專利名稱：一氧化氮合酶抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的異硫脲類化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為一氧化氮合酶抑制劑的用途。
近年來(lái)在研究NOS抑制劑方面取得了不少進(jìn)展，其中，含有異硫脲結(jié)構(gòu)的化合物具有較好的NOS抑制活性(Southan GJ，Szabo C.Biochem Pharmacol.1996，51383-394)。1997年，Shearer BG等(Shearer BG，et al.J Med Chem.1997，40(12)1901-1905)報(bào)道S-乙基-N-取代苯基異硫脲具有較強(qiáng)的NOS抑制作用，且對(duì)nNOS具有選擇性，但它們?cè)隗w內(nèi)消除迅速，影響了其應(yīng)用價(jià)值。
本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的一系列含有(取代)苯并咪(噻)唑-2-巰基的異硫脲類化合物，通式如下 其中R1可以表示氫、氯、溴、甲基或甲氧基；R2表示氫、C1-4的烷基或苯基；R3表示C1-4的烷基、烯丙基或(取代)芐基；X表示氮或硫。
優(yōu)選的化合物為R1表示氫、氯或甲氧基；R2表示氫、甲基、丙基或苯基；R3表示甲基、乙基、正丁基、烯丙基、芐基或取代芐基(取代基可以為2-Cl、2-Br、2-CN、2-NO2、4-Cl、4-Br、4-CN、4-NO2、3，4-亞甲二氧基)；X表示氮或硫。
更為優(yōu)選的化合物為R1表示氫或甲氧基，R2表示甲基或正丙基，R3表示甲基、乙基、正丁基、芐基或4-氰基芐基。
根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來(lái)酸、苯磺酸上述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以是S-甲基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-1)S-乙基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-2)S-正丁基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-3)S-烯丙基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-4)S-芐基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-5)S-對(duì)氯芐基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-6)S-對(duì)氰基芐基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-7)S-對(duì)硝基芐基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-8)S-(3，4-二甲氧基芐基)-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-9)S-(3，4-亞甲二氧基芐基)-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-10)S-甲基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-11)S-乙基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-12)S-正丁基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-13)S-烯丙基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-14)S-芐基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-15)S-對(duì)氯芐基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-16)S-對(duì)氰基芐基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-17)S-對(duì)硝基芐基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-18)S-(3，4-亞甲二氧基芐基)-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-19)S-甲基-1-甲基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-20)S-乙基-1-甲基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-21)S-正丁基-1-甲基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-22)S-甲基-1-正丙基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-23)S-乙基-1-正丙基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-24)S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-25)S-甲基-1-苯基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-26)S-乙基-1-苯基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-27)S-正丁基-1-苯基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-28)S-烯丙基-1-苯基-4-[3-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-29)S-甲基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