專利名稱：具有抑制胃酸分泌作用的物質(zhì)與可被酸降解的抗生素的協(xié)同組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胃酸分泌抑制劑-一種能升高胃內(nèi)pH值的物質(zhì)，如氫離子泵抑制劑、H2-組胺阻斷劑、酸中和劑同一種或多種可被酸降解的抗菌化合物的協(xié)同組合物。
目前，對消化性潰瘍的治療目標(biāo)是減少胃酸分泌，從而使胃腸道的損傷減輕。胃酸分泌抑制劑，尤其是氫離子泵抑制劑能很快緩解疼痛和其它與潰瘍病有關(guān)的癥狀。但是，此病的復(fù)發(fā)是已確證的事實(shí)。由于抑制胃酸分泌物治療只能減少主要組織刺激因子-胃酸的含量(胃酸被認(rèn)為是一種可能的致病原因)，所以旋門螺旋桿菌基本未受影響。(幽門螺旋桿菌以前叫做幽門彎曲桿菌)。
體外和體內(nèi)的結(jié)果證實(shí)幽門螺旋桿菌受某些抗生素的影響，如大環(huán)內(nèi)酯類和青霉素類。但是，這些抗生素在胃酸存在時(shí)被分解成無抗菌效果的產(chǎn)物，這樣就明顯減低了它們的抗菌效果。
鑒于在治療感染性疾病時(shí)或?yàn)槠渌康亩鴱V泛應(yīng)用抗生素，由此而出現(xiàn)耐藥菌株和因正常菌群紊亂而導(dǎo)致的細(xì)菌替代癥的發(fā)生增高，感染的特點(diǎn)也在發(fā)生變化等等，所以需要不斷發(fā)展新的抗生素或?qū)λ鼈冞M(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用。
按本發(fā)明應(yīng)用的氫離子抑制劑如奧美拉唑(omeprazole)和其藥學(xué)上可接受的鹽是已知化合物(如EP5129和EP124495)，而且能用已知方法制得。從U.S.5093342中還知道奧美拉唑可被用于治療螺旋桿菌感染。而且早在WO92/04898中就已推薦使用一種對胃酸穩(wěn)定的特別抗生素-羥氨芐青霉素(amoxycillin)與奧美拉唑合用，以治療十二指腸潰瘍。但在所述文獻(xiàn)中沒有具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
從文獻(xiàn)中(如Science，March22，1946，P359-361)得知如果口服能被酸降解的青霉素，它們會被胃中所含的酸破壞掉。
再有，Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.August1988，P.566-569中敘述到某些可被酸降解的抗生素在體外具有抗幽門螺旋桿菌的作用。
現(xiàn)在已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)將一種具有抑制胃酸分泌作用的物質(zhì)(該物質(zhì)能升高胃內(nèi)的pH值，如氫離子泵抑制劑、H2-組胺阻斷劑、酸中和劑)與一種能被酸降解的具有抗菌作用的化合物聯(lián)合應(yīng)用，在口服時(shí)能使該抗生素的血漿濃度達(dá)到高水平。
通過減低胃的酸度，有可能大幅度提供易被酸降解的抗生素的生物利用度，因此使所給的藥物更多地在局部發(fā)揮抗菌作用，并被吸收。由于窄譜抗菌素如芐青霉素幾乎沒有什么副作用，所以選用這類抗菌素是有利的。由于弱堿如奧美拉唑的一些通常已知的理化特性，所以選用一些弱堿如紅霉素有利于使該抗生素在胃壁和胃陷凹中蓄積，這些地方是細(xì)菌如幽門螺旋桿菌的寄居處。
因此，通過把本發(fā)明的各成分結(jié)合在一起作用，使抗生素的抗菌作用增效，從而產(chǎn)生改進(jìn)的療效。
本新發(fā)明的新組合物尤其針對治療胃病，如由幽門螺旋桿菌誘發(fā)的感染。幽門螺旋桿菌是一種革蘭氏陰性的螺菌形細(xì)菌，它們在胃粘膜形成菌落。單獨(dú)應(yīng)用普通能被酸降解的抗生素進(jìn)行治療效果不明顯。將5-甲氧基-2-｛[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；?1H-苯并咪唑(俗名奧美拉唑)或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種酸可降解的抗生素聯(lián)合應(yīng)用，口服后能達(dá)到很高的血漿濃度。
