專利名稱：作為纖溶酶原激活物抑制劑1型(pai-1)的6-(芳基-酰氨基或芳基-酰氨甲基)-萘-2-基氧 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-(芳基-酰氨基或芳基-酰氨甲基)-萘-2-基氧基-酸衍生物的組合物和所述衍生物作為纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的抑制劑以及作為治療由纖維蛋白溶解作用失調(diào)引起的病癥如深靜脈血栓形成、冠狀動脈心臟病、肺纖維化的治療組合物的用途，以及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)是纖溶酶原-纖維蛋白溶酶系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)成分。PAI-1是組織型纖溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)最重要的生理抑制劑。動物試驗證實升高的PAI-1血漿水平與血栓形成有關(guān)(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal ofClinical Investigation，92，2756(1993)和臨床研究(Rocha，F(xiàn)ibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))。PAI-1活性的抗體中和作用導(dǎo)致內(nèi)源性血栓溶解和再灌注的啟動(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。升高的PAI-1水平也會導(dǎo)致婦科疾病如多囊性卵巢綜合征(Nordt，Journal ofclinicalEndocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和由于雌激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))。因此，抑制PAI-1的藥物可以用于治療由纖溶蛋白溶解失調(diào)引起的疾病如深靜脈血栓形成、冠狀動脈心臟病、肺栓塞、多囊性卵巢綜合征等。
美國專利5,530,019描述了以下通式的化合物
其中R1是任選保護的羧基(低級)烷基，R2是H、任選取代的芳基或羧基；X是鍵、-O-、-NH-或亞環(huán)烷基，Y是可以由氧原子間斷的亞烷基、亞鏈烯基或亞鏈二烯基，并且介紹所述化合物用作睪酮5α-還原酶抑制劑用于治療這樣一些疾病如前列腺病、前列腺肥大、前列腺癌、脫發(fā)、多毛癥、雄激素性脫發(fā)、痤瘡以及其它雄激素過多癥。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、吡唑基、噁唑基、芴基、苯基環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；以及Ar可以任選由1-3個獨立選自以下的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基，其中苯基可以由1-3個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R1是-CHR5CO2H、-CH2-四唑基或酸同效基團或擬態(tài)基團；其中R5是氫或任選取代的芐基；和N是0或1。
本發(fā)明的第一類化合物包括式1或2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 其中R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R4是-CHR5CO2H或酸同效基團，如四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2、特窗酸等；R5是氫或芐基；R6選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中R6基團中的這些苯環(huán)可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代。
本發(fā)明的第二類化合物包括下式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式
其中Ar是選自以下基團的部分 或 R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R4是-CHR5CO2H或酸同效基團如四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2、特窗酸等；R5是氫或芐基；R7選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中所述R7基團中的苯環(huán)可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R8和R9每一個獨立選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基。
本發(fā)明的第三亞類化合物包括下式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 其中R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R4是-CHR5CO2H或酸同效基團如四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2、特窗酸等；R5是氫或芐基；R7選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中所述R7基團中的苯環(huán)可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R8和R9每一個獨立選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基。
本發(fā)明的第四亞類化合物包括下式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式
其中R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R4是-CHR5CO2H或酸同效基團如四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2、特窗酸等；R5是氫或芐基；R10選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；R11選自C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-6-、C3-C6環(huán)烷基或-(CH2)-C3-C6環(huán)烷基；其中R7基團中的苯環(huán)可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代。
本發(fā)明的第五亞類化合物是下式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 其中R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或更多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R4是-CHR5CO2H或酸同效基團如四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2、特窗酸等；R5是氫或芐基；R8和R9每一個獨立選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基。
Ar適合為苯并呋喃基、呋喃基、環(huán)丁基苯基、環(huán)戊基苯基、環(huán)己基苯基、吲哚基、苯基或吡唑基。
Ar優(yōu)選由1-3個獨立選自以下的基團任選取代甲基、乙基、丙基、正-丁基、叔-丁基、環(huán)己基、苯基、芐氧基、苯乙基、苯氧基、4-丁基苯基、三氟甲基、3，5-二氯代苯氧基、氯代和4-三氟代甲基苯基。
在一些優(yōu)選的實施方案中，R1是氫、1-6個碳原子的烷基或芐基。更優(yōu)選R1是氫、甲基或芐基。
優(yōu)選R2是氫。
在另一優(yōu)選的實施方案中，R3是氫或鹵素，更優(yōu)選是氫或溴。
優(yōu)選R4是-CHR5CO2H或-CH2-四唑。R5優(yōu)選是氫或芐基。
本申請化合物的優(yōu)選的鹽形式包括，但不限于鈉鹽和鉀鹽。這些化合物的其它有用的鹽形式包括與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的無機和有機堿形成的鹽。使用無機堿制得的鹽形式包括治療上可接受的堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鎂、鈣等的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。可接受的有機堿包括胺類，例如芐胺、單-、二-和三烷基胺，優(yōu)選具有1-6個碳原子、更優(yōu)選具有一個更多個碳原子的烷基的胺類，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、單-、二-和三乙醇胺。也使用最多含有6個碳原子的亞烷基二胺類，例如己二胺；最多含有6個碳原子的環(huán)狀飽和不飽和的堿，包括吡咯烷、哌啶(peperidine)、嗎啉、哌嗪和其N-烷基和N-羥基烷基衍生物例如N-甲基-嗎啉和N-(2-羥乙基)-哌啶或吡啶。也形成季銨鹽例如四烷基形式(如四甲基形式)、烷基-鏈烷醇形式(如甲基-三乙醇或三甲基-單乙醇形式)，以及環(huán)狀銨鹽形式如N-甲基吡啶鎓、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉鎓、N，N-二-甲基-嗎啉鎓、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉鎓或N，N-二甲基-哌啶鎓鹽形式。這些鹽形式可以使用式1的酸性化合物和本領(lǐng)域已知的方法制備。
本發(fā)明化合物的酯形式包括具有1-6個碳原子的直鏈烷基酯或含有3或6個碳原子的支鏈烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯。本發(fā)明所使用的其它酯包括式-COOR5的酯，其中R5選自下式 或 其中R11、R12、R13、R14獨立選自氫、1-10個碳原子的烷基、6-12個碳原子的芳基、6-12個碳原子的芳基烷基；雜芳基或烷基雜芳基，其中所述雜芳環(huán)與1-6個碳原子的烷基鏈連接。
本申請化合物的優(yōu)選酯形式包括、但不限于C1-C6烷基酯、C3-C6支鏈烷基酯、芐基酯等。
如在以上R4中所定義，包括在本發(fā)明酸性基團中的酸同效基團或擬態(tài)基團尤其包括本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上使用的羧酸同效基團或擬態(tài)基團，例如在R.Silverman中所述的那些基團。將The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press(1992)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。那些酸同效基團的非-限定性實例包括例如四唑、SO3H、PO3H2、特窗酸等或具有下式的基團
或 其中R15是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-(C3-C6環(huán)烷基)、C3-C6環(huán)烯基、-CH2-(C3-C6環(huán)烯基)、任選取代的芳基或雜芳基或任選取代的-C1-C6烷基-芳基或-C1-C6烷基-雜芳基，所述芳基和雜芳基和它們的任選取代基如本文所定義。
如本文所使用的烷基指脂族烴鏈并包括例如1-6個碳原子的直鏈和支鏈，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新-戊基、正-己基和異己基。鹵素、鹵化物或鹵基指碘、溴、氯和氟。
本發(fā)明的某些化合物含有一個不對稱碳原子，產(chǎn)生所述化合物的對映體形式。應(yīng)理解本發(fā)明包括所述化合物的對映體(其包括外消旋混合物)。
還應(yīng)認識到所要求保護的化合物可以存在互變異構(gòu)體，例如當R10是羥基時，所述吲哚可以以兩種互變異構(gòu)體的形式存在。本申請所要求保護的標題化合物或中間體包括所述兩種互變異構(gòu)體以及這兩種互變異構(gòu)體的混合物。
如本文所使用“芳基”指具有6-14個碳原子的不飽和的芳族碳環(huán)基團，該基團具有單環(huán)(例如苯基)或多縮合(稠合)環(huán)(例如萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。如本文所使用“雜芳基”指其中至少一個環(huán)(如果存在一個以上的環(huán))具有1-個碳原子和1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團。所述雜芳基可以具有單環(huán)，例如吡啶基、吡咯基或呋喃基，或多縮合環(huán)，例如吲哚基、中氮茚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。優(yōu)選的雜芳基類包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
除非本文對芳基或雜芳基的定義另有限定外，所述基團可以任選被1-5個選自以下的取代基取代酰氧基、羥基、?；?-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的炔基、氨基、由一個或兩個具有1-6個碳原子的烷基取代的氨基、氨?；Ⅴ０被?、疊氮基、氰基、鹵基、硝基、具有1-6個碳原子的硫代烷氧基、取代的具有1-6個碳原子的硫代烷氧基以及三鹵代甲基。上述烷基、鏈烯基、炔基、硫代烷氧基和烷氧基的取代基包括鹵素、CN、OH和氨基。本文優(yōu)選的芳基取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵代甲基以及硫代烷氧基。
本發(fā)明的化合物是絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1的抑制劑，因此用于在哺乳動物、優(yōu)選人體中治療、抑制、防止或預(yù)防那些涉及PAI-1的產(chǎn)生和/或作用的過程。因此，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病和由所述病癥引起的心血管疾病，預(yù)防與冠狀動脈有關(guān)的血栓形成性疾病和腦血管疾病。這些化合物也用于抑制涉及血栓形成和血栓形成前(prothrombotic)狀況的疾病進程，所述血栓形成前狀況包括但不限于動脈粥樣斑塊形成、靜脈和動脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維性顫動、深靜脈血栓形成、凝血綜合征、肺纖維化、大腦血栓形成、外科手術(shù)(例如關(guān)節(jié)置換術(shù))的血栓栓塞并發(fā)癥以及末稍動脈閉塞。這些化合物也用于治療與心房纖維性顫動有關(guān)的或由心房纖維性顫動引起的中風(fēng)。
本發(fā)明化合物也用于治療與細胞外基質(zhì)蓄積有關(guān)的疾病，包括但不限于腎纖維變性、慢性阻塞性肺疾病、多囊卵巢綜合征、再狹窄、腎血管疾病以及器管移植排斥。
本發(fā)明化合物也用于治療惡性腫瘤以及與新血管形成有關(guān)的疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病)。
本發(fā)明化合物也可以在涉及血管開放、包括血管手術(shù)、血管移植和Stent開放、器官、組織和細胞植入法和移植術(shù)的過程或方法的同時和以后使用。
本發(fā)明化合物也可以用于治療炎性疾病、敗血癥性體克以及與感染有關(guān)的血管損害。
本發(fā)明化合物也可以用于處理在透析、血液貯藏過程中，在液相、特別是在活體外血小板聚集中所使用的血液和血液制品。本發(fā)明化合物還可在手術(shù)的血液化學(xué)分析過程中被加入人血漿中以測定其纖維蛋白溶解能力。
本發(fā)明化合物也可以與prothrombolytic、纖溶劑和抗凝劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療癌癥包括但不限于乳腺和卵巢癌，并作為轉(zhuǎn)移癌癥鑒定的造影劑。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療早老性癡呆。所述方法以采用PAI-1抑制遭受或患有早老性癡呆的哺乳動物、特別是人體內(nèi)的纖溶酶原激活物為特征。所述方法也以使遭受或患有早老性癡呆的哺乳動物、特別是人體內(nèi)纖溶酶濃度的水平提高或正常的方法為特征。
本發(fā)明的化合物也可用于通過控制基質(zhì)細胞增生和增加細胞外基質(zhì)蛋白治療伴有骨髓外化生的骨髓纖維變性。
本發(fā)明的化合物也可以與含有蛋白酶抑制劑的高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)結(jié)合，用于治療接受此治療的感染HIV-1病人的纖維蛋白溶解損害和血凝過快的疾病。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療糖尿病性腎病和與腎病有關(guān)的腎透析。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療癌癥、敗血癥、肥胖癥、抗胰島素性、增生性疾病例如銀屑病、增強凝血自身穩(wěn)定、腦血管疾病、微血管疾病、高血壓、癡呆、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、哮喘、心力衰竭、必律失常、心絞痛；以及作為激素替代劑，治療、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化、早老性癡呆、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少的進程；減少炎癥表現(xiàn)、減少C-反應(yīng)蛋白；或預(yù)防或治療低級血管炎癥、中風(fēng)、癡呆、冠心病、心肌梗死的初期和繼發(fā)性的預(yù)防、穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈疾病的早期預(yù)防、心血管疾病的繼發(fā)性預(yù)防、末稍血管疾病、末稍動脈疾病、急性血管綜合征；減少患有心肌換血管術(shù)手術(shù)的危險、微血管疾病例如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病以及腎病綜合征、高血壓、1型和2型糖尿病和有關(guān)的疾病、高血糖、血，胰島素過多、惡性損害、早期惡性損害、胃腸道惡性腫瘤、脂肉瘤和上皮瘤、增生性疾病例如銀屑病、增強凝血自身穩(wěn)定和/或增強內(nèi)皮功能以及所有腦血管疾病。
本發(fā)明化合物也可局部施用以愈合傷口，預(yù)防疤痕形成。
所述治療、抑制、防止或預(yù)防哺乳動物體內(nèi)每一種病癥或本文所列出疾病的方法是本發(fā)明的一部分。每一種方法包括給予需要此治療的哺乳動物藥學(xué)上或治療上有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
本發(fā)明也提供含有藥學(xué)上或治療上有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的藥用組合物，這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯單獨使用或與一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑(即藥學(xué)上可接受但沒有藥物療效的物質(zhì))組合使用。應(yīng)該理解，本文化合物的藥學(xué)上或治療上有效量指所述化合物的量足夠在需要其的哺乳動物體內(nèi)抑制絲氨酸蛋白抑制劑PAI-1在一定的范圍，而足于很好地改善所述疾病或提供足夠的對絲氨酸蛋白抑制劑PAI-1的抑制作用，以預(yù)防、抑制或限止所述疾病或癥狀的生理基礎(chǔ)發(fā)病。
另一方面，本發(fā)明提供制備下式化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n如上所定義，該方法包括水解下式化合物 其中X是CN、CO-鹵素、COOR12、CONR13R14，其中R12選自C1-C6烷基、CO(C1-C6烷基)、任選由一個或多個獨立選自以下的基團取代的芐基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基，以及任選由一個或多個獨立選自以下的基團取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基；R13和R14獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氫、CO(C1-C6烷基)、任選由一個或更多個獨立選自以下的基團取代的芐基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基，以及任選由一個或更多個獨立選自以下的基團取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基；或(b)將式(3)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的酯或堿加成鹽；或(c)拆分式(3)化合物的異構(gòu)體混合物以分離出式(3)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的對映體。
另一方面，本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n如上所定義，該方法包括使下式的化合物與疊氮化物反應(yīng)； 或(b)將式(4)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的堿加成鹽；或(c)拆分式(4)化合物的異構(gòu)體混合物以分離出式(4)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的對映體。
另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療非胰島素依賴型糖尿病的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療或預(yù)防與冠狀動脈或腦血管疾病有關(guān)的血栓形成前或血栓形成狀態(tài)或疾病的藥物方面的用途。優(yōu)選所述血栓形成前或血栓形成狀態(tài)或疾病為動脈粥樣硬化斑、靜脈和動脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維顫動、深靜脈血栓形成、凝血綜合征、肺纖維化、腦血栓形成、外科手術(shù)或外周動脈閉塞并發(fā)的血栓栓塞。
本發(fā)明詳述通過在方案1、2和3中所示的途徑可以方便地制備本發(fā)明的化合物。在實驗部分給出了具體的實施例。這些實施例僅用于說明的目的而不以任何方式構(gòu)成對所述公開內(nèi)容的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道其它制備本發(fā)明化合物的方法?？梢再徺I得到或可以通過標準文獻方法制備所用的原料。
方案1 方案2
方案3 本發(fā)明也提供含有單獨的6-(芳基-酰氨基或芳基-酰氨甲基)-萘-2-基氧基-酸衍生物或與賦形劑(即藥學(xué)上可接受的但沒有藥理作用的物質(zhì))混合的藥用組合物。這些組合物用于治療由纖維蛋白溶解作用紊亂引起的疾病如深靜脈血栓形成、冠心病和肺纖維化等。
根椐各種因素包括宿主、是獸用藥物還是人用藥物、所治療病癥的性質(zhì)和嚴重程度、給藥方法以及所使用的特殊活性劑決定使用精確的劑量。可以通過任何常規(guī)途徑給予所述化合物，特別是經(jīng)腸給藥，優(yōu)選以片劑或膠囊形式口服給藥。所給予的化合物可以是游離形式或適當?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽形式作為藥物使用，特別是用于預(yù)防或治療性治療動脈粥樣硬化和后遺癥(心絞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、腎衰竭、中風(fēng)、末稍動脈閉塞和有關(guān)的疾病)。這些方法將減慢所述疾病的進展速率并幫助身體恢復(fù)到正常的方面。
本領(lǐng)域已知的任何合適載體都可以用于制備所述藥用組合物。在所述組合物中，載體可以是固體、液體或固體和液體的混合物。固體組合物包括散劑、片劑和膠囊劑。固體載體可以是一種或多種可以作為調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的物質(zhì)。在散劑中，所述載體是精細粉碎的固體，其與精細粉碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必需的粘合特性載體以合適的比例混合并壓制成所需的形狀和大小。合適的固體載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。包膠囊物質(zhì)也可以使用在本發(fā)明的化合物中，術(shù)語“組合物”指包括活性成分與包膠囊物質(zhì)、與或不與其它載體一起組合作為制劑。在本發(fā)明抗-動脈粥樣硬化藥物的供應(yīng)中也可以使用膠囊片劑。
無菌液體組合物包括溶液、懸浮液、乳劑、糖漿和酏劑?？梢詫⒈景l(fā)明化合物溶于或懸浮在藥學(xué)上可接受的載體例如無菌水、無菌有機溶劑或兩者的混合物中。優(yōu)選的液體載體是一種適合用于胃腸外注射的載體。當所述化合物是充分可溶時，它們可以直接溶于生理鹽水中，使用或不使用合適的有機溶劑如丙二醇或聚乙二醇。如果需要，所述精細粉碎化合物的分散物可以在水淀粉或羧甲基纖維素鈉溶液中、或在合適的油如花生油中配制。液體藥用組合物是無菌溶液或懸浮液，可以通過肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。在許多情況下，可以使用液體組合物形式代替優(yōu)選的固體口服給藥方法。
優(yōu)選配制所述化合物的單位劑型進行標準給藥。這樣，在醫(yī)師的指示下，可以將組合物容易地細分為較小的劑量。例如，可以將單位劑量配制成小包的散劑、管形瓶或安瓿并優(yōu)選為膠囊或片劑形式。根據(jù)病人的具體需要，在這些組合物的單位劑型中的本發(fā)明活性化合物可以以大約1克到15克或以上存在，每天給藥一次或多次?；钚曰衔锏娜談┝靠梢愿鶕?jù)給藥途徑、患者的體重、年齡和性別、疾病的嚴重程度以及通過血液分析和患者恢復(fù)的速度所顯示出的對治療的反應(yīng)而作變化。開始使用大約1克的最小日劑量的治療方案，分析PAI-1的血液水平和病人癥狀的減輕情況，可以確定是否需要較大的劑量?；谝韵滤峁┑臄?shù)據(jù)，預(yù)計對于人和獸所使用的日劑量應(yīng)該為大約25-200mg/kg/天，更常用為大約50-100mg/kg/天。
通過以下實驗方法確定本發(fā)明化合物抑制纖溶酶原激活物抑制劑(1型)的能力。
對于PAI-1抑制作用的初級篩查將試驗化合物以終濃度為10mM溶于DMSO中，然后用生理緩沖液稀釋100X。通過加入在含有140nM重組人纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1；Molecular Innovation，Royal Oak，MI)的pH6.6的緩沖液中的試驗化合物(1-100μM終濃度，DMSO的最大濃度為0.2％)來開始抑制測試。隨后在室溫下溫育1小時，加入70nM重組人組織纖溶酶原激活物(tPA)，并將試驗化合物、PAI-1和tPA的混合物再溫育30分鐘。第二次溫育后，加入Spectrozyme-tPA(AmericanDiagnostica，Greenwich，CT)、該物質(zhì)為tPA的顯色底物，在405nm處、在0和60分鐘時記錄吸光度讀數(shù)。在試驗化合物和PAI-1存在時，相關(guān)的PAI-1抑制作用相當于殘余的tPA活度。對照治療包括使用2∶1摩爾比的PAI-1對tPA的完全抑制作用，并且單獨的試驗化合物對tPA沒有任何作用。
測定抑制PAI-1的IC50值該測定以tPA和活性PAI-1之間非-SDS可分離相互作用為根據(jù)。一開始將測定平板用人tPA(10μg/ml)涂布。將試驗化合物以10mM的濃度溶于DMSO中，然后用生理緩沖液(pH7.5)稀釋至終濃度為1-50μM。將試驗化合物與人PAI-1(50ng/ml)在室溫下溫育15分鐘。將tPA涂布的平板用0.05％ Tween 20和0.1％BSA溶液洗滌，接著將該平板用3％BSA溶液封閉。然后將試驗化合物/PAI-1溶液的等分試樣加入到tPA涂布的平板中，在室溫下溫育1小時并洗滌。通過加入對抗人PAI-1的33B8單克隆抗體1∶1000稀釋液的等分試樣，并在室溫下將所述平板溫育1小時，評估活性PAI-1對所述平板的結(jié)合(Molecular Innovations，Royal Oak，KI)。將所述平板再洗滌一次，將抗小鼠IgG-堿性磷酸酶偶聯(lián)物溶液加入到1∶50,000稀釋度的山羊血清中。將該平板在室溫下溫育30分鐘，洗滌并加入堿性磷酸酶底物。將平板在室溫下溫育45分鐘，在OD405nm處測定顯色。使用在試驗化合物各不相同濃度下結(jié)合到tPA的活性PAI-1的量確定IC50值。使用對數(shù)最適合方程式分析結(jié)果。從0-100ng/ml排列的標準曲線確定的人PAI-1的測定敏感度是5ng/ml。
本發(fā)明化合物抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1的情況概括在表1中。
表1
a.通過以上所述抗體測試實驗確定IC50值。
b.通過對PAI-1抑制作用的初級篩選的修改方法確定IC50值。
由以下非限制性實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸步驟1C-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲胺在氮氣氣氛、室溫下，用30分鐘將BH3-THF(245mL 1M溶液，245mmol)滴加入到6-甲氧基-萘-2-腈(15.0g，82mmol)的300mL無水THF溶液中。加入后，將反應(yīng)物回流22小時。TLC顯示原料殘留。加入附加量的82mL(82mmol)的BH3-THF并將反應(yīng)物回流3小時。緩慢加入1NHCl直至反應(yīng)物為酸性。在減壓下濃縮反應(yīng)物以除去THF。經(jīng)過濾除去固體物并經(jīng)加入5％NaHCO3使濾液成堿性。經(jīng)過濾收集沉淀的固體并在減壓下干燥，得到C-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲胺(11.35g，74％)，為白色固體，mp115-122℃，MS m/z 187[M]+。
對于C12H13NO+0.66H2O的元素分析計算值C，72.38；H，7.25，N，7.03實測值C，65.88；H，6.57，N，5.86步驟26-羥基-萘-2-基甲基-溴化銨將在以上步驟制備的C-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲胺(13.0g，69mmol)和350mL48％HBr的混合物回流24小時。在減壓下除去溶劑，得到6-羥基-萘-2-基甲基-溴化銨(18.5g，95％)，為棕色固體，MS m/z 173[M]+。
對于C11H12BrNO+1.55H2O的元素分析計算值C，46.48；H，5.40，N，4.97實測值C，42.96；H，4.31，N，4.50步驟3苯并呋喃-2-碳酰氯在氮氣氣氛、室溫下，將DMF(75μL)加入到苯并呋喃-2-甲酸(5.0g，30.8mmol)和草酰氯(13.3mL，154mmol)的175mL二氯甲烷溶液中。加入后，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑和多余的草酰氯，得到5.72g白色固體，其沒有進一步純化而在下一步驟中使用。
步驟4苯并呋喃-2-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、冰浴溫度下，用30分鐘將在以上步驟制備的苯并呋喃-2-碳酰氯(5.02g，27.8mmol)的100mL無水THF溶液加入到步驟2制備的6-羥基-萘-2-基甲基-溴化銨(7.06g，27.8mmol)和三乙胺(8.5mL，61.1mmol)的400mL無水THF混合物中。加入后將反應(yīng)物在冰浴溫度下攪拌大約2小時，然后在室溫下過夜。經(jīng)過濾除去固體并在減壓下濃縮濾液，得到9.14g棕色泡沫狀物。為了除去殘余的三乙胺將該泡沫狀物在水中研磨。向殘余物中加入二氯甲烷(150mL)。經(jīng)過濾收集不溶物并在減壓下干燥，得到苯并呋喃-2-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.44g，15％)，為棕色固體。冷卻濾液有固體形成。經(jīng)過濾收集該固體并在減壓下干燥，又得到所需產(chǎn)物2.46g(26％)，mp200-202℃。
