專利名稱：：纖溶酶原激活物抑制因子-1抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有纖溶酶原激活物抑制因子-1(以下也稱為「PAI-1))抑制活性的新化合物，以及以該化合物作為有效成分的PAI-I抑制劑。本發(fā)明還涉及以具有PAI-I抑制活性的上述化合物作為有效成分的、在PAI-I活性與發(fā)病相關(guān)的各種疾病的預(yù)防或治療中有効的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
：心房顫動(dòng)中的心房?jī)?nèi)血栓、由于大動(dòng)脈或頸動(dòng)脈上產(chǎn)生的粉瘤(粥樣硬化病灶)的脫落而出現(xiàn)的血栓可成為腦栓塞癥、腦梗塞或短暫性腦缺血發(fā)作等的缺血性腦血管障礙，或心絞痛，心肌梗塞，心房顫動(dòng)中的心房?jī)?nèi)血栓或心不全等的缺血性心疾病的病因。對(duì)于血液循環(huán)，不但要求用于向體內(nèi)組織運(yùn)輸氧、營(yíng)養(yǎng)，回收廢物的流動(dòng)性，而且在外傷等情況下進(jìn)行止血并防止血液損失的凝固性也非常必要?？烧J(rèn)為在這種相反機(jī)能的流動(dòng)性和凝固性未達(dá)到平衡而向凝固一方傾斜的情況下，會(huì)在血管內(nèi)產(chǎn)生血栓，產(chǎn)生缺血性的腦血管障礙、心臟疾病。纖維蛋白溶解系統(tǒng)(以下稱為「纖溶系統(tǒng)))在血栓溶解、組織的破壞和修復(fù)、細(xì)胞轉(zhuǎn)移等方面起著重要作用。通過(guò)纖溶酶原激活物(以下稱為「PA」)將纖溶酶原變換成纖溶酶，纖溶系統(tǒng)被活性化。另一方面，纖溶酶原激活物抑制因子-I(PAI-I)對(duì)PA進(jìn)行抑制。組織型纖溶酶原激活物(以下稱為「t-PA))將作為纖溶酶前體的纖溶酶原變換成纖溶酶。纖溶酶將纖維蛋白分解使之變成纖維蛋白分解產(chǎn)物。PAI-I為特異性抑制t-PA及尿激酶型纖溶酶原激活物(以下稱為「u-PA))的絲氨酸蛋白酶抑制劑，其抑制纖溶酶的生成，從而抑制纖維蛋白的分解。由于立體結(jié)構(gòu)不同，PAI-I中有顯示PA抑制活性的活性型(activeform)，以及不顯示PA抑制活性的潛伏型(latentform)。已知通常血漿中存在20ng/mL的PAI-1，除了作為主要產(chǎn)生細(xì)胞的血管內(nèi)皮細(xì)胞之外，還可由肝細(xì)胞，巨核細(xì)胞(megakaryocyte)，以及脂肪細(xì)胞產(chǎn)生。PAI-I為急性期蛋白，其產(chǎn)生因各種細(xì)胞因子、增殖因子而被亢進(jìn)，被認(rèn)為是引起敗血癥、播種性血管內(nèi)凝固癥候群(DIC)中的缺血性臟器障礙的一個(gè)原因。另外，已知存在由于PAI-I基因啟動(dòng)子的一個(gè)堿基被取代而成的基因多型，發(fā)現(xiàn)血漿PAI-I濃度會(huì)因該基因多型而增加。另外，關(guān)于糖尿病，動(dòng)脈硬化的促進(jìn)以及微血管并發(fā)癥被認(rèn)為是作為糖尿病的重要并發(fā)癥的缺血性心疾病、糖尿病性網(wǎng)膜癥以及腎障礙的原因。例如在糖尿病性腎病中，血管球內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)的增加和間質(zhì)的纖維化作為其特征被認(rèn)定，血管球和曲小管中的PAI-I的表達(dá)被增強(qiáng)。近曲小管培養(yǎng)中，可認(rèn)定在高血糖條件下PAI-I的產(chǎn)生增加。另外，使用腎間質(zhì)纖維化模型小鼠的實(shí)驗(yàn)中，確認(rèn)了PAI-I的腎組織內(nèi)表達(dá)與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)之間的相關(guān)性(參照非專利文獻(xiàn)1和2)。