專利名稱：用于乳腺癌的利用奈拉替尼的治療方案的制作方法
用于乳腺癌的利用奈拉替尼的治療方案
背景技術(shù)：
乳腺癌是婦女中診斷頻率最高的惡性腫瘤并且是全世界婦女中癌癥死亡率的首要原因。乳腺癌的全球發(fā)病率據(jù)估計(jì)在下一個(gè)十年達(dá)到5百萬婦女[Parkin，DM和 Fernandez LM, Use of statistics to assess the global burden of breast cancer. Breast Journal. 2006 ； (12, Suppl 1) :S70-80 ；World Health Statistics. 2008，世界衛(wèi)生組織]。在2007年，乳腺癌在世界范圍導(dǎo)致大約540，000例死亡[World Health Organization Fact Sheet No. 297. 2008 ；可從 WHO 網(wǎng)站獲得]。TKI (酪氨酸激酶抑制劑)的erbB(成紅細(xì)胞白血病病毒癌基因同源物)家族由 4 個(gè)成員組成erbB-l (EGFR[表皮生長因子受體])、erbB-2 (HER-2, neu)、erbB-3 (HER-3) 和erbB-4(HER-4)。受體的erbB家族參與細(xì)胞增殖、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，并且在多個(gè)腫瘤類型中異常表達(dá)。HER2-陽性的乳腺癌，S卩，對于稱為人EGFR的蛋白質(zhì)檢測為陽性的乳腺癌，與Erb-2-蛋白過表達(dá)相關(guān)，或乳腺癌腫瘤中erbB-2基因的擴(kuò)增與更具侵襲性的臨床疾病和更糟的預(yù)后相關(guān)[Slamon D, Human breast cancer !correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987(235) 177-182]。曲妥珠單抗，選擇性結(jié)合人erbB-2受體的人源化單克隆抗體，改善了患有 erbB-2-陽性乳腺癌的婦女的預(yù)后。在患有過表達(dá)erbB-2的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者中，與化學(xué)治療組合的曲妥珠單抗，與單獨(dú)的化學(xué)治療相比較，促進(jìn)腫瘤消退，延長腫瘤進(jìn)展的時(shí)間和延長中位存活(median survival)，從而導(dǎo)致其被批準(zhǔn)為轉(zhuǎn)移背景中的一線療法。 [Ligibel JA 禾口 Winer EP, trastuzumab/chemotherapy combinations in metastatic breast cancer. Seminars in Oncology. 2002 ；29(3Suppl 11) :38-43]。赫賽汀(曲妥珠單抗)[Package insert, Genentech (2008) ] 曲妥珠單抗也被批準(zhǔn)與用于治療過表達(dá)erbB-2 的淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性(雌激素受體/孕酮受體[ER/I^gR]陰性)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的其他藥物組合用于輔助背景。因此，曲妥珠單抗已被用作治療方案的部分，所述治療方案由下列組成(a)多柔比星，環(huán)磷酰胺，以及紫杉酚或多西他賽，(b)利用多西他賽和卡鉬的方案，和(c)在基于多模式蒽環(huán)類抗生素的治療后作為單一試劑。在確診HER+乳腺癌后目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是手術(shù)，然后進(jìn)行一年的輔助治療。標(biāo)準(zhǔn)輔助治療是ER/ra陽性疾病的激素治療、化學(xué)治療、輻射與曲妥珠單抗的一些組合。盡管完成了輔助治療，但早期乳腺癌患者仍然處于復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)中。曲妥珠單抗治療的公開報(bào)導(dǎo)顯示，無疾病存活率為 3 年的 80. 6% [Smith I 等人 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer :arandomized controlled trial. Lancet. 2007 ;369 J9-36]至 4 年的 85. 9 % 至 82 % [Perez EA 等人， Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831and NSABP B_31adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. Journal of Clinical Oncology. ASCO Annual Meeting Proceedings. 2007 ； 25(18S) :512，和Slamon D等人，Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and withTCH in the adjuvant treatment of HER2positive early breast cancer patients second interim efficacy analysis. Presentation by Slamon D. SABCC 2006]。