專利名稱：1-雜環(huán)基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作為pde9a調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
1-雜環(huán)基-1，5- 二氫-吡唑并[3，4-D]嘧啶-4-酮衍生物及其作為PDE9A調(diào)節(jié)劑的用途本發(fā)明涉及新的式(I)的1，6_雙取代吡唑并嘧啶酮，
權(quán)利要求
1.通式⑴化合物，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中也為四氫吡喃基_，優(yōu)選為4-四氫吡喃基，其中一個或多個碳環(huán)原子可任選被一個或兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1^6-烷基-、C1^6-烷基-0-中的取代基取代且至多一個碳環(huán)原子可被氧代取代； R1為基團V-W-* 其中W選自苯基或雜芳基，該雜芳基選自惡二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，V選自苯基或雜芳基，該雜芳基選自i二唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，V優(yōu)選連接于W的2位，其中W的1位為W與式⑴中CR2R3基團的連接點；其中W及V彼此獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代氟、氯、溴、CV6-烷基-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-雜環(huán)烷基-、H-O-CV6-烷基 _、Ch6-烷基-O-Ch-烷基_、c3_7-環(huán)烷基-ο- 6_焼基_、C3-7_環(huán)焼基-C1-3_焼基6_焼基_、本基-O-C1-J5-烷基-、芐基-O-CV6-烷基-、H-O-, C1-J5-烷基-ο-、c3_7-環(huán)烷基-ο-、c3_7-環(huán)烷基-CV3-烷基-ο-、苯基-O-、芐基-0-、N-嗎啉基和NC-，優(yōu)選被選自以下的取代基取代氟、 氯、溴、Cu-烷基-、F3C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-雜環(huán)烷基-、(^_6-烷基 _0-、C3_6-環(huán)烷基-0-、C3_6-環(huán)烷基-CH2-0-、芳基-CH2-O-和 NC-；R2 選自 H-、氟、F3C-, HF2C-, FH2C-和 C^3-烷基-，R2 優(yōu)選為 H ； R3 選自 H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和 C"-烷基-，R3 優(yōu)選為 H。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中墜為四氫吡喃基_，其中一個或多個碳環(huán)原子可任選被一個或兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1^6-烷基-、C1^6-烷基-0-中的取代基取代且至多一個碳環(huán)原子可被氧代取代； R1為基團V-W-* 其中W選自苯基或雜芳基，該雜芳基選自吡啶基、嘧啶基和噠嗪基， V選自苯基或雜芳基，該雜芳基選自ρ惡二唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，V優(yōu)選連接于W的2位，其中W的1位為W與式(I)中的CR2R3基團的連接點； 其中W及V可彼此獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代氟、氯、溴、Cp6-烷基-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-雜環(huán)烷基-、H-O-CV6-烷基 _、Ch6-烷基-O-Ch-烷基_、c3_7-環(huán)烷基-ο- 6_焼基_、C3-7_環(huán)焼基-C1-3_焼基6_焼基_、本基-O-C1-J5-烷基-、芐基-O-CV6-烷基-、H-O-, C1-J5-烷基-ο-、c3_7-環(huán)烷基-ο-、c3_7-環(huán)烷基-CV3-烷基-ο-、苯基-O-、芐基-0-、N-嗎啉基和NC-，優(yōu)選被選自以下的取代基取代氟、 氯、溴、Cu-烷基-、F3C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-雜環(huán)烷基-、(^_6-烷基 _0-、C3_6-環(huán)烷基-0-、C3_6-環(huán)烷基-CH2-0-、芳基-CH2-O-和 NC-；R2 選自 H-、氟、F3C-, HF2C-, FH2C-和 C^3-烷基-，R2 優(yōu)選為 H ； R3 選自 H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和 C"-烷基-，R3 優(yōu)選為 H。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中墜為四氫吡喃基_，其中一個或多個碳環(huán)原子可任選被一個或兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1^6-烷基-、C1^6-烷基-0-中的取代基取代且至多一個碳環(huán)原子可被氧代取代； R1為基團V-W-* 其中W選自苯基或吡啶基，V選自苯基或雜芳基，該雜芳基選自ρ惡.二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，V優(yōu)選連接于W的2位，其中W的1位為W與式⑴中CR2R3基團的連接點； 其中W及V可彼此獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代氟、氯、溴、Cp6-烷基-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-雜環(huán)烷基-、H-O-CV6-烷基 _、Ch6-烷基-ο- -C1-6_焼基_、C3—7_環(huán)焼基-OC1-6_焼基_、C3—7_環(huán)焼基"C^3-焼基"O-C1^-焼基_、本基-O-C1-J5-烷基-、芐基-O-CV6-烷基-、H-O-, C1-J5-烷基-ο-、c3_7-環(huán)烷基-ο-、c3_7-環(huán)烷基-CV3-烷基-ο-、苯基-O-、芐基-0-、N-嗎啉基和NC-，優(yōu)選被選自以下的取代基取代氟、 氯、溴、Cu-烷基-、F3C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-雜環(huán)烷基-、(^_6-烷基 _0-、C3_6-環(huán)烷基-0-、C3_6-環(huán)烷基-CH2-0-、芳基-CH2-O-和 NC-，其中W及V更優(yōu)選可彼此獨立地任選被一個或多個選自氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、N-嗎啉基和NC-，更優(yōu)選被選自氟、H3C-、F3C-, CH3O-和NC-中的取代基取代； R2 選自 H-、氟、F3C-, HF2C-, FH2C-和 C^3-烷基-，R2 優(yōu)選為 H ； R3 選自 H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和 C"-烷基-，R3 優(yōu)選為 H。