一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征是，以卵磷脂、膽固醇為膜材,采用乙醇注入法，將雷貝拉唑鈉組合物包封制備成雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體。該脂質(zhì)體具有靶向性、緩釋性、細(xì)胞親和性與組織相容性，而且無(wú)毒，同時(shí)提高藥物的穩(wěn)定性。所得制劑不僅穩(wěn)定性高、副作用小，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，而且具有抑制胃酸分泌，保護(hù)胃黏膜，同時(shí)殺滅幽門螺桿菌的作用。乙醇注入法制備雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體不僅可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，還能更好的適應(yīng)工業(yè)化需求，因此在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用的前景。
【專利說(shuō)明】
一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002] 雷貝拉唑鈉是一種質(zhì)子栗抑制劑類抗?jié)儾∷?，為雷貝拉唑的鈉鹽形式，最初由日本Eisai公司首次研制成功，商品名稱為波力特，質(zhì)子栗抑制劑的作用是減少胃酸分泌使病損部位穩(wěn)定，從而達(dá)到治愈胃及十二指腸潰瘍和胃-食道返流癥的效果。臨床主要用于治療酸相關(guān)性疾病，如胃、十二指腸潰瘍瘍、消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓-艾氏綜合征等。
[0003] 雷貝拉唑是一種苯并咪唑取代物，通過(guò)與胃腔內(nèi)壁細(xì)胞質(zhì)子栗的鍵合，抑制胃酸分泌。本品特異性抑制三磷酸腺苷酶的作用，該酶是胃酸生成的關(guān)鍵酶。對(duì)基礎(chǔ)胃酸和由刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用。
[0004] 雷貝拉唑?yàn)榘咨?微黃白色的粉末，無(wú)氣味，分子量為381.43。本品極易溶于水或甲醇，也易溶于無(wú)水乙醇或乙酸乙酯，幾乎不溶于乙醚或乙烷。本品不顯示旋光性，具有吸溫性，其溶點(diǎn)為225°C，在pH值為7.0的水/辛烷系中的分配系數(shù)約為214。
[0005]脂質(zhì)體(liposome)是指將藥物等包封于類脂質(zhì)雙分子層中形成的微形泡囊，又稱為類脂小球或液晶微囊。脂質(zhì)體由于具有靶向性、緩釋性、細(xì)胞親和性與組織相容性、降低藥物的毒性、提高藥物的穩(wěn)定性等特點(diǎn)，因而在醫(yī)藥和化妝品領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。
[0006]消化性潰瘍分布于全世界，一般認(rèn)為人口中約10% —生中患過(guò)此病。消化性潰瘍發(fā)病率在不同時(shí)期、不同國(guó)家存在差異。同一國(guó)家的不同地區(qū)也有差別。其原因尚未完全闡明?？赡芘c種族、遺傳、地理環(huán)境氣候以及飲食習(xí)慣等因素有關(guān)。由于近年質(zhì)子汞抑制劑于H2受體拮抗劑的廣泛應(yīng)用，令消化性潰瘍的病死率大幅下降，從衛(wèi)生部《2009中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》獲悉，我國(guó)2008年胃及十二指腸潰瘍的病死率為0.4%，同比沒(méi)有變化。另外資料顯示國(guó)內(nèi)老年人消化性潰瘍的發(fā)病率近年來(lái)呈上升趨勢(shì)。65歲以上人群胃潰瘍患病率為 5.2%，70歲以上患病率增至8.5%。從《2009中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》上的數(shù)據(jù)顯示，胃及十二指腸潰瘍2008年醫(yī)院出院病人年齡別疾病構(gòu)成里面，60歲及以上的占比最大，為37.3%，同比增長(zhǎng)1.4個(gè)百分點(diǎn)，增長(zhǎng)幅度高于其它年齡段。隨著人口老化的問(wèn)題日趨嚴(yán)重，患消化性潰瘍的老年人數(shù)量將有增多趨勢(shì)。
[0007]近年，在生活和工作中的壓力，導(dǎo)致不少人食無(wú)定時(shí)、食無(wú)規(guī)律和不注意健康飲食，從而引起各種各樣的胃部疾病。升學(xué)的壓力也令不少的中學(xué)生出現(xiàn)胃病情況，胃病患者有年輕化的跡象。
[0008] 另外，消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率很高，有研究顯示停藥后1年的復(fù)發(fā)率為65%?80%，2 年的復(fù)發(fā)率幾乎達(dá)到1〇〇%。反映出大部分的患者在一段時(shí)間內(nèi)需要連續(xù)用藥，這對(duì)整個(gè)抗消化性潰瘍藥物市場(chǎng)有正面的促進(jìn)作用。