按照本發(fā)明，奧美拉唑的鹽是一種藥學(xué)上可接受的堿性鹽。這些鹽的實(shí)例包括無機(jī)鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)，堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽;有機(jī)鹽，如有機(jī)胺鹽(如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N-二芐基乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)甲烷鹽、苯乙基芐胺鹽、二芐基乙二胺鹽。
根據(jù)本發(fā)明，還可應(yīng)用其它的氫離子泵抑制劑如蘭索拉唑(Lansoprazole)。
聯(lián)合應(yīng)用的抗生素必須是這類抗生菌，即通過提高胃內(nèi)pH值能提高其生物利用度的抗生素。同時(shí)，它還應(yīng)該是一種具有很窄抗菌譜的抗菌化合物如芐青霉素。
其它實(shí)例是可被酸降解的和對酸半穩(wěn)定的大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素堿如克來索霉素(Clarithromycin)(Nakagawaetal.，Chem.Pharm.Bull.，1992，40，725-28)。另外的實(shí)例是經(jīng)制藥加工成能抵御酸破壞的抗生素和/或其鹽，如包腸溶衣(如Erymax)。
在體外培養(yǎng)基中MIC-值(最小抑菌濃度)表明大環(huán)內(nèi)酯類對幽門螺旋桿菌的抗菌活力隨pH值的增加而明顯減低。
依照本發(fā)明的組合形式可以用一種包含兩種活性成分的藥物制劑，或用兩種片劑、膠囊、粉劑、混合劑、泡騰片劑或溶液等形式。
按照本發(fā)明，把活性成分做成一種藥物制劑來通過口服或非腸道途徑給藥，該藥物制劑含有活性成分(如游離紅霉素堿)或活性成分的鹽(如奧美拉唑)，及藥學(xué)上可接受的載體。上述載體可以是固體、半固體、液體稀釋劑或膠囊。能夠應(yīng)用的劑型包括各種形式的片劑、膠囊、顆粒、粉劑、口服劑、針劑等。整個(gè)組合物中活性組分通常為0.1-100%(重量)，最好為0.1-95%(重量)。
在制備口服的藥物制劑時(shí)，可以把活性成分與一種固體粒狀載體，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠等相混合，同時(shí)還可加入潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇蠟。將所得組合物壓成片。用粘稠的蔗粉溶液或者由揮發(fā)性有機(jī)溶劑或混合溶劑制得的硝基纖維素溶液將制得的片心包衣，可制得包衣片或糖衣片，該蔗糖溶液含有阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦等。
軟明膠膠囊的生產(chǎn)方法是把含有活性組分和一種已知的植物油的組合物填入膠囊中。硬明膠膠囊的生產(chǎn)方法是把含有活性成分和一種固體顆粒載體的組合物填入膠囊中，所述載體的實(shí)例是乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。
奧美拉唑或其鹽和抗生素的劑量隨個(gè)體條件(如病人狀況、體重、年齡、性別等)和給藥方法而變化。一般而論，成年人的日口服劑量是奧美拉唑1-200mg，可被酸降解的抗生素可多達(dá)10g?？梢淮螌⑵S青霉素分別單獨(dú)和與奧美拉唑合用給予八名健康志愿者，并測定了他們血漿的藥物濃度。當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用芐青霉素時(shí)血漿藥物濃度不足以達(dá)到治療效果(表1)。當(dāng)把芐青霉素與奧美拉唑合用時(shí)血漿藥物濃度達(dá)到了有效的治療水平(表2)。當(dāng)分別在奧美拉唑引起的人的胃酸分泌減少前和減少后口服紅霉素乳糖酸鹽時(shí)也得到了類似的結(jié)果(表3和表4)。在胃酸分泌減少后抗生素的血漿濃度很高是所用抗生素在胃中降解明顯下降的證據(jù)。這就使胃腔中活性抗生素的含量升高，因此局部抗菌效果增強(qiáng)。它還能使更多的抗生素被吸收，從而引起該抗生素在血漿和組織中的濃度升高(生物利用度升高)。目前，應(yīng)用本發(fā)明的最好方式是持續(xù)應(yīng)用奧美拉唑和紅霉素。
表48位健康志愿者分別在用和不用奧美拉唑時(shí)口服紅霉素乳糖醛酸鹽的動力學(xué)數(shù)據(jù)。交叉試驗(yàn)。
本發(fā)明聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)是將一種能升高胃內(nèi)pH值的化合物(如奧美拉唑)與一種可被酸降解的抗生素相組合，從而使該抗生素的生物利用度提高，結(jié)果使其血漿濃度達(dá)到治療水平。另一優(yōu)點(diǎn)是胃腔中該抗生素的含量升高。
