專利名稱：1,4－苯并硫雜－1,1－二氧化物衍生物與其它活性成分的組合產(chǎn)物及其用途的制作方法
1，4-苯并硫雜-1，1-二氧化物衍生物和其在高脂血癥的治療中和在動(dòng)脈硬化和高膽固醇血癥的治療中的用途已有報(bào)道[參照US 6,221,897]。
本發(fā)明的目的是提供式I的1，4-苯并硫雜-1，1-二氧化物衍生物與表現(xiàn)出協(xié)同作用的其它活性成分的物質(zhì)組合物或組合產(chǎn)物。尤其旨在通過與其它活性成分的協(xié)同作用大大增加組合產(chǎn)物中式I的1，4-苯并硫雜-1，1-二氧化物衍生物的降血脂作用。
本發(fā)明因此涉及式I的1，4-苯并硫雜-1，1-二氧化物衍生物和其可藥用鹽及其具有生理功能的衍生物與其它活性成分，優(yōu)選地與有口服活性的降血糖活性成分形成的物質(zhì)組合物。
其中R1為甲基、乙基、丙基、丁基；R2為H、OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基；R3為糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基，其中糖殘基、二糖殘基、三糖殘基或四糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；為氨基酸殘基、二氨基酸殘基、三氨基酸殘基、四氨基酸殘基，其中氨基酸殘基、二氨基酸殘基、三氨基酸殘基或四氨基酸殘基任選地被氨基酸保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；R4為甲基、乙基、丙基、丁基；R5為甲基、乙基、丙基、丁基；Z為-(C＝O)n-C0-C16-烷基、-(C＝O)n-C0-C16-烷基-NH-、-(C＝O)n-C0-C16-烷基-O-、-(C＝O)n-C1-C16-烷基-(C＝O)m、共價(jià)鍵；n為0或1；m為0或1。
優(yōu)選的物質(zhì)組合物包含式I的化合物和其生理耐受的酸加成鹽，式I中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)具有以下含義R1乙基、丙基、丁基；R2為H、OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基；R3為糖殘基、二糖殘基，其中糖殘基或二糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；為氨基酸殘基、二氨基酸殘基，其中氨基酸殘基或二氨基酸殘基任選地被氨基酸保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；R4為甲基、乙基、丙基、丁基；R5為甲基、乙基、丙基、丁基；Z為-(C＝O)n-C0-C16-烷基、-(C＝O)n-C0-C16-烷基-NH-、-(C＝O)n-C0-C16-烷基-O-、-(C＝O)n-C1-C16-烷基-(C＝O)m、共價(jià)鍵；n為0或1；m為0或1。
特別優(yōu)選的物質(zhì)組合物包含式I的以下含義的化合物和其生理耐受的酸加成鹽
R1乙基；R2OH；R3為糖殘基，其中糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；為二氨基酸殘基，其中二氨基酸殘基任選地被氨基酸保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；R4甲基；R5甲基；Z -(C＝O)-C0-C4-烷基、共價(jià)鍵。
由于與其初始或基本化合物相比，可藥用鹽在水中的溶解度更大，所以特別適于醫(yī)療應(yīng)用。這些鹽必須具有可藥用陰離子或陽(yáng)離子。本發(fā)明化合物的合適可藥用酸加成鹽為與無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸形成的鹽，以及與有機(jī)酸諸如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、甘醇酸、異硫羰酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸形成的鹽。用于醫(yī)療目的特別優(yōu)選氯化鹽。合適的可藥用堿式鹽為銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。
與不可藥用陰離子形成的鹽作為有用的中間體用于制備或純化可藥用鹽和/或用于非治療性例如體外應(yīng)用同樣也屬于本發(fā)明的范圍。
在此所用的術(shù)語“具有生理功能的衍生物”是指本發(fā)明化合物的任一生理耐受的衍生物，如能施用于哺乳動(dòng)物，例如人，而(直接或間接)形成此化合物或其活性代謝物的酯。
本發(fā)明化合物的前體藥物是本發(fā)明的另一方面。該前體藥物可在體內(nèi)代謝生成本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以具有也可以不具有活性。
式I的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如以無定形和晶態(tài)多晶型形式存在。本發(fā)明化合物的所有多晶型形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，是本發(fā)明的又一方面。
下文中所有對(duì)“式(I)的化合物”的提及均涉及上述式(I)的化合物和其鹽、溶劑合物和在此所述的具有生理功能的衍生物。
糖殘基是指衍生自具有3至7個(gè)碳原子的、屬于D或L系列的醛糖和酮糖的化合物；這包括氨基糖、糖醇或糖酸。可提及的例子有葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤蘚糖、甘油醛、景天庚酮糖、氨基葡糖、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖胺、3-氨基-1，2-丙二醇、葡糖二酸和半乳糖二酸。