[0009]2009年質(zhì)子栗抑制劑的總體市場(chǎng)份額在繼續(xù)增長(zhǎng)，5大產(chǎn)品的總體市場(chǎng)份額超過(guò)83%，比去年同期增長(zhǎng)3個(gè)百分點(diǎn)。而且蘭索拉唑的市場(chǎng)份額首次超過(guò)法莫替丁和鋁碳酸鎂，令抗消化性潰瘍藥物市場(chǎng)份額前5位產(chǎn)品都是質(zhì)子栗抑制劑。2009年抗消化性潰瘍及胃動(dòng)力藥市場(chǎng)中，市場(chǎng)份額前四位的排名都沒(méi)有變化，分別是奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑。
[0010]目前，常見(jiàn)劑型包括微丸、膠囊、片劑等。由于雷貝拉唑鈉原料對(duì)光、熱、濕均敏感， 容易吸潮變色，且光照和受熱均不穩(wěn)定，從而影響最終制劑安全性、有效性，在制劑過(guò)程中怎樣解決這個(gè)問(wèn)題成為制劑的關(guān)鍵及難點(diǎn)。
[0011]為了克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供了一種乙醇注入法制備雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體，不僅可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，還能更好的適應(yīng)工業(yè)化需求，因此在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用的前景。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，雷貝拉唑鈉組合物由如下藥物成分制成:雷貝拉卩坐鈉20-40mg,甲硝挫0.5-lmg,碳酸氫鈉50-100mg混合而成。制備所述的雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的方法，步驟如下:按比例稱取卵磷脂、膽固醇及雷貝拉唑鈉組合物，加入4mL無(wú)水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)2-4次)，然后冷凍干燥或噴霧干燥，即得。
[0013]本發(fā)明的一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的優(yōu)勢(shì)有:1.該雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體具有靶向性、 緩釋性、細(xì)胞親和性與組織相容性，而且無(wú)毒，同時(shí)提高藥物的穩(wěn)定性。
[0014]2.該雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體制備的制劑不僅穩(wěn)定性高、副作用小，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，而且具有抑制胃酸分泌，保護(hù)胃黏膜，同時(shí)殺滅幽門螺桿菌的作用。
[0015]3.采用乙醇注入法制備雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體，不僅可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，還能更好的適應(yīng)工業(yè)化需求，因此在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用的前景。
[0016]【具體實(shí)施方式】實(shí)施例1 按摩爾比為2:1稱取卵磷脂、膽固醇，將雷貝拉唑鈉組合物加入4mL無(wú)水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)2-4次)，然后冷凍干燥，即得。
[0017] 實(shí)施例2雷貝拉唑鈉片20mg (以雷貝拉唑鈉計(jì))處方:雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體1000 份，乳糖500g，交聯(lián)聚維酮1000g，硬脂酸鎂1000g，制成1000片。
[0018]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體、乳糖、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合均勻， 直接壓片而成，制得片劑。
[0019]實(shí)施例3 雷貝拉唑鈉膠囊20mg (以雷貝拉唑鈉計(jì))處方:雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體 1000份，微晶纖維素2000g，羧甲基淀粉鈉1000g，硬脂酸鎂1000g，制成1000粒。
[0020]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，膠囊機(jī)充填而成，制得膠囊劑。
[0021]實(shí)施例4雷貝拉唑鈉注射液(每支5mL)處方:雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體500份，乙二胺四醋酸二鈉5g，注射用水適量，制成1000支。
[0022]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體500份，乙二胺四醋酸二鈉5g加入80%的注射用水，攪拌均勻，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.0-12.5，待原輔料完全溶解，補(bǔ)加注射用水至全量，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