另外，有報(bào)道稱，從濃縮腎病變癥候群患者一日蓄尿，測(cè)定尿中PAI-I量的結(jié)果來(lái)看，腎病變癥候群患者的尿中PAI-I濃度為高值(參照非專利文獻(xiàn)3)。如上所述，PAI-I與糖尿病性腎病，慢性腎疾病(CKD)，腎病變癥候群，腎后性腎障礙以及腎盂腎炎等腎疾病深度相關(guān)并作用的情況一直被廣泛研究并報(bào)道(非專利文獻(xiàn)48)。還有報(bào)道稱，與此相對(duì)，向Thy-I腎炎模型投與作為PAI-I對(duì)抗劑的不活性PAI-I突變體或t-PA，結(jié)果可確認(rèn)炎癥(細(xì)胞浸潤(rùn))的減輕，TGF-β的下降，以及腎小球膜基質(zhì)的減少，被認(rèn)為改善了Thy-I腎炎(非專利文獻(xiàn)910)。PAI-I的血漿中濃度增加而導(dǎo)致的纖溶活性的下降，與心絞痛、心肌梗塞或心不全等的缺血性心疾病、深部靜脈血栓癥、起因于該疾病的肺栓塞癥、以及糖尿病性血管障礙相關(guān)(例如，參照非專利文獻(xiàn)11)。除了纖溶活性的下降，包括高凝血性以及血小板高凝集性的幾種其他的血栓形成性異常也在糖尿病患者中體現(xiàn)，其有助于微小血栓形成，對(duì)糖尿病性微血管障礙、糖尿病性大血管障礙等的發(fā)展起重要的作用。如上所述，PAI-I被認(rèn)為與各種疾病，具體而言各種的血栓癥，癌，糖尿病，青光眼、網(wǎng)膜癥等的眼疾病，多囊胞性卵巢癥候群，放射線障礙，脫毛癥(禿)，肝脾腫大以及動(dòng)脈硬化癥等的各種病態(tài)的形成、發(fā)展等相關(guān)(非專利文獻(xiàn)1217)。另外，可認(rèn)為PAI-I與被認(rèn)為參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成、腦梗塞、心肌梗塞的事件發(fā)生的日周性節(jié)奏的控制相關(guān)(非專利文獻(xiàn)1820)。因此，抑制PAI-I活性的化合物可用作為血栓癥，癌，糖尿病、糖尿病并發(fā)癥等，各種腎疾病，青光眼、網(wǎng)膜癥等眼疾病，多囊胞性卵巢癥候群，脫毛癥，骨髄再生，由髄外造血產(chǎn)生的脾腫，淀粉樣變性癥(淀粉癥)以及動(dòng)脈硬化癥等的各種疾病的預(yù)防和治療劑(非專利文獻(xiàn)2122)。尤其根據(jù)非專利文獻(xiàn)14，報(bào)道了PAI-I促進(jìn)了網(wǎng)膜中的血管新生，由此可認(rèn)為PAI-I抑制劑可用作為網(wǎng)膜癥，起因于血管新生的各種疾病的預(yù)防或治療劑。另外在非專利文獻(xiàn)23中記載了低分子PAI-I抑制劑抑制脂肪細(xì)胞的分化，阻礙了食物性肥胖的發(fā)展。由此可認(rèn)為PAI-I抑制劑對(duì)于肥胖的預(yù)防和消除也有効。另外，組織的纖維化在肺，心臟，血管，肝臟以及腎臟等多數(shù)的組織、器官中產(chǎn)生。一直以來(lái)，有報(bào)道稱通過(guò)投與PA或PAI-I抑制劑將纖溶系統(tǒng)活性化，可抑制肺纖維化癥的發(fā)展(非專利文獻(xiàn)，還已知PAI-I抑制劑對(duì)于組織纖維化癥，尤其是肺纖維化癥的治療有効(非專利文獻(xiàn)22，2526)。但是，還沒(méi)有將其根本性治療的藥劑，現(xiàn)狀為對(duì)癥療法下經(jīng)驗(yàn)性地使用脫氫皮質(zhì)醇、皮脂類固醇等的副腎皮質(zhì)激素，以及環(huán)磷胺(烷基化劑)、咪唑硫嘌呤(代謝對(duì)抗劑，免疫抑制劑)等的細(xì)胞障礙性藥劑。另外，老年癡呆癥可認(rèn)為是淀粉β肽(Αβ)的腦內(nèi)積累為誘因而發(fā)病，現(xiàn)在，其預(yù)防治療藥的研究開(kāi)發(fā)以Αβ的生成抑制或分解促進(jìn)為目標(biāo)而進(jìn)行。