二糖是指由兩個(gè)糖單元組成的糖。通過與兩個(gè)或多個(gè)糖的縮醛樣鍵合可制備二-、三-或四糖。而且這些鍵合可以以α或β形式進(jìn)行?？商峒暗睦佑腥樘?、麥芽糖和纖維素二糖。
如果糖被取代，取代優(yōu)選發(fā)生在糖OH基團(tuán)的氫原子上。
糖的羥基的合適保護(hù)基團(tuán)主要如下芐基、乙?；⒈郊柞；?、新戊?；?、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、亞芐基、亞環(huán)己基或異亞丙基保護(hù)基。
術(shù)語氨基酸或氨基酸殘基是指如以下化合物的立體異構(gòu)型，即D型或L型丙氨酸甘氨酸 脯氨酸半胱氨酸 組氨酸 谷氨酰胺天冬氨酸 異亮氨酸 精氨酸谷氨酸賴氨酸 絲氨酸苯丙氨酸 亮氨酸 蘇氨酸色氨酸蛋氨酸 纈氨酸酪氨酸天冬酰胺2-氨基己二酸 2-氨基異丁酸
3-氨基己二酸 3-氨基異丁酸β-丙氨酸 2-氨基庚二酸2-氨基丁酸 2，4-二氨基丁酸4-氨基丁酸 鎖鏈素γ-氨基丁酸2，2-二氨基庚二酸6-氨基己酸 2，3-二氨基丙酸2-氨基庚酸 N-乙基甘氨酸2-(2-噻吩基)-甘氨酸3-(2-噻吩基)-丙氨酸青霉胺 肌氨酸N-乙基天冬酰胺 N-甲基異亮氨酸羥基賴氨酸 6-N-甲基賴氨酸別羥基賴氨酸 N-甲基纈氨酸3-羥基脯氨酸 正纈氨酸4-羥基脯氨酸 正亮氨酸異鎖鏈素 鳥氨酸別異亮氨酸N-甲基甘氨酸氨基酸的縮略名遵循一般慣用名(參照Schrder，Lübke，ThePeptides，第1卷，New York 1965，XXII-XXIII頁(yè)；Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，第XV/1和2卷，Stuttgart 1974)。氨基酸pGlu是焦谷氨?；琋al是3-(2-萘基)丙氨酸，azagly-NH2是式NH2-HN-CONH2的化合物，D-Asp是D型天冬氨酸。按照其化學(xué)本質(zhì)，肽類是酰胺，水解作用下分解成氨基酸。
二氨基酸殘基、三氨基酸殘基、四氨基酸殘基理解為由2至4個(gè)上述氨基酸組成的有意義的肽。
用于氨基酸的合適保護(hù)基團(tuán)(參見，例如，T.W.Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”)主要有Arg(Tos)，Arg(Mts)，Arg(Mtr)，Arg(PMV)，Asp(OBzl)，Asp(OBut)，Cys(4-MeBzl)，Cys(Acm)，Cys(SBut)，Glu(OBzl)，Glu(OBut)，His(Tos)，His(Fmoc)，His(Dnp)，His(Trt)，Lys(Cl-2)，Lys(Boc)，Met(O)，Ser(Bzl)，Ser(But)，Thr(Bzl)，Thr(But)，Trp(Mts)，Trp(CHO)，Tyr(Br-Z)，Tyr(Bzl)或Tyr(but)。
所用的氨基保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選可被催化氫化作用除去的芐氧基羰基(Z)、可被弱酸消除的2-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-基氧代羰基(Ddz)或三苯甲基(Trt)和可被仲胺消除的9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
達(dá)到聯(lián)用所要求的生物學(xué)效果所必需的式(I)的化合物和其它活性成分的量取決于多個(gè)因素，如選擇的特定化合物、預(yù)期的用途、施用方式和患者的臨床疾病。日劑量一般在每千克體重每天0.1mg至100mg(一般是在0.1mg至50mg)范圍內(nèi)，如0.1-10mg/kg/天。片劑或膠囊劑可含有，例如，從0.01至100mg，一般含有從0.02至50mg。對(duì)于可藥用鹽，上文提及的重量數(shù)據(jù)是基于鹽的氨基丙醇離子的重量。但是，物質(zhì)的組合物優(yōu)選與可改變的載體形成的藥物組合物的形式。當(dāng)然，載體必須是相容性的，意思就是和組合物的其它成分相容，并且對(duì)患者的健康無害。載體可以是固體或液體或固體和液體，且優(yōu)選地與化合物制劑為單劑量，例如片，其中可含有重量占0.05％至95％的活性成分。也可以存在包括式(I)的其它化合物在內(nèi)的其它藥學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以用已知的藥學(xué)方法之一制備，該方法基本上包括活性成分和可藥用載體和/或賦形劑的混合。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適用于口服和經(jīng)口(如舌下)施用的組合物，但是在每一個(gè)體病例中最適合的施用方式取決于待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性和所用的式(I)的具體化合物的特性。包衣制劑和包衣緩釋制劑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐酸-和耐胃液配方。合適的耐胃液包衣劑包含乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適用于口服施用的藥用化合物可以是獨(dú)立單元的形式，諸如，膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，其中每個(gè)都包含所定義量的式(I)化合物和其它活性成分；也可以是粉劑或顆粒劑；也可以是水或非水液體的溶液劑或懸浮劑；或?yàn)樗突蛴桶閯?。