙酯/乙醚再結(jié)晶。
產(chǎn)量17.63克化合物10將7.6克化合物10與6.4毫升碘代甲烷置于75毫升二甲基乙酰胺(DMA)中，并冷卻至-15℃。分批添加1.25克NaH，在礦物油中的60％分散液，并于-10℃至-5℃下攪拌30分鐘。然后，添加150毫升冰水，抽濾結(jié)晶，并以水及石油醚洗滌。使結(jié)晶溶于二氯甲烷中，經(jīng)硅藻土過濾，并蒸發(fā)濾液至干。將其從石油醚中再結(jié)晶。
產(chǎn)量6.3克化合物11(米黃色結(jié)晶)1H-NMR(250MHz)＝7.73(1H，s)，4.35(d，1H)，4.25(m，1H)，3.35(s，3H)，2.55(d，1H)，1.31(d，3H)，0.95(s，9H).
實(shí)施例218的合成將0.2克化合物11、3，5-二氟-4-羥基苯胺及0.75毫升環(huán)丁砜在130℃加熱15分鐘，在140℃加熱15分鐘，及在170℃加熱10分鐘。然后，將混合物與醚合并，傾析上層清液，并使殘留物從甲醇/醚結(jié)晶，及再一次從甲醇再結(jié)晶。
產(chǎn)量0.15克白色結(jié)晶。熔點(diǎn)＞250℃實(shí)施例4的合成于100℃下，使6.3克化合物11溶于25毫升環(huán)丁砜中，然后與4.0克4-氨基苯甲酸乙酯合并，并在170℃加熱1小時(shí)。接著，將混合物與50毫升醚合并。在結(jié)晶化作用開始后，添加另外50毫升醚與50毫升甲醇。使結(jié)晶從甲醇再結(jié)晶。
產(chǎn)量6.6克化合物12(黃色結(jié)晶)，熔點(diǎn)65℃分解凝固使3.55克化合物12懸浮于250毫升甲醇中，并在60℃下，與25毫升4N氫氧化鈉溶液合并。6小時(shí)后，添加15毫升冰醋酸，濾出所形成的結(jié)晶，并以甲醇/醚洗滌。
產(chǎn)量1.2克化合物13(白色結(jié)晶)使1.5克化合物13溶于7.5毫升亞硫酰氯中，并在80℃加熱1小時(shí)。然后，藉蒸餾掉亞硫酰氯，將殘留物與醚一起攪拌，抽濾結(jié)晶，并以醚洗滌。
產(chǎn)量1.7克化合物14(黃色結(jié)晶)使0.18克3-氨基吡啶溶于10毫升四氫呋喃(THF)中，并與0.4毫升三乙胺合并。然后，添加0.22克化合物14，并將混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。使混合物蒸發(fā)至干，溶于醋酸乙酯中，以水萃取，再一次蒸干，并使產(chǎn)物從醋酸乙酯結(jié)晶。
產(chǎn)量0.07克(米黃色結(jié)晶)，熔點(diǎn)215-216℃實(shí)施例58的合成使0.05克化合物13懸浮于10毫升二氯甲烷中，然后與0.15毫升DIPEA及0.05克TBTU合并。接著，將此溶液攪拌30分鐘，并與0.01毫升4-甲基吡啶胺合并。18小時(shí)后，將混合物與20毫升水合并，分離有機(jī)相，并將產(chǎn)物通過硅膠色層純化，然后從醋酸乙酯/石油醚再結(jié)晶。
產(chǎn)量0.044克(白色結(jié)晶)，熔點(diǎn)238-240℃實(shí)施例65與125為合成化合物65與125，首先將中間化合物18 按下文所述進(jìn)行制備。
使28.3克異丁基胺、36克R，S-2-溴基丙酸乙酯及28克碳酸鉀，在150毫升醋酸乙酯中加熱回流6小時(shí)。冷卻后，抽濾該鹽，蒸發(fā)濃縮母液。
將殘留物與100毫升甲苯合并，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量37.2克化合物15(黃色油)將38.4克2，4-二氯-5-硝基嘧啶置于300毫升乙醚中，添加在300毫升水中的30克碳酸氫鉀，并使混合物冷卻至0℃。使37.0克化合物15溶于300毫升乙醚中，并在0℃-3℃下逐滴添加。3小時(shí)后，分離液相，使有機(jī)相脫水干燥并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量71.6克化合物16使40.0克化合物16溶于300毫升冰醋酸中，并加熱至70℃。在移除熱源后，分批添加30克鐵。使溫度上升至110℃。使反應(yīng)混合物冷卻至90℃，并在該溫度下攪拌20分鐘。然后，趁熱過濾，并蒸發(fā)濃縮濾液。將殘留物與300毫升水及300毫升二氯甲烷一起攪拌，并經(jīng)過硅藻土過濾。分離液相。將有機(jī)相以水洗滌，以MgSO4脫水干燥，并蒸發(fā)至干。由石油醚萃取。
產(chǎn)量26.7克化合物17將15.0克化合物17置于100毫升DMA中，添加4.13毫升碘代甲烷，并使混合物冷卻至5℃。分批添加2.60克NaH在礦物油中的60％分散液。使溫度上升至13℃。30分鐘后，添加300毫升冰水，抽濾已沉淀的結(jié)晶，并以石油醚洗滌。
