專利名稱：新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二甲基苯氧基烷胺用于制備抗耳鳴藥物的用途，一種含有二甲基苯氧基烷基和芳基胺的藥物組合物和一種治療耳鳴的方法。
耳鳴是一種聽覺障礙，一般估計在美國和歐洲這種障礙影響大約15％的人口。其中大約4％病人非常嚴(yán)重而不得不尋求醫(yī)療幫助。
在一項包括1091例耳鳴患者的問卷調(diào)查中，83％的患者對他們耳鳴的治療非常在意(Lindberg P等.Scand Audiol.1984；13287-289)。對于大約1％的人來說，耳鳴是一種殘疾性疾病。盡管付出了巨大努力并通過許多臨床試驗對許多藥物的進(jìn)行了評估，但耳鳴治療的成果卻十分有限，到目前為止沒有找到非常確定的效果比安慰劑好的長期緩解耳鳴影響的治療方法(Dobie，RA.Laryngoscope 1999；1091202-1211)。為了改善這種狀況，最近在若干對耳鳴藥理學(xué)治療的評論中強(qiáng)調(diào)需要改進(jìn)的對照試驗、更好的測定手段以及對該疾病潛在的神經(jīng)化學(xué)機(jī)理的更深刻的理解。起初這個領(lǐng)域的許多新藥研究都顯示出良好的效果，后來卻表明不比安慰劑效果好，沒有對照的研究不能得出任何有治療特效好處的結(jié)論(Dobie，見上文引用的文獻(xiàn))。
安慰劑治療耳鳴的效果非常強(qiáng)。R A Dobie等(Am J Oto 1.1993；1418-23)認(rèn)為他們在三環(huán)抗抑郁藥去甲替林的藥效研究中最重要的發(fā)現(xiàn)也許是在大部分用于測量結(jié)果的變量中，包含著非常突出的安慰劑的效果。如果不考慮對照組的效果，人們可能斷定耳鳴感覺的減弱是由去甲替林所致。但是減弱程度的差別卻不大(藥物43％，安慰劑30％)。
在一項非常規(guī)綜合雙盲交叉研究中I Donaldson(J Laryngol Otol 1981；95947-951)讓64位病人評價利多卡因?qū)τ谒麄兌Q的效果，隨后再評估抗驚厥藥卡馬西平的效果。用四個反應(yīng)組來記錄成功的程度。該結(jié)果證實了早先有關(guān)大量患者短期耳鳴消除效果的報道。然而，對卡馬西平結(jié)果的檢驗卻未能證明藥物(45％)和安慰劑(35％)陽性結(jié)果之間有任何統(tǒng)計意義上的顯著差異。兩位患者報告安慰劑使耳鳴完全消失。
利多卡因的有效性(即使由于它從循環(huán)中快速消除而不能用于治療)引導(dǎo)人們試圖從非常相關(guān)的藥物妥卡尼和美西律(mex)中得到類似的結(jié)果。部分研究發(fā)現(xiàn)妥卡尼沒有效果，但至少有一項調(diào)研支持其有效性(Lenarz T，Gulzow J.Laryng Rhinol Otol.1985；64604-608)。一項臨床交叉研究顯示妥卡尼輸液使耳鳴強(qiáng)度降低50％。安慰劑輸液，與其它試驗中安慰劑輸液方式一樣，顯示出不明顯的效果(5％)。妥卡尼因毒性太大而不能應(yīng)用于治療，但其藥理學(xué)有效性似乎可以確認(rèn)。
有關(guān)美西律調(diào)查研究的文獻(xiàn)報道僅有兩篇。1981年MS McCormick和J SThomas(Clin Otolaryngol.1981；6255-258)給8位單側(cè)耳鳴的患者口服400mg劑量的美西律丸劑，然后在24小時內(nèi)的5個不同時間通過匹配技術(shù)評定患者的反應(yīng)。根據(jù)在評定時刻的血漿水平，作者得出了在血漿水平大于0.5mg/l時耳鳴強(qiáng)度降低的假說。隨后在一項雙盲交叉試驗中，32位患者每日200mg一日3次服藥30天。然而該假說沒有得到證實，且藥物并不優(yōu)越于安慰劑。