對于C20H15NO+0.23H2O的元素分析計算值C，72.13；H，4.63，N，4.16實測值C，69.30；H，4.58，N，3.93步驟5(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基-氧基)-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將在以上步驟制備的苯并呋喃-2-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.5g，4.73mmol)、溴乙酸甲酯(473μL，mmol)和碳酸鉀(3.27g，23.6mmol)的30mL DMF混合物攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1.66g褐色固體。將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(1.12g，60％)，為褐色固體，mp170-171℃。
對于C23H19NO5的元素分析計算值C，70.94；H，4.92，N，3.60實測值C，70.01；H，5.23，N，3.47步驟6(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸在室溫下，將在以上步驟制備的(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(947mg，2.43mmol)和1N NaOH(2.7mL，2.67mmol)的50mL THF和25mL水的混合物攪拌2小時。將反應(yīng)物在減壓下濃縮以除去THF。在殘余的水層中存在白色固體。用250mL沸水稀釋所述含水混合物。經(jīng)過濾收集不溶的固體并在減壓下干燥，得到(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸的鈉鹽(303mg，27％)，為淺粉色固體。當濾液冷卻至室溫時，又有固體形成。經(jīng)過濾收集固體并在減壓下干燥，再次得到所述鹽328mg(29％)。然后用1N HCl酸化濾液。立即沉淀出固體。經(jīng)過濾收集固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(40mg，4％)，為棕色固體，mp143-147℃；MSm/z 374[M-H]-。
對于C22H17NO5的元素分析計算值C，70.39；H，4.56，N，3.73實測值C，66.37；H，4.75，N，3.52實施例2苯并呋喃-2-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基-萘-2-基)甲基]-酰胺步驟1苯并呋喃-2-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將實施例1步驟4制備的苯并呋喃-2-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.35g，4.27mmol)、溴乙腈(326μL，4.69mmol)和碳酸鉀(2.9g，21.3mmol)的25mL DMF混合物攪拌過夜。TLC顯示原料殘留。加入附加量的溴乙腈594μL(8.53mmol)并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1.27g棕色固體。在90g KP-SIL 60A°Biotage柱上純化該固體，用1％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，得到苯并呋喃-2-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(420mg，28％)，為白色固體，mp138-139℃。
對于C22H16N2O3的元素分析計算值C，74.15；H，4.53，N，7.86實測值C，72.71；H，4.28，N，7.62步驟2苯并呋喃-2-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的苯并呋喃-2-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(200mg，0.561mmol)、疊氮化鈉(109mg，1.68mmol)和氯化銨(90mg，1.68mmol)的10mL DMF混合物攪拌4小時。用水稀釋反應(yīng)物，加入1N NaOH堿化并用二氯甲烷萃取三次。經(jīng)過濾收集存在于水層中的固體并干燥，得到143mg物質(zhì)。將該固體溶于150mL沸水中并過濾。溫?zé)釣V液同時加入1N HCl酸化。過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(110mg，49％)，為白色固體，mp212-213℃。
對于C22H17N5O3+0.40H2O的元素分析計算值C，64.99；H，4.41，N，17.22實測值C，64.40；H，4.21，N，17.24實施例32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺步驟12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸在氮氣氣氛、室溫下，將草酰氯(9.9mL，113mmol)的50mL無水二硫化碳溶液加入到氯化鋁(18.2g，136mmol)的400mL無水二硫化碳懸浮液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘。然后用30分鐘滴加入2-丁基-苯并呋喃(20.0mL，113mmol)的50mL無水二硫化碳溶液。加入后將反應(yīng)物回流2小時。冷卻至室溫后滴加50mL 1N HCl到反應(yīng)物中(放熱)。將二硫化碳從紅紫色淤渣中潷出。用二氯甲烷萃取該淤渣，與二硫化碳溶液合并并在減壓下除去溶劑。將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層兩次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于300mL THF和300mL 1N NaOH中并將該混合物在室溫下攪拌16小時(過夜)。在減壓下除去THF并將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。經(jīng)加入飽和NaCl使所形成的乳狀液分離。分離有機層后，用二氯甲烷萃取水層兩次。過濾水層以除去一些懸浮的固體，然后用10％MeOH-CH2Cl2分配并用1N HCl酸化。分離有機層并用10％MeOH-CH2Cl2萃取水層兩次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(11.50g，47％)，為深黃色固體，mp106-110℃。
對于C13H14O3的元素分析計算值C，71.54；H，6.47，N，0.00實測值C，70.79；H，6.45，N，0.01步驟22-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯在氮氣、室溫下，將草酰氯(10.0mL，114.6mmol)加入到以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5.00g，22.9mmol)的200mL二氯甲烷溶液中。加入后，加入催化量的DMF(100μL)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下除去溶劑得到棕色油狀物。將該油狀物溶于苯中并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯(5.46g，100％)，為棕色油狀物。該物質(zhì)沒有進一步純化，立即在隨后的反應(yīng)中使用。
步驟3(6-甲氧基-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯將6-甲氧基-萘-2-甲酸(10.00g，49.5mmol)、三乙胺(6.9mL，49.5mmol)和二苯基膦疊氮化物(10.7mL，49.6mmol)的200mL無水叔-丁醇的混合物在氮氣氣氛下回流5.5小時。在減壓下除去叔丁醇。將殘余物溶于二氯甲烷中并用1NHCl、1N NaOH萃取，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到(6-甲氧基-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(11.14g，82％)，為灰白色固體，mp124-127℃。
對于C18H19NO3的元素分析計算值；C，70.31；H，7.01，N，5.12實測值C，69.83；H，7.01，N，5.24步驟46-氨基-萘-2-醇將以上步驟制備的(6-甲氧基-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(10.05g，36.8mmol)懸浮在300mL冰醋酸和200mL 48％HBr溶液中，并在氮氣氣氛下將該混合物回流6小時。在減壓下除去冰醋酸和48％HBr，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。加入NaHCO3將水層堿化。沉淀出固體。過濾收集固體并在減壓下干燥，得到6-氨基-萘-2-醇(5.72g，98％)，為灰色固體，MSm/z 160[M+H]+。
對于C10H9NO的元素分析計算值C，75.45；H，5.70，N，8.80實測值C，65.71；H，4.70，N，7.40步驟52-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基)-酰胺在氮氣氣氛、冰浴溫度下，用2小時將在步驟2制備的2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯的100mL無水THF溶液加入到6-氨基-萘-2-醇(302g，19.0mmol)和三乙胺(2.20mL，15.8mmol)的300mL無水THF懸浮液中。加入后將反應(yīng)物在冰浴溫度下攪拌1小時。除去冰浴并連續(xù)攪拌17小時(過夜)。經(jīng)過濾除去存在的固體并在減壓下濃縮濾液至干，得到6.70g棕色泡沫狀物。將該泡沫狀物在600g硅膠(230-400目)上純化，使用1％-3％EtOAc的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基)-酰胺(4.15g，73％)，為黃色固體，mp162-164℃。
對于C23H21NO3的元素分析計算值C，76.86；H，5.89，N，3.90實測值C，75.90；H，5.84，N，3.73步驟62-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基)-酰胺(1.00g，2.79mmol)、溴乙氰(583μL，8.37mmol)和碳酸鉀(1.93g，13.97mmol)的25mLDMF混合物攪拌23小時(過夜)。將反應(yīng)物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機層，用水洗滌四次，用飽和NaCl洗滌一次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1.27g棕色固體。將該固體在90gKP-SIL 60A°Biotage柱上純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺(778mg，70％)，為淺黃色固體，mp122-124℃。
對于C25H22N2O3的元素分析計算值C，75.36；H，5.57，N，7.03實測值C，75.23；H，5.61，N，6.95步驟72-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺(301mg，0.756mmol)、疊氮化鈉(147mg，2.25mmol)和氯化銨(121mg，2.27mmol)的15mLDMF混合物加熱4小時。用水稀反應(yīng)物，加入1N NaOH堿化并用乙酸乙酸萃取五次。然后用1N HCl酸化水層。經(jīng)過濾收集形成的固體，用水漂洗并在減壓下干燥，得到標題化合物(116mg，34％)，為灰白色固體，mp194-198℃。
對于C25H23N5O3+0.17C3H7NO的元素分析計算值C，67.50；H，5.37，N，15.95實測值C，66.57；H，5.27，N，15.88實施例4{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸鈉步驟1{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯將在實施例3步驟5制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基)-酰胺(353mg，0.983mmol)、溴乙酸甲酯(93μL，0.982mmol)和碳酸鉀(676mg，4.89mmol)的15mL DMF混合物在氮氣氣氛、室溫下攪拌19小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水萃取五次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到416mg黃色固體。將該固體在90gKP-SIL60A°Biotage柱上純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，得到{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯，為白色固體，mp131-133℃。
對于C26H25NO5的元素分析計算值C，72.37；H，5.84，N，3.25實測值C，72.32；H，5.83，N，3.21步驟2{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸鈉鹽將在以上步驟制備的{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯(103mg，0.239mmol)和1N NaOH(239μL，0.239mmol)的10mL THF和5mL水的混合物在室溫下攪拌21小時(過夜)。在減壓下除去溶劑，得到標題化合物(95mg，87％)，為黃色固體，MSm/z416[M-H]-。
對于C25H22NO5Na+0.98H2O的元素分析計算值C，65.69；H，5.28，N，3.06實測值C，65.17；H，5.30，N，2.91實施例52-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺步驟12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用3小時將溴(583μL，8.37mmol)的50 mL冰醋酸溶液加入到實施例3步驟5制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基)-酰胺(2.00g，5.57mmol)的100mL冰醋酸溶液中。加入后，將反應(yīng)物于室溫下攪拌2小時。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到1.70g灰白色固體。將該固體溶于100mL 20％MeOH-CH2Cl2中并在750g硅膠(230-400目)上層析，使用二氯甲烷作為洗脫劑。分離得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基)-酰胺(91.28g，52％)，為淺黃色固體，mp195-197℃。
對于C23H20BrNO3的元素分析計算值C，63.03；H，4.60，N，3.20實測值C，62.66；H，4.39，N，3.10步驟22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基)-酰胺(351mg，0.801mmol)、溴乙腈(67μL，0.962mmol)和碳酸鉀(559mg，4.05mmol)的15mL DMF混合物攪拌19小時(過夜)。將反應(yīng)物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用水洗滌五次，干燥(MgSO4)，在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺(364mg，95％)，為黃色固體，mp155-159℃。
對于C25H21BrN2O3的元素分析計算值C，62.90；H，4.43，N，5.87實測值C，62.72；H，4.40，N，5.82步驟32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺(266mg，0.557mmol)、疊氮化鈉(110mg，1.69mmol)和氯化銨(90.2mg，1.69mmol)的15mLDMF混合物攪拌5小時。用水稀釋反應(yīng)物，用1N NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取五次。用1N HCl酸化乙酸乙酯萃取液，過濾并在減壓下濃縮溶劑，然后用水稀釋。經(jīng)過濾收集存在的固體，用水漂洗并在減壓下干燥，得到標題化合物(210mg，72％)，為淺白色固體，mp242-245℃。
對于C25H22BrN5O3+0.27H2O的元素分析計算值C，57.17；H，4.33，N，13.33實測值C，56.58；H，4.26，N，12.69
實施例6{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸鈉鹽步驟1{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯以在實施例1步驟5中所述相同的方法，用在實施例5步驟1制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基)-酰胺代替苯并呋喃-2-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺，分離得到{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯(444mg，76％)，為白色固體，mp179-181℃。
對于C26H24BrNO5的元素分析計算值C，61.19；H，4.47，N，2.74實測值C，60.81；H，4.63，N，2.79步驟2{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸鈉鹽以在實施例4步驟2中所述相同的方法，用在以上步驟制備的{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯代替{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯，得到標題化合物(289mg，94％)，為褐色固體，mp284-287℃。
對于C25H21BrNO5Na+0.79H2O的元素分析計算值C，56.38；H，4.27，N，2.63實測值C，56.15；H，4.16，N，2.54實施例72-{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸步驟12-羥基-3-苯基-丙酸甲酯在室溫下，使氯化氫在2-羥基-3-苯基-丙酸(10.0g，60mmol)的100mL甲醇溶液中鼓泡15分鐘。將容器密封，然后在室溫下攪拌過夜。經(jīng)加入5％NaHCO3使反應(yīng)物成堿性，然后在減壓下濃縮以除去甲醇。將殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用飽和NaCl萃取有機層，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(9.7g，90％，為黃色固體，MSm/z180[M]+。
對于C10H12O3的元素分析計算值C，66.65；H，6.71，N，0.00實測值C，66.52；H，6.86，N，0.29步驟23-苯基-2-三氟甲磺?；趸?丙酸甲酯在氮氣氣氛、干冰丙酮溫度下，將三乙胺(931μL，6.68mmol)加入到以上步驟制備的2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(1.00g，5.57mmol)的20mL氯仿(99.9％；游離乙醇)中。然后用15分鐘滴加入三氟甲磺酸酐(1.03mL，6.13mmol)。除去冷浴并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。用1N HCl、5％NaHCO3萃取反應(yīng)物，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1.53g棕色油狀物。在100g硅膠(230-400目)上純化，使用3∶1二氯甲烷∶己烷作為洗脫劑，得到3-苯基-2-三氟甲磺?；趸?丙酸甲酯(1.106g，64％)，為澄清的油狀物。
對于C11H11F3O5S的元素分析計算值C，42.31；H，3.55，N，0.00實測值C，42.15；H，3.35，N，0.14步驟32-{1-溴代-6[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將在實施例5步驟1制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基)-酰胺(203mg，0.463mmol)、以上步驟制備的3-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基-丙酸甲酯(218mg，0.700mmol)和碳酸銫(303mg，0.929mmol)的25mL丙酮混合物攪拌21小時(過夜)。在減壓下除去丙酮并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層并將水層用乙酸乙酯萃取兩次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑，得到337mg黃色油狀物。在300g硅膠(230-400目)上純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯(233mg，84％)[P6154-76-1]，為灰白色固體，mp136-139℃。
對于C33H30BrNO5的元素分析計算值C，66.00；H，5.04，N，2.33實測值C，66.02；H，4.92，N，2.27步驟42-{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸將在以上步驟制備的2-{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯(139mg，0.231mmol)和1NNaOH(231μL，0.231mmol)的75mL甲醇混合物回流4小時。TLC顯示原料殘留。加入水(10mL)的1N NaOH(231μL，0.231mmol)并將該混合物回流18小時(過夜)。過濾反應(yīng)物并將2mL 1N HCl加入到濾液中。在減壓下濃縮濾液以除去甲醇。經(jīng)過濾收集形成的固體，用水漂洗并在減壓下干燥，得到標題化合物(111mg，81％)，為白色固體，mp191-195℃。
對于C32H28BrNO5+0.19H2O的元素分析計算值C，65.16；H，4.85，N，2.37實測值C，65.36；H，4.59，N，2.36實施例82-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺鈉鹽步驟16-氨基甲基-萘-2-醇將實施例1步驟1制備的C-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲胺(10.78g，57.6mmol)和350mL 48％HBr的混合物回流3小時。在減壓下除去溶劑，得到13.48g深棕色固體。將該固體溶于大約500mL水中，經(jīng)加入5％NaHCO3使成堿性并過濾。用乙酸乙酯萃取濾液多次。干燥(MgSO4)合并的有機萃取液并在減壓下除去溶劑，得到6-氨基甲基-萘-2-醇(3.4g，30％)，為灰白色固體，mp188-192℃。
對于C11H11NO5·0.1H2O+0.05EtOAc的元素分析計算值C，74.98；H，6.52，N，7.81
實測值C，73.74；H，6.44，N，7.50步驟22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用2小時將實施例3步驟2制備的2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯(1.54g，6.5mmol)的45mL無水THF加入到以上步驟制備的6-氨基甲基-萘-2-醇(1.13g，6.5mmol)和三乙胺(906μL，6.5mmol)的150mL無水THF溶液中。加入后，將反應(yīng)物在室溫下攪拌20小時(過夜)。經(jīng)過濾除去固體并在減壓下濃縮濾液，得到2.50g棕色油狀物。將該油狀物在90g KP-SIL 60 Biotage柱上純化，使用3∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.88g，78％)，為白色固體，mp155-156℃。
對于C24H23NO3的元素分析計算值C，77.19；H，6.21，N，3.75實測值C，76.99；H，6.07，N，3.76步驟32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(402mg，0.974mmol)、溴乙腈(204μL，2.9mmol)和碳酸鉀(673mg，4.87mmol)的10mL DMF混合物攪拌20小時(過夜)。將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到413mg灰白色固體。將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(349mg，87％)，為白色固體，mp142-143℃。
對于C26H24N2O3的元素分析計算值C，75.71；H，5.86，N，6.79實測值C，75.66；H，5.87，N，6.84步驟42-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺鈉鹽在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(200mg，0.485mmol)、疊氮化鈉(94mg，1.45mmol)和氯化銨(77mg，1.45mmol)的10mL DMF混合物攪拌5小時。將反應(yīng)物用水稀釋，經(jīng)加入1N NaOH使成堿性并用乙酸乙酯萃取兩次。這時在水層出現(xiàn)固體。經(jīng)過濾收集該固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(134mg，54％)，為白色固體，mp207-210℃。
對于C26H24N5O3Na+1.87H2O的元素分析計算值C，61.09；H，5.47，N，13.70實測值C，59.38；H，5.28，N，13.38實施例9(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸鈉步驟1(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下將實施例8步驟2制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸-(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(500mg，1.34mmol)、溴乙酸甲酯(127μL，1.34mmol)和碳酸鉀(926mg，6.7mmol)的25mLDMF混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到573mg褐色固體。將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(411mg，69％)，為白色固體，mp142-143℃。
對于C27H27NO5的元素分析計算值C，72.79；H，6.11，N，3.14實測值C，72.61；H，6.13，N，3.13步驟2(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸鈉在室溫下，將1N NaOH(449μL，0.449mmol)加入到以上步驟制備的(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(200mg，0.449mmol)的30mL THF加15mL水的溶液中。加入后，將所述反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，得到標題化合物(209mg，99％)，為白色固體，mp＞275℃，MSm/z 430[M-H]-。
對于C26H25NO5·Na+1.2H2O的元素分析計算值C，65.59；H，5.80，N，2.94實測值C，65.24；H，5.58，N，2.91實施例10[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸步驟15-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、冰浴溫度下，用30分鐘將5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-碳酰氯(737mg，2.89mmol)的25mL二氯甲烷溶液滴加入到實施例8步驟1制備的6-氨基甲基-萘-2-醇(500mg，2.89mmol)的25mL無水吡啶的懸浮液中。加入后除去冰浴并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物在二氯甲烷和1N HCl之間分配。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑，得到1.04g棕色固體。將固體在500g硅膠(230-400目)上純化，使用10％乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫劑，得到5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(507mg，45％)，為褐色固體，mp202-204℃。
對于C23H18ClNO3的元素分析計算值C，70.50；H，4.63，N，3.57實測值C，69.25；H，4.67，N，3.49步驟2[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(405mg，1.03mmol)、溴乙酸甲酯(98μL，1.03mmol)和碳酸鉀(710mg，5.15mmol)的10mL DMF混合物攪拌過夜。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取多次，用飽和NaCl萃取一次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到450mg黃色固體。將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(280mg，58％)，為灰白色固體，mp168-169℃。
對于C26H22ClNO5的元素分析計算值C，67.32；H，4.78，N，3.02實測值C，66.86；H，4.69，N，2.98步驟3[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸在氮氣氣氛，將1N NaCl(514μL，0.514mmol)加入到以上步驟制備的[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(239mg，0.514mmol)的30mL THF和15mL水溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌20小時(過夜)。加入1NHCl(1mL)并將反應(yīng)物在減壓下濃縮以除去THF。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(190mg，83％)，為褐色固體，mp177-181℃。
對于C25H20ClNO5+0.34H2O的元素分析計算值C，65.85；H，4.57，N，3.07實測值C，65.74；H，4.82，N，2.84實施例11[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸步驟15-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺在與實施例10步驟1所述相同的方法，以5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-碳酰氯代替5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-碳酰氯，得到5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺使(691mg，32％)，為褐色粉末，mp189-191℃。
對于C23H15ClF3NO3+0.39CH2Cl2的元素分析計算值C，58.66；H，3.32，N，2.92實測值C，57.76；H，3.09，N，2.79
步驟2[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(300mg，0.67mmol)、溴乙酸甲酯(64μL，0.67mmol)和碳酸鉀(465mg，3.37mmol)的10mL DMF混合物攪拌過夜。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到284mg黃色固體。將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(204mg，59％)，為白色固體，mp182-183℃。
對于C26H19ClF3NO5的元素分析計算值C，60.30；H，3.70，N，2.70實測值C，60.09；H，3.52，N，2.69步驟3[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基-乙酸在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(324μL，0.32mmol)加入到以上步驟制備的[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(140mg，0.27mmol)的15mL THF和8mL水溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌7小時。經(jīng)加入1N HCl將反應(yīng)物酸化，然后在減壓下濃縮以除去THF。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(125mg，91％)，為灰白色固體，mp194-196℃。