產(chǎn)量13.9克化合物181H-NMR(250MHz)＝7.95(1H，s)，4.30(m，1H)，3.95(m，1H)，3.24(s，3H)，2.95(m，1H)，2.05(m，1H)，1.30(d，3H)，0.96(d，3H)，0.92(d，3H).
實(shí)施例65的合成將2.1克化合物18與4-氨基苯甲酸乙酯在10毫升環(huán)丁砜中合并，并于160℃下攪拌2小時(shí)。然后，添加醚，并將已沉淀的結(jié)晶以醚洗滌。
產(chǎn)量3.0克化合物19將3克化合物19與200毫升甲醇及25毫升4N NaOH合并，并在60℃下攪拌4小時(shí)。然后，添加冰醋酸，將已沉淀的結(jié)晶濾出，并以醚洗滌。
產(chǎn)量2.3克化合物20(白色結(jié)晶)使0.1克化合物20懸浮于3毫升二氯甲烷與3毫升DMF中，然后與0.13克DIPEA、0.095克TBTU及0.045克羥基苯并三唑(HOBT)合并。接著，攪拌溶液30分鐘，并與0.035克N-甲基-3-甲基吡啶胺合并。0.5小時(shí)后，將混合物與水及1克碳酸鉀合并，將水相以50毫升醋酸乙酯萃取兩次，并使產(chǎn)物通過硅膠色層純化，然后從乙醇/丙酮再結(jié)晶。
產(chǎn)量0.08克實(shí)施例125的合成使3.7克化合物20、3.8克TBTU、1.6克HOBT、5毫升DIPEA溶液溶解在40毫升DMF中，并于環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。使混合物蒸干，溶于200毫升醋酸乙酯中，并以5毫升5％碳酸鉀溶液萃取兩次。使有機(jī)相蒸干，濾出已沉淀的結(jié)晶，并以醋酸乙酯與乙醚洗滌。
產(chǎn)量1.65克化合物21(黃色結(jié)晶)將0.486克化合物21與0.33克1，2-苯二胺在10毫升甲苯中，加熱回流0.5小時(shí)，然后使混合物蒸干。將殘留物與100毫升醋酸乙酯合并，有機(jī)相以水萃取兩次。使有機(jī)相蒸干，抽濾已沉淀的結(jié)晶，并以少量醋酸乙酯洗滌。
產(chǎn)量0.25克化合物22(白色結(jié)晶)
將0.22克化合物22置于20克多磷酸中，在150℃下攪拌0.5小時(shí)，然后將混合物傾倒在冰上，并添加氨水。然后，以100毫升醋酸乙酯萃取兩次，將有機(jī)相以水洗滌，并蒸干。抽濾已沉淀的產(chǎn)物(結(jié)晶)，并以醋酸乙酯與乙醚洗滌。
產(chǎn)量0.115克黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)287℃(分解)實(shí)例171為合成化合物171，首先中間化合物27 將34.4克N-異戊基-芐胺、36.2克2-溴-丙酸乙酯及42.0克碳酸鉀置于250毫升DMF中，并在110℃下攪拌3小時(shí)。于冷卻后，濾除無(wú)機(jī)鹽，使濾液藉蒸發(fā)濃縮。將殘留物以水及乙醚萃取，將有機(jī)相以水洗滌，脫水干燥，并蒸發(fā)至干涸。
產(chǎn)量55.5克化合物23將55.5克化合物23置于600毫升乙醇中，并以20毫升32％HCl及6克10％Pd/C在20℃及5巴下氫化20分鐘。然后，使其經(jīng)過硅藻土過濾，及蒸發(fā)濃縮。將殘留物與400毫升乙醚合并，抽濾沉淀物并以乙醚洗滌。
產(chǎn)量23.5克化合物24，熔點(diǎn)105℃使23.5克化合物24溶于200毫升水中，并與20.0克(0.103摩爾)2，4-二氯-5-硝基嘧啶在400毫升乙醚中合并。在反應(yīng)混合物已經(jīng)冷卻至-10℃后，分批添加50.0克(0.499摩爾)碳酸鉀。將混合物在-5℃下攪拌1小時(shí)，及在0℃下1小時(shí)，然后加熱至環(huán)境溫度。分離出水相，將有機(jī)相以水洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量36.9克化合物25使20.0克化合物25溶于280毫升冰醋酸中，并加熱至70℃。在移除熱源后，添加17克鐵。使溫度上升至100℃，然后將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。
接著，將其趁熱過濾，并蒸發(fā)濃縮濾液。將殘留物與300毫升二氯甲烷及30毫升32％HCl合并，分離液相，將水相以二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相以水及氨水溶液洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。以乙醚萃取殘留物。