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中墜為四氫吡喃基_，其中一個或多個碳環(huán)原子可任選被一個或兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1^6-烷基-、C1^6-烷基-0-中的取代基取代且至多一個碳環(huán)原子可被氧代取代； R1為基團V-W-* 其中W選自苯基或吡啶基，V選自苯基或雜芳基，該雜芳基選自κ惡二唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，V優(yōu)選連接于W的2位，其中W的1位為W與式(I)中CR2R3基團的連接點； 其中W可任選被一個或多個選自氟、氯、溴、H3C-、F3C-、CH30-和NC，優(yōu)選被選自氟、氯及 F3C-中的取代基取代；且其中V可任選被一個或多個選自氟、氯、H3C-、叔丁基-、F3C-, CH30-、環(huán)丁基氧基-、 N-嗎啉基、芐基-0-和NC-中的取代基取代；R2 選自 H-、氟、F3C-, HF2C-, FH2C-和 C^3-烷基-，R2 優(yōu)選為 H ； R3 選自 H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和 C"-烷基-，R3 優(yōu)選為 H。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中墜為四氫吡喃基_，其中一個或多個碳環(huán)原子可任選被一個或兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1^6-烷基-、C1^6-烷基-0-中的取代基取代且至多一個碳環(huán)原子可被氧代取代； R1為基團V-W-* 其中W為苯基，其中W任選被氟、氯或F3C-取代；V為雜芳基，選自噗二唑基、三唑基、批唑基、批咯基、呋喃基、批啶基、嘧啶基和噠嗪基，其中V任選被1至4個、優(yōu)選1或2個、更優(yōu)選1個彼此獨立地選自氟、氯、H3C-、叔丁基-、 F3C-, CH30-、環(huán)丁基氧基-、N-嗎啉基、芐基-0-和NC-中的取代基取代， V連接于W的2位，其中W的1位為W與式(I)中CR2R3基團的連接點 R2 選自 H-、氟、F3C-, HF2C-, FH2C-和 C^3-烷基-，R2 優(yōu)選為 H ； R3 選自 H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和 C"-烷基-，R3 優(yōu)選為 H。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中墜為4-四氫吡喃基_，其中各碳環(huán)原子可任選被一個或兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-,F3C-CH2-, (V6-烷基-、CV6-烷基-ο-中的取代基取代且至多一個碳環(huán)原子可被氧代取代， Hc優(yōu)選為未被取代的4-四氫吡喃基-； R1為基團V-W-* 其中W選自苯基或吡啶基，V選自苯基或雜芳基，該雜芳基選自◎惡二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，V優(yōu)選連接于W的2位，其中W的1位為W與式(I)中CR2R3基團的連接點； 其中W及V可彼此獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代氟、氯、溴、Cp6-烷基-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-雜環(huán)烷基-、H-O-CV6-烷基 _、Ch6-烷基-O-Ch-烷基_、c3_7-環(huán)烷基-ο- 6_焼基_、C3-7_環(huán)焼基-C1-3_焼基6_焼基_、本基-O-C1-J5-烷基-、芐基-O-CV6-烷基-、H-O-, C1-J5-烷基-ο-、c3_7-環(huán)烷基-ο-、c3_7-環(huán)烷基-CV3-烷基-ο-、苯基-O-、芐基-0-、N-嗎啉基和NC-，優(yōu)選被選自以下的取代基取代氟、 氯、溴、Cu-烷基-、F3C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-雜環(huán)烷基-、(^_6-烷基 _0-、C3_6-環(huán)烷基-0-、C3_6-環(huán)烷基-CH2-0-、芳基-CH2-O-和 NC-，其中W及V更優(yōu)選可彼此獨立地任選被一個或多個選自氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、N-嗎啉基和NC-，更優(yōu)選被選自氟、H3C-、F3C-, CH3O-和NC-中的取代基取代； R2 選自 H-、氟、F3C-, HF2C-, FH2C-和 C^3-烷基-，R2 優(yōu)選為 H ； R3 選自 H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和 C"-烷基-，R3 優(yōu)選為 H。