已描述了 HKI_272(奈拉替尼)用于腫瘤的治療[美國專利6，觀8，082]。奈拉替尼(neratinib)是有效的、不可逆的泛erbB抑制劑。奈拉替尼為口服可用的小分子，其在胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域上抑制erbB-1、erbB-2和erbB_4，作用機(jī)制與曲妥珠單抗不同。 奈拉替尼降低erbB-Ι和erbB-2自磷酸化、下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及erbB_l和erbB_2依賴性細(xì)胞系的生長。臨床前數(shù)據(jù)表明，奈拉替尼在表達(dá)erbB-Ι和/或erbB 2的癌細(xì)胞系中具有抗腫瘤活性，細(xì)胞 IC5tl < 100nM[Rabindran SK 等人.Antitumor activity of HKI-272， an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2tyrosine kinase. Cancer Research. 2004 ；64(11) :3958-65]。所需要的是提高患者存活率的藥物和方案和/或在基本治療(primary treatment)和輔助治療完成后減少乳腺癌復(fù)發(fā)的藥物和方案。發(fā)明概述在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于治療過表達(dá)/擴(kuò)增HER-2/neu的腫瘤的方案， 其包括將奈拉替尼治療過程作為曲妥珠單抗輔助治療的延伸，遞送至過表達(dá)/擴(kuò)增HER-2/ neu的癌癥患者，例如，在完成手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)輔助治療之后遞送奈拉替尼。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于降低患者的過表達(dá)/擴(kuò)增HER-2/neu的乳腺癌的復(fù)發(fā)率(與只接受基本治療和曲妥珠單抗輔助治療的患者相比較)的方法或方案。該方法包括在基本治療和利用曲妥珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療之后將奈拉替尼遞送至所述患者。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還在一個(gè)或多個(gè)常規(guī)新輔助療法或標(biāo)準(zhǔn)輔助治療完成之后進(jìn)行。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于改善無侵襲性疾病存活(invasive disease free survival)的方案，其包括在完成基本治療和利用曲妥珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后，用奈拉替尼治療癌癥患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，利用奈拉替尼的治療在手術(shù)后和利用曲妥珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后2周至48個(gè)月內(nèi)開始。根據(jù)下列發(fā)明詳述，本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療過表達(dá)/擴(kuò)增HER-2/neu的癌癥的擴(kuò)展的輔助方案，其包括將奈拉替尼治療過程遞送至過表達(dá)/擴(kuò)增HER-2/neu的癌癥患者。 這樣的擴(kuò)展輔助治療包括，在利用曲妥珠單抗的輔助治療完成后開始奈拉替尼治療。該擴(kuò)展輔助治療用于提供改善的無侵襲性疾病存活(IDF?；驘o疾病存活(DFS)-原位導(dǎo)管癌(DCIS)和/或改善總存活(overall survival)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的時(shí)間(time to distant recurrence)禾口 / 或無遠(yuǎn)處疾病存 舌(distant disease-free survival)。如本文中所使用的，無侵襲性疾病存活(IDFS)被定義為從隨機(jī)化的日期至IDFS 事件的日期的時(shí)間，所述IDFS事件包括侵襲性同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)、局部/區(qū)域性侵襲性復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)(distant recurrence)、任何原因引起的死亡、侵襲性對側(cè)乳腺癌和第二原發(fā)性侵襲性癌(非乳腺)。DFS-DCIS被定義為從隨機(jī)化至任何IDFS事件或原位導(dǎo)管癌的第一次發(fā)生的時(shí)間。無遠(yuǎn)處疾病存活(DDR5)為從隨機(jī)化至第一次遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或任何原因引起的死亡的時(shí)間。遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的時(shí)間(TTDR)被定義為隨機(jī)化與第一次遠(yuǎn)處腫瘤復(fù)發(fā)的日期之間的時(shí)間，不考慮局部復(fù)發(fā)和第二乳腺癌或非乳腺癌，并且把遠(yuǎn)處乳腺癌復(fù)發(fā)之前的死亡考慮為設(shè)限事件(censoring event)。