由于芐青霉素的抗菌譜很窄故對腸道正常菌群的影響非常有限，所以它是有意義的。
通過減少胃酸分泌或中和胃酸使胃內(nèi)pH值升高。由于周圍的酸度減弱從而使口服的可被酸降解的抗生素的分解減少，所以能在局部發(fā)揮抗菌作用。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是使達(dá)到小腸的抗生素量增加，它們在小腸以生物活性形式被吸收。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)提高胃內(nèi)pH值對抗生素發(fā)揮效力有利。如果幽門螺旋桿菌的體外培養(yǎng)基的pH值降至7以下的不同值，則抗菌作用很快下降。
具有弱堿性的那些抗生素(如大環(huán)內(nèi)酯類)由于它們具有與其它已知的弱堿如尼石丁，氨基嘌呤，奧美拉唑相同的理化特性，能通過胃壁分泌入胃(Larssonetal.，Scand.J，Gastroenterol.，1983，85，900-7)。因此，該弱堿抗生素被生物學(xué)作用濃集在胃壁，該處是細(xì)菌(如幽門螺刻桿菌)的寄居處。
權(quán)利要求
1.一種具有抑制胃酸分泌作用、升高胃內(nèi)pH值的物質(zhì)與一種可被酸降解的抗菌化合物的組合物。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述的具有抑制胃酸分泌作用的物質(zhì)是一種氫離子泵抑制劑。
3.按照權(quán)利要求2的組合物，其中所述的氫離子泵抑制劑是5-甲氧基-2-｛[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它對細(xì)菌引起的胃炎和消化性潰瘍有效。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它對由幽門螺旋桿菌引起的胃炎和消化性潰瘍有效。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述的可被酸降解的抗菌化合物是芐基青霉素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述的可被酸降解的抗菌化合物是弱堿抗生素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其特征在于所述的弱堿抗生素是紅霉素堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其特征在于所述的抗生素是克來索霉素(Clarithromycin)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物用于生產(chǎn)治療由幽門螺旋桿菌引起的胃炎和消化性潰瘍的藥物。
11.治療由幽門螺旋桿菌引起的胃炎和消化性潰瘍的方法，該方法包括將一種具有抑制胃酸分泌、升高胃內(nèi)pH值作用的物質(zhì)與一種治療所述感染足夠量的可被酸降解的抗菌化合物一起給予患者。
12.用于治療由幽門螺旋桿菌感染引起的胃炎和消化性潰瘍的藥物制劑，其中活性成分是一種具有抑制胃酸分泌作用、升高胃內(nèi)pH值的物質(zhì)和一種可被酸降解的抗菌化合物。
13.制備權(quán)利要求1的組合物的方法，該方法是將一種具有抑制胃酸分泌、升高胃內(nèi)pH值作用的物質(zhì)與一種可被酸降解的抗菌化合物摻入同一制劑中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種升高胃內(nèi)pH值的物質(zhì)和一種可被酸降解的抗菌化合物的組合物。通過用該組合的產(chǎn)品，能夠使可被酸降解的抗生素發(fā)揮最大的局部抗菌作用，而且能提高活性抗生素的生物利用度，由于弱堿的分泌作用，因而使活性抗生素在胃粘膜的含量提高。兩種藥理作用都對提高可被酸降解抗生素的抗菌能力具有顯著作用，該抗生素被用于治療引起胃炎和/或消化道潰瘍的胃腸道局部感染。本發(fā)明還涉及所述組合物的應(yīng)用及其制備方法。
文檔編號A61F2/00GK1081614SQ93105000
公開日1994年2月9日 申請日期1993年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月24日
發(fā)明者A·T·伊克, S·E·斯約斯特蘭 申請人:阿斯特拉公司