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中墜為4-四氫吡喃基_，其中各碳環(huán)原子可任選被一個或兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-,F3C-CH2-, CV6-烷基_、CV6烷基-0-中的取代基取代且至多一個碳環(huán)原子可被氧代取代； 也優(yōu)選為未被取代的4-四氫吡喃基； R1為基團V-W-* 其中W選自苯基或吡啶基，V選自苯基或雜芳基，該雜芳基選自i二唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，V優(yōu)選連接于W的2位，其中W的1位為W與式⑴中CR2R3基團的連接點； 其中W可任選被一個或多個選自氟、氯、溴、H3C-、F3C-, CH3O-和NC-，優(yōu)選選自氟、氯及 F3C-中的取代基取代；且其中V可任選被一個或多個選自氟、氯、H3C-、叔丁基-、F3C-, CH30-、環(huán)丁基氧基-、 N-嗎啉基、芐基-0-和NC-中的取代基取代；R2 選自 H-、氟、F3C-, HF2C-, FH2C-和 C^3-烷基-，R2 優(yōu)選為 H ； R3 選自 H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和 C"-烷基-，R3 優(yōu)選為 H。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中墜為4-四氫吡喃基_，其中各碳環(huán)原子可任選被一個或兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-,F3C-CH2-, (V6-烷基-、CV6-烷基-ο-中的取代基取代且至多一個碳環(huán)原子可被氧代取代； Hc優(yōu)選為未被取代的4-四氫吡喃基-； R1為基團V-W-* 其中W為苯基，其中W任選被氟、氯或F3C-取代；V為雜芳基，選自p惡二唑基，三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，其中V任選被1至4個、優(yōu)選1或2個、更優(yōu)選1個彼此獨立地選自氟、氯、H3C-、叔丁基-、 F3C-, CH30-、環(huán)丁基氧基-、N-嗎啉基、芐基-0-和NC-的取代基取代，V連接于W的2位，其中W的1位為W與式(I)中CR2R3基團的連接點； R2 選自 H-、氟、F3C-, HF2C-, FH2C-和 C^3-烷基-，R2 優(yōu)選為 H ； R3 選自 H-、氟、F3C-、HF2C-、FH2C-和 C"-烷基-，R3 優(yōu)選為 H。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
11.權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，其為所述化合物的鹽形式，優(yōu)選為所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽形式。
12.權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其用作藥物，優(yōu)選用作治療CNS疾病的藥物， 更優(yōu)選用作治療可通過抑制PDE9達成治療的CNS疾病的藥物。
13.權(quán)利要求1至11的化合物在制備用于治療可通過抑制PDE9達成治療的疾病的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1至11中任一項的化合物在制備用于治療、改善或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途與感覺、專注、認知、學(xué)習(xí)力或記憶力相關(guān)的認知障礙，優(yōu)選用于罹患以下疾病的患者年齡相關(guān)學(xué)習(xí)力及記憶力障礙；年齡相關(guān)記憶力喪失；血管性癡呆顱腦創(chuàng)傷；中風(fēng)；中風(fēng)后發(fā)生的癡呆(中風(fēng)后癡呆)創(chuàng)傷后癡呆；普通專注障礙兒童專注障礙并發(fā)學(xué)習(xí)力及記憶力問題；阿爾茨海默??；路易體癡呆；癡呆并發(fā)前葉退化，包括皮克綜合征；帕金森病；進行性核麻痹癡呆并發(fā)皮質(zhì)基底退化；肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓??；多發(fā)性硬化、丘腦退化、庫賈氏癡呆、HIV癡呆、癲癇、顳葉癲癇、精神分裂癥并發(fā)癡呆或科爾薩科夫精神病，更優(yōu)選用于與阿爾茨海默病相關(guān)的認知障礙，且更優(yōu)選用于患阿爾茨海默病患者中與學(xué)習(xí)力或記憶力相關(guān)的認知障礙。
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至11中任一項的化合物及藥用載體，任選與另一種活性成分組合。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其用于治療權(quán)利要求12至14中任一項所定義的病癥。
17.在患者中治療權(quán)利要求12至14中任一項所定義的病癥的方法，其包括向有需要的所述患者給藥治療活性量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，所述病癥為阿爾茨海默病。
19.權(quán)利要求17的方法，所述病癥為精神分裂癥。
20.權(quán)利要求17的方法，所述病癥為癲癇。
21.權(quán)利要求17的方法，所述病癥為與阿爾茨海默病相關(guān)的認知障礙。
22.權(quán)利要求17的方法，所述病癥為與精神分裂癥相關(guān)的認知障礙。
23.權(quán)利要求17的方法，所述病癥為與癲癇相關(guān)的認知障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的1，6-雙取代吡唑并嘧啶酮，其中Hc為四氫吡喃基-且R1為基團V-W-*，其中V及W彼此獨立地為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基彼此獨立任選地被取代。根據(jù)本發(fā)明的一方面，該新化合物用作藥物或用于制備藥物，尤其是用作或制備用于治療與感覺、專注、學(xué)習(xí)力或記憶力不足相關(guān)的病癥的藥物。該新化合物還用于制備藥物和/或用于治療例如阿爾茨海默病，尤其與阿爾茨海默病相關(guān)的認知障礙。
文檔編號A61K31/519GK102365285SQ201080014915
公開日2012年2月29日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者C.多納-西奧塞克, C.艾克梅爾, D.菲根, G.謝恩茲勒, H.羅森布羅克, K.富克斯, N.海因, R.喬萬尼尼, T.?？怂?申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司