產(chǎn)量10.5克化合物26，熔點(diǎn)182℃-185℃將2.7克化合物26與2.5毫升碘代甲烷置于27毫升DMA中，并冷卻至-10℃。添加0.45克NaH在礦油中的60％分散液，并在-5℃下攪拌30分鐘。然后，添加10克冰與5毫升2NHCl，并使混合物蒸發(fā)濃縮。將殘留物以醋酸乙酯及水萃取，使有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干，及經(jīng)過硅膠過濾。
產(chǎn)量3.0克化合物27(油)1H-NMR(250MHz)＝7.67(1H，s)，4.32-4.07(m，2H)，3.32(s，3H)，3.08(m，1H)，1.70-1.50(m，3H)，1.42(d，3H)，0.95(m，6H).
實(shí)例171的合成將0.28克化合物27、0.9毫升環(huán)丁砜及0.22克對(duì)-氨基苯甲酸-芐基酰胺，在170℃下攪拌0.5小時(shí)，然后將混合物與醚合并，并濾出結(jié)晶。使產(chǎn)物自乙醇再結(jié)晶。
產(chǎn)量0.15克，熔點(diǎn)228-240℃(黃色結(jié)晶)類似上述方法獲得示于表1中的式(I)化合物。
使用于表1中的縮寫X2、X3、X4、X5及X6，于各情況中，表示對(duì)表1所示通式中一個(gè)位置的鏈結(jié)，代替其相應(yīng)的基團(tuán)R2、R3、R5、R5及R6。
表1












































正如已發(fā)現(xiàn)的，通式(I)化合物的特征為其在治療領(lǐng)域上的廣泛應(yīng)用。特別指出的應(yīng)用為其對(duì)特異細(xì)胞循環(huán)激酶的抑制，特別是對(duì)于經(jīng)培養(yǎng)的人類腫瘤細(xì)胞的增生，以及其他細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞的增生的抑制作用。
正如可通過FACS分析所證實(shí)，通過本發(fā)明化合物所產(chǎn)生的增生抑制，是通過細(xì)胞滯留，特別是在細(xì)胞循環(huán)的G2/M階段下。細(xì)胞滯留，與所使用的細(xì)胞有關(guān)，是在程序設(shè)計(jì)的細(xì)胞死亡之前，在細(xì)胞循環(huán)的這階段中，引發(fā)經(jīng)歷一段特定長(zhǎng)的時(shí)間。于細(xì)胞循環(huán)的G2/M階段中的滯留，通過例如抑制特異細(xì)胞循環(huán)激酶而被觸發(fā)。在模式生物體如粟酒裂殖酵母(Schizgosaccharomyces pombe)或爪蟾屬(Xenopus)中的研究，或在人類細(xì)胞中的探究，已證實(shí)從G2階段轉(zhuǎn)變至有絲分裂，是由CDK1/環(huán)素B激酶所調(diào)節(jié)(Nurse，1990)。這種激酶也稱為“有絲分裂促進(jìn)因子”(MPF)，進(jìn)行磷酰基化并由此調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)，如核層、類激動(dòng)素運(yùn)動(dòng)蛋白質(zhì)、縮合素及Golgi氏間質(zhì)蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)在核被膜的破裂中，在中心體分離，有絲分裂錘體裝置的形成，染色體縮合及高爾基氏體破裂中，具有重要作用(Nigg.E.，2001)。具有溫度-敏感性CDK1激酶突變體的老鼠細(xì)胞系，在溫度增加后，顯示CDK1激酶的快速破裂，并接著在G2/M階段中滯留(Th′ng等人，1990)。以抵抗CDK1/環(huán)素B的抑制劑，譬如丁內(nèi)酯，治療人類腫瘤細(xì)胞，也會(huì)導(dǎo)致在G2/M階段中的滯留，并接著細(xì)胞凋零(Nishio等人，1996)。另一種涉及G2與有絲分裂階段的激酶為極狀激酶1(Plk1)，它是負(fù)責(zé)中心體的成熟，磷酯酶Cdc25C的活化作用，以及后期促進(jìn)復(fù)合物的活化作用(Glover等人，1998，Qian等人，2001)。注射Plk1抗體會(huì)導(dǎo)致G2滯留在未經(jīng)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中，然而腫瘤細(xì)胞是滯留在有絲分裂階段中(Lane與Nigg，1996)。此外，蛋白激酶極光體B已描述為進(jìn)入有絲分裂期間，具有重要功能。極光體B使組蛋白H3在Serll處磷?；?，并從而引發(fā)染色體縮合(Hsu，J.Y.等人，2000)。但是，特異細(xì)胞循環(huán)滯留在G2/M階段中，亦可通過例如抑制特異磷酸酶譬如Cdc25C而被觸發(fā)(Russell與Nurse，1986)。具有缺損cdc25基因的酵母滯留在G2階段中，而cdc25的過度表達(dá)導(dǎo)致早期進(jìn)入有絲分裂階段中(Russell與Nurse，1987)。但是，在G2/M階段中滯留，也可通過抑制某些運(yùn)動(dòng)蛋白質(zhì)，所謂激動(dòng)素，如Eg5(Mayer等人，1999)，或通過所使微管穩(wěn)定化或去穩(wěn)定化的藥劑而被觸發(fā)(例如秋水仙素、紫杉醇、衣托糖苷(etoposide)、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿)(Schiff與Horwitz，1980)。