在此后的研究中(Saito，K et al.Practica Otologica Kyoto.1987；801307-1312)34位耳鳴患者每天口服美西律300mg，給藥一或二周。沒有安慰劑組。如上述的Donaldson研究一樣，使用四個反應(yīng)組，只是使用稍低的標(biāo)準(zhǔn)。以這種形式表示時，其效果實際上與卡馬西平試驗中的安慰劑的效果相同在這兩項研究中65％患者顯示無效，在美西律研究中14.6％受試者顯示效果超過50％，而在卡馬西平研究的安慰劑組中13例受試者顯示效果超過60％。美西律研究作者承認(rèn)14.6％顯示良好的效果并不是一個滿意的結(jié)果。他們的確認(rèn)為以上結(jié)果說明血漿水平超過0.7mg/l時趨向于顯示較好的緩解，但是這個結(jié)論只適用于兩名患者，而有3位血漿水平超過0.7mg/l的患者顯示緩解程度低于50％。在這項研究中除了沒有安慰劑以外，還存在方法學(xué)上的缺陷治療時間非常短，也沒有進(jìn)一步的效果加強(qiáng)。此后的研究評論(Saito，K等Practica Otologica Kyoto(Suppl.25).198815-20)進(jìn)一步強(qiáng)化了認(rèn)為這只是一項領(lǐng)試性(pilot)研究的想法，該研究的作者報道利多卡因和妥卡尼在治療耳鳴中顯示了有效性，他們預(yù)測美西律也會有效，但是他們的期望沒有實現(xiàn)。
以上兩項美西律的研究都沒有被進(jìn)一步擴(kuò)展或者重復(fù)。很明顯Saito等的研究甚至從沒被其他研究者引用。本領(lǐng)域的研究者可能從沒有發(fā)現(xiàn)上述任一試驗結(jié)果在測試美西律方面會有足夠好的前景。不能顯示效果的原因可能在于所忽略的因素。對于像具有8小時半衰期的美西律這樣的藥物來說，每隔8小時給藥以后，峰濃度和谷濃度的差別將會超過30％(Zehender M等.Zeitschr Kardiol.1987；76501-506)。如果血漿水平/反應(yīng)關(guān)系曲線的斜率越大，則很有可能在部分時間血漿濃度水平不能起效。在美西律抗心率失常療效的研究中，患者每天給藥200mg，每日三次-與McCormick和Thomas在抗耳鳴研究中采用的劑量規(guī)定相同。然而在2小時內(nèi)即達(dá)到最高血漿濃度，至8小時給藥間隔的末尾時刻，幾乎50％患者的療效不佳。
考慮到耳鳴潛在的分子機(jī)制，美西律的耳鳴治療價值還存在更基本的原因。最近J A Kaltenbach描述了耳鳴的神經(jīng)基礎(chǔ)方面新認(rèn)識的概況?，F(xiàn)有基于電生理學(xué)研究的證據(jù)表明耳鳴與聽覺系統(tǒng)自主神經(jīng)的活動紊亂有關(guān)。這些異常包括自發(fā)活動增加(機(jī)能亢進(jìn))、神經(jīng)放電時機(jī)的改變、神經(jīng)突發(fā)活動的增加。通過行為測試方法進(jìn)行的平行試驗表明能夠產(chǎn)生這些神經(jīng)改變的藥物如水楊酸酯和奎寧也能導(dǎo)致動物耳鳴(J Am Acad Audiol.2000；11125-137)。這類研究已經(jīng)被用于定位中腦下丘腦中重要的耳鳴中心。G D Chen和P J Jastreboff(Hear Res 1995；82158-178)發(fā)現(xiàn)水楊酸酯誘導(dǎo)下丘腦自主活動的增加和突發(fā)性活動的出現(xiàn)，作者建議稱其為耳鳴相關(guān)活性。在另一項研究中Manabe，Y等(JORL Soc of Japan.1998；101807-813)也發(fā)現(xiàn)給豚鼠一定劑量的水楊酸酯，使其達(dá)到相應(yīng)于在人體中導(dǎo)致耳鳴時的血漿濃度，也可以導(dǎo)致自主神經(jīng)放電的增加。在一些神經(jīng)和肌肉病變中發(fā)現(xiàn)反復(fù)性神經(jīng)活動?，F(xiàn)在對這類異常情況已有了合適的解釋。
神經(jīng)和肌肉中正常電信號的傳導(dǎo)要求電壓激活的Na(鈉)通道的快速開放和關(guān)閉。在某些情況下一些通道不能關(guān)閉，導(dǎo)致出現(xiàn)小的非激活的(或者持久的、持續(xù)的、滯后的)Na電流，這種不完全失活有利于產(chǎn)生動作電位、縮短峰值之間的間隔，以及促進(jìn)突發(fā)放電。對于某些遺傳性肌肉疾病、肌強(qiáng)直和稱為長QT綜合癥的心臟的狀況，這種不完全失活可以追溯到Na通道的特定改變。在神經(jīng)疾病中還沒發(fā)現(xiàn)這種突變，但是癲癇癥和某些類型的疼痛中神經(jīng)組織過度興奮所潛藏的這種持久Na電流具有相似的本質(zhì)。在最近對這些狀況的研究中，海葵毒素ATXII的應(yīng)用起了很大的作用。