對于C25H17ClF3NO5+0.4H2O的元素分析計算值C，58.75；H，3.51，N，2.74實測值C，58.83；H，3.59，N，2.56實施例12(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸步驟11-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯(2.0g，8.0mmol)的20mL二氯甲烷溶液加入到實施例8步驟1制備的6-氨基甲基-萘-2-醇(1.63g，9.42mmol)的75mL無水吡啶的懸浮液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌17小時(過夜)。將反應(yīng)物在二氯甲烷和1N HCl之間分配。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層多次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑，得到1.9g棕色固體。將固體從乙酸乙酯重結(jié)晶一次，在異丙醇中重結(jié)晶一次，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(767mg，25％)，為褐色固體，mp189-190℃。
對于C24H23N3O2的元素分析計算值C，74.78；H，6.01，N，10.90實測值C，73.64；H，5.78，N，10.77步驟2(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(300mg，0.778mmol)、溴乙酸甲酯(74μL，0.778mmol)和碳酸鉀(540mg，3.89mmol)的10mLDMF混合物攪拌18小時(過夜)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取多次，用飽和NaCl萃取一次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到299mg灰白色固體。將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(208mg，57％)，為白色固體，mp145-146℃。
對于C27H27N3O4的元素分析計算值C，70.88；H，5.95，N，9.18實測值C，70.73；H，5.76，N，9.15步驟3(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸在氮氣氣氛，將1N NaOH(431μL，0.431mmol)加入到以上步驟制備的(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(170mg，0.359mmol)的25mL MeOH和10mL水溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(過夜)。加入1N HCl使反應(yīng)物酸化并在減壓下濃縮以除去NaOH。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(146mg，92％)，為灰白色固體，mp175-177℃。
對于C26H25N3O4+0.25H2O的元素分析計算值C，69.71；H，5.74，N，9.38實測值C，68.99；H，5.73，N，9.20實施例13[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸步驟1(6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯在氮氣氣氛下，用30分鐘將二碳酸二叔丁酯(3.13g，14.36mmol)的25mL無水DMF溶液滴加入到實施例1步驟2制備的6-羥基-萘-2-基甲基-溴化銨(3.65g，14.36mmol)和三乙胺(2.0mL，14.36mmol)的75mL無水DMF混合物中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(過夜)。用乙酸乙酸稀釋反應(yīng)物并用1N HCl萃取兩次以及用水萃取四次。干燥(MgSO4)有機層并在減壓下除去溶劑，得到油性棕色固體。將該物質(zhì)在90gKP-SIL60Biotage柱上純化，使用3％乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑，得到(6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(917mg，23％)，為黃色固體，mp173-174℃。
對于C16H19NO3的元素分析計算值C，70.31；H，7.01，N，5.12實測值C，69.36；H，7.08，N，5.08步驟2[6-叔丁氧基羰基氨基-甲基]-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的(6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(5.127g，18.77mmol)、溴乙酸甲酯(1.78mL，18.77mmol)和碳酸鉀(13.0g，93.85mmol)的100mL DMF混合物攪拌17小時(過夜)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取四次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到黃色固體。將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到[6-叔丁氧基羰基氨基-甲基]-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(1.8g，28％)，為白色固體，mp182-183℃。
對于C26H19ClF3NO5的元素分析計算值C，60.30；H，3.70，N，2.70實測值C，60.09；H，3.52，N，2.69步驟36-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨在氮氣氣氛下，將用氯化氫氣體飽和的75mL乙酸乙酯溶液加入到以上步驟制備的[6-叔丁氧基羰基氨基-甲基]-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(1.01g，2.924mmol)中。一分鐘內(nèi)有固體從溶液中沉淀。將反應(yīng)物攪拌18小時(過夜)。經(jīng)過濾收集固體，用乙酸乙酸漂洗并在減壓下干燥，得到6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨(0.79g，95.8％)，為灰白色固體，mp240-241℃。
對于C14H16ClNO3+0.02mol H2O的元素分析計算值C，59.61；H，5.73，N，4.79實測值C，59.04；H，5.72，N，4.82步驟4[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將三乙胺(300μL，2.13mmol)加入到以上步驟制備的6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨(300mg，1.06mmol)和1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯(301mg，1.06mmol)的20mL二氯甲烷懸浮液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋然后依次用水、5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到480mg灰白色固體。將該固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(397mg，76％)，為白色固體，mp139-140℃。
對于C27H26ClN3O4的元素分析計算值C，65.92；H，5.33，N，8.54
實測值C，65.74；H，5.14，N，8.51步驟5[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(335μL，0.335mmol)加入到以上步驟制備的[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(150mg，0.305mmol)的25mL MeOH和10mL水溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌20小時(過夜)。經(jīng)加入1N HCl使反應(yīng)物酸化，然后在減壓下濃縮經(jīng)除去MeOH。經(jīng)過濾收集存在的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(138mg，94％)，為粉色固體，mp203-204℃。
對于C26H24N3O4Cl+0.22H2O+0.26CH3OH的元素分析計算值C，64.34；H，5.24，N，8.57實測值C，64.03；H，4.94，N，8.51實施例14[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸步驟1[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將三乙胺(300μL，2.13mmol)加入到實施例13步驟3制備的6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨(300mg，1.06mmol)和1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(330mg，1.06mmol)的20mL二氯甲烷懸浮液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，然后用水、5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到518mg棕色固體。將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(479mg，87％)，為褐色固體，mp174-176℃。
對于C25H19ClF3N3O4的元素分析計算值C，57.98；H，3.70，N，8.11
實測值C，57.95；H，3.66，N，8.15步驟2[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(563μL，0.563mmol)加入到以上步驟制備的[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(243mg，0.469mmol)的100mL MeOH和25mL水溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。經(jīng)加入1N HCl使反應(yīng)物酸化，然后在減壓下濃縮經(jīng)除去MeOH。經(jīng)過濾收集存在的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(210mg，89％)，為粉色固體，mp 189-191℃。
對于C24H17ClF3N3O4+0.68H2O的元素分析計算值C，55.85；H，3.59，N，8.14實測值C，55.52；H，3.23，N，8.05實施例15(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸步驟1(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯在氮氣氣氛、室溫下，將芐基三甲基溴化胺(1.755g，4.5mmol)的50mL二氯甲烷溶液加入到實施例13步驟1制備的(6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.24g，4.5mmol)和碳酸鈣(1.35g，13.5mmol)的150mL二氯甲烷和60mL甲醇混合物中。將反應(yīng)物攪拌20小時(過夜)。將反應(yīng)物用水稀釋然后用二氯甲烷萃取三次。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1.4g黃色固體。將該固體從15mL異丙醇中重結(jié)晶。經(jīng)過濾收集該結(jié)晶體并在減壓下干燥，得到(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.95g，60％)，為灰白色固體，mp150-152℃。
對于C16H18BrNO3的元素分析計算值C，54.56；H，5.15，N，3.98
實測值C，54.22；H，4.84，N，3.82步驟2[1-溴代-6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮氣氣氛下，將以上步驟制備(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.89g，2.5mmol)、碳酸鉀(1.7g，12.5mmol)和溴乙酸甲酯(1.26mL，2.75mmol)的10mL DMF混合物攪拌18小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并用水萃取三次。干燥(MgSO4)有機層并在減壓下除去溶劑，得到[1-溴代-6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(1.016g，96％)，為灰白色固體，mp96-100℃。
對于C19H22BrNO5的元素分析計算值C，53.79；H，5.23，N，3.30實測值C，53.86；H，5.24，N，3.27步驟35-溴代-6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨在氮氣氣氛、室溫下，將用氯化氫氣體飽和的75mL乙酸乙酯溶液加入到以上步驟制備的[1-溴代-6-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(0.934g，2.2mmol)中。在一分鐘內(nèi)形成沉淀。將反應(yīng)物攪拌17小時(過夜)。經(jīng)過濾收集固體，用乙酸乙酯漂洗并在減壓下干燥，得到5-溴代-6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨(0.696g，88％)，為灰白色固體，mp261-263℃。
對于C14H14BrNO3+HCl的元素分析計算值C，46.63；H，4.19，N，3.88實測值C，46.41；H，4.01，N，3.82步驟4(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將三乙胺(0.192mL，1.38mmol)加入到以上步驟制備的5-溴代-6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨(0.25g，0.69mmol)和1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.17g，0.69mmol)的20mL二氯甲烷混合物中。將反應(yīng)物在氮氣氣氛下攪拌17小時。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，用水萃取兩次，用5％碳酸氫鈉萃取兩次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(0.347g，95％)，為白色固體，mp144-146℃。
對于C27H26BrN3O4的元素分析計算值C，60.46；H，4.89，N，7.83實測值C，60.74；H，4.60，N，7.80步驟5(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸在室溫下，將以上步驟制備的(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(0.20g，0.373mmol)、1N NaOH(373μL，0.373mmol)、5mL水和60mL甲醇混合物攪拌20小時。TLC顯示原料存在。加入附加量的186μL 1N NaOH(0.186mmol)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時。過濾反應(yīng)物除去微量固體并用1N HCl酸化直至石蕊試紙測試pH為1。在減壓下除去甲醇。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.13g，67％)，為灰白色固體，mp140-145℃。
對于C26H24BrN3O4+0.71H2O的元素分析計算值C，58.35；H，4.79，N，7.85實測值C，58.05；H，4.58，N，7.63實施例16[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸步驟1[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯以與實施例15步驟4所述相同的方法，分離得到[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(0.25g，61％)，為灰白色固體，mp206-207℃。
對于C25H18BrClF3N3O4的元素分析計算值C，50.32；H，3.04，N，7.04
實測值C，50.30；H，2.76，N，6.74步驟2[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸將以上步驟制備的[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(0.175g，0.29mmol)、1N NaOH(323μL，0.323mmol)、2mL H2O和100mL甲醇混合物加熱直至所有固體溶解至溶液中。將反應(yīng)物冷卻時固體沉淀。將反應(yīng)物攪拌17小時(過夜)后仍出現(xiàn)固體。加入附加量的162μl 1N NaOH(0.162mmol)。將反應(yīng)物攪拌18小時。將反應(yīng)物過濾以除去任何微量顆粒并用1N HCl酸化直至石蕊試紙測試pH為1。在減壓下除去甲醇。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.14g，8.3％)，為白色固體，mp245℃。
對于C24H16ClBrF3N3O4+0.29molH2O的元素分析計算值C，49.03；H，2.84，N，7.15實測值C，48.85；H，2.48，N，7.23實施例172-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺鈉鹽步驟12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用2小時將溴(210μL，4.02mmol)的50mL冰醋酸溶液加入到實施例8步驟2制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.5g，4.02mmol)的300mL冰醋酸溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌20小時(過夜)。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.41g，81％)，為淺灰色固體，mp192-193℃。
對于C24H22BrNO3的元素分析計算值C，63.73；H，4.90，N，3.10實測值C，62.59；H，4.74，N，3.00
步驟22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(300mg，0.66mmol)、溴乙腈(56μL，0.80mmol)和碳酸鉀(460mg，3.32mmol)的15mLDMF混合物攪拌18小時(過夜)。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(324mg，99％)，為灰白色固體，mp154-157℃。
對于C26H23BrN2O3的元素分析計算值C，63.55；H，4.72，N，5.70實測值C，62.95；H，4.57，N，5.86步驟32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基)-酰胺鈉鹽在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(200mg，0.41mmol)、疊氮化鈉(80mg，1.22mmol)和氯化銨(65mg，1.22mmol)的10mLDMF混合物攪拌4小時。TLC顯示原料殘留。加入附加量的180mg疊氮化鈉和65mg氯化銨并將反應(yīng)物在100℃下攪拌4小時。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，加入1N NaOH堿化并用水分配。分離有機層并用乙酸乙酯萃取水層三次。TLC顯示大部分物質(zhì)在乙酸乙酯萃取液中。用水洗滌萃取液多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到標題化合物(143mg，61％)，為灰白色固體，mp214-215℃。
對于C26H24BrN5O3Na+0.52H2O的元素分析計算值C，55.20；H，4.28，N，12.38實測值C，56.62；H，4.65，N，12.71
實施例182-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸步驟12-(1-溴代-6{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將實施例7步驟1制備的2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(200mg，1.1mmol)的5mL無水THF溶液加入到實施例17步驟1制備2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(433mg，1.65mmol)的5mL無水THF溶液中。然后加入三苯膦(500mg，1.1mmol)。在冰浴溫度下，用15分鐘將偶氮二甲酸二乙酯(260μL，1.65mmol)的5mL無水THF溶液加入到所述混合物中。加入后將反應(yīng)物在冰浴溫度下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌17小時。在減壓下除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層并用乙酸乙酯萃取水層三次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑，得到1.36g灰白色固體。將該固體經(jīng)硅膠層析純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯，為白色固體，mp110-112℃。
對于C34H32BrNO5的元素分析計算值C，66.45；H，5.25，N，2.28實測值C，66.19；H，5.01，N，2.19步驟22-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(220μL，0.22mmol)加入到以上步驟制備的2-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(107mg，0.17mmol)的40mL甲醇和10mL水溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。TLC顯示原料殘留。加入附加量的1N NaOH直至經(jīng)TLC顯示反應(yīng)完成。經(jīng)加入1N HCl使反應(yīng)物酸化，然后在減壓下濃縮以除去甲醇。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(61mg，58％)，為白色固體，mp125-130℃。
對于C33H30BrNO5+0.25H2O的元素分析計算值C，65.51；H，5.08，N，2.32實測值C，65.51；H，4.97，N，2.22實施例19(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸鈉步驟1(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將實施例17步驟2制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(450mg，0.99mmol)、溴乙酸甲酯(90μL，0.99mmol)和碳酸鉀(690mg，5mmol)的10mLDMF混合物攪拌過夜。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到472mg黃色固體。將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(352mg，68％)，為灰白色固體，mp140-141℃。
對于C27H26BrNO5的元素分析計算值C，61.84；H，5.00，N，2.67實測值C，61.34；H，4.79，N，2.63步驟2(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸鈉在室溫下，將1N NaOH(477μL，0.477mmol)加入到以上步驟制備的(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(250mg，0.477mmol)的30mLTHF和15mL水溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，得到標題化合物(200mg，75％)，為白色固體，mp260℃。
對于C26H23BrNO5Na+1.4H2O的元素分析計算值C，56.01；H，4.66，N，2.51
實測值C，55.63；H，4.66，N，2.47實施例202-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步驟12-甲基-苯并呋喃-3-甲酸以與實施例3步驟1所述相同的方法，分離得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(4.24g，34％)，為黃色固體，mp171-176℃。
對于C10H8O3的元素分析計算值C，68.18；H，4.58，N，0.00實測值C，67.50；H，4.43，N，0.22步驟22-甲基-苯并呋喃-3-碳酰氯以與實施例3步驟2所述相同的方法，分離得到2-甲基-苯并呋喃-3-碳酰氯，為深棕色固體。其沒有進一步純化而在步驟3中使用。
步驟32-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用1.5小時將以上步驟制備的2-甲基-苯并呋喃-3-碳酰氯的50mL無水THF溶液滴加到6-氨基甲基-萘-2-醇(1.00g，5.79mmol)和三乙胺(811μL，5.82mmol)的300mL無水THF溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌19小時(過夜)。在減壓下除去溶劑。將深棕色殘余物分配在400mL 20％MeOH的二氯甲烷和1N HCl之間。分離有機層后，用20％MeOH的二氯甲烷萃取水層三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1.59g棕色固體。將該固體吸收進50mL煮沸的乙酸乙酯中，過濾，濃縮至25mL并用75mL己烷稀釋。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(606mg，32％)，為棕色固體，mp195-198℃。
對于C21H17NO3的元素分析計算值C，76.12；H，5.17，N，4.23
實測值C，74.62；H，4.95，N，3.84步驟42-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用3小時將溴(83μL，1.61mmol)的15mL冰醋酸溶液加入到以上步驟制備的2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(537mg，1.62mmol)的60mL冰醋酸溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑并將殘余物在20％MeOH的二氯甲烷和5％NaHCO3之間分配。分離有機層后，用20％MeOH的二氯甲烷溶液萃取水層三次。合并的萃取液用干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(690mg，100％)，為棕色固體，mp179-181℃。
對于C21H16BrNO3的元素分析計算值C，61.48；H，3.93，N，3.41實測值C，57.06；H，3.78，N，3.07步驟52-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(401mg，0.98mmol)、溴乙腈(82μL，1.18mmol)和碳酸鉀(674mg，4.88mmol)的20mL DMF混合物攪拌12小時(過夜)。使反應(yīng)物在乙酸乙酯和水間分配。分離有機層，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到386mg棕色固體。所得固體在100g硅膠(230-400目)上純化，使用1％-4％乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(330mg，75％)，為淺黃色固體，mp180-182℃。
對于C23H17BrN2O3的元素分析計算值C，61.48；H，3.81，N，6.23實測值C，60.09；H，3.63，N，6.09步驟62-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺在氮氣氣氛、100℃溫度下，將以上步驟制備的2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(233mg，0.52mmol)、疊氮化鈉(101mg，1.56mmol)和氯化銨(83mg，1.55mmol)的15mL DMF混合物攪拌8小時。用35mL水稀釋反應(yīng)物，經(jīng)加入3mL 1N NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取五次。經(jīng)加入5mL 1N HCl使水層酸化。經(jīng)過濾收集沉淀的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(216mg，85％)，為白色固體，mp242-244℃。
對于C23H18BrN5O3+0.09H2O的元素分析計算值C，55.93；H，3.71，N，14.18實測值C，55.66；H，3.54，N，13.99實施例212-乙基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步驟12-乙基-苯并呋喃-3-甲酸以與實施例3步驟1所述相同的方法，分離得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(11.69g，54％)，為棕色固體，mp102-106℃。
對于C11H10O3的元素分析計算值C，69.46；H，5.30，N，0.00實測值C，69.20；H，5.13，N，-0.16步驟22-乙基-苯并呋喃-3-碳酰氯以與實施例3步驟2所述相同的方法，分離得到2-乙基-苯并呋喃-3-碳酰氯，為棕色油狀物。其沒有進一步純化而在步驟3中使用。
步驟32-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例20步驟3所述相同的方法，分離得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(899mg，45％)，為淺棕色固體，mp203-205℃。
對于C22H19NO3的元素分析計算值C，76.50；H，5.54，N，4.06
實測值C，75.83；H，5.61，N，4.04步驟42-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例20步驟4所述相同的方法，分離得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(365mg，31％)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，為淺棕色固體，mp188-190℃。
對于C22H18BrNO3的元素分析計算值C，62.28；H，4.28，N，3.30實測值C，61.75；H，3.91，N，3.25步驟52-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例20步驟5所述相同的方法，分離得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(328mg，100％)，為褐色固體，mp181-183℃。
對于C24H19BrN2O3的元素分析計算值C，62.22；H，4.13，N，6.05實測值C，61.30；H，3.97，N，5.92步驟62-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例20步驟6所述相同的方法，分離得到標題化合物，為灰白色固體，mp235-238℃。