直到最近，有報(bào)道稱抑制PAI-I后，Αβ的分解被促進(jìn)，暗示了PAI-I抑制劑可用作為老年癡呆癥的治療藥的可能性(非專利文獻(xiàn)27)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1=AyaN,etal.，J.Pathol.，166，289-295，1992非專禾Ij文獻(xiàn)2:M.Lassila.et.al.,Plasminogenactivatorinhibitor-lproductionispathogeneticinexperimentalmurinediabeticrenaldisease.Diabetologia(2007)50:1315-1326非專利文獻(xiàn)3:YoshidaY,etal.,Nephron,88,24-29,2001__專禾0文獻(xiàn)4:TakashiOda.et.al.,PAI-Ideficiencyattenuatesthefibrogenicresponsetoureteralobstruction.KidneyInternational,Vol.30(2001),pp.587-596#專禾IjJC5ShunyaMatsuo.et.al.,MultifunctionalityofPAI-Iinfibrogenesis:EvidencefromobstructivenephropathyinPAI-1-overexpressingmice.KidneyInternational,Vol.67(2005)，pp.2221—2238##^lJiK6:YHuang,et.al.，NoninhibitoryPAI-Ienhancesplasmin—mediatedmatrixdegradationbothinvitroandinexperimentalnephritis.KidneyInternational(2006)70,515-522##^lJiK7:AllisonA.et.al.,PlasminogenActivatorInhibitor-IinChronicKidneyDisease:EvidenceandMechanismsofAction.JAmSocNephrol172999-3012,2006##^lJiK8JorisJTHRoelofs.et.al.，Plasminogenactivatorinhibitor-lregulatesneutrophilinfluxduringacutepyelonephritis.KidneyInternational,Vol.75(2009)，pp.52—59非專利文獻(xiàn)9:W.A.Border，etal.，J.Clin.Invest.，112，379，2003非專利文獻(xiàn)10:ff.A.Border,etal.，KidneyInt.，59，246，2001非專利文獻(xiàn)11:HunjooHaet.al.,Theroleofplasminogenactivatorinhibitor1inrenalandcardiovasculardiseases.Nephrology,Volume5,APRIL2009,203非專禾Ij文獻(xiàn)12:MichelleK.et.al.,Plasminogenactivatorinhibitor-landtumourgrowth,invasion,andmetastasis.ThrombHaemost2004；91:438-49非專禾丨J文獻(xiàn)13:DanJ,BelyeaD,et.al.,Plasminogenactivatorinhibitor—lintheaqueoushumorofpatientswithandwithoutglaucoma.ArchOphthalmol.2005Feb；123(2):220-4.非專禾丨J文獻(xiàn)14:AnupamBasuet.al.