它與其它毒素不同，它能夠在不影響正常神經(jīng)活動中所見的峰電流的情況下選擇性產(chǎn)生滯后的持久的鈉電流。因而它能夠改變正常肌肉和神經(jīng)的沖動行為，使其類似于病變組織的沖動行為。應(yīng)用較低靜脈濃度水平的局部麻醉藥/抗心率失常藥(如利多卡因、美西律)是肌強(qiáng)直和某些類型神經(jīng)性疼痛綜合癥的一種有效的治療方法。這些藥物具有與ATXII相反的Na通道作用(KhodorovaA.Muscle & Nerve.2001；24634-647)。與心臟LQT綜合癥相似，突變使導(dǎo)致滯后開放的滯后電流增加，從而很可能造成潛在的嚴(yán)重后果。同樣利多卡因和美西律是有效的，與峰電流相比，它們能使滯后電流減少的更多。同時也發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用于癲癇患者的大腦會促發(fā)疾病的這種神經(jīng)突發(fā)特征。一些作者提出耳鳴是一種感覺性癲癇，另一些作者認(rèn)為耳鳴應(yīng)當(dāng)被視為一種慢性痛覺。根據(jù)最近一篇綜述報道最后的比較是基于這兩種狀況的許多相似性而進(jìn)行的，并且疼痛和耳鳴通常都可以通過具有相同藥理活性的藥物進(jìn)行改善，特別顯著的是某些三環(huán)抗抑郁藥、抗驚厥藥如苯妥英和局部麻醉藥利多卡因。這些相似性可以表明兩種狀況都受到相似的損傷，并且由此可以基于藥物緩解疼痛的性質(zhì)來評價一些藥理活性藥物。不幸的是，這種方法還沒有產(chǎn)生一種有效的治療模式(Simpson J J，Davies WE.TIPS.1999；2012-19)。
為什么不能產(chǎn)生這種模式還不清楚。利多卡因的局部麻醉效果取決于其Na通道阻斷的強(qiáng)度。其對耳鳴的治療作用具有相同的機(jī)理已經(jīng)達(dá)成共識。下丘腦自主活動的增加被認(rèn)為是耳鳴的典型特征，這種觀點已經(jīng)被利多卡因推翻(Manabe等，見上文引用的文獻(xiàn))。然而，Na通道阻斷的強(qiáng)度和耳鳴治療(tinnitolytic)的效果并沒有統(tǒng)計上的相關(guān)性。很多化合物Na通道阻斷的強(qiáng)度比利多卡因大，卻沒有耳鳴的治療效果。其對慢性疼痛的緩解性質(zhì)僅限于特定神經(jīng)病理的狀況。其在發(fā)揮這種作用時的血漿濃度比阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)時的血漿濃度要低10-20倍。據(jù)說這種差別的原因在于一些在神經(jīng)病理疼痛時活躍的神經(jīng)亞群對利多卡因特別敏感。對這種聯(lián)系更相關(guān)的解釋是利多卡因具有對抗一些神經(jīng)和肌肉疾病中由Na通道的不完全失活引起的異常的、反復(fù)性的沖動刺激(impulse firing)的效果，這種沖動刺激可以通過對正常神經(jīng)和肌纖維使用ATXII進(jìn)行模擬，如Khodorova等所述(見上文引用的文獻(xiàn))。
類似地，雖然苯妥英對Na通道的作用與局部麻醉藥相同，其阻斷作用的具體細(xì)節(jié)是苯妥英似乎賦予其毒性最小的抗驚厥藥物的性質(zhì)，即以高度選擇性的方式影響占領(lǐng)-產(chǎn)生(seizure-generating)機(jī)制而不影響大腦的正常機(jī)能(Rogawski，MA.Advances inNeurol.1998；7611-27)。很多其它藥物對Na通道具有更強(qiáng)的阻斷作用，但是不能作為抗驚厥藥物。
編碼Na通道的基因的突變導(dǎo)致的長QT綜合癥為另一個實例，ATXII可作為該綜合癥的模型。抗心率失常藥分為幾種類型，其中I型對Na通道有作用。Ib型中的兩個藥物，利多卡因和美西律，對LTQ綜合癥非常有效，而Ia型藥物則無效，其對心肌沖動的作用與ATXII相似，而不像Ib型藥物與ATXII的作用正好相反。Ia型藥物對耳鳴沒有緩解作用，事實上奎尼丁能導(dǎo)致耳鳴。Ib型藥物，如利多卡因、妥卡尼和苯妥英能夠改善耳鳴。在三環(huán)抗抑郁藥中阿米替林對耳鳴最有效。其疼痛緩解性質(zhì)類似于利多卡因和苯妥英，且其抗心率失常效果類似于局部麻醉劑。