如所提及的那樣，這些組合物可以用任何合適的藥學(xué)方法制備，該方法的特征在于包括一個(gè)使活性成分和載體(可以包括一種或多種附加成分)相互接觸的步驟。一般通過將活性成分與液體和/或精細(xì)分份的固體載體進(jìn)行均勻和均質(zhì)混合制備這些組合物，如果需要的話，之后還要使產(chǎn)品成型。因此，例如，將化合物的粉末或顆粒壓制或成型可以制備片劑，其中有一種或多種附加成分為宜。通過將自由流動(dòng)形式諸如粉末或顆粒的化合物壓片可以制備壓制片，其中化合物與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑在合適機(jī)器中混合為宜。通過將粉末形式的、在合適機(jī)器中用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的化合物成型可以制備成型片。
適合經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式(I)的化合物和其它活性成分以及調(diào)味劑的糖錠劑，調(diào)味劑一般為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠，還包括在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有化合物的軟錠劑。
適合用于組合產(chǎn)物的其它活性成分為Rote Liste 2001，第12章中提及的所有抗糖尿病藥。它們可以和本發(fā)明式I的化合物聯(lián)用尤其能產(chǎn)生效果的協(xié)同增加?；钚猿煞值穆?lián)合施用或者通過對(duì)患者分別施用活性成分來實(shí)現(xiàn)，或者以在一種藥物制劑中存在多種活性成分的組合產(chǎn)物的形式來實(shí)現(xiàn)。以下列舉的活性成分大部分均已公開于美國(guó)藥典USAN和國(guó)際藥品名稱USP詞典(Rockville 2001)中。
抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物諸如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰島素(參見US 6,221,633)、GLP-1衍生物諸如Novo Nordisk A/S的WO 98/08871公開的那些衍生物以及口服活性的降血糖活性成分。
有口服活性的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類(meglitinides)、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡萄糖苷酶抑制劑、高血糖素拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、鉀通道開放劑諸如Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861所公開的那些、胰島素增敏劑、涉及刺激糖異生和/或糖原分解的肝臟酶抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、改變脂類代謝的化合物如抗高脂血癥活性成分和抗脂血癥活性成分、減少食物攝入的化合物、PPAR和PXR激動(dòng)劑和作用于β細(xì)胞ATP依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、西伐他汀、羅伐他汀聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依替米貝(ezetimibe)、tiqueside、pamaqueside聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與PPARγ激動(dòng)劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與PPARα激動(dòng)劑例如GW 9578、GW 7647聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與混合的PPARα/γ激動(dòng)劑例如，GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847聯(lián)合施用或如PCT/US00/11833、PCT/US00/11490、DE 10142734.4所述施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與貝特類(fibrates)例如，非諾貝特、氯貝丁酯、苯扎貝特聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與MTP抑制劑例如，implitapide、BMS-201038、R-103757聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與膽酸吸收抑制劑(參見，例如，US 6,245,744或US 6,221,897)例如，HMR 1741聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與CETP抑制劑例如，JTT-705聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與聚合性膽酸吸附劑例如消膽胺、colesevelam聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US 6,342,512)例如，HMR 1171、HMR 