，PlasminogenActivatorInhibitor-I(PAI-I)FacilitatesRetinalAngiogenesisinaModelofOxygen-InducedRetinopathyI0VS,October2009，Vol.50，No.10，4971-4981##^lJiK15FabienMilliatet.al.，EssentialRoleofPlasminogenActivatorInhibitorType-IinRa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發(fā)明內(nèi)容到目前為止，作為纖溶系統(tǒng)促進(jìn)藥U-PA的尿激酶為人們所知，但其從人尿中精制得到，生產(chǎn)効率、安全性并不算高。另外，尿激酶為分子量約M，000的高分子化合物。作為其他的纖溶系統(tǒng)促進(jìn)藥，已知有替索激酶(tisokinase)，阿替普酶(轉(zhuǎn)基因)，那沙普酶(細(xì)胞培養(yǎng))，那替普酶(轉(zhuǎn)基因)，孟替普酶(轉(zhuǎn)基因)，帕米普酶(轉(zhuǎn)基因)以及巴曲霉，但都為高分子化合物。因此，作為纖溶系統(tǒng)促進(jìn)藥需要基于可大量合成且安全性高的低分子化合物的藥物。另外，還需要開(kāi)發(fā)根本性治療和改善組織的纖維化的有効藥物。本發(fā)明為了解決所述現(xiàn)有的問(wèn)題，著眼于參與纖溶系統(tǒng)的活性化的抑制，還參與各種血栓癥，癌，糖尿病，作為糖尿病并發(fā)癥的大血管障礙以及微血管障礙，肺纖維化癥、肝纖維化癥、腎纖維化癥等的組織纖維化癥，糖尿病性腎病、慢性腎疾病(CKD)、腎病變癥候群、腎后性腎障礙、腎盂腎炎等的各種腎疾病，青光眼、糖尿病性網(wǎng)膜癥以及氧誘導(dǎo)性網(wǎng)膜癥等的眼疾病，多囊胞性卵巢癥候群，放射線障礙，脫毛癥(禿)，肝脾腫大，骨髄再生，肥胖癥，淀粉樣變性癥，老年癡呆病以及動(dòng)脈硬化癥等的各種病態(tài)的形成或發(fā)展的PAI-I，目的在于提供一種以具有所述PAI-I的抑制活性且可大量合成的低分子化合物作為有效成分的高安全性的醫(yī)藥組合物，尤其在于提供一種作為抗血栓藥、血栓溶解劑的纖溶系統(tǒng)促進(jìn)藥，癌發(fā)展抑制藥，抗肺纖維化癥藥，抗肝纖維化癥藥以及抗腎纖維化癥藥等的抗組織纖維化癥藥，抗糖尿病藥，糖尿病并發(fā)癥的大血管障礙以及微血管障礙治療藥，糖尿病性腎病治療藥、慢性腎疾病(CKD)治療藥，腎病變癥候群治療藥，腎后性腎障礙治療藥，腎盂腎炎治療藥等的各種腎疾病治療藥，糖尿病性網(wǎng)膜癥治療藥、氧誘導(dǎo)性網(wǎng)膜癥治療藥，青光眼治療藥等的眼疾病治療藥，多囊胞性卵巢癥候群治療藥，抗放射線障礙藥，脫毛癥(禿)治療藥，肝脾腫大治療藥，骨髄再生促進(jìn)藥，抗肥胖藥，抗淀粉癥藥，抗動(dòng)脈硬化癥藥或抗老年癡呆病藥有用的醫(yī)藥組合物。另外，本發(fā)明的目的還在于提供一種可用作對(duì)上述各種的病態(tài)、疾病的預(yù)防、治療有効的醫(yī)藥組合物的有效成分的新化合物。本發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q上述課題而進(jìn)行了研究，在已經(jīng)進(jìn)行了國(guó)際申請(qǐng)的國(guó)際公開(kāi)公報(bào)(專利文獻(xiàn)1)中記載的化合物之外，發(fā)現(xiàn)了下式(I)所示的化合物或其鹽，或其溶劑化物(以下將其統(tǒng)稱為「本發(fā)明的化合物(I))或者僅稱為「化合物(I)〕)對(duì)于纖溶酶原激活物抑制因子-I(PAI-I)具有很高的抑制活性。