專利名稱：5元雜環(huán)化合物的氮雜螺烷基-烷基氨基甲酸酯衍生物、其制備方法和其治療用途的制作方法
5元雜環(huán)化合物的氮雜螺烷基-烷基氨基甲酸酯衍生物、其制備方法和其治療用途本發(fā)明涉及5元雜環(huán)的氮雜螺烷基烷基氨基甲酸酯衍生物、它們的制備方法和它們的治療用途。仍需要發(fā)現(xiàn)和開發(fā)對酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)進(jìn)行抑制的產(chǎn)品。本發(fā)明化合物滿足該目的。這些化合物具有允許它們用作藥物的代謝和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)及安全指數(shù)。本發(fā)明化合物具有通式⑴
權(quán)利要求
1.呈堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物
2.權(quán)利要求1的呈堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特征在于&表示氫原子。
3.權(quán)利要求1或2的呈堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特征在于以下基團(tuán)
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的呈堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特征在于 A表示共價(jià)鍵或CV8-亞烷基。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的呈堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特征在于 R1表示基團(tuán)&，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)&和/或一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R7 ；R5表示嘧啶基、吡嗪基、吡啶基或喹啉基；R6表示鹵素原子、CV6-鹵代烷基或Cp6-烷基；R7表示苯基，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的基團(tuán)&。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的呈堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特征在于 R3表示氫原子。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的呈堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特征在于 R4表示選自以下的基團(tuán)噻唑基、噁唑基、噁二唑基和異噁唑基；所述基團(tuán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基(；_6-烷基、CONR8I^ CON(R8) (C1^3-亞烷基-NRltlR11)或苯基； 所述苯基任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子的取代基； R8> R9> R10和R11彼此獨(dú)立表示氫原子或Cp6-烷基。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于所述化合物選自[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸噻唑_4_基甲基酯； [7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基異噁唑-5-基甲基酯；{7-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮雜螺[3. 5]壬_2_基}氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3. 壬-2-基]甲基氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7- (6-氟喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]甲基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基) 異噁唑-5-基甲基酯；{7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮雜螺[3. 5]壬_2_基}氨基甲酸3-(甲基氨甲?；?異噁唑-5-基甲基酯；[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲?；?異噁唑-5-基甲基酯；{6-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3. 4]辛_2_基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)異噁唑-5-基甲基酯；{6-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3. 4]辛-2-基甲基}氨基甲酸3_(甲基氨甲?；?異噁唑-5-基甲基酯；{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3. 4]辛-2-基甲基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)異噁唑-5-基甲基酯；[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸4-氨甲?；鶉f唑-2-基甲基酯；[2-(6-氟喹啉-2-基)-2-氮雜螺[3. 3]庚-6-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲?；?異噁唑-5-基甲基酯；W-(6-氟喹啉-2-基)-6-氮雜螺[3. 4]辛-2-基甲基]氨基甲酸3-(甲基氨甲?；? 異噁唑-5-基甲基酯；{6-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3. 4]辛_2_基}氨基甲酸3_(甲基氨甲?；?異噁唑-5-基甲基酯；{6- [5- (4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3. 4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲?；?異噁唑-5-基甲基酯；[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)異噁唑-5-基甲基酯；{2-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-2-氮雜螺[3. 3]庚-6-基}氨基甲酸3-氨甲酰基異噁唑-5-基甲基酯；[6-(5-溴吡啶-2-基)-6-氮雜螺[3. 4]辛-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[6- (4-三氟甲基吡啶-2-基)-6-氮雜螺[3. 