[0023]實(shí)施例5雷貝拉唑鈉注射液(每支1mL)處方:雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體1000份，乙二胺四醋酸二鈉10g，注射用水適量，制成1000支。
[0024]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體1000份，乙二胺四醋酸二鈉1g加入80%的注射用水，攪拌均勻，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.0-12.5，待原輔料完全溶解，補(bǔ)加注射用水至全量，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
[0025]實(shí)施例6注射用雷貝拉唑鈉(每瓶20mg以雷貝拉唑鈉計(jì))
處方:雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體500份，甘露醇150g，乙二胺四醋酸二鈉2.5g，注射用水適量，制成1000瓶。
[0026]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體、甘露醇、乙二胺四醋酸二鈉，加注射用水適量充分?jǐn)嚢杌旌现镣耆芙?，再加?0%的注射用水，充分?jǐn)嚢杈鶆颍a(bǔ)加注射用水至全量，再用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.0-12.5之間，攪拌混勻，經(jīng)0.22 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，無(wú)菌分裝在西林瓶中，半加塞，冷凍干燥，抽真空壓塞、乳蓋，即得。
[0027]實(shí)施例7注射用雷貝拉唑鈉(每瓶40mg以雷貝拉唑鈉計(jì))
處方:雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體1000份，甘露醇300g，乙二胺四醋酸二鈉5g，注射用水適量，制成1000瓶。
[0028]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體、甘露醇、乙二胺四醋酸二鈉，加注射用水適量充分?jǐn)嚢杌旌现镣耆芙?，再加?0%的注射用水，充分?jǐn)嚢杈鶆?，補(bǔ)加注射用水至全量，再用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.0-12.5之間，攪拌混勻，經(jīng)0.22 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，無(wú)菌分裝在西林瓶中，半加塞，冷凍干燥，抽真空壓塞、乳蓋，即得。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體以卵磷 月旨、膽固醇為膜材，采用乙醇注入法，將雷貝拉唑鈉組合物包封制備而成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于雷貝 拉挫鈉組合物由雷貝拉卩坐鈉20_40mg，甲硝卩坐0.5-lmg,碳酸氫鈉50-100mg混合而成。3.制備所述的雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的方法，步驟如下:按比例稱取卵磷脂、膽固醇及 雷貝拉唑鈉組合物，加入4mL無(wú)水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有 20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真 空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)2-4次)，然后冷凍干燥或噴霧干 燥，即得。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于膽 固醇與磷脂是共同構(gòu)成細(xì)胞膜和脂質(zhì)體的基礎(chǔ)物質(zhì)，卵磷脂與膽固醇摩爾比為2:1。5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于 通過(guò)乙醇注入法制成的雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體，可應(yīng)用于片劑、膠囊劑、注射劑等劑型的藥物制 劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3所述一種雷貝拉唑鈉脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征在 于所得制劑不僅穩(wěn)定性高、副作用小，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，而且具有抑制胃酸分泌，保護(hù)胃黏 膜，同時(shí)殺滅幽門螺桿菌的作用。
【文檔編號(hào)】A61K33/00GK106031733SQ201510116799
【公開(kāi)日】2016年10月19日
【申請(qǐng)日】2015年3月18日
【發(fā)明人】鄧學(xué)峰, 耿華靖, 劉澎
【申請(qǐng)人】鄧學(xué)峰