對于C24H20BrN5O3的元素分析計算值C，56.85；H，3.99，N，13.81實測值C，56.45；H，3.74，N，13.73實施例221-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步驟11-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛下，將1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯(2.0g，8mmol)的20mL二氯甲烷溶液滴加入到實施例8步驟1制備的6-氨基甲基-萘-2-醇(1.63g，9.42mmol)的75mL無水吡啶混合物中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌17小時(過夜)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物并用1N HCl萃取。分離水層并用二氯甲烷萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到棕色固體。將該固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，然后再從異丙醇中重結(jié)晶。經(jīng)過濾收集晶體并在減壓下干燥，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.767g，25％)，為褐色固體，mp189-190℃。
對于C24H23N3O2的元素分析計算值C，74.78；H，6.01，N，10.90實測值C，73.64；H，5.78，N，10.77步驟2溴化4-[(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-苯基-3-丙基-2H-吡唑-1-鎓在氮氣氣氛下，用2小時將溴(0.05mL，0.978mmol)的25mL冰醋酸溶液滴加到以上步驟制備的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.377g，0.978mmol)的100mL冰醋酸溶液中。將反應(yīng)物攪拌17小時(過夜)。經(jīng)過濾收集從溶液中沉淀的固體并用冰醋酸漂洗。在減壓下干燥固體，得到溴化4-[(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-3-丙基-2H-吡唑-1-鎓(0.4431g，82％)，為淺棕色固體，mp198-200℃。
對于C24H22BrN3O2+HBr+0.25H2O的元素分析計算值C，52.43；H，4.31，N，7.64實測值C，51.61；H，4.04，N，7.42步驟31-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的溴化4-[(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-苯基-3-丙基-2H-吡唑-1-鎓(0.30g，0.646mmol)、溴乙腈(0.054mL，0.775mmol)、碳酸鉀(0.446g，3.23mmol)和10mL DMF混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并用水和飽和氯化鈉溶液萃取多次。分離有機層，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到棕色油狀物。將該油狀物在90gKP-SIL60 Biotage柱上純化，使用15％乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑。合并所有部分的產(chǎn)物并在減壓下除去溶劑，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.196g，60％)，為淺黃色固體，mp175-176℃。
對于C26H23BrN4O2的元素分析計算值C，62.04；H，4.61，N，11.13實測值C，62.03；H，4.47，N，11.00步驟41-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺在100℃下，將以上步驟制備的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.15g，0.3mmol)、疊氮化鈉(0.059g，0.9mmol)、氯化銨(0.048g，0.9mmol)和10mL DMF混合物攪拌1.5小時。TLC顯示原料殘留。加入附加量的疊氮化鈉(0.059g，0.9mmol)和氯化銨(0.048g，0.9mmol)并在100℃下攪拌2小時。TLC顯示還有原料殘留。加入附加量的疊氮化鈉(0.059g，0.9mmol)和氯化銨(0.048g，0.9mmol)并在100℃下攪拌5小時。用水稀釋反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取四次。合并有機層并用大約3mL 1N HCl酸化。將該混合物振蕩1分鐘，然后將溶液干燥(MgSO4)并過濾。在減壓下除去溶劑并將得到的殘余物吸收進20mL水中。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.107g，65％)，為褐色固體，mp219-220℃。
對于C26H24BrN7O2+0.01H2O的元素分析計算值C，56.96；H，4.45，N，17.88實測值C，57.12；H，4.45，N，17.61
實施例232-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5-對-甲苯基-萘-2-基甲基]-酰胺步驟12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-5-對-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺將在實施例17步驟1制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(759mg，1.68mmol)、4-甲基苯基硼酸(342mg，2.52mmol)和碳酸鉀(471mg，3.40mmol)的90 mL二甲氧基乙烷加10mL水混合物加熱至50℃，同時用氮氣吹掃。30分鐘后，加入二氯·[1，1’雙(二苯基膦)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷(147mg，0.18mmol)并將反應(yīng)物加熱至70℃。3小時后原料殘留。加入附加量的349mg(2.57mmol)的4-甲基苯基硼酸和150mg(0.18mmol)的二氯·[1，1’雙(二苯基膦)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷，并將混合物在70℃下攪拌2小時。重復(fù)該過程直至不再有原料殘留。在減壓下濃縮反應(yīng)物以除去二甲氧基乙烷并將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機層，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1.297g物質(zhì)。將該物質(zhì)在90g KP-SIL 60 Biotage柱上純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-5-對-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(521mg，67％)，為白色固體，mp103-105℃。
對于C31H29NO3的元素分析計算值C，80.32；H，6.31，N，3.02實測值C，79.81；H，6.09，N，2.88步驟22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-5-對-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-5-對-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(252mg，0.54mmol)、溴乙腈(55μL，0.81mmol)和碳酸鉀(378mg，2.73mmol)的15mL DMF混合物攪拌19小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-5-對-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(269mg，99％)，為淺棕色固體，mp114-117℃。
對于C33H30N2O3的元素分析計算值C，78.86；H，6.02，N，5.57實測值C，77.91；H，6.08，N，5.45步驟32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5-對-甲苯基-萘-2-基甲基]-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-5-對-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(182mg，0.36mmol)、疊氮化鈉(77.6mg，1.19mmol)和氯化銨(102mg，1.90mmol)的10mL DMF混合物攪拌21小時(過夜)。如果原料殘留則加入附加量的疊氮化鈉和氯化銨并在100℃下連續(xù)攪拌直至反應(yīng)完成。用水稀釋反應(yīng)物，加入1N NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取多次。合并乙酸乙酯萃取液，用1N HCl酸化，然后在減壓下濃縮。經(jīng)過濾收集存在的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(130mg，66％)，為白色固體，mp162-166℃。
對于C33H31N5O3+0.03H2O的元素分析計算值C，72.57；H，5.73，N，12.82實測值C，72.19；H，5.66，N，12.54實施例242-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-苯基-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步驟12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例23步驟1所述相同的方法，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(532mg，54％)，為白色固體，mp72-72℃。
對于C30H27NO3的元素分析計算值C，80.15；H，6.05，N，3.12實測值C，79.00；H，6.40，N，2.92
步驟22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(366mg，0.813mmol)、溴乙腈(68μL，0.976mmol)和碳酸鉀(562mg，4.07mmol)的20mL DMF混合物攪拌23小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到棕色固體。將該固體在20g硅膠(230-400目)上純化，使用己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(342mg，86％)，為淺棕色固體，mp135-138℃。
對于C32H28N2O3的元素分析計算值C，78.67；H，5.78，N，5.73實測值C，77.54；H，5.98，N，5.63步驟32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-苯基-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺以與實施例23步驟3所述相同的方法，分離得到標題化合物(124mg，46％)，為白色固體，，mp192-196℃。
對于C32H29N5O3.0.1H2O的元素分析計算值C，72.05；H，5.52，N，13.13實測值C，71.63；H，5.54，N，12.76實施例252-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-甲氧基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺，鈉鹽步驟12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-羥基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺以與實施例23步驟1所述相同的方法，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-羥基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺(529mg，50％)，為白色固體，mp118-122℃。
對于C31H29NO4的元素分析計算值C，77.64；H，6.10，N，2.92
實測值C，77.18；H，6.11，N，2.76步驟22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-氰基甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-羥基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺(301mg，0.63mmol)、溴乙腈(52μL，0.75mmol)和碳酸鉀(434mg，3.14mmol)的20mL DMF混合物攪拌21小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-氰基甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺(325mg，99％)，為棕色固體，mp139-142℃。
對于C33H30N2O4的元素分析計算值C，76.43；H，5.83，N，5.40實測值C，75.34；H，5.76，N，5.86步驟32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-甲氧基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺，鈉鹽在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-氰基甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺(207mg，0.40mmol)、疊氮化鈉(81mg，1.25mmol)和氯化銨(63.5mg，1.19mmol)的10mL DMF混合物攪拌6.5小時。如果原料殘留加入附加量的疊氮化鈉和氯化銨并在100℃下連續(xù)攪拌直至所述反應(yīng)完成。用75mL水稀釋反應(yīng)物。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(116mg，51％)，為灰白色固體，mp147-152℃。
對于C33H31N5O4Na+0.71H2O的元素分析計算值C，66.46；H，5.31，N，11.74實測值C，67.86；H，5.50，N，12.08
實施例262-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步驟12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-羥基-萘-2-基甲基]-酰胺以與實施例23步驟1所述相同的方法，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-羥基-萘-2-基甲基]-酰胺(556mg，52％)，為白色固體，mp122-124℃。
對于C30H26ClNO3的元素分析計算值C，74.45；H，5.41，N，2.89實測值C，74.25；H，5.32，N，2.89步驟22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-羥基-萘-2-基甲基]-酰胺(258mg，0.53mmol)、溴乙腈(44μL，0.63mmol)和碳酸鉀(362mg，2.62mmol)的20mL DMF混合物攪拌48小時。TLC顯示原料殘留。加入附加量20μL的溴乙腈，等分加入直至反應(yīng)完成。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到257mg棕色固體。將該固體在90gKP-SIL 60 Biotage柱上純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，產(chǎn)生固體物，將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺(101mg，36％)，為白色固體，mp154-158℃。
對于C32H27ClN2O3的元素分析計算值C，73.49；H，5.20，N，5.36實測值C，73.42；H，5.09，N，5.31步驟32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺(152mg，0.29mmol)、疊氮化鈉(59mg，0.90mmol)和氯化銨(85mg，1.58mmol)的10mL DMF混合物攪拌24小時(過夜)。如果原料殘留則加入附加量的疊氮化鈉和氯化銨并在100℃下連續(xù)攪拌直至所述反應(yīng)完成。用50mL水稀釋反應(yīng)物，加入1N NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取多次。酸化有機層。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(149mg，91％)，為白色固體，mp208-211℃。
對于C32H28ClN5O3+0.19H2O的元素分析計算值C，67.49；H，5.02，N，12.30實測值C，67.90；H，4.99，N，12.37實施例272-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步驟12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-羥基-萘-2-基甲基]-酰胺以與實施例23步驟1所述相同的方法，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-羥基-萘-2-基甲基]-酰胺(525mg，47％)，為白色固體，mp195-197℃。
對于C34H35NO3的元素分析計算值C，80.76；H，6.98，N，2.77實測值C，80.26；H，7.15，N，2.78步驟22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-羥基-萘-2-基甲基]-酰胺(400mg，0.79mmol)、溴乙腈(66μL，0.95mmol)和碳酸鉀(547mg，3.96mmol)的20mL DMF混合物攪拌19小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到淺棕色固體。將該固體在40g KP-SIL 60 Biotage柱上純化，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺(262mg，63％)，為白色固體，mp162-164℃。
對于C36H36N2O3的元素分析計算值C，79.38；H，6.66，N，5.14實測值C，78.69；H，6.72，N，5.09步驟32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺(207mg，0.38mmol)、疊氮化鈉(72.9mg，1.12mmol)和氯化銨(58.7mg，1.10mmol)的10mL DMF混合物攪拌6小時。如果原料殘留則加入附加量的疊氮化鈉和氯化銨直至TLC顯示所述反應(yīng)完成。用水稀釋反應(yīng)物，加入1NNaOH堿化并用乙酸乙酯萃取多次。加入1N HCl酸化合并的有機萃取液并減壓濃縮。用水稀釋殘余物并經(jīng)過濾收集形成的固體，在減壓下干燥得到標題化合物(186mg，84％)，為白色固體，mp75-78℃。
對于C36H37N5O3+0.31H2O的元素分析計算值C，72.88；H，6.39，N，11.80實測值C，71.52；H，6.58，N，11.83實施例28(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-苯基-萘-2-基氧基)-乙酸步驟1(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-苯基-萘-2-基氧基)-乙酸在氮氣氣氛、室溫下，將實施例24步驟1制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(63mg，0.14mmol)、溴乙酸甲酯(16μL，0.17mmol)和碳酸鉀(100mg，0.70mmol)的3mL DMF混合物攪拌18小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水萃取多次，用飽和NaCl萃取一次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到81mg灰白色固體。將該固體在100g硅膠(230-400目)上純化，使用2∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到52mg白色固體。將該固體溶于40mL甲醇及6 mL水中。加入1N NaOH(100μL，0.1mmol)并將混合物在氮氣氣氛、室溫下攪拌18小時(過夜)。經(jīng)加入1NHCl酸化反應(yīng)物，然后在減壓下濃縮以除去甲醇。經(jīng)過濾收集存在的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(30mg，62％)，為白色固體，mp180-183℃。
對于C32H29NO5的元素分析計算值C，75.72；H，5.76，N，2.76實測值C，75.23；H，5.61，N，2.68實施例292-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸步驟12-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將實施例26步驟1制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代苯基)-6-羥基-萘-2-基甲基]-酰胺(248mg，0.511mmol)、實施例7步驟2制備的3-苯基-2-三氟甲磺?；趸?丙酸甲酯(299mg，0.96mmol)和碳酸銫(304mg，0.93mmol)的30mL丙酮混合物攪拌20小時(過夜)。將反應(yīng)物在減壓下濃縮以除去丙酮。將殘余物在乙酸乙酯的水之間分配。分離有機層并用乙酸乙酯萃取水層多次。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到436mg物質(zhì)。將該物質(zhì)在40gKP-SIL60Biotage柱上純化，使用6∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到2-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(263mg，80％)，為白色泡沫狀物，mp59-62℃。
對于C40H36ClNO5的元素分析計算值C，74.35；H，5.62，N，2.17實測值C，73.97；H，5.62，N，2.10步驟22-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(300μL，0.30mmol)加入到以上步驟制備的2-[6-{-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(182mg，0.28mmol)的30mL甲醇及2.5mL水混合物中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。如果原料殘留則加入附加量的1N NaOH直至所述反應(yīng)完成。加入總量為900μL的1N NaOH。反應(yīng)物經(jīng)加入1.6mL 1NHCl酸化，然后在減壓下濃縮。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(166mg，94％)，為白色固體，mp169-172℃。
對于C39H34ClNO5+0.28H2O的元素分析計算值C，73.51；H，5.47，N，2.20實測值C，72.82；H，5.37，N，2.14實施例302-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸鈉步驟12-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯以與實施例29步驟1所述相同的方法，得到2-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(109mg，69％)，為白色固體，mp103-105℃。
對于C41H39NO6的元素分析計算值C，76.73；H，6.13，N，2.18實測值C，76.66；H，6.24，N，2.16步驟22-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸鈉在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(200μL，0.20mmol)加入到以上步驟制備的2-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(70.8mg，0.110mmol)的10mL MeOH及1mL水混合物中。在室溫下幾分鐘后，TLC顯示原料殘留。加入附加量的200μL(0.20mmol)的1N NaOH并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。加入附加量的200μL(0.20mmol)的1N NaOH并將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。加入1NHCl(650μL，0.65mmol)并將反應(yīng)物在減壓下濃縮以除去MeOH。經(jīng)過濾收集形成的固體，用水漂洗并在減壓下干燥，得到標題化合物(67mg，97％)，為灰白色固體，mp138-142℃。
對于C40H37NO6Na+1.05H2O的元素分析計算值C，71.85；H，5.74，N，2.09實測值C，71.97；H，5.64，N，2.05實施例312-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟1(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-甲基-胺在氮氣氣氛下，將8.03M的甲胺的乙醇(67mL，537mmol)的50mL二氯甲烷的混合物滴加到6-甲氧基-萘-2-甲醛(20g，107.4mmol)、硫酸鎂(20g)和200mL二氯甲烷混合物中。將該混合物在室溫、氮氣氣氛下攪拌17小時。經(jīng)過濾除去MgSO4并在減壓下除去溶劑，得到(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-甲基-胺(20.59g，96％)，為黃色固體，mp109-110℃。
對于C13H13NO的元素分析計算值C，78.36；H，6.58，N，7.03實測值C，77.10；H，6.43，N，7.19步驟2(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺在加熱下，將以上步驟制備的(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-甲基-胺(20.0g，100mmol)溶于300mL無水乙醇中。在室溫下分批加入硼氫化鈉(3.783g，100mmol)。在氮氣氣氛下將反應(yīng)物攪拌18小時。將1N HCl加入到反應(yīng)物中直至pH為1(石蕊試紙)。減壓下除去溶劑并將得到的殘余物在二氯甲烷和水之間分配。用1N NaOH堿化水層。分離水層并用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)合并的有機萃取液并在減壓下除去溶劑，得到(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(18.80g，93.5％)，為灰白色固體，mp96-104℃。
對于C13H15NO的元素分析計算值C，77.58；H，7.51，N，6.96實測值C，77.21；H，7.38，N，6.84步驟3(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-溴化銨在氮氣氣氛下，將以上步驟制備的(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(18.48g，91.8mmol)懸浮在300mL48％HBr中并在氮氣氣氛下將混合物回流18小時。在減壓下除去溶劑得到28.8g紅棕色固體。將該固體吸收進異丙醇中并攪拌1小時。經(jīng)過濾收集固體并在減壓下干燥，得到(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-溴化銨(5.5g，22％)，為紅棕色固體，mp182-184℃。
對于C12H14BrNO的元素分析計算值C，53.75；H，5.26，N，5.22實測值C，50.77；H，5.61，N，4.89步驟42-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、冰浴溫度下，用1小時將在實施例3步驟2制備的2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯的40mL二氯甲烷溶液滴加入到以上步驟制備的(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-溴化胺(2.81g，10.5mmol)的100mL無水吡啶溶液中。加入后除去冰浴并將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(過夜)。用1N HCl將反應(yīng)物酸化并用二氯甲烷萃取三次。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到3.19g棕色油狀物。將該油狀物在600g硅膠(230-400目)上純化，使用5％用氨飽和的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，以便除去任何酸性雜質(zhì)。將分離的物質(zhì)在300g硅膠(230-400目)上層析，使用5％-15％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫劑。分離所需組分，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.588g，14％)，為黃色固體，mp110-113℃。
對于C25H25NO3的元素分析計算值C，77.49；H，6.50，N，3.61
實測值C，76.58；H，6.54，N，3.43步驟52-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛下，用2.5小時將溴的40mL冰醋酸溶液滴加入到以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.5364g，1.358mmol)的60mL冰醋酸溶液中。將反應(yīng)物攪拌20小時(過夜)。在減壓下除去溶劑。用二氯甲烷稀釋殘余物，用5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.6981g，100％)，為淺黃色泡沫狀物，MS m/z466[M+H]+。
對于C25H24BrNO3的元素分析計算值C，64.38；H，5.19，N，3.00實測值C，63.54；H，4.88，N，2.93步驟62-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將在以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.5587g，1.2mmol)、溴乙腈(0.10mL，1.44mmol)和碳酸鉀(0.83g，6mmol)的10mLDMF的混合物攪拌18小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并用水萃取多次。干燥(MgSO4)有機層并在減壓下除去溶劑，得到棕色油狀物。將該油狀物在90g KP-SIL 60 Biotage柱上純化，使用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫劑。分離所需產(chǎn)物，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.48g，79％)，為澄清油狀物，MS m/z505[M+H]+。
對于C27H25BrN2O3的元素分析計算值C，64.16；H，4.99，N，5.54實測值C，64.08；H，5.08，N，5.34步驟72-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將在以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.3g，0.59mmol)、疊氮化鈉(0.116g，1.78mmol)和氯化銨(0.095g，1.78mmol)的12mL DMF的混合物攪拌6.5小時。用水稀釋反應(yīng)物，用1N NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用1N HCl酸化，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到油性殘余物。將該油狀物用水稀釋并經(jīng)過濾收集形成的固體，用水漂洗并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.20g，63％)，為白色固體，mp190-194℃。