基于這些因素得出一個工作假說，即只有那些具有相同類型Na通道作用并因而與ATXII具有相反Na通道作用的抗心率失常藥/局部麻醉劑、抗驚厥藥和三環(huán)抗抑郁藥具有治療耳鳴的效果。根據(jù)這個假說美西律對耳鳴有效果。這個規(guī)律好像沒有例外。對治療耳鳴顯示有效的僅有一類主要藥物為苯并二氮類。在這方面其效果被認(rèn)為依賴于其對GAGA的刺激作用，因為GABA是神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性遞質(zhì)。有意思的是，具有預(yù)期Na通道作用的這些藥物似乎還具有GABA的刺激作用。這一點最近已從利多卡因、妥卡尼和美西律中得到表現(xiàn)(Nordmark J，Rydqvist B.Neuroreport.1997；8465-468，和未發(fā)表的報告)。因此對GABA的作用有貢獻(xiàn)于耳鳴的治療效果。
ATXII還沒有被用作疼痛或者癲癇治療新藥的篩選模型，但是已經(jīng)將其應(yīng)用于開發(fā)治療某些類型肌強(qiáng)直的美西律和妥卡尼的衍生物。對于具有較窄治療范圍的美西律來說該模型特別有價值，其可以對新藥進(jìn)行測試，這些新藥可能表現(xiàn)出減弱失活電流的效果比減弱正常電流的效果更強(qiáng)。(Desaphy JF等Neuromuscular Disorders.1999；9182-189.Desaphy JF等Brit JPharmacol.1999；1281165-1174)?；谠诩?qiáng)直中的研究結(jié)果，并在耳鳴研究中應(yīng)用相同的ATXII模型，由此降低耳鳴強(qiáng)度的程度依照從低到高的順序為(RS)-美西律，(R-)-美西律，(RS)1-(2，6，-二甲基苯氧基)-3-甲基-2-丁胺，(R-)-1-(2，6-二甲基苯氧基)-3-甲基-2-丁胺。這不一定代表有用性的排序，因為對異丙基衍生物的副作用概況還不了解。
發(fā)明概述現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)美西律具有抗耳鳴的效果。因此，本發(fā)明涉及如權(quán)利要求1所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物的用途，即美西律及其衍生物用于制備治療耳鳴的藥物組合物的用途發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明涉及具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽用于制備治療耳鳴的藥物組合物的用途， 其中R1獨立地為氫或者C1-C4直鏈或支鏈烷基，其可以被一個或多個鹵素基團(tuán)和/或C1-C4烷氧基具體取代，R2為C1-C3烴基，R3為C1-C4直鏈或支鏈烷基，其可以被一個或多個C1-C4烷氧基和/或鹵素基團(tuán)取代，或者R3為苯基，或苯甲基，其可被一個或多個C1-C4直鏈或支鏈烷基，和/或C1-C4烷氧基和/或鹵素基團(tuán)取代。
本發(fā)明中烴基是指主要含有碳原子和氫原子的有機(jī)基團(tuán)。烴基可以為直鏈或者支鏈的鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基，它們?nèi)芜x可被羥基或鹵素基團(tuán)取代。本發(fā)明中典型的烴基包括含1、2和3個碳原子的直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、n-丙基。R2優(yōu)選亞甲基或者亞乙基。
上述烷基可以為甲基、乙基、n-丙基、s-丙基、n-丁基、s-丁基和t-丁基。上述烷氧基烷基-O-可以含有與上述烷基相同的烷基。
雖然根據(jù)本發(fā)明的方法通式所描述的化合物是優(yōu)選的，但是也可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的前提下對通式進(jìn)行取代或修飾。例如，苯基甲基可以同時或者其一被乙基、丙基、三甲基、氫等取代。本發(fā)明在某些情況下，其它取代，如甲基、烷氧基和鹵素基團(tuán)，特別是在對位，也應(yīng)當(dāng)考慮在內(nèi)。