1586聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與抗氧劑例如，OPC-14117聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑例如，NO-1886聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑例如，SB-204990聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與角鯊烯合成酶抑制劑例如，BMS-188494聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如，Cl-1027或煙酸聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與脂酶抑制劑例如，奧利司他(orlistat)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與胰島素聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與磺酰脲類例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與雙胍類例如，二甲雙胍聯(lián)合施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與美格列奈類例如，瑞格列奈聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與噻唑烷二酮類例如，曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Reddy博士研究基金會(huì)的WO 97/41097公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑例如，米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與一種以上上文提及的化合物聯(lián)合施用，如與磺酰脲和二甲雙胍、與磺酰脲和阿卡波糖、與瑞格列奈和二甲雙胍、與胰島素和磺酰脲、與胰島素和二甲雙胍、與胰島素和曲格列酮、與胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合施用。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I的化合物與以下物質(zhì)聯(lián)合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見“可卡因-苯異丙胺調(diào)控的轉(zhuǎn)錄物對(duì)小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空的影響”Asakawa，A等人，書Hormone andMetabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑(如，萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺；鹽酸鹽(CGP 71683A))、MC4激動(dòng)劑(如，1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸[2-(3α-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3α，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]酰胺；(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗劑(如，1-(2-甲基苯并噁唑基-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動(dòng)劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO00/63208))、TNF激動(dòng)劑、CRF拮抗劑(如，[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585))、CRFBP拮抗劑(如urocortin)、urocortin激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑(如，1-(4-氯-3-甲烷磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧)乙基氨基]乙醇；鹽酸鹽(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑(如，{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))、血清素再攝取抑制劑(如，右旋酚氟拉明)、混合的血清素能和去甲腎上腺素能化合物(如，WO00/71549)、5HT激動(dòng)劑如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)、蛙皮素激動(dòng)劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長(zhǎng)激素(如，人生長(zhǎng)激素)、釋放生長(zhǎng)激素的化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激動(dòng)劑(參見，例如，EP 0 462 884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素(leptin)激動(dòng)劑(參見，例如，Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動(dòng)劑作為治療肥胖的可能方法。