對于C27H26BrN5O3+0.12H2O的元素分析計算值C，58.90；H，4.80，N，12.72實測值C，57.80；H，4.72，N，12.34實施例322-乙基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟16-甲基氨基甲基-萘-2-醇將實施例31步驟3制備的(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-溴化銨(9g，33.56mmol)吸收進300mL水中并經(jīng)加入5％碳酸氫鈉堿化。在溶液中存在一些固體，經(jīng)過濾除去所述固體。用乙酸乙酯萃取濾液多次。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到6-甲基氨基甲基-萘-醇(5g，80％)，為褐色固體，mp168-169℃。
對于C12H13NO的元素分析計算值C，76.98；H，7.00，N，7.48實測值C，75.70；H，6.99，N，7.16步驟22-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用1小時將實施例21步驟2制備的2-乙基-苯并呋喃-3-碳酰氯的50mL無水THF溶液滴加到以上步驟制備的6-甲基氨基甲基-萘-2-醇(1.48g，7.9mmol)和三乙胺(1.1mL，7.9mmol)的150mL無水THF溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌20小時(過夜)。經(jīng)過濾除去存在的固體并在減壓下濃縮濾液，得到棕色泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于乙酸乙酯中并用1N HCl萃取。干燥(MgSO4)的有機層并在減壓下除去溶劑，得到棕色油狀物，該油狀物用己烷處理時固化。將該晶體在己烷中研磨并在減壓下干燥，得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.38g，84％)，為褐色固體，mp80-90℃。
對于C23H21NO3的元素分析計算值C，76.86；H，5.89，N，3.90實測值C，74.31；H，5.90，N，3.48步驟32-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用3小時將溴的50mL冰醋酸溶液滴加入到以上步驟制備的2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.5g，4.17mmol)的150mL冰醋酸溶液中。將反應(yīng)物攪拌17小時(過夜)。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中，用5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.74g，95％)，為棕色固體，mp176-178℃。
對于C23H20BrNO3的元素分析計算值C，63.03；H，4.60，N，3.20實測值C，62.70；H，4.75，N，2.87步驟42-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將在以上步驟制備的2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.5g，1.14mmol)、溴乙腈(95μL，1.36mmol)和碳酸鉀(0.79g，5.7mmol)的20mLDMF的混合物攪拌18小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并用水萃取多次。干燥(MgSO4)有機層并在減壓下除去溶劑，得到深棕色油狀物。將該油狀物在50g硅膠(230-400目)上層析純化，使用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫劑。分離所需組分，得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.39g，72％)，為淺黃色泡沫狀物，MS m/z477[M+H]+。
對于C25H21BrN2O3的元素分析計算值C，62.90；H，4.43，N，5.87實測值C，62.92；H，4.44，N，5.80步驟52-乙基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將在以上步驟制備的2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.25g，0.5237mmol)、疊氮化鈉(0.10g，1.57mmol)和氯化銨(0.084g，1.57mmol)的12mL DMF的混合物攪拌5小時。用水稀釋反應(yīng)物，用1N NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機萃取液，用1NHCl酸化，在減壓下除去溶劑并用水稀釋殘余物。經(jīng)過濾收集形成的固體泡沫狀物并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.15g，56％)，為褐色泡沫狀物，MS m/z520[M+H]+。
對于C25H22BrN5O3+1.5H2O的元素分析計算值C，57.40；H，4.30，N，13.39實測值C，56.45；H，4.51，N，13.36實施例331-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟11-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛下，用10分鐘將1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯(14.82g，59.6mmol)的60mL二氯甲烷溶液滴加入到實施例31步驟3制備的(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-溴化銨的150mL無水吡啶溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌17小時(過夜)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物并用1N HCl萃取。分離有機層并用二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到棕色油狀物。將該油狀物溶于350mL甲醇、100mL水和130mL 1N NaOH中并回流20小時(過夜)。在減壓下除去溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷中。向混合物中加入冰，然后緩慢加入130mL的1N HCl。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層三次。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到棕色油狀物(20.23g)。將油狀物在1Kg硅膠(230-400目)上純化，使用氨氣飽和的甲醇和二氯甲烷作為洗脫劑，分離所需組分，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(10.6g，89％)，為棕色固體。將該物質(zhì)從甲醇和二氯甲烷中結(jié)晶，得到黃色晶體，mp138-141℃。
對于C25H25N3O2的元素分析計算值C，75.16；H，6.31，N，10.52實測值C，74.74；H，6.18，N，10.41步驟21-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺將以上步驟制備的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.2g，8mmol)溶于300mL冰醋酸中(同時加熱)。在氮氣氣氛、室溫下，用2小時將溴(0.41mL，8mmol)的50mL冰醋酸溶液滴加入到該反應(yīng)物中。加入后將反應(yīng)物攪拌2天。在減壓下除去溶劑并用二氯甲烷稀釋殘余物。用5％NaHCO3萃取有機層兩次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.77g，98.5％)，為粉色固體，mp205-207℃。
對于C25H24BrN3O2的元素分析計算值C，62.77；H，5.06，N，8.78實測值C，62.28；H，4.88，N，8.65步驟31-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.5g，1.045mmol)、溴乙腈(0.087mL，1.25mmol)和碳酸鉀(0.72g，5.23mmol)的10mLDMF混合物攪拌2天(過周末)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并用水萃取多次。干燥(MgSO4)有機層并在減壓下除去溶劑，得到棕色油狀物(0.364g)。將該油狀物在90g KP-SIL 60 Biotage柱上純化，使用15％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.32g，59％)，為灰白色固體，mp76-80℃。
對于C27H25BrN4O2的元素分析計算值C，62.68；H，4.87，N，10.83實測值C，62.44；H，4.83，N，10.69步驟41-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.30g，0.58mmol)、疊氮化鈉(0.113g，1.74mmol)和氯化銨(0.093g，1.74mmol)的10mLDMF混合物攪拌6小時。TLC顯示反應(yīng)未完成。加入疊氮化鈉(0.113g，1.74mmol)和氯化銨(0.093g，1.74mmol)并將反應(yīng)物在100℃下攪拌6.5小時。用水稀釋反應(yīng)物，加入1NNaOH堿化并用乙酸乙酯萃取五次。用1N HCl酸化合并的有機萃取液并在減壓下除去溶劑。用水稀釋殘余物并經(jīng)過濾收集形成的固體，在減壓下干燥，得到標題化合物(0.108g，33％)，為褐色固體，mp75-85℃。
對于C27H26BrN7O2+0.5EtOAc的元素分析計算值C，57.62；H，5.00，N，16.22實測值C，57.21；H，4.97，N，16.22實施例341-芐基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟11-芐基-1H-吲哚-3-碳酰氯在氮氣氣氛、室溫下，將1-芐基-1H-吲哚-3-甲酸(3.36g，13.37mmol)、草酰氯(5.83mL，66.85mmol)、100mL二氯甲烷和催化量的DMF混合物攪拌18小時(過夜)。在減壓下除去溶劑。為了除去多余的草酰氯加入苯并在減壓下除去溶劑，得到1-芐基-1H-吲哚-3-碳酰氯，為棕色油狀物(13.37mmol)，其沒有進一步純化直接在步驟2中使用。
步驟21-芐基-1H-吲哚-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用2小時將以上步驟制備的1-芐基-1H-吲哚-3-碳酰氯的50mL無水THF溶液滴加到實施例32步驟1制備的6-甲基氨基甲基-萘-2-醇(2.5g，13.37mmol)和三乙胺(1.86mL，13.37mmol)的300mL無水THF中。將該反應(yīng)物攪拌17.5小時(過夜)。經(jīng)過濾除去微量固體并在減壓下濃縮濾液，得到棕色油狀物。用乙酸乙酯稀釋該油狀物，用1N HCl萃取兩次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1-芐基-1H-吲哚-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(5.83g，100％)，為棕色泡沫狀物，MS m/z421[M+H]+。
對于C28H24N2O2的元素分析計算值C，79.98；H，5.75，N，6.66實測值C，78.46；H，5.95，N，6.31步驟31-芐基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用2小時將溴(0.37mL，0.7134mmol)的60mL冰醋酸溶液滴加入到以上步驟制備的1-芐基-1H-吲哚-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.0g，0.713mmol)的300mL冰醋酸溶液中。將反應(yīng)物攪拌18小時(過夜)。在減壓下除去溶劑。將得到的殘余物用乙酸乙酯稀釋并用5％NaHCO3萃取。從有機層中沉淀出固體并經(jīng)過濾收集。干燥(MgSO4)濾液并在減壓下濃縮，得到褐色固體。合并兩種固體并使其吸收進乙酸乙酯和異丙醇的混合物中。有一些物質(zhì)(1.0g)在加熱下也不溶解，經(jīng)過濾除去。將濾液冷卻并且放置冷卻形成晶體。經(jīng)過濾收集該晶體并在減壓下干燥。得到1-芐基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.766g，22％)，為褐色固體，mp181-182℃。
對于C28H23BrN2O2的元素分析計算值C，67.34；H，4.64，N，5.61實測值C，66.59；H，4.88，N，5.34步驟41-芐基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的1-芐基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.589g，3.18mmol)、溴乙腈(0.265mL，3.8mmol)和碳酸鉀(2.2g，15.9mmol)的15mL DMF溶液攪拌20小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并用水萃取五次。干燥(MgSO4)有機層并在減壓下除去溶劑，得到1.78g棕色泡沫狀物。將該泡沫狀物用500g硅膠層析(230-400目)純化，使用乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑，分離所需的產(chǎn)物，得到1-芐基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.834mg，47％)，為白色泡沫狀物，MS m/z538[M+H]+。
對于C30H24BrN3O2的元素分析計算值C，66.92；H，4.49，N，7.80實測值C，66.31；H，4.27，N，7.43步驟51-芐基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的1-芐基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.7725g，1.44mmol)、疊氮化鈉(0.28g，4.3mmol)和氯化銨(0.23g，4.3mmol)的15mL DMF溶液攪拌4小時。用水稀釋反應(yīng)物，加入1NNaOH堿化并用乙酸乙酯萃取五次。用1N HCl酸化乙酸乙酯層并在減壓下除去溶劑，得到1.33g所需化合物，為灰白色固體。用1N HCl酸化水層。將該溶液放置在室溫下18小時(過夜)。從溶液中沉淀出固體并經(jīng)過濾收集該固體，用水漂洗并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.4962g，60％)，為灰白色固體，mp197-198℃。
對于C30H25BrN6O2的元素分析計算值C，61.97；H，4.33，N，14.45
實測值C，61.26；H，4.18，N，13.96實施例352-丁基-苯并呋喃-3-甲酸甲基-[6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將實施例31步驟4制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.90g，2.32mmol)、溴乙腈(0.194mL，2.79mmol)和碳酸鉀(1.6g，11.6mmol)的10mLDMF混合物攪拌24小時(過夜)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并用水萃取五次。干燥(MgSO4)有機層并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.94g，95％)，為棕色油狀物，MS m/z427[M+H]+。
對于C27H26N2O3的元素分析計算值C，76.03；H，6.14，N，6.57實測值C，75.71；H，5.93，N，6.50步驟22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸甲基-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.8g，1.875mmol)、疊氮化鈉(0.365g，5.6mmol)和氯化銨(0.30g，5.6mmol)的15mL DMF溶液攪拌4.5小時。用水稀釋反應(yīng)物，加入1N NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取五次。用1N HCl酸化有機層并在減壓下除去溶劑，得到棕色油狀物。用1N HCl酸化水層并在減壓下濃縮直至沉淀出棕色油狀物。合并兩種油狀物得到0.79g棕色油狀物。將該油狀物溶于1N NaOH中并用1N HCl酸化直至沉淀出油狀物。經(jīng)過濾收集固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.7652g，87％)，為灰白色固體，mp78-84℃，MS m/z470[M+H]+。
對于C27H27N5O3+0.1H2O的元素分析計算值C，68.80；H，5.82，N，14.86實測值C，67.90；H，5.57，N，14.50實施例362-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟12-丁基-1-甲基-1H-吲哚在氮氣氣氛、室溫下，用5分鐘將氫化鈉(60％油分散液；1.52g，38.0mmol)加入2-丁基-1H-吲哚(5.00g，28.9mmol)的150mL無水DMF溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌1.25小時。然后加入甲基碘(3.60mL，57.8mmol)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌3.5小時。將1N HCl加入到反應(yīng)物中直至氣體停止放出。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水萃取五次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚(5.70g，100％)，為黃色油狀物，MS m/z188[M+H]+。
對于C13H17N的元素分析計算值C，83.37；H，9.15，N，7.48實測值C，83.41；H，9.58，N，6.82步驟21-(2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氯代-乙酮在氮氣氣氛、冰浴溫度下，用30分鐘將三氯乙酰氯(7.26 mL，65.0mmol)的20mL二氯甲烷溶液滴加到以上步驟制備的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚(4.87g，26.0mmol)和三乙胺(9.06mL，65.0mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。加入后將反應(yīng)物在冰浴溫度下攪拌5小時。除去冰浴并在室溫下連續(xù)攪拌16小時(過夜)。經(jīng)TLC顯示原料殘留。加入三乙胺(3.62mL，26.0mmol)然后用15分鐘滴加入三氯乙酰氯(2.90mL，2.60mmol)的10mL二氯甲烷溶液。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時。用1N HCl、5％NaHCO3萃取反應(yīng)物，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到16.46g深棕色糊狀固體。將該固體在1Kg硅膠(230-400目)上純化，使用6∶1己烷∶二氯甲烷到4∶1己烷∶二氯甲烷作為洗脫劑，得到1-(2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氯代-乙酮(5.54g，64％)，為棕色固體，mp112-115℃。
對于C15H16C13NO的元素分析計算值C，54.16；H，4.85，N，4.21實測值C，54.50；H，4.88，N，4.14步驟32-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸在氮氣氣氛下，將以上步驟制備的1-(2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氯代-乙酮(4.87g，14.7mmol)和1N NaOH(73.5mL，73.5mmol)的350mL THF混合物回流2.25小時。冷卻至室溫后加入1N HCl(80mL，80mmol)，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物在1N HCl和二氯甲烷之間分配。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(3.44g，100％)，為棕色固體，mp163-165℃。
對于C14H17NO2的元素分析計算值C，72.70；H，7.41，N，6.06實測值C，72.20；H，7.45，N，5.93步驟42-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯在氮氣氣氛、室溫下，將草酰氯(5.89mL，66.1mmol)加入到以上步驟制備的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(3.06g，13.2mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。立即有氣體放出。加入完成以后將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑。為了除去多余的草酰氯，將殘余物溶于苯中并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯，為棕色油狀物。其沒有進一步純化而立即使用。
步驟55-溴代-6-甲氧基-萘-2-甲醛在氮氣氣氛、室溫下，用1小時將溴(556μL，10.8mL)的10mL冰醋酸溶液滴加到6-甲氧基-萘-2-甲醛(2.01g，10.8mmol)的25mL冰醋酸溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。經(jīng)過濾收集固體，用冰醋酸漂洗并在減壓下干燥，得到5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基-甲醛(2.27g，79％)，為褐色固體，mp148-150℃。
對于C12H9BrO2的元素分析計算值C，54.37；H，3.42，N，0.00實測值C，54.26；H，3.28，N，0.00步驟6(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基-亞甲基)-甲基-胺在氮氣氣氛、室溫下，用5分鐘將甲胺(2.35mL的8.03M乙醇溶液，18.8mmol)的5mL二氯甲烷溶液滴加到以上步驟制備的5-溴代-6-甲氧基-萘-2-甲醛(1.00g，3.77mmol)和3g無水MgSO4的20mL二氯甲烷混合物中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌21小時(過夜)。過濾反應(yīng)物并在減壓下濃縮濾液，得到(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基-亞甲基)-甲基-胺(1.05g，100％)，為淺褐色固體，mp105-107℃。
對于C13H12BrNO的元素分析計算值C，56.14；H，4.35，N，5.04實測值C，56.12；H，4.37，N，4.97步驟7(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺在氮氣氣氛下，將硼氫化鈉(131mg，3.47mmol)加到以上步驟制備的(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基-亞甲基)-甲基-胺(950mg，4.41mmol)的30mL無水乙醇溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌19小時(過夜)。滴加入1N HCl直至反應(yīng)物pH約為1(石蕊試紙)。在減壓下除去溶劑并將殘余物分配在二氯甲烷和水之間。加入1N NaOH使水層堿化。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層三次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑，得到(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(900mg，94％)，為灰白色固體，mp41-45℃。
對于C13H14BrNO的元素分析計算值C，55.73；H，5.04，N，5.00實測值C，55.04；H，4.80，N，4.70步驟82-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用30分鐘將步驟4制備的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯(13.2mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加到以上步驟制備的(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(3.70g，13.2mmol)和三乙胺(1.84mL，13.2mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌17小時(過夜)。用1N HCl萃取反應(yīng)物。有固體懸浮在兩層之間。經(jīng)過濾收集該固體并在減壓下干燥，得到219mg(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺的HCl鹽。將濾液的有機層從水層中分離并將水層用二氯甲烷萃取兩次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(6.25g，96％)，為棕色泡沫狀物，MS m/z493[M+H]+。
對于C27H29BrN2O2的元素分析計算值C，65.72；H，5.92，N，5.68實測值C，65.71；H，6.13，N，5.48步驟92-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、干冰-丙酮溫度下，用15分鐘將三溴化硼(18.78mL的1M二氯甲烷溶液；18.78mmol)的20mL二氯甲烷溶液滴加到以上步驟制備的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.09g，6.26mmol)的125mL二氯甲烷溶液中。加入后用冰浴代替干冰-丙酮浴并連續(xù)攪拌4小時。在冰浴溫度下加入水。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層三次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.22g，100％)，為棕色固態(tài)泡沫狀物，MS m/z479[M+H]+。
對于C26H27BrN2O2的元素分析計算值C，65.14；H，5.68，N，5.84實測值C，61.87；H，5.47，N，5.24步驟102-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.09g，4.36mmol)、溴乙腈(364μL，5.23mmol)和碳酸鉀(3.01g，21.8mmol)的50mL DMF混合物攪拌16小時(過夜)。將反應(yīng)物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機層，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.00g，88％)，為棕色固體泡沫狀物，MS m/z518[M+H]+。
對于C28H28BrN3O2的元素分析計算值C，64.87；H，5.44，N，8.10實測值C，64.71；H，5.54，N，8.01步驟112-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.79g，3.45mmol)、疊氮化鈉(673mg，10.35mmol)和氯化銨(554mg，10.36mmol)的100mL DMF混合物攪拌4.25小時。用水稀釋反應(yīng)物，經(jīng)加入20mL 1N NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取多次。用40mL 1N HCl酸化水層。分離出棕色油狀物。將該油狀物分配在水層和二氯甲烷之間。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層3次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于20mL 1N NaOH中，然后用30mL 1N HCl酸化。經(jīng)過濾收集固體，用水漂洗并在減壓下干燥，得到標題化合物(1.75g，89％)，為灰白色固體，mp147-149℃。
對于C28H29BrN6O2+0.28H2O的元素分析計算值C，59.36；H，5.26，N，14.83實測值C，55.18；H，4.81，N，14.19
實施例371-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟11-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯將草酰氯(11.86mL，136mmol)滴加到1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(4.76g，27mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。觀察到有氣體快速放出。將反應(yīng)物在室溫下攪拌17小時(過夜)。在減壓下除去溶劑，得到粉色固體。為了除去任何多余的草酰氯，將該固體溶于苯中并在減壓下除去溶劑，得到1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯，其沒有進一步純化而立即用于步驟2中。
步驟21-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用1.5小時將以上步驟制備的1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯(27mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加到實施例36步驟7制備的(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(7.56g，27mmol)和三乙胺(3.76mL，27mmol)的200mL二氯甲烷溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌22小時(過夜)。用1N HCl萃取反應(yīng)物。分離有機層并用二氯甲烷萃取兩次。合并有機層，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到11.52g灰白色固體。將該固體從二氯甲烷-異丙醇中重結(jié)晶。經(jīng)過濾收集灰白色晶體并在減壓下干燥，得到1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(9.3389g，79％)，為灰白色固體，mp168-169℃。
對于C23H21BrN2O2的元素分析計算值C，63.17；H，4.84，N，6.41實測值C，62.81；H，4.62，N，6.27步驟31-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、干冰-丙酮溫度下，用1.5小時將1.0M三溴化硼的二氯甲烷(55.0mL，54.9mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加到以上步驟制備的1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(8.0g，18.3mmol)的300mL二氯甲烷溶液中。加入后立即用冰浴代替干冰-丙酮浴。將反應(yīng)物在冰浴溫度下攪拌2小時。在冰浴溫度下，經(jīng)滴加水將反應(yīng)物猝滅。將反應(yīng)物分配在二氯甲烷和水之間。在有機層中形成固體并經(jīng)過濾收集該固體。在減壓下干燥固體，得到1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(6.5359g，84％)，為白色固體，mp189-190℃。