鹵素可以為氯、氟、或溴。
美西律外消旋化合物和其類似物在US3,954,872中已經(jīng)描述。根據(jù)文獻(xiàn)(CarocciA等Chirality 2000；12103-106)描述，這些化合物可以通過立體選擇性合成路線進(jìn)行制備，并可以將其擴(kuò)展到美西律類似物和美西律本身。高對映體純度(enantiopure)的美西律立體異構(gòu)體制備方法已有記載(Aav，R等。TetrahedronAsymmetry 1999；103033-3038)。
本發(fā)明特別涉及包括通式I結(jié)構(gòu)的手性化合物的消旋體或者(R)對映體的藥物活性化合物的用途。
通過比較具有立體選擇性地抑制Na通道的美西律的對映異構(gòu)體對大鼠神經(jīng)根(nerve root)結(jié)扎所致的異常性疼痛的緩解強(qiáng)度，CJ Sinnott等(J Pain.2000；1128-137)表明(R-)對映體對疼痛的緩解程度要大的多。(R-)-美西律具有一些現(xiàn)有報道的利多卡因緩解疼痛的特點，包括相似濃度數(shù)量級(magnitude)的最小閾值。(S+)-美西律在一定濃度導(dǎo)致抽搐樣行為，卻沒有治療活性，說明產(chǎn)生毒性的機(jī)理可能與緩解異常性疼痛的機(jī)理不同。Wu W-P，Nordmark J等(Eur J Pain.2000，4409-412)也表明當(dāng)注射(S+)美西律異構(gòu)體25mg/kg時，其在一定程度上顯示出更高的毒性。
在另一不同異常性疼痛模型中，靜脈注射美西律25mg/kg，其對映異構(gòu)體產(chǎn)生毒性的情況是(S+)對映異構(gòu)體由于毒性太大而無法測量疼痛的程度(Nordmark J和Schott E.未發(fā)表的報告)。
當(dāng)在2小時內(nèi)靜脈注射美西律消旋體500mg時，其對某些患者顯示有效，這一點將在實施例中顯示。如果(R-)異構(gòu)體在藥學(xué)測試和疼痛緩解的強(qiáng)度更大，則有理由相信(R-)異構(gòu)體在治療耳鳴方面將比消旋體的活性更好。
通過進(jìn)行測試，如下文實施例所示，可以確定消旋體中有效的(R-)異構(gòu)體含量。這樣，醫(yī)務(wù)人員就可以找到最佳的(R-)和(S+)異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明可以使用(R-)異構(gòu)體含量在50％和90％之間的異構(gòu)體混合物。優(yōu)選大體上不含(S+)異構(gòu)體和含至少90％重量的(R-)異構(gòu)體和10％或更少的(S+)異構(gòu)體的化合物。在最優(yōu)選的技術(shù)方案中，組合物含至少98％重量的(R-)異構(gòu)體。這些物質(zhì)特別選自美西律，即1-(2，6-二甲基苯氧基)-丙胺，美西律的消旋體或者(R-)異構(gòu)體形式或者1-(2，6-二甲基苯氧基)-3-甲基-2-丁胺和其消旋體或者(R-)異構(gòu)體形式。另一有用的化合物是α-[(2-甲基苯氧基)甲基]-苯-甲胺。
本發(fā)明中可以使用通式I化合物的藥用加成鹽。它們包括但是不限于鹽酸、氫溴酸、富馬酸、草酸、蘋果酸、琥珀酸、撲酸、硫酸和磷酸。優(yōu)選的鹽是鹵化物鹽、羧酸鹽、磺酸鹽或硫酸鹽，最優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療耳鳴的藥物組合物，包括有效量的至少一種具有通式I結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，還可能包括可藥用的載體或賦形劑。所治療耳鳴的類型可以為慢性的、急性的或亞急性的耳鳴。
上述藥物組合物通過制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的方法制備。所述載體或該賦形劑可以是能作為有效成分的賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域公知的。該藥物組合物適合口服、指腸、非腸道或局部如透皮吸收途徑給藥，可以以片劑、膠囊劑、溶液、懸浮劑等形式給患者服藥。