-30)S-乙基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-31)S-正丁基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-32)S-烯丙基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-33)S-芐基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-34)S-對(duì)氰基芐基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-35)S-對(duì)硝基芐基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-36)S-甲基-1-正丙基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-37)S-乙基-1-正丙基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-38)S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-39)S-烯丙基-1-正丙基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-40)S-甲基-1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-41)S-正丁基-1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-42)S-芐基-1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-43)S-乙基-1-正丙基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-44)S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-45)S-乙基-1-苯基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-46)S-正丁基-1-苯基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-47)S-甲基-1-甲基-3-[4-(5-氯苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-48)S-正丁基-1-甲基-3-[4-(5-氯苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-49)S-對(duì)硝基芐基-1-甲基-3-[4-(5-氯苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-50)S-乙基-1-正丙基-3-[4-(5-氯苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-51)S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(5-氯苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-52)通式(I)化合物的制備方法如下當(dāng)R2為氫，R3為C1-4的烷基、烯丙基、芐基或取代芐基時(shí)，制備方法如下 當(dāng)R2為C1-4的烷基或苯基，R3為C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代芐基時(shí)，制備方法如下 其中X表示氮或硫，溶劑A是非質(zhì)子極性溶劑，溶劑B是丙酮或乙腈，溶劑C是丙酮、C1-4醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，Y代表鹵素。
上述制備方法中非質(zhì)子極性溶劑優(yōu)選乙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
藥理測(cè)試結(jié)果表明，通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)體外巨噬細(xì)胞中iNOS均有不同程度的抑制作用，因此，式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于治療與iNOS抑制劑有關(guān)的臨床病癥。這些病癥包括敗血性休克、腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、大腦缺血損傷和早老性癡呆等。
部分化合物的藥理活性測(cè)試方法如下取昆明種雌性小鼠10只，腹腔注射2％滑石粉混懸液0.4ml/只，48h后，腹腔注射BCG(卡介苗，bacillus calmette-guerin)0.4ml和rTNF 10萬(wàn)單位，5d后，將小鼠頸椎脫臼處死，立即腹腔注射5ml 37℃預(yù)熱的HBSS溶液，輕揉腹部3～5min。用75％酒精消毒腹部皮膚，剪開一個(gè)小口，吸出腹腔內(nèi)液體，再用1ml HBSS溶液(Hank’s balanced salt solution withoutCa2+，Mg2+)沖洗腹腔一次。將吸出的液體和沖洗液合并，轉(zhuǎn)移至硅化的離心管中，10000rpm離心5min，棄上清液，沉淀之細(xì)胞用25ml預(yù)熱的DMEM培養(yǎng)基重懸，轉(zhuǎn)移至24孔細(xì)胞培養(yǎng)板上(1ml/孔)，37℃，5％CO2培養(yǎng)4h后，顯微鏡下可見(jiàn)貼壁的巨噬細(xì)胞。仔細(xì)吸去培養(yǎng)孔中的DMEM培養(yǎng)基，輕輕沿孔壁加入37℃預(yù)熱的HBSS溶液1ml/孔，然后加入每孔0.1mol/L L-arginine，LPS 20ug，rTNF100單位，給藥孔每孔加入10ul藥液，對(duì)照孔加入10ul溶劑。37℃，5％CO2培養(yǎng)20h，每孔取培養(yǎng)上清液500ul，-70℃保存。