Drugs of Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激動(dòng)劑(溴隱亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑(如，WO 00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(如，WO 00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動(dòng)劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是瘦素，參見，例如，“瘦素在治療應(yīng)用中的前景”Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是右旋苯異丙胺或苯異丙胺。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是酚氟拉明或右旋酚氟拉明。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是西布茶明。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是奧利司他。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是馬吲哚或苯叔丁胺。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與食用纖維物質(zhì)聯(lián)合施用，優(yōu)選不溶性食用纖維物質(zhì)(參見，例如，角豆/Caromax(Zunft HJ等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6.)Caromax是Nutrinova，Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main提供的一種含角豆的產(chǎn)品)。與Caromax的聯(lián)用可能是在一種制劑中，也可能是分別施用式I的化合物和Caromax。此外，Caromax可以以食物形式例如，以面包產(chǎn)品或麥片棒施用。與單獨(dú)的活性成分相比較，式I的化合物與Caromax聯(lián)用不但可以增強(qiáng)效果，特別是在降低LDL膽固醇方面的效果，而且耐受性更佳。


很顯然，本發(fā)明的化合物與一種或多種上文提及的化合物和任選地與一種或多種其它藥學(xué)活性物質(zhì)的每一合適的聯(lián)用均視為涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
含有式I的化合物的組合產(chǎn)物或物質(zhì)的組合物代表治療脂類代謝紊亂和/或碳水化合物代謝紊亂，特別是高脂血癥和代謝綜合征的理想藥物。組合產(chǎn)物也適用于影響血清膽固醇水平以及預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化現(xiàn)象。
以下制劑用于闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例A每粒中含有100mg活性成分的軟明膠膠囊劑每粒膠囊活性成分 100mg椰子脂分餾出的甘油三酯混合物 400mg膠囊內(nèi)容物 500mg實(shí)施例B每5ml中含有60mg活性成分的乳劑每100ml乳劑活性成分 1.2g中性油 適量羧甲基纖維素鈉 0.6g聚氧乙烯硬脂酸酯 適量純甘油 0.2至2.0g調(diào)味劑 適量水(去離子的或蒸餾的)加至100ml實(shí)施例C每枚栓劑中含有40mg活性成分的直腸用藥形式
每枚栓劑活性成分 40mg栓劑基質(zhì) 加至2g實(shí)施例D每片中含有40mg活性成分的片劑每片乳糖 600mg玉米淀粉 300mg可溶性淀粉20mg硬脂酸鎂 40mg1000mg實(shí)施例E每片包衣片中含有50mg活性成分的包衣片劑每片包衣片活性成分 50mg玉米淀粉 100mg乳糖 60mg二代磷酸鈣30mg可溶性淀粉5mg硬脂酸鎂 10mg膠態(tài)二氧化硅5mg260mg實(shí)施例F以下配方適用于制備硬明膠膠囊劑的內(nèi)容物
a)活性成分 100mg玉米淀粉 300mg400mgb)活性成分 140mg乳糖 180mg玉米淀粉 180mg500mg實(shí)施例G用以下配方可以制備滴劑(1ml＝20滴中含有100mg活性成分)活性成分10g苯甲酸甲酯 0.07g苯甲酸乙酯 0.03g乙醇，96％ 5ml軟化水 加至100ml用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)了式I的化合物與其它活性成分聯(lián)用的協(xié)同作用。為此，對(duì)式I的化合物組的以下化合物(C1)進(jìn)行了試驗(yàn) 用地鼠進(jìn)行本發(fā)明的組合產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)。
用8至10周齡的雄性敘利亞地鼠(Mesocricetus auratus)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。給予動(dòng)物補(bǔ)充了0.1％膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)飼料(Teklad8604M)。另外一正常對(duì)照組只給予標(biāo)準(zhǔn)飼料。
每天一次，連續(xù)12天用管飼法口服施用待測(cè)物質(zhì)，對(duì)照組也用賦形劑處理。