該藥物組合物可以口服，例如與一種惰性稀釋劑或與一種可食用載體以片劑形式給藥，例如以膠囊、糖衣丸劑和相似的形式或壓縮的藥用形式給藥?？诜o藥治療時本發(fā)明化合物可以與賦形劑合用并可以以片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、咀嚼膠等形式給藥。組合物制品應(yīng)當(dāng)包含至少4％重量的本發(fā)明化合物作為活性成分，但是可以根據(jù)特定劑型而變化，并在合適的情況下可以為單位劑型重量的4-70％。組合物中活性成分的量應(yīng)當(dāng)達(dá)到使所得到的單位劑型適合于服用的量。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等也可以包含至少一種下列的輔劑粘合劑例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠，賦形劑例如淀粉或乳糖、崩解劑例如海藻酸、Primogel、玉米淀粉等，滑潤劑例如硬脂酸鎂或Sterotex，助流劑例如膠體二氧化化硅，并且可以添加甜味劑例如蔗糖或糖精或矯味劑例如薄荷、水楊酸甲酯或桔子調(diào)味劑。當(dāng)單位劑型為膠囊劑時除以上類型輔劑以外其還可以包含一種液體載體例如聚乙二醇或脂肪油。其它單位劑型可以包含其它不同材料，用以改變單位劑型的物理形態(tài)，例如作為包衣。因此，片劑或丸劑可以用糖、蟲膠或其它腸溶劑作為包衣。糖漿劑除活性成分外還可以包含蔗糖作為甜味劑和一些防腐劑、著色劑和矯味劑。用于制備這些不同組合物的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的并在使用量時無毒。
非腸道給藥時本發(fā)明化合物可以形成溶液或懸浮劑的形式。非腸道給藥是指該給藥不通過消化道而是通過其它路徑如皮下、肌內(nèi)、眶內(nèi)、囊內(nèi)、胸骨內(nèi)、靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)注射，通過滴眼劑或直腸給藥(例如作為栓劑、乳膏劑或軟膏劑)。該制劑應(yīng)當(dāng)包含至少0.1％重量的本發(fā)明活性化合物，但是也可以進(jìn)行改變，使其占該制劑重量的約0.1-50％。這些組合物中活性成分的含量應(yīng)當(dāng)達(dá)到能夠制得適當(dāng)劑型的量。
溶液或懸浮劑也可以包括至少一種下列輔劑無菌稀釋劑例如注射用水、生理鹽水、脂肪油類(fixed oils)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑，抗菌劑如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯，抗氧劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉，螯合劑例如乙二胺四乙酸，緩沖劑例如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，和調(diào)節(jié)滲透壓的試劑例如氯化鈉或葡萄糖。非腸道給藥的藥品可以置于用玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或倍數(shù)劑量的容器中。還可用含20-200mg/ml的等滲生理鹽水。
對于局部給藥本發(fā)明化合物可以制成溶液、懸浮劑、軟膏或凝膠的形式。該制劑應(yīng)當(dāng)包含至少0.1％重量的本發(fā)明的活性化合物，但是也可以進(jìn)行改變，使其占該制劑重量約0.1-50％。這些組合物中活性成分的含量應(yīng)當(dāng)達(dá)到能夠制備適當(dāng)劑型的量。輔助以觸摸、按壓、按摩、熱敷、保暖或紅外線照射皮膚，用于提高皮膚的滲透性，有利于給藥。Hirvonen，J.，Kalia，YN，和Guy，RH.(Transdermal delivery of peptides by iontophoresis，Nat Biotechnol1996 Dec；14(13)1710-1713)描述了如何通過施加電場驅(qū)動力促進(jìn)藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運的方法。優(yōu)選地，在弱堿性pH條件下離子電滲療法有療效。