鑒于其生物學(xué)性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明通式I化合物、其異構(gòu)體及其生理學(xué)上可接受的堿，適用于治療其特征為過度或異常細(xì)胞增生的疾病。
此種疾病包括例如病毒感染(例如HIV與卡波濟(jì)肉瘤)；炎性與自身免疫疾病(例如結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎、阿耳茨海默氏疾病、腎小球性腎炎及傷口愈合)；細(xì)菌、真菌及/或寄生感染；白血病、淋巴瘤及固態(tài)腫瘤、皮膚病(例如牛皮癬)；骨質(zhì)疾??；心血管疾病(例如再狹窄與肥大)。其亦適于保護(hù)增生性細(xì)胞(例如毛發(fā)、腸、血液及原始細(xì)胞)免于因輻射、UV治療及/或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)治療所引起的對(duì)其DNA的傷害(Davis等人，2001)。
這些新穎化合物可用于預(yù)防、短期或長(zhǎng)期治療上述疾病，也可與其他用于相同癥狀的活性物質(zhì)，例如細(xì)胞抑制劑組合使用。
根據(jù)本發(fā)明化合物的活性，是在經(jīng)培養(yǎng)的人類腫瘤細(xì)胞，和/或在FACS分析中的細(xì)胞毒性試驗(yàn)中，對(duì)于例如HelaS3細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定。在兩種試驗(yàn)方法中，這些化合物顯示良好至極好的活性，即，例如在HeLaS3細(xì)胞毒性試驗(yàn)中的EC50值為低于5微摩爾，一般低于1微摩爾。
在經(jīng)培養(yǎng)人類種瘤細(xì)胞上的細(xì)胞毒性測(cè)量為測(cè)量經(jīng)培養(yǎng)人類腫瘤細(xì)胞上的細(xì)胞毒性，將子宮頸癌腫瘤細(xì)胞系HeLaS3(得自美國(guó)培養(yǎng)物收集處(ATCC))的細(xì)胞，在Ham氏F12培養(yǎng)基(生命技術(shù))與10％牛胎血清(生命技術(shù))中培養(yǎng)，并在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期中采集。然后，將HeLaS3細(xì)胞以每孔1000個(gè)細(xì)胞的密度，置于96-孔板(Costar)中，并在培養(yǎng)器(于37℃及5％CO2下)培養(yǎng)過液，同時(shí)在各板中，有6個(gè)孔僅充填培養(yǎng)基(3個(gè)孔作為培養(yǎng)基對(duì)照組，3個(gè)孔用于以減量的AlamarBlue進(jìn)行培養(yǎng))。將活性物質(zhì)以不同濃度(溶于DMSO中；最后濃度1％)添加至細(xì)胞中(各情況下，為三次重復(fù)測(cè)量)。72小時(shí)培養(yǎng)后，將20微升的AlamarBlue(AccuMed國(guó)際)添加至各孔中，并將細(xì)胞再培養(yǎng)7小時(shí)。將作為對(duì)照將20微升減量的AlamarBlue(AlamarBlue試劑，已經(jīng)高壓熱處理30分鐘)添加至3個(gè)孔中。7小時(shí)培養(yǎng)后，AlamarBlue試劑在個(gè)別孔中的顏色改變，在Perkin Elmer螢光分光光度計(jì)(激發(fā)530毫微米，發(fā)射590毫微米，狹縫15，積分時(shí)間0.1)中測(cè)定。經(jīng)反應(yīng)的AlamarBlue試劑量，代表細(xì)胞的代謝活性。相對(duì)細(xì)胞活性是以對(duì)照組(沒有抑制劑的HeLaS3細(xì)胞)的百分比計(jì)算而得，并獲得抑制細(xì)胞活性達(dá)50％的活性物質(zhì)的濃度(IC50)。這數(shù)值是由三次個(gè)別測(cè)量值的平均值所計(jì)算，對(duì)于對(duì)照值(培養(yǎng)基對(duì)照組)進(jìn)行校正。