對于C22H19BrN2O2的元素分析計算值C，62.42；H，4.52，N，6.62實測值C，59.60；H，4.18，N，6.19步驟41-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.0g，4.72mmol)、碳酸鉀(3.26g，23.6mmol)和溴乙腈(0.39mL，5.67mmol)的60mL DMF混合物攪拌24小時(過夜)。將反應(yīng)物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機層，用水萃取五次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.06g，94.5％)，為褐色固體，mp148-150℃。
對于C24H20BrN3O2的元素分析計算值C，62.35；H，4.36，N，9.09實測值C，62.03；H，4.28，N，8.98步驟51-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.0g，2.0mmol)、疊氮化鈉(0.32g，6.0mmol)和氯化銨(0.39mL，6.0mmol)的15mL DMF混合物攪拌6小時。將反應(yīng)物分配在乙酸乙酯和水之間。經(jīng)加入1N NaOH使水層堿化。分離有機層并用乙酸乙酯萃取水層五次。用1N HCl酸化水層。2小時后有白色固體從溶液中沉淀。經(jīng)過濾收集該固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.8460g，84％)，為灰白色固體，mp227-228℃。
對于C24H21BrN6O2+0.17H2O的元素分析計算值C，56.70；H，4.23，N，16.53實測值C，56.64；H，4.21，N，16.47實施例385-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟15-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以與實施例37步驟2所述相同的方法，從異丙醇中將粗制產(chǎn)物重結(jié)晶后，分離得到5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(4.2757g，54％)，為褐色固體，mp115-117℃。
對于C24H18BrCl2NO4的元素分析計算值C，53.84；H，3.39，N，2.62實測值C，53.70；H，3.20，N，2.50步驟25-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以與實施例37步驟3所述相同的方法，不同之處在于將反應(yīng)物分配在二氯甲烷和水之間并且沒有固體在任何一層中形成。分離水層并用二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.45g，89％)，為灰白色固體，MSm/z520[M+H]+。
對于C23H16BrCl2NO4的元素分析計算值C，53.00；H，3.09，N，2.69實測值C，51.86；H，2.77，N，2.55步驟35-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以與實施例37步驟4所述相同的方法制備。將粗制油狀物經(jīng)200g硅膠(230-400目)層析純化，使用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫劑。分離所需物質(zhì)，得到5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.2365g，58％)，為白色泡沫狀物，MS m/z559[M+H]+。
對于C25H17BrCl2N2O4的元素分析計算值C，53.60；H，3.06，N，5.00實測值C，53.47；H，3.07，N，4.85步驟45-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺以與實施例37步驟5所述相同的方法，分離得到標題化合物(0.6573g，54％)，為褐色泡沫狀物，MS m/z602[M+H]+。
對于C25H18BrCl2N5O4+0.14H2O的元素分析計算值C，49.57；H，3.04，N，11.56實測值C，49.31；H，3.18，N，11.48實施例393-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟13-丁基-苯并呋喃-2-碳酰氯在氮氣氣氛、室溫下，將草酰氯(3.86mL，44.2mmol)加入到3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(1.93g，8.84mmol)的60mL二氯甲烷溶液中。加入后，加入催化量的DMF(10μL)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑。為了除去多余草酰氯，將殘余物溶于苯中并在減壓下除去溶劑，得到3-丁基-苯并呋喃-2-碳酰氯，其沒有進一步純化而立即在步驟2中使用。步驟23-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用2小時將以上步驟制備的3-丁基-苯并呋喃-2-碳酰氯(9.0mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加到實施例36步驟7制備的(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(2.52g，9.0mmol)和三乙胺(1.26g，9.0mmol)的250mL二氯甲烷溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。用1N HCl、5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到4.13g殘余物。將該殘余物在500g硅膠(230-400目)上純化，使用90％己烷-二氯甲烷到5％EtOAc-二氯甲烷作為洗脫劑，得到3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺，為透明油狀物，MS m/z480[M+H]+。
對于C26H26BrNO3的元素分析計算值C，65.01；H，5.46，N，2.92實測值C，64.23；H，5.30，N，2.90步驟33-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基酰胺以與實施例36步驟9所述相同的方法，分離得到3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基酰胺(1.89g，97％)，為棕色固體，mp53-56℃。
對于C25H24BrNO3的元素分析計算值C，64.38；H，5.19，N，3.00實測值C，63.69；H，5.08，N，2.87步驟43-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以與實施例36步驟10所述相同的方法，分離得到3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺，為棕色油狀物，MS m/z505[M+H]+。
對于C27H25BrN2O3的元素分析計算值C，64.16；H，4.99，N，5.54實測值C，63.19；H，5.02，N，5.73步驟53-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.90g，3.77mmol)、疊氮化鈉(735mg，11.3mmol)和氯化銨(607mg，11.3mmol)的50mL DMF溶液攪拌5小時。經(jīng)TLC顯示原料殘留。加入732mg附加量的疊氮化鈉并在100℃下連續(xù)攪拌2小時。用50mL水稀釋反應(yīng)物，加入1N NaOH堿化，然后用乙酸乙酯萃取三次。用1HCl酸化水層并經(jīng)過濾收集形成的固體，在減壓下干燥，得到標題化合物(1.17g，57％)，為淺棕色固體，mp180-183℃。
對于C27H26BrN5O3+0.01H2O的元素分析計算值C，59.11；H，4.78，N，12.77實測值C，58.93；H，4.73，N，12.94實施例402-芐基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸步驟12-芐基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將實施例39步驟3制備的3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.03g，2.20mmol)、實施例7步驟2制備的3-苯基-2-三氟甲磺?；趸?丙酸甲酯(1.04g，3.32mmol)和碳酸銫(1.44g，4.41mmol)的60mL丙酮混合物攪拌8小時。在減壓下除去丙酮并將殘余物分配在乙酸乙酯的水之間。分離有機層并用乙酸乙酯萃取三次。干燥(MgSO4)合并的有機萃取液并在減壓下除去溶劑，得到1.63g油狀物。將該油狀物在90g KP-SIL 60 Biotage柱上純化，使用1∶1己烷∶二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-芐基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯(869mg，63％)，為透明油狀物，MS m/z628[M+H]+。
對于C35H344BrNO5的元素分析計算值C，66.88；H，5.45，N，2.23實測值C，66.95；H，5.51，N，2.22步驟22-芐基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(2.5mL，2.5mmol)和以上步驟制備的2-芐基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯(769mg，1.22mmol)的30mL甲醇及2mL水混合物攪拌6小時。經(jīng)TLC顯示原料殘留。加入附加量2.5mL(2.5mmol)的1N NaOH并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。加入1N HCl(5.1mL，5.1mmol)并將反應(yīng)物在減壓下濃縮以除去甲醇。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(318mg，42％)，為白色固體，mp64-68℃。
對于C34H32BrNO5+0.45H2O的元素分析計算值C，65.59；H，5.53，N，2.25實測值C，64.75；H，5.21，N，2.15實施例413-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟13-甲基-苯并呋喃-2-碳酰氯以與實施例39步驟1所述相同的方法，分離得到3-甲基-苯并呋喃-2-碳酰氯，產(chǎn)物沒有進一步純化立即在步驟2中使用。
步驟23-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以與實施例39步驟2所述相同的方法，分離得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(8.17g，92％)，為白色固體，mp138-140℃。
對于C23H20BrNO3的元素分析計算值C，63.03；H，4.60，N，3.20實測值C，62.68；H，4.21，N，3.13步驟33-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以與實施例36步驟9所述相同的方法，分離得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(5.81g，100％)，為棕色泡沫狀物，MS m/z424[M+H]+。
對于C22H18BrNO3的元素分析計算值C，62.28；H，4.28，N，3.30實測值C，60.03；H，4.26，N，3.04步驟43-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以與實施例36步驟10所述相同的方法，分離得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.67g，98％)，為棕色固體，mp35-38℃。
對于C24H19BrN2O3的元素分析計算值C，62.22；H，4.13，N，6.05實測值C，61.78；H，4.02，N，5.85步驟53-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基酰胺(2.039g，4.40mmol)、疊氮化鈉(846mg，13.0mmol)和氯化銨(695mg，13.0mmol)的60mL DMF溶液攪拌6小時。用水稀釋反應(yīng)物，經(jīng)加入1NNaOH堿化并用乙酸乙酯萃取三次。用1HCl酸化水層，引起油狀物沉淀。將水層從所述油狀物中潷除。向油狀物中加入水，導(dǎo)致其固化。經(jīng)過濾收集形成的固體，用水漂洗并在減壓下干燥，得到標題化合物，為白色固體，mp164-166℃。
對于C24H20BrN5O3的元素分析計算值C，56.93；H，3.98，N，13.83實測值C，56.43；H，3.86，N，13.75實施例422-芐基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸鈉步驟12-芐基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯以與實施例40步驟1所述相同的方法，用實施例41步驟3制備的3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺代替3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺，分離得到2-芐基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯(3.31g，97％)，為透明油狀物，MS m/z586[M+H]+。
對于C32H28BrNO5的元素分析計算值C，65.54；H，4.81，N，2.39實測值C，66.25；H，4.65，N，1.67步驟22-芐基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸鈉在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(12mL，12mmol)和以上步驟制備的2-芐基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯(3.31g，5.80mmol)的120mL甲醇和15mL水混合物攪拌過夜。加入1N HCl(13mL，13mmol)并將反應(yīng)物在減壓下濃縮以除去甲醇。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(2.16g，67％)，為白色固體，mp112-114℃。
對于C31H26BrNO5Na+0.15H2O的元素分析計算值C，62.35；H，4.27，N，2.35實測值C，63.31；H，4.47，N，2.30實施例433-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步驟15-溴代-6-甲氧基-萘-2-腈在氮氣氣氛、室溫下，將溴(7.0mL，0.137mmol)的100mL冰醋酸溶液滴加到6-甲氧基-萘-2-腈(25.02g，0.137mmol)的700mL冰醋酸溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫攪拌過夜。經(jīng)過濾收集形成的固體，用冰醋酸漂洗并在減壓下干燥，得到5-溴代-6-甲氧基-萘-2-腈(31.35g，88％)，為白色固體，mp177-178℃。
對于C12H8BrNO的元素分析計算值C，54.99；H，3.08，N，5.34實測值C，55.16；H，2.92，N，5.43步驟25-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨在氮氣氣氛、室溫下，用45分鐘將BH3-THF(286mL 1.0摩爾的THF溶液；286mmol)滴加到以上步驟制備的5-溴代-6-甲氧基-萘-2-腈(25.01g，95.4mmol)的650mL無水THF中。加入后將反應(yīng)物回流過夜。經(jīng)滴加1N HCl將反應(yīng)物猝滅。經(jīng)過濾收集沉淀的固體并在減壓下濃縮，得到5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨(5.34g，21％)，為白色固體，mp274-276℃。
對于C12H12BrNO+HCl+0.71H2O的元素分析計算值C，45.70；H，4.61，N，4.44實測值C，45.65；H，4.60，N，4.31步驟33-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將實施例41步驟1制備的3-甲基-苯并呋喃-2-碳酰氯(1.23g，6.34mmol)的30mL二氯甲烷溶液滴加到5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨(2.00g，6.34mmol)的700mL無水吡啶懸浮液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮以除去更多的溶劑。將殘余物分配在1N HCl和二氯甲烷之間。分離水層并用二氯甲烷萃取2次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑，得到2.37g殘余物。將該殘余物經(jīng)硅膠層析純化，得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.60g，60％)，為白色固體，mp154-156℃。
對于C22H18BrNO3的元素分析計算值C，62.28；H，4.28，N，3.30實測值C，62.14；H，4.13，N，3.22步驟43-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例37步驟3所述相同的方法，分離得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.34g，91％)，為白色固體，mp194-197℃。
對于C21H16BrNO3的元素分析計算值C，61.48；H，3.93，N，3.41實測值C，61.48；H，3.90，N，3.14步驟53-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例36步驟10所述相同的方法，分離得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.25g，96％)，為黃色固體，mp194-197℃。
對于C23H17BrN2O3的元素分析計算值C，61.48；H，3.81，N，6.23實測值C，61.69；H，3.89，N，6.01步驟63-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基-)-萘-2-基甲基]-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.14g，2.54mmol)、疊氮化鈉(492mg，7.57mmol)和氯化銨(406mg，7.59mmol)的50mL DMF混合物攪拌5小時。經(jīng)TLC顯示原料殘留。加入附加量494mg疊氮化鈉(7.60mmol)并在100℃下連續(xù)攪拌2小時。用水稀釋反應(yīng)物，經(jīng)加入1N HaOH堿化并用乙酸乙酯萃取三次。用1N HCl酸化水層并經(jīng)過濾收集沉淀的固體，在減壓下干燥，得到標題化合物(987mg，79％)，為淺棕色固體，mp212-215℃。
對于C23H18BrN5O3+0.18H2O的元素分析計算值C，55.74；H，3.73，N，14.13實測值C，55.86；H，3.72，N，14.13實施例442-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸步驟12-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯以與實施例40步驟1所述相同的方法，用實施例43步驟4制備的3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺代替3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺，分離得到2-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(1.76g，100％)，為灰白色固體，mp129-133℃。
對于C31H26BrNO5的元素分析計算值C，65.04；H，4.58，N，2.45實測值C，64.28；H，4.70，N，2.25步驟22-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(5mL，5mmol)和以上步驟制備的2-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(1.58g，2.76mmol)的200mL甲醇加15mL水混合物攪拌過夜，然后在60℃下攪拌6小時。加入1N HCl(6.2mL，6.2mmol)并將反應(yīng)物在減壓下濃縮以除去甲醇。經(jīng)過濾收集沉淀的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物，為灰白色固體，mp110-113℃。
對于C30H24BrNO5+0.42H2O的元素分析計算值C，63.66；H，4.42，N，2.47實測值C，63.47；H，4.30，N，2.40實施例453-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步驟13-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸在氮氣氣氛、-10℃下，將3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(9.99g，56.7mmol)的150mL無水THF溶液滴加到二異丙基氨基化鋰(60mL 2.0M庚烷/THF/乙苯；120mmol)的350mL無水THF溶液中。加入后將反應(yīng)物在-10℃下攪拌約10分鐘，隨后滴加芐基溴(13.5mL，113mmol)加入后將反應(yīng)物加熱至室溫，然后在室溫攪拌2小時。經(jīng)加入1N HCl酸化反應(yīng)物，然后在減壓下濃縮以除去THF。將殘余物分配在1N HCl和二氯甲烷之間。分離水層并用二氯甲烷萃取兩次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑。將殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(1.62g，11％)，為白色固體，mp169-172℃。
對于C17H14O3的元素分析計算值C，76.68；H，5.30，N，0.00實測值C，76.18；H，5.27，N，0.02步驟23-苯乙基-苯并呋喃-2-碳酰氯以與實施例39步驟1所述相同的方法，分離得到3-苯乙基-苯并呋喃-2-碳酰氯(1.65g，100％)，產(chǎn)物沒有進一步純化立即在步驟3中使用。
步驟33-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的3-苯乙基-苯并呋喃-2-碳酰氯(1.65g，5.80mmol)的60mL二氯甲烷溶液加入到實施例36步驟7制備的(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(1.62g，5.80mmol)和三乙胺(815μL，5.80mmol)的80mL二氯甲烷混合物中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。用1N HCl、5％NaHCO3萃取反應(yīng)物，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2.89g淺棕色泡沫狀物。將該泡沫狀物在120g KP-SIL 60 Biotage柱上純化，使用4∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.72g，89％)，為白色固體，mp54-57℃。
對于C30H26BrNO3的元素分析計算值C，68.19；H，4.96，N，2.65實測值C，67.96；H，4.85，N，2.51步驟43-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以與實施例37步驟3所述相同的方法，分離得到3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.48g，97％)，為棕色固體，mp108-110℃。
對于C29H24BrNO3的元素分析計算值C，67.71；H，4.70，N，2.72實測值C，65.97；H，4.36，N，2.55步驟53-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以與實施例36步驟10所述相同的方法，分離得到3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.54g，99％)，為深綠色固體，mp 51-55℃。
對于C31H25BrN2O3的元素分析計算值C，67.28；H，4.55，N，5.06實測值C，66.46；H，4.48，N，5.52步驟63-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基-)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.29g，4.15mmol)、疊氮化鈉(808mg，12.4mmol)和氯化銨(668mg，12.5mmol)的50mL DMF混合物攪拌5小時。經(jīng)TLC顯示原料殘留。加入附加量801mg疊氮化鈉(12.3mmol)并將反應(yīng)物在100℃下攪拌過夜。用50mL水稀釋反應(yīng)物，加入1N HaOH堿化并用乙酸乙酯萃取三次。用1N HCl酸化水層。沉淀出油狀物。潷除水層并將所述油狀物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機層，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到標題化合物，為淺棕色固體，mp56-59℃。
對于C31H26BrN5O3+0.07H2O的元素分析計算值C，62.29；H，4.41，N，11.72實測值C，61.47；H，4.19，N，11.75
實施例462-(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸步驟12-(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯以與實施例40步驟1所述相同的方法，用實施例45步驟4制備的3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺代替3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺，分離得到2-(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(1.84g，93％)，為白色固體，mp29-32℃。
對于C39H34BrNO5的元素分析計算值C，69.23；H，5.06，N，2.07實測值C，69.10；H，5.06，N，1.85步驟22-(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(5mL，5mmol)和以上步驟制備的2-(1-溴代-6-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(1.68g，2.49mmol)的110mL甲醇和5mL水混合物攪拌過夜。加入1N HCl(50mL，50mmol)并將反應(yīng)物在減壓下濃縮以除去甲醇。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(1.20g，73％)，為白色固體，mp87-90℃。
對于C38H32BrNO5+0.48H2O的元素分析計算值C，68.00；H，4.95，N，2.09實測值C，68.39；H，4.67，N，2.03
實施例47(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸步驟1(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將實施例45步驟4制備的3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺、溴乙酸甲酯(260μL，2.75mmol)和碳酸鉀(1.58g，11.96mmol)的25mL DMF混合物攪拌16小時(過夜)。將反應(yīng)物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機層，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(1.29g，96％)，為淺棕色泡沫狀物，MS m/z586[M+H]+。
對于C32H28BrNO5的元素分析計算值C，65.54；H，4.81，N，2.39實測值C，64.38；H，4.68，N，2.27步驟2(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}--萘-2-基氧基)-乙酸在氮氣氣氛、室溫下，將1N NaOH(4mL，4mmol)和以上步驟制備的(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(1.19g，2.02mmol)的100mL甲醇加4mL水混合物攪拌過夜。加入1N HCl(4mL，4mmol)并將反應(yīng)物在減壓下濃縮以除去甲醇。經(jīng)過濾收集形成的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(1.11g，96％)，為灰白色固體，mp119-122℃。
對于C31H26BrNO5Na+0.51H2O的元素分析計算值C，61.68；H，4.34，N，2.32實測值C，61.85；H，4.21，N，2.33
實施例482-丁基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步驟1芐基-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-胺在氮氣氣氛下，用5分鐘將芐胺(0.57mL，5.37mmol)的5mL二氯甲烷溶液滴加到6-甲氧基-萘-2-甲醛(1.0g，5.37mmol)和無水MgSO4(3g)的20mL二氯甲烷混合物中。在氮氣氣氛下攪拌24小時(過夜)。經(jīng)過濾除去MgSO4并在減壓下除去溶劑，得到芐基-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-胺(1.455g，98％)，為灰白色固體，mp 115-117℃。
對于C19H17NO的元素分析計算值C，82.88；H，6.22，N，5.09實測值C，83.26；H，6.22，N，5.04步驟2芐基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺在氮氣氣氛、室溫下，將硼氫化鈉(0.19g，5mmol)加入到以上步驟制備的芐基-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-胺(1.38g，5mmol)和150m無水乙醇溶液中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌20小時(過夜)。用30mL 1N HCl(經(jīng)石蕊試紙測試pH2)猝滅反應(yīng)物。在減壓下除去溶劑得到固體。將該固體分配在二氯甲烷和水之間。用1N NaOH堿化水層。分離有機層并用二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到芐基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺(1.38g，100％)，為灰白色固體，mp45-53℃。
對于C19H19NO的元素分析計算值C，82.28；H，6.90，N，5.05實測值C，82.64；H，6.91，N，4.97步驟36-(芐基氨基-甲基)-萘-2-醇在氮氣氣氛下，將以上步驟制備的芐基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺(1.3g，4.7mmol)、65mL 48％HBr和50mL冰醋酸的混合物回流19小時(過夜)。在減壓下除去溶劑得到紅色固體。將該固體溶于250mL水中并加熱直至大部分固體溶解。過濾該混合物，用碳酸氫鈉堿化濾液并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到6-(芐基氨基-甲基)-萘-2-醇(0.76g，62％)，為綠色固體，mp120-122℃。