本發(fā)明另一方面包括一種治療各種耳鳴例如慢性、急性或亞急性耳鳴的方法。根據(jù)該方法，給需要接受治療的受試者服用一種組合物，該組合物包含治療有效量的含通式I手性化合物消旋體或(R-)對映體的化合物，其中R1為C1-C4直鏈或支鏈烷基，或苯基，或苯甲基。
優(yōu)選上述烷基為甲基[(1-(2，6-二甲基苯氧基)丙胺，美西律)]或異丙基[(1-(2，6-二甲基苯氧基)-3-甲基-2-胺]。
由于發(fā)現(xiàn)藥物血漿濃度與美西律緩解疼痛(Galer B.Neurology 1995；45S17-S25)或者與利多卡因緩解耳鳴(Perucca E and Jackson P.J Laryngol Otol.1985；99657-661)之間沒有很大的關(guān)系，因而控制美西律血漿濃度對于確定劑量沒有很大的作用，因此，正如美西律治療神經(jīng)疼痛一樣，必須不斷增加藥物的給藥劑量，直到出現(xiàn)療效或者產(chǎn)生無法接受的副作用。對于口服給藥優(yōu)選采用緩釋劑型，以盡可能維持恒定的藥物血漿濃度，從而使副作用降到最小。
給藥劑量還必須考慮年齡、體重和病癥的嚴(yán)重程度。通常，服用美西律的量應(yīng)當(dāng)在400-1600mg/天范圍內(nèi)，或更優(yōu)選600-1200mg/天，但是實際劑量必須由主治醫(yī)師決定。(R-)對映異構(gòu)體藥物的用量依賴于療效和副作用，但是預(yù)計器其用量可以更小一點。
本發(fā)明現(xiàn)在將對附

圖1進(jìn)行說明，在給三位患者分別服用利多卡因和美西律后，該附圖通過時間函數(shù)以可視的形式顯示類似物對耳鳴療效的評價。
在實施例中。表示患者1·表示患者2□表示患者3。
實線表示服用利多卡因，虛線表示服用美西律。
本發(fā)明采用此處提及的所有公開文獻(xiàn)作為參考。對術(shù)語“含有”、“包括”我們理解為包括但是不限定于此，其它物質(zhì)、添加劑或者載體也可以存在。
本發(fā)明將通過以下實施例進(jìn)行說明，但僅僅是為了說明而不是以任何形式對本發(fā)明進(jìn)行限制。
實施例1在Huddinge大學(xué)附屬醫(yī)院耳科門診部(the Huddinge University HospitalAudiology clinic)對患者進(jìn)行審核作為美西律耳鳴療效研究的人選。對滿足選拔標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行體檢和成套聽力測驗(a battery of audiological tests)。對志愿參加試驗者通過5分鐘靜脈注射利多卡因100mg進(jìn)行篩選。耳鳴的強(qiáng)度通過每隔5分鐘標(biāo)記VAS曲線(VAS sheet)進(jìn)行評估，其中12位患者表現(xiàn)出他們想象中最嚴(yán)重的耳鳴，0位不表現(xiàn)出耳鳴。
通過在120min緩慢注入500mg美西律對耳鳴程度減輕的患者進(jìn)行進(jìn)一步研究。根據(jù)變化的快慢，每隔10或20min對耳鳴強(qiáng)度進(jìn)行評估。同時收集血樣用于隨后美西律血漿濃度的測量。
病例1，K.H.，40歲婦女，聽力正常，患左耳耳鳴。利多卡因給藥之后耳鳴強(qiáng)度逐漸降低，直到開始之后70min時耳鳴降低96％為止。美西律降低耳鳴的強(qiáng)度與利多卡因相似，在118min之后達(dá)到95％。兩者曲線都維持在90-96％的水平，直到測試開始的約8小時之后。沒有發(fā)現(xiàn)副作用。
病例2，E.L.，46歲婦女，患有3kHz以上嚴(yán)重聽力損傷，并患兩耳耳鳴達(dá)30年之久。開始靜脈注射利多卡因之后不到1min，耳鳴完全消失。注射30s之后耳鳴即已消失。然而，2min之后耳鳴又恢復(fù)到最初水平。隨后在30min時其上升到基線水平的46％，此后慢慢地恢復(fù)到基線水平。
注射美西律500mg，在停止輸液片刻之前耳鳴程度降低到60％的水平。1小時之后耳鳴恢復(fù)到正常水平。當(dāng)在90min內(nèi)給藥550mg時，60min之后耳鳴完全消失。100min之后其又恢復(fù)到基線水平，并在214min之后其強(qiáng)度上升約40％，隨后逐漸地恢復(fù)到正常水平。在高劑量時患者出現(xiàn)惡心癥狀。