FACS分析碘化普羅匹定(propidium iodide)(PI)是以化學(xué)計(jì)量方式結(jié)合至雙股DNA，且因此適用于測(cè)定細(xì)胞在細(xì)胞循環(huán)的G1、S及G2/M階段中基于細(xì)胞含量的百分比。在G0與G1階段中的細(xì)胞，具有二倍體DNA含量(2N)，而在G2或有絲分裂中的細(xì)胞具有4N DNA含量。
為進(jìn)行PI染色，將0.4百萬(wàn)個(gè)HeLaS3細(xì)胞接種在例如75cm2的細(xì)胞培養(yǎng)燒瓶上，并于24小時(shí)后，無(wú)論是添加1％DMSO作為對(duì)照組，或以不同濃度添加物質(zhì)(在1％DMSO中)。在將細(xì)胞以2xPBS洗滌及以胰蛋白酶/EDTA脫離之前，將細(xì)胞與該物質(zhì)或與DMSO一起培養(yǎng)24小時(shí)。將細(xì)胞離心(1000rpm，5分鐘，4℃)，并將細(xì)胞沉淀以PBS洗滌2次，然后使細(xì)胞再懸浮于0.1毫升PBS中。接著，以80％乙醇使細(xì)胞在4℃下固定16小時(shí)。或者，在-20℃下2小時(shí)。使已固定的細(xì)胞(106個(gè)細(xì)胞)離心(1000rpm，5分鐘，4℃)，以PBS洗滌，然后再一次離心。使細(xì)胞沉淀再懸浮于0.25％PBS中的2毫升Triton X-100內(nèi)，并在冰上培養(yǎng)5分鐘，然后添加5毫升PBS，并將混合物再一次離心。使細(xì)胞沉淀再懸浮于350微升PI染色溶液(0.1毫克/毫升RazeA，10微克/毫升碘化普瑞西啶(presidium iodide)在1xPBS中)中。將細(xì)胞在黑暗中，與染色緩沖劑一起培養(yǎng)20分鐘，然后轉(zhuǎn)移至供FACS掃描的試樣測(cè)量容器中。DNA測(cè)量是在具有氬激光(500mW，發(fā)射488毫微米)的Becton DickinsonFACS分析器中進(jìn)行，及DNA Cell Quest程序(BD)。對(duì)數(shù)PI螢光是以帶通濾波器(BP 585/42)測(cè)定。在細(xì)胞循環(huán)個(gè)別階段中的細(xì)胞群體，是以BectonDickinson的ModFit LT程序定量。
通式(I)化合物可單獨(dú)使用，或可與本發(fā)明的其他活性物質(zhì)組合使用，視情況也可組合其他具藥理學(xué)活性的物質(zhì)。適當(dāng)制劑包括例如片劑、膠囊、栓劑、溶液，特別是注射(皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi))與灌注用的溶液，糖漿、乳化液或可分散粉末。藥物活性的化合物于各情況的量，為在總組合物的0.1-90重量％，優(yōu)選為0.5-50重量％的范圍內(nèi)，即在足以達(dá)成下文所給予劑量范圍的量下。所指定的劑量，若必要可一天給藥數(shù)次。
適當(dāng)?shù)钠瑒┛赏ㄟ^例如將活性物質(zhì)與已知賦形劑混合而獲得，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑，如玉米淀粉或藻酸，粘合劑，如淀粉或明膠，潤(rùn)滑劑，譬如硬脂酸鎂或滑石，和/或用于延遲釋放的制劑，如羧甲基纖維素、醋酸苯二甲酸纖維素或聚醋酸乙烯酯。片劑也可包含多層。
因此，包衣片劑可通過以片劑涂層中的常用物質(zhì)，例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖，以類似片劑制成的核芯進(jìn)行涂覆而制成。為達(dá)到延遲釋出或防止不相容性，核芯也可由多層組成。同樣地，片劑涂層也可由多層構(gòu)成，以達(dá)到延遲釋放，其中可使用上文關(guān)于片劑所提及的賦形劑。
含有本發(fā)明活性物質(zhì)或其組合物的糖漿，可另外含有甜味劑，譬如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽、甘油或蔗糖，以及增味劑，例如香味劑，譬如香草醛或橙提取液。其也可含有懸浮助劑或增稠劑，譬如羧甲基纖維素鈉，潤(rùn)濕劑，例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑，譬如對(duì)-羥基苯甲酸酯。
供注射與灌注用的溶液是以常用方式制備，例如添加等滲劑、防腐劑，譬如對(duì)-羥基苯甲酸酯，或穩(wěn)定劑，譬如乙二胺四醋酸的堿金屬鹽，視情況使用乳化劑和/或分散劑，而若使用水作為稀釋劑，則可視情況使用有機(jī)溶劑作為增溶劑或助溶劑，并轉(zhuǎn)移至注射小瓶或安瓿瓶或灌注瓶中。