如前所述，已經(jīng)知道PAI-I抑制劑除了具有作為纖溶系統(tǒng)促進(jìn)藥的効果、作為抑制肺纖維化癥等的組織纖維化的抗纖維化癥藥的効果之外，還對(duì)于癌，糖尿病，作為糖尿病并發(fā)癥的大血管障礙以及微血管障礙，糖尿病性網(wǎng)膜癥、氧誘導(dǎo)性網(wǎng)膜癥、青光眼等的眼疾病，各種腎疾病(糖尿病性腎病，慢性腎疾病(CKD)，腎病變癥候群，腎后性腎障礙，腎盂腎炎)，多囊胞性卵巢癥候群，放射線障礙，脫毛癥(禿)，肝脾腫大，骨髄再生，肥胖癥，淀粉樣變性癥，動(dòng)脈硬化癥等的疾病、病態(tài)具有預(yù)防或治療効果。另外還啟示了PAI-I抑制劑可用作由于Αβ腦內(nèi)積累而發(fā)病的老年癡呆癥的治療藥。因此，本發(fā)明的化合物⑴除了可用作纖溶系統(tǒng)促進(jìn)藥之外，基于其PAI-I的抑制活性，可作為抗纖維化癥藥有意義地改善組織纖維化，還具有預(yù)防或改善上述各種疾病、病態(tài)的可能性，以及作為抗老年癡呆癥藥預(yù)防或改善老年癡呆癥的可能性。本發(fā)明基于所述發(fā)現(xiàn)而完成。S卩，本發(fā)明包括下述的形態(tài)。(1)化合物(I)及其鹽(1-1)通式(I)所示的化合物或其鹽化1權(quán)利要求1.通式(I)所示的化合物或其鹽化12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述通式(I)所示的化合物為下述通式(Ia)所示的化合物化103.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中所述通式(Ia)所示的化合物為下述通式(Ia-I)(Ia-4)中任一式所示的化合物化114.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述通式(I)所示的化合物為下述通式(Ib-III)ab-V)中任一式所示的化合物5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述通式(I)所示的化合物為下述通式(Ic)所示的化合物化136.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，其中所述通式(I)所示的化合物為下述通式(Id)所示的化合物化147.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述化合物(I)所示的化合物為通式(Ie)所示的化合物化158.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述通式(I)所示的化合物為A為芴基的化合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述通式(I)所示的化合物為A是可具有取代基的喹啉基的化合物。10.一種PAI-I抑制劑，所述PAI-I抑制劑以權(quán)利要求1-9中的任意一項(xiàng)所述的化合物(其中，包括權(quán)利要求1的但書(shū)中所述的化合物)或其鹽，或者它們的溶劑化物作為有效成分。11.一種醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物含有具有PAI-I抑制活性的有效量的權(quán)利要求1-9中的任意一項(xiàng)所述的化合物(其中，包括權(quán)利要求1的但書(shū)中所述的化合物)或其鹽，或者它們的溶劑化物，以及藥學(xué)上允許的載體或者添加劑。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物為發(fā)病與PAI-I活性相關(guān)的疾病的預(yù)防或者治療藥。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，所述發(fā)病與PAI-I活性相關(guān)的疾病為動(dòng)脈中的血栓癥，靜脈中的血栓癥，外科手術(shù)時(shí)的深部靜脈血栓癥，播種性血管內(nèi)凝固癥候群，作為糖尿病并發(fā)癥的血管障礙，神經(jīng)障礙，網(wǎng)膜癥或腎病，經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)(PTCA)后的再狹窄，癌，糖尿病，青光眼，網(wǎng)膜癥，腎疾病，多囊胞性卵巢癥候群，放射線障礙，脫毛癥，肝脾腫大，骨髄再生，肥胖癥，淀粉樣變性癥，動(dòng)脈硬化癥、伴隨組織纖維化的疾病或者老年癡呆癥。