實(shí)驗(yàn)的第5和第6天收集糞便用于膽酸分析。實(shí)驗(yàn)的第10天取動(dòng)物的眼眶后血，并測(cè)定血漿中的脂類水平。實(shí)驗(yàn)的第11天給動(dòng)物口服施用放射性示蹤物，用Zilversmith等人所述的類似方法測(cè)定膽固醇吸收。實(shí)驗(yàn)的第11天，處死動(dòng)物，取出動(dòng)物的肝臟進(jìn)行膽固醇分析和微粒體制備。用改進(jìn)后的Hylemon等人的方法體外測(cè)定肝微粒體中7α-羥化酶的活性。
依替米貝和C1聯(lián)用對(duì)膽固醇吸收的影響實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間10天1.Teklad 常對(duì)照 n＝52.Teklad+0.1％膽固醇 膽固醇對(duì)照 n＝53.Teklad+0.1％膽固醇 0.1mg/kg/d n＝5依替米貝(K0004513)4.Teklad+0.1％膽固醇 0.1mg/kg/d C1 n＝55.Teklad+0.1％膽固醇 0.3mg/kg/d C1 n＝56.Teklad+0.1％膽固醇 1mg/kg/d C1 n＝57.Teklad+0.1％膽固醇 0.1mg/kg/d C1 n＝5+0.1mg/kg/d依替米貝8.Teklad+0.1％膽固醇 0.3mg/kg/d C1 n＝5+0.1mg/kg/d依替米貝9.Teklad+0.1％膽固醇 0.1mg/kg/d C1 n＝5+0.1mg/kg/d依替米貝K00 04513用作貯備液。(1mg/ml的乙醇溶液)物質(zhì)溶于2％乙醇中，終濃度為5％。
然后用0.4％土豆淀粉將溶液混懸。
于上午7-8點(diǎn)鐘之間按10ml/kg施用。
飼料Teklad 8604M 批號(hào)032201M實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Harlan提供的雄性敘利亞地鼠(Mesocricetusauratus)，適應(yīng)開始時(shí)體重為100-120g。
測(cè)定參數(shù)飼料消耗量動(dòng)物體重(每周的)肝臟重量安全性參數(shù)(CH；TG；ALAT/ASAT；AP；CK；HDL/LDL-CH)肝臟膽固醇(HPLC)＝1×500mg的EtOH/KOH溶液CYP7活性(實(shí)驗(yàn)當(dāng)天每組中的每只地鼠的0.5g制備物混合得到的肝微粒體)第5至7天收集的糞便用于膽酸測(cè)定膽固醇合成實(shí)驗(yàn)結(jié)束前1小時(shí)給動(dòng)物靜脈內(nèi)施用14C-辛酸酯，10μCi14C-辛酸酯/100g動(dòng)物(異氟烷麻醉)切除2×500mg肝臟置于EtOH/KOH中表1
膽固醇吸收口服施用2μCi3H-谷甾醇/1μCi14C-膽固醇在0.5ml 1∶1甘油三癸酸酯∶三辛酸甘油酯的溶液第8至10天收集糞便然后將糞便干燥并燃燒，用Oximat(Packard)進(jìn)行同位素測(cè)定此表證明式I的化合物與依替米貝聯(lián)用對(duì)血漿參數(shù)表現(xiàn)出協(xié)同作用。
權(quán)利要求
1.包含式I的化合物、其可藥用鹽或其具有生理功能的衍生物和其它活性成分的物質(zhì)組合物 其中R1為甲基、乙基、丙基、丁基；R2為H、OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基；R3為糖殘基、二糖殘基、三糖殘基、四糖殘基，其中糖殘基、二糖殘基、三糖殘基或四糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；或?yàn)榘被釟埢?、二氨基酸殘基、三氨基酸殘基、四氨基酸殘基，其中氨基酸殘基、二氨基酸殘基、三氨基酸殘基或四氨基酸殘基任選地被氨基酸保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；R4為甲基、乙基、丙基、丁基；R5為甲基、乙基、丙基、丁基；Z為-(C＝O)n-C0-C16-烷基、-(C＝O)n-C0-C16-烷基-NH-、-(C＝O)n-C0-C16-烷基-O-、-(C＝O)n-C1-C16-烷基-(C＝O)m、共價(jià)鍵；n為0或1；m為0或1。
2.權(quán)利要求1中所述的物質(zhì)及其生理可耐受的酸加成鹽的組合物，其中式I的含義為R1為乙基、丙基、丁基；R2為H、OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基；R3為糖殘基、二糖殘基，其中糖殘基或二糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；或?yàn)榘被釟埢?、二氨基酸殘基，其中氨基酸殘基或二氨基酸殘基任選地被氨基酸保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；R4為甲基、乙基、丙基、丁基；R5為甲基、乙基、丙基、丁基；Z為-(C＝O)n-C0-C16-烷基、-(C＝O)n-C0-C16-烷基-NH-、-(C＝O)n-C0-C16-烷基-O-、-(C＝O)n-C1-C16-烷基-(C＝O)m、共價(jià)鍵；n為0或1；m為0或1。