對于C18H17NO的元素分析計算值C，82.10；H，6.51，N，5.32實測值C，80.58；H，6.21，N，5.22步驟42-丁基-苯并呋喃-3-甲酸芐基(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，用1小時將在實施例3步驟2制備的2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯(3mmol)的25mL無水THF溶液加入到以上步驟制備的6-(芐基氨基-甲基)-萘-2-醇(0.71g，2.7mmol)和三乙胺(0.376mL，2.7mmol)的75mL無水THF溶液中。加入后將反應(yīng)物攪拌20小時(過夜)。經(jīng)過濾除去存在的固體并在減壓下濃縮濾液，得到棕色油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯中并用1N HCl萃取。干燥(MgSO4)有機層并在減壓下除去溶劑。將粗制油狀物用200g硅膠(230-400目)層析純化，使用0％-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸芐基(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.8164g，65％)，為淺黃色固體，mp160-164℃。
對于C31H29NO3的元素分析計算值C，80.32；H，6.31，N，3.02實測值C，80.07；H，6.34，N，2.82步驟52-丁基-苯并呋喃-3-甲酸芐基(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例32步驟3所述相同的方法，分離得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.60g，100％)，為淺黃色泡沫狀物，MS m/z542[M+H]+。
對于C31H28BrNO3的元素分析計算值C，68.64；H，5.20，N，2.58實測值C，67.92；H，5.25，N，2.39
步驟62-丁基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺以實施例32步驟4所述相同的方法制備。將粗制產(chǎn)物用50g硅膠(230-400目)層析純化，使用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑。分離所需組分，得到的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸芐基(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.33g，81％)，為褐色固體，mp105-110℃。
對于C33H29BrN2O3的元素分析計算值C，68.15；H，5.03，N，4.82實測值C，67.95；H，4.82，N，4.79步驟72-丁基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺以與實施例32步驟5所述相同的方法制備，分離得到標題化合物，為褐色泡沫狀物(0.18g，65％)，MS m/z624[M+H]+。
對于C33H30BrN5O3+0.17H2O的元素分析計算值C，63.16；H，4.87，N，11.16實測值C，61.88；H，5.26，N，11.10實施例492-甲基-苯并呋喃-2-甲酸芐基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步驟12-甲基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例32步驟2所述相同的方法制備，以實施例48步驟3制備的6-(芐基氨基-甲基)-萘-2-醇代替實施例20步驟2制備的2-甲基-苯并呋喃-3-碳酰氯和6-甲基氨基甲基-萘-2-醇。將粗制油狀物用400g硅膠(230-400目)層析純化，使用2-3％乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.71g，30％)，為黃色固體，mp190-193℃。
對于C28H23NO3的元素分析計算值C，79.79；H，5.50，N，3.32實測值C，79.14；H，5.65，N，2.89步驟22-甲基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例32步驟3所述相同的方法制備。將粗制油狀物用己烷結(jié)晶，然后從異丙醇中重結(jié)晶。經(jīng)過濾收集淺黃色晶體并在減壓下干燥，得到1.0g(69％)的2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺，mp184-185℃。
對于C28H22BrNO3的元素分析計算值C，67.21；H，4.43，N，2.80實測值C，67.08；H，4.39，N，2.71步驟32-甲基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例32步驟4所述相同的方法制備。將粗制油狀物用己烷和乙酸乙酯結(jié)晶并在減壓下干燥，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.423g，98％)，為褐色固體，mp145-146℃。
對于C30H23BrN2O3的元素分析計算值C，66.80；H，4.30，N，5.19實測值C，66.57；H，4.48，N，5.23步驟42-甲基-苯并呋喃-2-甲酸芐基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺以與實施例31步驟7所述相同的方法制備，分離得到標明題化合物(0.13g，48％)，為褐色泡沫狀物，MS m/z582[M+H]+。
對于C30H24BrN5O3的元素分析計算值C，61.65；H，4.18，N，11.98實測值C，60.52；H，4.58，N，11.38
實施例502-乙基-苯并呋喃-2-甲酸芐基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步驟12-乙基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(6-羥基-萘-基甲基)-酰胺以與實施例32步驟2所述相同的方法制備，并用以實施例48步驟3制備的6-(芐基氨基-甲基)-萘-2-醇代替6-甲基氨基甲基-萘-2-醇。將粗制油狀物用500g硅膠(230-400目)層析純化，使用5％乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑，分離得到所需產(chǎn)物2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.9g，83％)，為黃色油狀物，MS m/z436[M+H]+。
對于C29H25NO3+0.65C4H8O2的元素分析計算值C，77.02；H，6.18，N，2.84實測值C，76.88；H，5.99，N，2.82步驟22-乙基-苯并呋喃-3-甲酸芐基(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺以實施例32步驟3所述相同的方法制備。將粗制黃色固體從最小量乙酸乙酯中重結(jié)晶。經(jīng)過濾收集晶體并在減壓下干燥，得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.1g，60％)，為淺黃色晶體，mp125-130℃。
對于C29H24BrNO3的元素分析計算值C，67.71；H，4.70，N，2.72實測值C，67.56；H，4.77，N，2.61步驟32-乙基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺以實施例32步驟4所述相同的方法制備。將粗制產(chǎn)物在減壓下干燥，得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸芐基(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.394g，92％)，為褐色固體，mp92-100℃。
對于C31H25BrN2O3的元素分析計算值C，67.28；H，4.55，N，5.06實測值C，67.22；H，4.75，N，5.07
步驟42-乙基-苯并呋喃-2-甲酸芐基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺以實施例31步驟7所述相同的方法制備，分離得到標明題化合物，為褐色泡沫狀物(0.21g，78％)，MS m/z596[M+H]+。
對于C31H26BrN5O3+0.08H2O的元素分析計算值C，62.27；H，4.41，N，11.71實測值C，61.32；H，4.71，N，11.05實施例512-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺步驟1丁基-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-胺以與實施例48步驟1所述相同的方法制備，并用丁胺代替芐胺，得到丁基(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-胺(12.1g，93％)，為黃色固體，MS m/z242[M+H]+。
對于C16H19NO的元素分析計算值C，79.60；H，7.94，N，5.80實測值C，78.97；H，7.88，N，5.66步驟2丁基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺以實施例48步驟2所述相同的方法制備。分離得到丁基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺(10.65g，87.6％)為灰白色固體，mp55-80℃。
對于C16H21NO的元素分析計算值C，78.97；H，8.70，N，5.76實測值C，78.53；H，8.73，N，5.53步驟36-丁基氨基甲基-萘-2-醇在氮氣氣氛下，將以上步驟制備的丁基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺(10.0g，41.09mmol)的300mL 48％HBr和200mL冰醋酸的混合物回流19小時(過夜)。在減壓下除去溶劑。將得到的殘余物在乙酸乙酸和5％碳酸氫鈉之間分配。分離有機層，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到6-丁基氨基甲基-萘-2-醇(7.54g，80％)，為棕色固體，mp108-112℃。
對于C15H19NO的元素分析計算值C，78.56；H，8.35，N，6.11實測值C，73.43；H，7.76，N，5.56步驟42-丁基-苯并呋喃-3-甲酸丁基-(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺以實施例48步驟4所述相同的方法制備，用6-丁基氨基甲基-萘-2-醇代替6-(芐基氨基-甲基)-萘-2-醇，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸丁基-(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺，為棕色油狀物，MS m/z430[M+H]+。
對于C28H31NO3的元素分析計算值C，78.29；H，7.27，N，3.26實測值C，77.45；H，7.15，N，2.63步驟52-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺在氮氣氣氛、室溫下，將溴(0.193mL，3.748mmol)的50mL冰醋酸溶液滴加到以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸丁基-(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.61g，3.748mmol)的150mL冰醋酸溶液中。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑。用5％NaHCO3將得到的殘余物堿化并用乙酸乙酯萃取五次。干燥(MgSO4)有機層并在減壓下除去溶劑，得到1.83g棕色泡沫狀物。將該泡沫狀物用400g硅膠(230-400目)層析純化，使用0-2％乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑，分離得到所需物2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺(0.9549g，50％)，為棕色泡沫狀物，MS m/z508[M+H]+。
對于C28H30BrNO3的元素分析計算值C，66.14；H，5.95，N，2.75實測值C，66.44；H，5.98，N，2.65步驟62-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺以實施例32步驟4所述相同的方法制備，分離得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺(0.530g，99％)，為棕色泡沫狀物，MS m/z547[M+H]+。
對于C30H31BrN2O3的元素分析計算值C，65.01；H，5.71，N，5.12實測值C，65.55；H，5.80，N，5.22步驟72-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺在氮氣氣氛、100℃下，將以上步驟制備的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺(0.285g，0.52mmol)、疊氮化鈉(0.101g，1.56mmol)和氯化銨(0.083g，1.56mmol)的10mL無水DMF混合物攪拌5小時。TLC顯示原料殘留。加入附加量的疊氮化鈉(0.101g，1.56mmol)和氯化銨(0.083g，1.56mmol)并將該反應(yīng)物在氮氣氣氛、100℃下攪拌3小時。用水稀釋反應(yīng)物，用1N NaOH使其堿化并用乙酸乙酯萃取五次。分離有機層并用1N HCl酸化。在減壓下除去溶劑并用10mL水稀釋殘余物。形成固態(tài)泡沫狀物，經(jīng)過濾收集該泡沫狀物并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.2765g，90％，為褐色泡沫狀物，MS m/z588[M-H]-。
對于C30H32BrN5O3+0.32H2O的元素分析計算值C，60.43；H，5.52，N，11.75實測值C，60.44；H，5.46，N，11.41實施例522-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺步驟12-甲基-苯并呋喃-3-甲酸丁基-(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺以與實施例48步驟4所述相同的方法制備，用實施例51步驟3制備的6-丁基氨基甲基-萘-2-醇代替6-(芐基氨基-甲基)-萘-2-醇，并用實施例20步驟2制備的2-甲基-苯并呋喃-3-碳酰氯代替2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯。粗產(chǎn)物在300g硅膠(230-400目)上純化，使用25％-33％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸丁基-(6-羥基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.03g，47％)，為褐色固體，mp126-128℃。
對于C25H25NO3的元素分析計算值C，77.49；H，6.50，N，3.61實測值C，77.69；H，6.43，N，3.57步驟22-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺以實施例51步驟5所述相同的方法制備。分離得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺(1.11763g，99％)，為灰白色泡沫狀物，MS m/z464[M-H]-。
對于C25H24BrNO3的元素分析計算值C，64.38；H，5.19，N，3.00實測值C，63.99；H，5.19，N，2.86步驟32-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺以實施例32步驟4所述相同的方法制備。將粗制物用200g硅膠(230-400目)層析純化，使用0％-2％乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑，分離得到所需物質(zhì)2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺(0.41g，76％)，為白色泡沫狀物，MSm/z505[M+H]+。
對于C27H25BrN2O3的元素分析計算值C，64.16；H，4.99，N，5.54實測值C，63.86；H，4.86，N，5.35步驟42-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺以實施例51步驟7所述相同的方法，分離得到標題化合物(0.22g，67％)，為灰白色固體，mp204-206℃。
對于C27H26BrN5O3+0.04H2O的元素分析計算值C，59.05；H，4.79，N，12.75實測值C，58.73；H，4.86，N，12.47
實施例532-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸步驟1(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯在氮氣氣氛下，用2小時將芐基三甲基溴化銨(1.755g，4.5mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加到實施例13步驟1制備的(6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.24g，4.5mmol)和碳酸鈣(1.35g，13.5mmol)的150mL二氯甲烷加60mL甲醇混合物中。將反應(yīng)物攪拌20小時(過夜)。用水稀釋反應(yīng)物并用二氯甲烷萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到1.4g黃色固體。將該固體從15mL異丙醇中重結(jié)晶。經(jīng)過濾收集晶體并在減壓下干燥，得到(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.95g，60％)，為灰白色固體，mp150-152℃。
對于C16H18BrNO3的元素分析計算值C，54.56；H，5.15，N，3.98實測值C，54.22；H，4.84，N，3.82步驟22-[1-溴代-6-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將實施例7步驟2制備的3-苯基-2-三氟代甲磺?；趸?丙酸甲酯(5.0g，16mmol)的25mL丙酮溶液加入到以上步驟制備的(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.7g，10.5mmol)和碳酸銫(6.84g，21mmol)的100mL丙酮混合物中。將反應(yīng)物攪拌17小時(過夜)。在減壓下除去溶劑并用水稀釋殘余物，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到6g黃色固體。將該固體用600g硅膠(230-400目)層析純化，使用5％乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑。分離得到所需物質(zhì)2-[1-溴代-6-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(4.02g，74％)，為白色固體。
對于C26H28BrNO5的元素分析計算值C，60.71；H，5.49，N，2.72
實測值C，61.10；H，5.55，N，2.50步驟35-溴代-6-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基)-萘-2-基甲基氯化銨在氮氣氣氛下，將用HCl氣體飽和的乙酸乙酯的50mL溶液加到以上步驟制備的2-[1-溴代-6-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(2.0g，3.888mmol)中。0.5小時內(nèi)形成沉淀物。將反應(yīng)物攪拌19小時(過夜)。經(jīng)過濾收集固體，用乙酸乙酯漂洗兩次并在減壓下干燥，得到5-溴代-6-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基)-萘-2-基甲基-氯化銨(1.3g，72％)，為灰白色固體，MS m/z414[M+H]+。
對于C21H20BrNO3+HCl的元素分析計算值C，55.96；H，4.70，N，3.11實測值C，56.18；H，4.66，N，3.08步驟42-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在氮氣氣氛、室溫下，將5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-碳酰氯(0.194g，0.6655mmol)加入到以上步驟制備的5-溴代-6-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基)-萘-2-基甲基-氯化銨(0.30g，0.6655mmol)的20mL二氯甲烷懸浮液中。然后將三乙胺(0.186mL，1.33mmol)加入到該混合物中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(過夜)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，用1N HCl萃取一次并用5％NaHCO3萃取兩次。分離有機層，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.4079g，92％)，為褐色油狀物，MS m/z668[M+H]+。
對于C32H24BrCl2NO6的元素分析計算值C，57.42；H，3.61，N，2.09實測值C，57.26；H，3.45，N，2.07步驟52-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.34g，0.508mmol)、1N NaOH(1.50mL，1.5mmol)、5mL水和50mL甲醇的混合物攪拌18小時(過夜)。在減壓下除去甲醇。經(jīng)過濾收集形成的固體并鑒定為2-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸的鈉鹽(1.1537g，46％)。用1N HCl酸化透明的濾液。以過濾收集沉淀的固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.0905g，27％)，為白色固體，mp86-100℃。
對于C31H22NO6Cl2Br+0.32H2O的元素分析計算值C，56.32；H，3.45，N，2.12實測值C，56.09；H，3.35，N，2.09實施例542-(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸以與實施例53所述相同的方法，分離得到標題化合物，為白色固體，MS m/z612[M+H]+。
對于C33H30BrN3O4+0.49H2O的元素分析計算值C，63.79；H，5.03，N，6.76實測值C，63.82；H，4.93，N，6.84實施例552-{1-溴代-6-[(4-環(huán)己基-苯甲?；坊?-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸步驟12-{1-溴代-6-[(4-環(huán)己基-苯甲酰基胺基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯在氮氣氣氛，室溫下，將4-氯代己基-苯甲酰氯(0.67mmol)加入到實施例53步驟3制備的5-溴代-6-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基)-萘-2-基甲基-氯化銨(0.30g，0.67mmol)的20mL二氯甲烷懸浮液中。隨后將三乙胺(0.186mL，1.33mmol)加入到混合物中。加入后將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(過夜)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，用1N HCl萃取一次并用5％NaHCO3萃取兩次。分離有機層，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-{1-溴代-6-[(4-環(huán)己基-苯甲?；坊?-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯(0.3362g，84％)，為灰白色固體，mp160-161℃。
對于C34H34BrNO4的元素分析計算值C，68.00；H，5.71，N，2.33實測值C，67.67；H，5.55，N，2.29步驟22-{1-溴代-6-[(4-環(huán)己基-苯甲?；坊?-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸在氮氣氣氛，將以上步驟制備的2-{1-溴代-6-[(4-環(huán)己基-苯甲酰胺基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯(0.2174g，0.362mmol)、1N NaOH(1.0mL，1.0mmol)、5mL水和100mL甲醇的混合物回流5小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫并用1N HCl酸化。在減壓下除去甲醇。經(jīng)過濾收集沉淀的固體，用水洗滌兩次并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.1506g，71％)，為白色固體，mp179-182℃。
對于C31H22NO6Cl2Br+0.32H2O的元素分析計算值C，56.32；H，3.45，N，2.12實測值C，56.09；H，3.35，N，2.09實施例562-{1-溴代-6-[(3，5-二-叔丁基-苯甲?；被?-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸以與實施例55所述相同的方法，分離得到標題化合物，為白色固體，mp160-163℃。
對于C35H38BrNO4+0.3H2O的元素分析計算值C，67.59；H，6.26，N，2.25實測值C，67.57；H，6.18，N，2.32
實施例572-{1-溴代-6-[(3-苯氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸以與實施例55所述相同的方法，分離得到標題化合物，為白色固體，MS m/z596[M+H]+。
對于C33H26BrNO5+0.33H2O的元素分析計算值C，65.79；H，4.46，N，2.33實測值C，63.84；H，4.36，N，2.22實施例582-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸步驟12-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯在氮氣氣氛下，將實施例21步驟2制備的2-乙基-苯并呋喃-3-碳酰氯(0.444mmol)加到實施例53步驟3制備的5-溴代-6-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基)-萘-2-基甲基-氯化銨(0.200g，0.444mmol)的20mL二氯甲烷懸浮液中。然后向混合物中加入三乙胺(0.124mL，0.888mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(過夜)。將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，用1N HCl萃取一次并用5％碳酸氫鈉萃取兩次。分離有機層，干燥(MgSO4)并在減壓下除去溶劑，得到2-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基丙酸甲酯(0.27g，100％)，為褐色固體，mp139-143℃。
對于C32H28BrNO5的元素分析計算值C，65.54；H，4.81，N，2.39實測值C，64.94；H，4.78，N，2.38步驟22-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-乙酸在氮氣氣氛、室溫下，將以上步驟制備的2-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(0.200g，0.341mmol)、1N NaOH(1.02mL，1.02mmol)、10mL水和100mL甲醇混合物攪拌20小時(過夜)。用1N HCl酸化反應(yīng)物直至石蕊試紙呈酸性。在減壓下除去甲醇。將固體沉淀并經(jīng)過濾收集，在減壓下干燥，得到標題化合物(0.0576g，29％)，為白色固體，mp162-165℃。
對于C31H26BrNO5+0.15molH2O的元素分析計算值C，64.74；H，4.61，N，2.44實測值C，64.73；H，4.40，N，2.37實施例592-[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)戊烷羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸以與實施例58所述相同的方法，分離得到標題化合物，為白色固體，mp207-208℃。
對于C32H29BrClNO4+0.06H2O的元素分析計算值C，63.21；H，4.83，N，2.30實測值C，63.11；H，4.71，N，2.28實施例602-溴代-6-({[5-(3-三氟代甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸以與實施例58所述相同的方法，分離得到標題化合物，為白色固體，MS m/z636[M-H]-。
對于C32H23BrF3NO5+0.22H2O的元素分析計算值C，59.83；H，3.86，N，2.18實測值C，59.50；H，3.55，N，2.14對于實施例60-72的通用實施方法胺A(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺。以實施例36步驟7方法制備。
胺B芐基-(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺。以與實施例36所述相同的方法并用芐胺代替甲胺制備。
用于胺A和胺B酰化的通用方法酰氯可以購買得到或根據(jù)實施例3步驟2所述方法制備。向攪拌著的胺A或胺B(2mmol)和三乙胺(2.5mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入酰氯(2.1mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。將反應(yīng)物在室溫下放置6小時。加入NaHCO水溶液并將該混合物用CH2Cl2萃取(3×20mL)。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并濃縮。該產(chǎn)物沒有進一步純化而用于下一步驟中。
實施例612-(1-溴代-6-{[(4-環(huán)己基-苯甲?；?-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸步驟1N-(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-4-環(huán)己基-N-甲基-苯甲酰胺在氬氣氛、干冰-丙酮溫度下，將三氯化硼(5.5mL，1M二氯甲烷溶液；5.5mmol)加到經(jīng)以上所述通用?；椒ㄖ苽涞腘-(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-4-環(huán)己基-N-甲基-苯甲酰胺(860mg，1.8mmol)和碘化四丁銨(2.04g，5.5mmol)的10mL二氯甲烷溶液中。加入后將反應(yīng)物加熱至室溫。經(jīng)HPLC/TLC分析確定形成單一產(chǎn)物并且作為原料的酰胺消失，可認為反應(yīng)完全。將反應(yīng)物冷卻至冰浴溫度，隨后加入水。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層三次。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑。將殘余物經(jīng)層析(20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到N-(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-4-環(huán)己基-N-甲基-苯甲酰胺(799mg，97％)，LCMS(計算值451.13；實測值451.65)。
步驟22-(1-溴代-6-{[(4-環(huán)己基-苯甲?；?-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯在室溫下，將以上步驟制備的N-(5-溴代-6-羥基-萘-2-基甲基)-4-環(huán)己基-N-甲基-苯甲酰胺(799mg，1.51mmol)、實施例7步驟2制備的3-苯基-2-三氟代甲磺?；趸?丙酸甲酯(1.66mmol)和碳酸銫(985mg，3.0mmol)的丙酮混合物攪拌3小時。將反應(yīng)物分配在水和乙酸乙酯之間。分離水層并用乙酸乙酯萃取三次。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑。將殘余物經(jīng)柱層析純化，使用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，得到2-(1-溴代-6-{[(4-環(huán)己基-苯甲?；?-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-乙酸甲酯(445mg，48％)，LCMS ES+(計算值613.2；實測值614.3)。