因此，利用奈拉替尼的本發(fā)明的擴(kuò)展輔助治療通過減少復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)而增加無疾病存活。在一個(gè)實(shí)施方案中，擴(kuò)展奈拉替尼輔助治療，與曲妥珠單抗治療后的常規(guī)觀察相比較，減少癌癥復(fù)發(fā)或死亡的危險(xiǎn)，即風(fēng)險(xiǎn)率，30%或20%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過使用本文中描述的擴(kuò)展奈拉替尼方案，少于15%，少于 10%和/或少于5%的已接受基本治療和輔助治療的患者在治療開始后3年患癌癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過使用本文中描述的擴(kuò)展奈拉替尼方案，少于20%，少于15%和/或少于5%的已接受基本治療和輔助治療的患者在治療開始后5年患癌癥。如本文中所使用的，奈拉替尼是指HKI-272，其具有下列核心結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.用于治療過表達(dá)/擴(kuò)增HER-2/neu的癌癥的方案，其包括在曲妥珠單抗治療完成后將奈拉替尼治療遞送至過表達(dá)/擴(kuò)增HER-2/neu的癌癥患者。
2.權(quán)利要求1的方案，其中奈拉替尼治療過程包括用奈拉替尼治療癌癥患者至少1個(gè)月。
3.權(quán)利要求1的方案，其中奈拉替尼治療過程在8個(gè)月至5年的范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求2的方案，其中所述癌癥患者用奈拉替尼治療至少約12個(gè)月。
5.權(quán)利要求1的方案，其中所述奈拉替尼治療在手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)輔助治療完成后約2周至約1年開始。
6.權(quán)利要求1的方案，其中口服遞送奈拉替尼。
7.權(quán)利要求6的方案，其中以片劑形式遞送奈拉替尼。
8.權(quán)利要求1的方案，其中每天施用奈拉替尼。
9.權(quán)利要求1的方案，其中以每天120mg至300mg的劑量遞送奈拉替尼。
10.權(quán)利要求9的方案，其中以MOmg的劑量遞送奈拉替尼。
11.用于改善患者的無侵襲性疾病存活(IDF?；驘o疾病存活(DFS)-原位導(dǎo)管癌 (DCIS)和/或改善總存活、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的時(shí)間和/或無遠(yuǎn)處疾病存活的方法，所述方法包括在曲妥珠單抗治療后將奈拉替尼遞送至所述患者。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述患者已接受至少3個(gè)周期的曲妥珠單抗。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述患者已接受12個(gè)周期的曲妥珠單抗。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述患者已接受了由曲妥珠單抗和一種或多種化學(xué)治療組成的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述化學(xué)治療包括下列中的一種或多種多柔比星、環(huán)磷酰胺、紫杉酚、多西他賽、卡鉬、拉帕替尼、帕妥珠單抗、貝伐單抗、曲妥珠單抗-DM-I或基于蒽環(huán)類抗生素的治療。
16.用于改善無侵襲性疾病存活、無疾病存活-原位導(dǎo)管癌、總存活、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的時(shí)間和/或無遠(yuǎn)處疾病存活的方案，其包括用奈拉替尼治療癌癥患者至少1個(gè)月至6個(gè)月，其中所述利用奈拉替尼的治療在利用曲妥珠單抗的輔助治療之后。
17.權(quán)利要求16的方案，其中所述患者用奈拉替尼治療至少12個(gè)月。
18.權(quán)利要求16的方案，其中所述奈拉替尼治療在曲妥珠單抗治療完成后約2周至約 4年開始。
19.權(quán)利要求16的方案，其中所述奈拉替尼治療在曲妥珠單抗治療完成后約6個(gè)月至約12個(gè)月開始。
20.權(quán)利要求16的方案，其中所述患者進(jìn)一步經(jīng)歷選自下列的一種或多種的伴隨治療用于骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥的雙磷酸鹽類和內(nèi)分泌治療。
全文摘要
描述了用于治療過表達(dá)/擴(kuò)增HER-2/neu的癌癥的擴(kuò)展方案，其包括在完成手術(shù)和輔助治療之后將奈拉替尼治療過程遞送至過表達(dá)/擴(kuò)增HER-2/neu的癌癥患者。奈拉替尼方案可持續(xù)長達(dá)12個(gè)月至5年。還提供了經(jīng)設(shè)計(jì)用以促進(jìn)對方案的順從性的藥物試劑盒。
文檔編號A61P35/00GK102369010SQ201080014916
公開日2012年3月7日 申請日期2010年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月6日
發(fā)明者A·伯肯布里特, F·賓里希, P·戈斯 申請人:惠氏有限責(zé)任公司