3.權(quán)利要求1或2的物質(zhì)及其生理可耐受的酸加成鹽的組合物，其中式I的化合物為R1為乙基；R2為OH；R3為糖殘基，其中糖殘基任選地被糖保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；或?yàn)槎被釟埢渲卸被釟埢芜x地被氨基酸保護(hù)基團(tuán)一次或多次取代；R4為甲基；R5為甲基；Z為-(C＝O)-C0-C4-烷基、共價(jià)鍵。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的物質(zhì)組合物，其包含一種或多種抗糖尿病藥、降血糖活性成分、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、貝特類、MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、LDL受體誘導(dǎo)劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂酶抑制劑、胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分、CART激動(dòng)劑、NPY激動(dòng)劑、MC4激動(dòng)劑、食欲素激動(dòng)劑、H3激動(dòng)劑、TNF激動(dòng)劑、CRF激動(dòng)劑、CRF BP拮抗劑、urocortin激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑、MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、CCK激動(dòng)劑、血清素再攝取抑制劑、混合的血清素能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動(dòng)劑、蛙皮素激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、生長(zhǎng)激素、釋放生長(zhǎng)激素的化合物、TRH激動(dòng)劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑(溴隱亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動(dòng)劑或苯異丙胺作為其它活性成分。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的物質(zhì)組合物，其包含一種或多種使脂類代謝正?；幕衔镒鳛槠渌钚猿煞?。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的物質(zhì)組合物，其包含選自以下的、使脂類代謝正?；幕衔镒鳛槠渌钚猿煞炙☆?、格列酮類、PPARα激動(dòng)劑、消膽胺、考來替泊、cholesolvam、吸附樹脂、貝特類、吉非羅齊、膽固醇吸收抑制劑、依替米貝、tiqueside、pamaqueside、CETP抑制劑、MTP抑制劑、LDL受體誘導(dǎo)劑、脂酶抑制劑、奧利司他。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的物質(zhì)組合物，其包含膽固醇吸收抑制劑作為其它活性成分。
8.權(quán)利要求7所述的物質(zhì)組合物，其包含依替米貝、tiqueside或pamaqueside作為其它活性成分。
9.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的物質(zhì)組合物，其包含Caromax作為其它活性成分。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的物質(zhì)組合物作為藥物的用途，用于預(yù)防或治療脂類代謝紊亂或代謝綜合征。
11.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的物質(zhì)組合物作為藥物的用途，用于預(yù)防或治療高脂血癥。
12.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的物質(zhì)組合物作為藥物的用途，用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化表現(xiàn)。
13.將權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的式I的化合物與至少一種其它活性成分聯(lián)合施用的方法，其包括在時(shí)間上靠近地，優(yōu)選地在10分鐘內(nèi)，施用式I的化合物和至少一種其它活性成分。
14.將權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的式I的化合物與至少一種其它活性成分聯(lián)合作為預(yù)防或治療脂類代謝紊亂的藥物施用的施用方法，其包括在時(shí)間上靠近地，優(yōu)選地在10分鐘內(nèi)，施用式I的化合物和至少一種其它活性成分。
15.制備權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的物質(zhì)組合物的方法，其包括將活性成分和藥學(xué)上合適的載體混合，并將此混合物轉(zhuǎn)化成一種適于施用的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及這樣的物質(zhì)混合物，其包含基團(tuán)具有指定含義的式I的丙醇胺衍生物、其生理學(xué)可接受的鹽和具有生理學(xué)功能的衍生物以及其它活性物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1655792SQ02816310
公開日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2002年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月22日
發(fā)明者H·格隆比克, W·弗里克, H-L·舍費(fèi)爾, W·克雷默 申請(qǐng)人:安萬特醫(yī)藥德國(guó)有限公司