含有一或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的膠囊，可通過例如將活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨醇混合，并填充至明膠膠囊中而制成。
適宜的栓劑可通過例如與用于此目的的載劑混合而制成譬如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。
適當(dāng)賦形劑可為例如水，藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑，如石蠟(例如石油餾份)、植物源的油類(例如花生油或芝麻油)、單-或多元醇類(例如乙醇或甘油)，載劑，如天然礦物粉末(例如高嶺土、粘土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散的硅石與硅酸鹽)、糖(例如粗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
使用常用方式進(jìn)行投藥，優(yōu)選是通過口服或經(jīng)皮途徑，特別是口服。當(dāng)經(jīng)口投予時(shí)，除了上文所提及的載劑以外，這種片劑還可含有添加劑，如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣，以及各種添加劑，如淀粉，優(yōu)選為馬鈴薯淀粉、明膠及其類似物。另外還有潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石，也可一起形成片劑。在含水懸浮液時(shí)，除了上文所提及的賦形劑以外，活性物質(zhì)還可和各種增味劑或著色劑混合。對(duì)非經(jīng)腸施用而言，活性物質(zhì)的溶液可使用適當(dāng)液體載劑物質(zhì)制成。靜脈用劑量為每小時(shí)1-1000毫克，優(yōu)選為每小時(shí)5-500毫克之間。
但是，視情況可偏離所指定的量，并取決于體重或投藥方法、對(duì)藥物的個(gè)別反應(yīng)、所使用制劑的性質(zhì)及投藥的時(shí)間或間隔而定。因此，在一些情況中，使用低于上文所指定的最少量可能已足夠，而在其他情況中，必須超過所指定的上限。當(dāng)投予大量時(shí)，最好將其以多次單一劑量分配在一天中。
下述配方實(shí)例是說明本發(fā)明，而非限制其范圍藥物配方的實(shí)施例A)片劑每片劑活性物質(zhì) 100毫克乳糖 140毫克玉米淀粉 240毫克聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克硬脂酸鎂5毫克500毫克將微細(xì)研磨過的活性物質(zhì)、乳糖及一部分玉米淀粉混合在一起。將混合物過篩，然后以聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液濕潤(rùn)，捏合，濕式造粒并干燥。將此顆粒、其余的玉米淀粉及硬脂酸鎂過篩，并混合在一起。將混合物壓制成適當(dāng)形狀與大小的片劑。
B)片劑每片劑活性物質(zhì) 80毫克乳糖 55毫克玉米淀粉 190毫克微晶性纖維糸 35毫克聚乙烯吡咯烷酮15毫克羧甲基淀粉鈉 23毫克硬脂酸鎂2毫克400毫克將微細(xì)研磨過的活性物質(zhì)、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶性纖維素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，將混合物過篩，并與其余玉米淀粉和水一起制成顆粒，使其干燥與過篩。添加羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂，并混合，及將混合物壓制成適當(dāng)大小的片劑。
C)安瓿瓶溶液活性物質(zhì)50毫克氯化鈉 50毫克注射用水5毫克使活性物質(zhì)溶于水中，在其原有的pH，或視情況在pH5.5至6.5下，并添加氯化鈉，使其成為等滲性。將所獲得的溶液過濾除去熱原，并將濾液在無(wú)菌條件下轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中，然后將其殺菌及通過熔融密封。