病例3，S.C.，44歲男性，聽力正常，患有兩耳耳鳴。利多卡因和美西律給藥結(jié)果都相似程度輕微地降低耳鳴的強(qiáng)度。沒有出現(xiàn)副作用。
從附圖可以看出，在這些病例中利多卡因和美西律顯示出相似的藥效學(xué)特征。在病例1中，兩者都在異常長的時期內(nèi)導(dǎo)致耳鳴強(qiáng)度出現(xiàn)很大程度的降低。對于病例2，其效果非常顯著，但維持的時間短。對于病例3，耳鳴降低程度中等，且兩種藥物的程度相似。美西律血漿濃度和耳鳴降低程度之間的相關(guān)性很小。
權(quán)利要求
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽用于制備治療耳鳴的藥物組合物的用途， 式I其中R1獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈烷基，其可被一個或多個鹵素基團(tuán)和/或C1-C4烷氧基取代，R2為C1-C3烴基，R3為C1-C4直鏈或支鏈烷基，其可被一個或多個C1-C4烷氧基和/或鹵素基團(tuán)取代，或者R3為苯基，或苯甲基，其可被一個或多個C1-C4直鏈或支鏈烷基，和/或C1-C4烷氧基和/或鹵素基團(tuán)取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其特征在于R2為亞甲基或亞乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項的用途，其特征在于所述化合物為含通式I結(jié)構(gòu)的手性化合物的消旋體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項的用途，其特征在于所述化合物為含通式I結(jié)構(gòu)的手性化合物的(R-)對映體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述化合物為美西律即1-(2，6-二甲基苯氧基)-丙胺的消旋體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述化合物為美西律即1-(2，6-二甲基苯氧基)-丙胺的(R-)對映體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述化合物選自1-(2，6-二甲基苯氧基)-3-甲基-丁胺，優(yōu)選消旋體或者(R-)對映體的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的用途，其特征在于所述鹽為鹵化物鹽、羧酸鹽、磺酸鹽或硫酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
9.用于治療耳鳴的藥物組合物，其特征在于該組合物含有有效濃度的至少一種具有以下通式的化合物，并可能同時含有可藥用的載體或賦形劑， 其中R1獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈烷基，其可被一個或多個鹵素基團(tuán)和/或C1-C4烷氧基取代，R2為C1-C3烴基，R3為C1-C4直鏈或支鏈烷基，其可被一個或多個C1-C4烷氧基和/或鹵素基團(tuán)取代，或者R3為苯基，或苯甲基，其可被一個或多個C1-C4直鏈或支鏈烷基(乙基、丙基、三甲基)和/或C1-C4烷氧基和/或鹵素基團(tuán)取代，或者其可藥用的鹽，并還可以含有可藥用的載體或賦形劑。
10.一種治療耳鳴的方法，包括給患有耳鳴的的個體服用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-8任意一項中的物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽用于制備治療耳鳴的藥物組合物的用途，其中R
文檔編號A61P27/16GK1491107SQ0280456
公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月5日
發(fā)明者簡·諾德馬克, 簡 諾德馬克 申請人:伊索麥克斯有限公司