4]辛-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；{2-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-2-氮雜螺[3. 3]庚-6-基}氨基甲酸3-甲基氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲?；愡?5-基甲基酯；{746-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]-7-氮雜螺[3. 5]壬_2_基}氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)異噁唑-5-基甲基酯及其鹽酸鹽；{744-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮雜螺[3. 5]壬_2_基}氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7-(4-氯吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；{7-[5-(3_氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮雜螺[3. 5]壬_2_基}氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7-(5-異丁基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基異噁唑-5-基甲基酯；[7- (6-氯喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7- (4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-(4-氟苯基) [1,2,4]噁二唑-5-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 壬-2-基]氨基甲酸4-氨甲?；鶉f唑-2-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-乙基[1,2,4] 噁二唑-5-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸5-甲基[1,2,4] 噁二唑-3-基甲基酯；[6- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮雜螺[2. 5]辛-1-基]氨基甲酸3-氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯；和W-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮雜螺[2. 5]辛-1-基]氨基甲酸3-甲基氨甲?；悋f唑-5-基甲基酯。
9.用于制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步驟 使通式(II)胺與通式(III)碳酸酯在堿存在下，在溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度反應(yīng)，或使通式(II)胺與氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在堿存在下，在溶劑中，在0°C至室溫反應(yīng)，得到通式(IV)氨基甲酸酯衍生物，然后由此得到的通式(IV)氨基甲酸酯衍生物如下轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物在堿存在下，在溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度，通式(IV)氨基甲酸酯衍生物用通式HOCHR3R4(IIIa) 醇處理，在所述通式HOCHR3R4(IIla)醇中民和R4如權(quán)利要求1中就通式(I)所定義， 通式(II)胺如下
10.用于制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步驟
11.用于制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中R1表示尤其取代有基團(tuán)&或基團(tuán)R7的基團(tuán)R5，基團(tuán)&的類型為CV6-烷基、C3_7-環(huán)烷基或C3_7-環(huán)烷基-Cu-亞烷基且基團(tuán)R7如權(quán)利要求1中就通式(I)所定義，所述方法包括以下步驟 通過以下反應(yīng)對通式(Ib)化合物進(jìn)行由過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)， -通過Suzuki型反應(yīng)，例如使用烷基硼酸、環(huán)烷基硼酸、芳基硼酸或雜芳基硼酸；或 -通過Mille型反應(yīng)；或-通過Negishi型反應(yīng)；
12.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的呈堿形式或藥用酸加成鹽形式的式(I)化合物，其用作藥品。
13.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的呈堿形式或藥用酸加成鹽形式的式(I)化合物及任選的一種或多種藥用賦形劑。
14.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的呈堿形式或藥用酸加成鹽形式的式(I)化合物在制備用于預(yù)防或治療涉及內(nèi)源性大麻素和/或通過酶FAAH來代謝的任何其它底物的病理的藥品中的用途。
15.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的呈堿形式或藥用酸加成鹽形式的式(I)化合物在制備藥品中的用途，所述藥品用于預(yù)防或治療以下疾病急性或慢性疼痛、眩暈、嘔吐、惡心、進(jìn)食障礙、神經(jīng)和精神病理、急性或慢性神經(jīng)變性疾病、癲癇癥、睡眠障礙、心血管疾病、腎臟缺血、癌癥、免疫系統(tǒng)障礙、變應(yīng)性疾病、寄生蟲性、病毒性或細(xì)菌性感染性疾病、炎性疾病、 骨質(zhì)疏松癥、眼部病癥、肺部病癥、胃腸疾病或尿失禁。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R2為氫原子、氟原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基團(tuán)；m、n、o和p彼此獨(dú)立為等于0、1、2或3的整數(shù)；A為共價(jià)鍵或C1-8-亞烷基；R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R3為氫原子、氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基；R4為任選取代的5元雜環(huán)基團(tuán)；所述化合物呈堿形式或酸加成鹽形式。本發(fā)明還涉及其治療用途。
文檔編號A61P29/00GK102369200SQ201080014506
公開日2012年3月7日 申請日期2010年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月5日
發(fā)明者A.法約爾, A.洛克黑德, A.阿鮑阿布德拉, J.瓦切, M.薩迪, N.切雷澤, P.亞伊切 申請人:賽諾菲