這些安瓿瓶含有5毫克、25毫克及50毫克活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物 其中R1表示選自氫、NH2、XH、鹵素及視情況被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C3-烷基中之一的基團(tuán)，R2表示選自氫、CHO、XH、-X-C1-C2-烷基及視情況經(jīng)取代的C1-C3-烷基中之一的基團(tuán)，R3、R4，其可相同或不同，表示選自視情況經(jīng)取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、-X-芳基、-X-雜芳基、-X-環(huán)烷基、-X-雜環(huán)烷基、-NR8-芳基、-NR8-雜芳基、-NR8-環(huán)烷基及-NR8-雜環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，或選自氫、鹵素、COXR8、CON(R8)2、COR8及XR8中之一的基團(tuán)，或R3與R4一起表示2-至5-員烷基橋基，其可含有1至2個(gè)雜原子，R5表示氫，或選自視情況經(jīng)取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、雜芳基及-C3-C6-環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，或R3與R5或R4與R5一起表示飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋基，其可含有1至2個(gè)雜原子，R6表示視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基，R7表示氫或-CO-X-C1-C4-烷基，及X于各情況中互相獨(dú)立地表示O或S，R8于各情況中互相獨(dú)立地表示氫，或選自視情況可經(jīng)取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基及苯基中之一的基團(tuán)，視情況呈其互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物形式，以及視情況為其藥理上可接受的酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X與R6具有所給的含義，且R1表示氫，R2表示選自CHO、OH及CH3中之一的基團(tuán)，R3、R4，可相同或不同，表示選自氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，或R3與R4一起表示C2-C5-烷基橋基，R5表示選自視情況經(jīng)取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C3-C6-環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，或R3與R5或R4與R5一起表示飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋基，其可含有1至2個(gè)雜原子，及R7表示氫，視情況其呈互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物形式，以及視情況為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1-R5、R7、R8及X都具有所給的含義，且R6表示以下通式的基團(tuán) 其中n表示1，2，3或4，R9表示選自視情況經(jīng)取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、CONH-C1-C10-亞烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-環(huán)烷基、-O-雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，或選自-O-C1-C6-烷基-Q1、-CONR8-C1-C10-烷基-Q1、-CONR8-C2-C10-烯基-Q1、-CONR8-Q2、鹵素、OH、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-COR8、-COOR8、-N(R8)2、-NHCOR8、CONR8OC1-C10烷基Q1及CONR8OQ2中之一的基團(tuán)，Q1表示氫、-NHCOR8，或選自視情況經(jīng)取代的-NH-芳基、-NH-雜芳基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-及雜環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，Q2表示氫，或選自視情況經(jīng)取代的芳基、雜芳基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-及C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，R10可相同或不同，表示選自視情況經(jīng)取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基與C2-C6-炔基、-O-C1-C6-烷基、-O-C2-C6-烯基、-O-C2-C6-炔基、C3-C6-雜環(huán)烷基及C3-C6-環(huán)烷基中之一的基團(tuán)，或選自氫、-CONH2、-COOR8、-OCON(R8)2、-N(R8)2、-NHCOR8、-NHCON(R8)2、-NO2及鹵素中之一的基團(tuán)，或相鄰基團(tuán)R9與R10一起表示以下通式的橋基 