14.發(fā)病與PAI-I活性相關(guān)的疾病的治療或者預(yù)防方法，所述方法包括將具有PAI-I抑制活性的有效量的權(quán)利要求1-9中的任意一項(xiàng)所述的化合物(其中，包括權(quán)利要求1的但書(shū)中所述的化合物)或其鹽，或者它們的溶劑化物，與藥學(xué)上允許的載體或者添加劑一起向患有所述疾病或具有患所述疾病可能性的患者進(jìn)行給藥。15.具有PAI-I抑制活性的權(quán)利要求1-9中的任意一項(xiàng)所述的化合物(其中，包括權(quán)利要求1的但書(shū)中所述的化合物)或其鹽，或者它們的溶劑化物，其用于發(fā)病與PAI-I活性相關(guān)的疾病的預(yù)防或者治療。16.一種制備通式(1-所示化合物的方法，所述方法具有下述步驟(a)以及(b)(a)將下式所示的化合物(1)和化合物(進(jìn)行縮合，生成酯化合物(I-I)的步驟，以及(b)將在上述步驟(a)中生成的化合物(I-I)的R9a除去，生成羧酸(1_2)的步驟(式中，R1,R2,X，L和A與前述相同，R9a為烷基，芳香基，或者芳烷基)。17.—種通式(1-所示化合物的制備方法，所述方法具有下述步驟(a”)以及(d)(a”)將下式所示的化合物(1”)和化合物(2)進(jìn)行縮合，生成腈化合物⑷的步驟，以及18.—種通式(1-1)所示化合物或者化合物(5)的制備方法，所述方法具有下述步驟(j)以及(k)(j)將下式所示化合物⑴或(1”)與化合物(12)進(jìn)行縮合，生成化合物(13)的步驟，以及(k)將在上述步驟(j)中生成的化合物(13)與化合物(14)或(15)進(jìn)行反應(yīng)，生成化合物(1-1)或者化合物(5)的步驟19.〔式中，RpR2^R9a和A與前述相同，恥為酯基(-COOR9a)，鹵素(碘，溴)或氰基，&為消去基，La可具有取代基的碳數(shù)16的亞烷基(所述亞烷基中的碳原子的一部分可形成環(huán)烷基環(huán))〕。20.一種化合物的制備方法，所述方法具有下述步驟(aa)以及(ab)(aa)將下式所示的化合物(3與化合物(14)或者化合物(1進(jìn)行反應(yīng)，生成化合物(36)的步驟，以及(ab)除去在上述步驟(aa)中生成的化合物(36)的Ii14，生成化合物的步驟化21D-Ta-M(14)/催化劑orR14OOC-L-A'(35)D-Tb/(15)/催化劑step(aa)R14OOC-L-A(36)step(ab)HOOC-L-A(2)(式中，A’，L，D，Ta,Tb和M與前述相同，R14為烷基，芳香基，芳烷基，或氫原子，其中，A與權(quán)利要求18中所述的定義相同)。全文摘要本發(fā)明提供一種具有纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)抑制活性的新化合物，以及以所述化合物作為有效成分的PAI-1抑制劑。另外，本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物以具有PAI-1抑制活性的上述化合物作為有效成分，可有效用于PAI-1活性與發(fā)病相關(guān)的各種疾病的預(yù)防或者治療。文檔編號(hào)A61P1/16GK102378753SQ201080015064公開(kāi)日2012年3月14日申請(qǐng)日期2010年3月31日優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日發(fā)明者前田彰久,宮田敏男,山岡長(zhǎng)壽,村野賢司申請(qǐng)人:腎臟科學(xué)股份有限公司