專利名稱：用于治療神經(jīng)退行性疾病的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有由脂肪鏈取代的吲哚母核的化合物(用于治療神經(jīng)退行性疾病)，其制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
隨著預(yù)期壽命的增長(zhǎng)，越來越多的人正遭受著神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默癥和帕金森氏癥。神經(jīng)退行性疾病的特征在于與受影響傳遞軸的功能性虧損相關(guān)的特殊神經(jīng)元亞群的進(jìn)行性凋亡。該類疾病漸漸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是腦部的功能，該類疾病可能或多或少會(huì)快速地(幾周至幾年)和通常不可逆轉(zhuǎn)地發(fā)展。許多功能如運(yùn)動(dòng)機(jī)能、語言、記憶、 知覺和認(rèn)知可以受到影響，取決于被該類疾病影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的區(qū)域。最常發(fā)生的神經(jīng)退行性疾病是阿爾茨海默癥和帕金森氏癥。影響全世界約兩千四百萬人口的阿爾茨海默癥是導(dǎo)致神經(jīng)功能進(jìn)行性和不可逆損傷的腦組織疾病。第一癥狀是近期事件記憶損傷(健忘癥)，隨后是影響語言(失語癥)、 活動(dòng)組織(失用癥)、視覺識(shí)別(失認(rèn)癥)和執(zhí)行功能(如決策和計(jì)劃)的認(rèn)知虧損。帕金森氏癥影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)并導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)機(jī)能的進(jìn)行性紊亂，特別是身體顫抖。用于維持多種神經(jīng)元群體的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的治療用途已被提議用于治療目的。雖然對(duì)受損動(dòng)物模型施用重組神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子已證明對(duì)神經(jīng)元的存活具有有益效果，但其在人體上的應(yīng)用迅速受到限制，即使其首先應(yīng)受到鼓勵(lì)。所述化合物的非常強(qiáng)烈的親水性(阻止其通過血腦屏障并阻止其快速酶降解)使得顱內(nèi)重復(fù)施用成為必需，這產(chǎn)生強(qiáng)烈的副反應(yīng)。此外，用于所述不同的神經(jīng)退行性疾病的其它處方藥物只能降低所述疾病的進(jìn)程速率，其中沒有一個(gè)能夠治療疾病或甚至制止其進(jìn)程。因此，尋找能夠通過血腦屏障的新的更高活性分子以治療所述神經(jīng)退行性疾病是目前的實(shí)際需要。吲哚核是存在于許多具有多種生物活性的天然或非天然化合物中的母核，因其抗微生物、抗寄生蟲、抗氧化、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和抗炎活性已被報(bào)道。有報(bào)道稱，嫁接有長(zhǎng)脂肪鏈的吲哚化合物具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性質(zhì)(Coowar D.等人.J. Med. Chem. 2004，47，6270)。所述結(jié)構(gòu)已有描述且具有與吲哚環(huán)直接偶聯(lián)的鏈，然而卻沒有衍生自色胺的結(jié)構(gòu)進(jìn)行所述性質(zhì)的研究。有趣地，發(fā)明人隨后發(fā)現(xiàn)從番荔枝科(Annonaceae)的一些植物，特別是鳳梨釋逝(Annona atemoya)、牛心番蕩枝(Annona reticulata)禾口粘液羅蘭樹(Rolliniamucosa) 中提取的N-乙酰色胺類型的長(zhǎng)鏈天然色胺衍生物(Wu Y. -C.等人.J. Nat. Prod. 2005， 68(3),406-408)和衍生自色胺的其它合成類似物對(duì)培養(yǎng)中的多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)和區(qū)分活性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是下列通式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.下列通式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其滿足下列通式(Ia)
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于其滿足下列通式(Ib)或
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于其選自
5.下列通式(I)的化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于其滿足下列通式(Ia)
7.根據(jù)權(quán)利要求5和6任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于其滿足下列通式(Ib)或(
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于其選自
9.包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于其包括另一活性物質(zhì)，特別地，該活性物質(zhì)有效用于治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病并且有利地選自乙酰膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、加蘭他敏、斯的明、美金剛胺和他克林；單胺氧化酶抑制劑如司來吉蘭；0-甲基轉(zhuǎn)移酶兒茶酚胺抑制劑如恩他卡朋；谷氨酸能抑制劑如金剛烷胺和巴氯芬；膽堿能激動(dòng)劑如沙可美林；多巴胺能激動(dòng)劑如培高利特、卡麥角林、羅匹尼羅和普拉克索；神經(jīng)介質(zhì)類似物或前體如L-3，4-二羥基苯丙氨酸；和抗膽堿能藥物如苯海索和曲帕替平。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的藥物組合物，其作為藥物，特別是作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)或神經(jīng)保護(hù)的藥物使用，有利地用于治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默癥、帕金森氏癥、多發(fā)性硬化癥或腦血管意外損傷。
12.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物的方法，其特征在于其包括下列步驟(b)色胺和下列通式(II)的化合物偶聯(lián)Z-X2-R2 (II)其中Z代表游離態(tài)或活化態(tài)的羧酸官能團(tuán)且&和\如權(quán)利要求1所定義，以得到下列通式(I-I)的化合物
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于用結(jié)構(gòu)式(II)的化合物，其中Z= CO2H,在偶聯(lián)劑如二異丙基碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑、2-H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽、2-(1Η-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺四氟硼酸鹽或0-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺六氟磷酸鹽存在的條件下進(jìn)行步驟(a)，其可能伴有偶聯(lián)助劑如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三氮唑、3，4- 二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三氮唑、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑或N-羥基硫代琥珀酰亞胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于用結(jié)構(gòu)式(II)的化合物，其中Z= C0C1， 可能在堿如三乙胺存在的條件下進(jìn)行步驟(a)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至14任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在氫化物如LiAlH4存在的條件下進(jìn)行步驟(b)。
全文摘要
本發(fā)明涉及下列通式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或任一比例的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物，其中X1是CH2或C＝O基團(tuán)；X2是包括8至24個(gè)碳原子的飽和或不飽和的直鏈烴鏈；R1是氫原子或OH或(C1-C6)烷氧基基團(tuán)如甲氧基；和R2是CH3或CH2OR3基團(tuán)，其中R3是氫原子或(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基或NH-(C1-C6)烷基基團(tuán)。本發(fā)明還涉及所述化合物作為藥物，特別是用于治療神經(jīng)退行性疾病的藥物的用途及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102369185SQ201080014716
公開日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2010年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月2日
發(fā)明者B·菲加代爾, F·施密特, P·尚皮, R·雷斯曼-沃扎里 申請(qǐng)人:國(guó)家科學(xué)研究中心