步驟32-(1-溴代-6-{[(4-環(huán)己基-苯甲?；?-甲基-氨基]甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸在室溫下，將以上步驟制備的2-(1-溴代-6-{[(4-環(huán)己基-芐氧基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-乙酸甲酯(445mg，0.68mmol)和0.5mL 10％ NaOH的THF混合物攪拌2.5小時。加入10％HCl水溶液直至酸性并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)物三次。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并在減壓下除去溶劑。得到標題化合物(419mg，95％)，MS m/z600[M+H]+。
對于C34H34BrNO4的元素分析計算值C，68.00；H，5.71，N，2.33實測值C，67.24；H，5.93，N，2.26以與實施例61所述相同的方法制備實施例62-72。
實施例622-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z614[M+H]+。
對于C34H32BrNO5的元素分析計算值C，66.45；H，5.25，N，2.28實測值C，59.64；H，5.10，N，1.73實施例632-(1-溴代-6-{[甲基-(4’-丙基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z636[M+H]+。
對于C37H34BrNO4的元素分析計算值C，69.81；H，5.38，N，2.20
實測值C，68.77；H，5.53，N，2.09實施例642-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-甲基-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸。MS m/z668[M+H]+。
對于C32H24BrCl2NO6的元素分析計算值C，57.42；H，3.61，N，2.09實測值C，57.06；H，3.62，N，1.92實施例652-(1-溴代-6-{[(3，5-二-叔丁基-苯甲?；?-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z630[M+H]+。
對于C36H40BrNO4的元素分析計算值C，68.57；H，6.39，N，2.22實測值C，65.77；H，6.33，N，1.93實施例662-(1-溴代-6-{[甲基-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z626[M+H]+。
對于C34H32BrN3O4的元素分析計算值C，65.18；H，5.15，N，6.71實測值C，63.19；H，5.91，N，4.89實施例672-[6-({芐基-[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-溴代-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸。MS m/z744[M+H]+。
對于C38H28BrCl2NO6的元素分析計算值C，61.23；H，3.79，N，1.88實測值C，60.57；H，4.40，N，1.74
實施例682-(6-{[芐基-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z690[M+H]+。
對于C40H36BrNO5的元素分析計算值C，69.57；H，5.25，N，2.03實測值C，65.55；H，4.95，N，1.58實施例692-(6-{[芐基-(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z706[M+H]+。
對于C42H44BrNO4的元素分析計算值C，71.38；H，6.28，N，1.98實測值C，67.64；H，6.01，N，1.60實施例702-(6-{[芐基-(4’-丙基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z712[M+H]+。
對于C43H38BrNO4的元素分析計算值C，72.47；H，5.37，N，1.97實測值C，71.53；H，5.32，N，1.71實施例712-(6-{[芐基-(4-環(huán)己基-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z676[M+H]+。
對于C40H38BrNO4的元素分析計算值C，71.00；H，5.66，N，2.07實測值C，66.13；H，6.25，N，1.45
實施例722-(6-{[芐基-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z702[M+H]+。
對于C40H36BrN3O4的元素分析計算值C，68.38；H，5.16，N，5.98實測值C，62.07；H，5.52，N，3.80實施例73-87的通用實驗方法步驟1將芳基酸(1mmol)裝入40mL管形瓶中。將二氯甲烷(2mL)和草酰氯(131μL，1.5mmol)加入到該管形瓶中。隨后加入DMF(20μL)。將所述管形瓶密封并放置在室溫下過夜。在減壓下除去溶劑，得到酰氯，其沒有進一步純化而直接使用。
步驟26-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨。在實施例13步驟3制備。
步驟36-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基-氯化銨。以在步驟2中所述相同的方法制備。
實驗室方法儲備溶液1將酰氯(購買得到或如步驟1所述制備)溶于無水THF(0.25M)中。
儲備溶液2將6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化銨或6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基氯化銨溶于無水THF(0.25M)中。
儲備溶液3三乙胺的無水THF溶液(0.5M)。
向2-英錢反應(yīng)管形瓶中依次加入儲備溶液2(300μL)、儲備溶液3(600μL)和儲備溶液1(310μL)。將該管形瓶加蓋并使其在室溫下混合48小時。用二氯甲烷(1mL)稀釋反應(yīng)物并加入水(1mL)。除去有機層并用二氯甲烷(3×1mL)萃取水層。在清潔的2-英錢反應(yīng)管形瓶中濃縮二氯甲烷相。將殘余物溶于MeOH∶THF(1∶1)中并加入2N氫氧化鈉水溶液(200μL)。將該管形瓶加蓋并將反應(yīng)物放置在室溫下24小時，隨后加入1N HCl水溶液(500μL)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3×1mL)萃取。在涂焦油的2-英錢管形瓶中將合并的有機層濃縮至干燥，得到所需的實施例73-87的化合物。將這些化合物以相同濃度溶解在DMSO(30mM)中，取出等分試樣(25μL)用于HLPC和MS分析。
實施例73(6-{[5-(2-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS對于C24H15ClF3NO5[M-H]的計算值488.0518，實測值488.05163。
實施例74(6-{[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS對于C24H16F3NO5[M-H]的計算值454.09078，實測值454.09084。
實施例75(6-{[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)戊烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS對于C24H22ClNO4[M-H]的計算值422.11646，實測值422.1163。
實施例76[6-(2-芐基氧基-苯甲?；被?-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS對于C26H21NO5[M-H]的計算值ND。
實施例77[6-(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基氨基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS對于C27H31NO4[M-H]的計算值432.21803，實測值432.21804。
實施例78{6-[(5-聯(lián)苯-4-基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸。
HRMS對于C30H20F3NO5[M-H]的計算值530.12208，實測值530.12186。
實施例79(6-{[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)己烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS對于C25H24ClNO4[M-H]的計算值436.13211，實測值436.13191。
實施例80(6-{[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)丁烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS對于C23H20ClNO4[M-H]的計算值408.10081，實測值408.10064。
實施例81[6-({[5-(2-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS對于C25H17ClF3NO5[M-H]的計算值502.06745，實測值502.06735。
實施例82[6-({[2-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS對于C26H17F6NO5[M-H]的計算值536.09381，實測值536.09381。
實施例83{6-[(2-苯乙基-苯甲?；被?-甲基]-萘-2-基氧基}-乙酸。
HRMS對于C28H25NO4[M-H]的計算值438.17108，實測值438.17083。
實施例84[6-({[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)戊烷羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS對于C25H24ClNO4[M-H]的計算值436.13211，實測值436.13193。
實施例85[6-({[5-(3-三氟代甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS對于C25H18F3NO5[M-H]的計算值468.10643，實測值468.10648。
實施例86{6-[(3，5-二-叔丁基-苯甲?；被?-甲基]-萘-2-基氧基}-乙酸。
HRMS對于C28H33NO4[M-H]的計算值446.23368，實測值446.23367。
實施例87(6-{[(1-苯基-環(huán)戊烷羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS對于C25H25NO4[M-H]的計算值402.17108，實測值402.17093。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、吡唑基、噁唑基、芴基、苯基環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；以及Ar可以任選由1-3個獨立選自以下的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6環(huán)烷基、-(CH2)-C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基，其中苯基可以由1-3個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R4是-CHR5CO2H或-CH2-四唑基或酸同效基團或擬態(tài)基團；其中R5是氫或任選取代的芐基；和N是0或1。
2.一種下式1或2的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 其中R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R4是-CHR5CO2H、四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2或特窗酸；R5是氫或芐基；R6選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中所述R6基團中的這些苯環(huán)可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代。
3.一種下式的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 其中Ar是選自以下基團的部分 或 R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基取代；R4是-CHR5CO2H、四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2或特窗酸；R5是氫或芐基；R7選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中所述R7基團中的苯環(huán)可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R8和R9每一個獨立選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基。
4.一種下式的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 其中R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R4是-CHR5CO2H、四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2或特窗酸；R5是氫或芐基；R7選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中所述R7基團中的苯環(huán)可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R8和R9每一個獨立選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基。
5.一種下式的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 其中R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R4是-CHR5CO2H、四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2或特窗酸；R5是氫或芐基；R10選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；R11選自C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-6-、C3-C6環(huán)烷基或-(CH2)-C3-C6環(huán)烷基；其中R7基團中的苯環(huán)可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代。
6.一種下式的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式 其中R1是氫、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R2和R3獨立是氫、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、鹵素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代；R4是-CHR5CO2H、四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2或特窗酸；R5是氫或芐基；R8和R9每一個獨立選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基。
7.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸；苯并呋喃-2-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺；{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸；或2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
8.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸；2-{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸鹽；[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；或[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟代甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
9.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸；[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
10.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸鹽；2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；或2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
11.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5-對甲苯基-萘-2-基甲基]-酰胺；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-苯基-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-甲氧基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；或2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
12.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-苯基-萘-2-基氧基)-乙酸；2-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；2-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸鹽；或2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
13.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；1-芐基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸甲基-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；或2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
14.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；2-芐基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸；或3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
15.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-芐基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸鹽；3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；或2-(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
16.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸芐基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；或2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
17.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺；2-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；2-(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-{1-溴代-6-[(4-環(huán)己基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸；或2-{1-溴代-6-[(3，5-二-叔丁基-苯甲?；被?-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
18.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-{1-溴代-6-[(3-苯氧基-苯甲?；被?-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸；2-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-[1-溴代-6-({[(1-4-氯代-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；或2-溴代-6-({[5-(3-三氟代甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
19.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-(1-溴代-6-{[(4-環(huán)己基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-(1-溴代-6-{[甲基-(4’-丙基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-甲基-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；或2-(1-溴代-6-{[(3，5-二-叔丁基-苯甲?；?-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
20.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-(1-溴代-6-{[甲基-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-[6-({芐基-[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-溴代-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；2-(6-{[芐基-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-(6-{[芐基-(3，5-二-叔丁基-苯甲?；?-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；或2-(6-{[芐基-(4’-丙基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
21.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-(6-{[芐基-(4-環(huán)己基-苯甲?；?-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-(6-{[芐基-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；(6-{[5-(2-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸；(6-{[5-(3-三氟代甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或(6-{[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)戊烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
22.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自[6-(2-芐氧基-苯甲酰基氨基)-萘-2-基氧基]-乙酸；[6-(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基氨基)-萘-2-基氧基]-乙酸；{6-[(5-聯(lián)苯-4-基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸；(6-{[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)己烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或(6-{[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)丁烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
23.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自[6-({[5-(2-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；[6-({[2-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；{6-[(2-苯乙基-苯甲?；被?-甲基]-萘-2-基氧基}-乙酸；[6-({[1-(4-氯代-苯基)-環(huán)戊烷羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；[6-({[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；{6-[(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-乙酸；或(6-{[(1-苯基-環(huán)戊烷羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
24.一種藥用組合物，該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1-23任一項的化合物，或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
25.一種治療哺乳動物非胰島素依賴型糖尿病的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-23任一項的化合物，或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
26.一種治療或預(yù)防哺乳動物血栓形成前或血栓形成狀態(tài)或疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-23任一項的化合物，或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述血栓形成前或血栓形成狀態(tài)或疾病與冠狀動脈或腦血管疾病有關(guān)。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述血栓形成前或血栓形成狀態(tài)或疾病是動脈粥樣斑塊形成、靜脈和動脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維性顫動、深靜脈血栓形成、凝血綜合征、肺纖維化、大腦血栓形成、外科手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥或末稍動脈閉塞。
29.作為藥物的權(quán)利要求1-23任一項所定義的化合物。
30.權(quán)利要求1-23任一項所定義化合物在制備用于治療非胰島素依賴型糖尿病藥物中的用途。
31.權(quán)利要求1-23任一項所定義化合物在制備用于治療或預(yù)防與冠狀動脈或腦血管疾病有關(guān)的血栓形成前或血栓形成狀態(tài)或疾病藥物中的用途。
32.權(quán)利要求31的用途，其中所述血栓形成前或血栓形成狀態(tài)或疾病是動脈粥樣斑塊形成、靜脈和動脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維性顫動、深靜脈血栓形成、凝血綜合征、肺纖維化、大腦血栓形成、外科手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥或末稍動脈閉塞。
33.一種制備下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的方法 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n如權(quán)利要求1所定義，該方法包括水解下式化合物 其中X是CN、CO-鹵素、COOR12、CONR13R14，其中R12選自C1-C6烷基、CO(C1-C6烷基)、任選由一個或多個獨立選自以下的基團取代的芐基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基，以及任選由一個或多個獨立選自以下的基團取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基；R13和R14獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氫、CO(C1-C6烷基)、任選由一個或多個獨立選自以下的基團取代的芐基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基，以及任選由一個或多個獨立選自以下的基團取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基；或(b)將式(3)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的酯或堿加成鹽；或(c)拆分式(3)化合物的異構(gòu)體混合物以分離出式(3)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的對映異構(gòu)體。
34.一種制備下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的方法 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n如權(quán)利要求1所定義，該方法包括使下式化合物與疊氮化物反應(yīng)； 或(b)將式(4)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的堿加成鹽；或(c)拆分式(4)化合物的異構(gòu)體混合物以分離出式(4)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的對映異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明提供新的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、藥用組合物和治療哺乳動物血栓形成疾病的方法，所述化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、吡唑基、噁唑基、芴基、苯基環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基以及Ar可以任選由1個或多個選自以下的基團取代C
文檔編號A61P7/02GK1543453SQ02816186
公開日2004年11月3日 申請日期2002年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月20日
發(fā)明者T·J·康芒斯, S·C·克羅塞, R·P·沃德沃爾斯, E·J·特里布爾斯基, H·M·埃羅克達, D·L·克蘭達爾, T J 康芒斯, 克蘭達爾, 克羅塞, 埃羅克達, 沃德沃爾斯, 特里布爾斯基 申請人:惠氏公司