Y表示O、S或NR11，m表示0、1或2R11表示氫或C1-C2-烷基，及R12表示氫，或選自視情況經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、-C1-C3-烷基-苯基、-C1-C3-烷基-吡啶基、-C1-C3-烷基-吡嗪基、-C1-C3-烷基-嘧啶基及-C1-C3-烷基-噠嗪基中之一的基團(tuán)，R13表示C1-C6-烷基，視情況呈其互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物形式，以及視情況為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3-R6、R8及X均具有所給定的含義，且R1表示氫，R2表示CH3，及R7表示氫，視情況呈其互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物形式，以及視情況為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其是作為藥物組合物使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其是作為具有抗增生活性的藥物組合物使用。
7.一種式I化合物在制備藥物組合物中的用途，以用于治療及/或預(yù)防癌癥、感染、炎性及自身免疫疾病。
8.一種用于治療和/或預(yù)防癌癥、感染、炎性及自身免疫疾病的方法，其特征在于，給予患者以有效量的權(quán)利要求1-4的式I化合物。
9.一種醫(yī)藥制劑，其含有一或多種權(quán)利要求1-4的通式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，作為活性物質(zhì)，視情況與習(xí)用賦形劑和/或載劑組合。
10.一種制備通式(I)化合物的方法， 其中R1-R7與X均具有權(quán)利要求1至4中所給定的含義，其特征在于使通式(II)化合物與視情況經(jīng)取代的通式(III)化合物反應(yīng) 式(II)中R1-R5與X均具有權(quán)利要求1至4中所給定的含義，及L為去離基。 式(III)中R6與R7都具有權(quán)利要求1至4所給定的含義。
11.一種式(II)化合物， 其中R1-R5與X都具有權(quán)利要求1至4中所給定的含義。
12.一種制備通式(I)化合物的方法， 其中R6表示以下通式的基團(tuán)， R9表示視情況經(jīng)取代的基團(tuán)-CONH-C1-C10-亞烷基，或選自-CONR8-C1-C10-烷基-Q1、-CONR8-C2-C10-烯基-Q1、-CONR8-Q2及-COOR8中之一的基團(tuán)，及R1-R5、R7、R10、n及X都如權(quán)利要求1至4中所給定的含義，其特征在于使通式(IA)化合物與伯胺或仲胺反應(yīng)以形成其相應(yīng)的酰胺，或與醇反應(yīng)以形成其相應(yīng)的酯。 式IA中R1至R5、R7、R10及n均如權(quán)利要求1至4中所述的含義，及L表示去離基。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于通式(I)的新穎二氫喋啶酮及其異構(gòu)物體，其中基團(tuán)X、R
文檔編號(hào)A61P37/00GK1551881SQ02817288
公開日2004年12月1日 申請(qǐng)日期2002年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月4日
發(fā)明者馬賽厄斯·霍夫曼, 馬賽厄斯·格勞爾特, 斯蒂芬·布賴特費(fèi)爾德, 克里斯琴·艾克邁克, 杰拉爾德·波爾, 索爾斯坦·萊曼－林茨, 諾伯特·雷德曼, 吉塞拉·施納普, 馬丁·斯蒂格梅爾, 埃克哈特·鮑爾, 詹斯·J·匡特, 布賴特費(fèi)爾德, 施納普, 雷德曼, J 匡特, 坦 萊曼-林茨, 德 波爾, 斯 格勞爾特, 斯蒂格梅爾, 特 鮑爾, 琴 艾克邁克, 馬賽厄斯 霍夫曼 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司