取上述保存樣品，室溫下融化，按試劑盒方法測(cè)定NO含量。樣品中NO的含量，代表巨噬細(xì)胞中iNOS的活性。由給藥孔的NO含量和對(duì)照孔的NO含量，按下式計(jì)算iNOS活性抑制的百分率 由3個(gè)濃度藥物的iNOS活性抑制率，用Logit法計(jì)算出每個(gè)藥物的IC50值。
以上藥理活性測(cè)試方法參照文獻(xiàn)報(bào)道的方法(Zhu D.Y，Li R.，Liu G.Q.etal..Life Sci，1999，65(14)PL221-231)。部分化合物藥理測(cè)試結(jié)果如下CompoundIC50(mol/L) Compound IC50(mol/L)氨基胍 2.3×10-6I-21 8.9×10-5I-1 9.1×10-6I-22 ＞10-5I-2 2.2×10-5I-23 1.2×10-6I-3 6.7×10-6I-24 7.9×10-6I-4 8.5×10-6I-25 3.3×10-6I-5 1.3×10-5I-26 3.6×10-5I-6 9.3×10-6I-27 8.1×10-5I-7 2.2×10-5I-28 7.5×10-6I-8 8.7×10-6I-29 2.1×10-5
I-9 1.8×10-5I-30 3.0×10-7I-108.7×10-6I-31 3.2×10-7I-114.0×10-5I-32 5.0×10-7*I-127.7×10-6I-33 6.2×10-6I-137.7×10-5I-34 4.4×10-7*I-143.9×10-5I-35 1.6×10-7*I-158.2×10-5I-36 6.5×10-6I-163.4×10-5I-37 6.5×10-5I-179.1×10-5I-38 1.9×10-6*I-183.4×10-5I-39 8.7×10-8*I-192.1×10-5I-40 1.1×10-6*I-206.6×10-6氨基胍陽(yáng)性對(duì)照藥，iNOS選擇性抑制劑，目前處于III期臨床研究階段，用于治療糖尿病。
一種治療與NO合酶抑制劑有關(guān)的疾病的藥物組合物，其中含有治療有效量的通式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可以是片劑、膠囊、注射劑等制劑學(xué)上常規(guī)的制劑形式。
例1S-甲基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-1)的制備2-(4-硝基苯硫基)苯并咪唑(III-1)將2-巰基苯并咪唑9.5g(63.3mmol)，無(wú)水乙腈60ml，粉末氫氧化鈉2.53g(63.3mmol)，對(duì)硝基氯苯9.98g(63.3mmol)和PEG-400 1.0g加入耐壓瓶中，電磁攪拌下置于120℃油浴中反應(yīng)28h，冷卻，抽濾，冷乙腈洗滌二次，再水洗至pH7，得黃色固體(III-1)15.1g(87.9％)，mp 185～186℃。1HNMR(90MHz，CDCl3+DMSO-d6)，δ(ppm)7.17～7.32(2H，m，ArH)，7.47～7.62(4H，m，ArH)，8.04～8.20(2H，m，ArH)2-(4-氨基苯硫基)苯并咪唑(IV-1)將還原鐵粉10g(179mmol)和95％乙醇200ml加入三頸瓶中，機(jī)械攪拌下滴加10％HCl 8.4ml，10min后，加入化合物(III-1)11.3g(41.7mmol)，升溫至55℃，反應(yīng)4h，用40％NaOH調(diào)pH8.5～9.5，加活性炭脫色10min，趁熱抽濾，鐵泥用95％乙醇洗滌二次，濾液減壓濃縮，得淡黃色晶體(IV-1)9.3g(92.5％)，mp 234～237℃。1HNMR(90MHz，CD3COCD3)，δ(ppm)5.11(3H，br s，NH)，6.68～6.78(2H，m，ArH)，7.04～7.14(2H，m，ArH)，7.32～7.41(4H，m，ArH)1-苯甲?；?3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(V-1)將硫氰酸銨2.36g(31.0mmol)和無(wú)水丙酮20ml加入三頸瓶中，機(jī)械攪拌下于5min內(nèi)滴入苯甲酰氯3.54g(25.2mmol)，回流20min后，緩慢滴加化合物(IV-1)5.0g(20.7mmol)與無(wú)水丙酮50ml組成的懸浮液，繼續(xù)回流12h，冷卻，抽濾，依次用丙酮和水洗滌，得黃色固體(V-1)8.2g(97.8％)，mp 216～218℃。1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)5.64(1H，s，NH)，6.91～8.16(13H，m，ArH)，11.5(1H，s，-C6H5-NH-CS-)，12.9(1H，s，-NH-CO-C6H5)N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VI-1)將化合物(V-1)8.1g(200mmol)，THF 90ml，2mol/L NaOH 22ml混合，攪拌回流5.5h，減壓蒸除THF，加水22ml，反應(yīng)液趁熱經(jīng)活性炭濾過(guò)，濾液用1mol/LHCl調(diào)pH8.5，抽濾，水洗得淡黃色固體(VI-1)4.6g(76.5％)，mp 196～198℃。IR(cm-1)3340，3265，3169(NH)，3075，3052(ArH)，1619，1587，1518，1495(C＝C，C＝N)，1404(咪唑)，813(ArH，對(duì)二取代)，744(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)7.08～7.23(2H，m，ArH)，7.14～7.53(8H，m，ArH+NH2)，9.83(2H，br s，NH)MS(LC/MSD(+)70V，m/z)323.0([M+Na]+)，301.1([M+H]+，base peak)將化合物(VI-1)0.6g(2.0mmol)和無(wú)水丙酮8ml混合，攪拌下滴加碘甲烷0.375ml(0.855g，6.0mmol)，回流6h，冷卻，抽濾，丙酮洗滌得淡黃色晶體(I-1)0.8g(90.5％)，mp 186～187℃。IR(cm-1)3300(NH)，3126～2710(NH3+)，3098(ArH)，2953，2835(CH)，1704(C＝N)，1629，1583，1552(C＝C，C＝N)，1425，1403(咪唑)，748(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)2.12(3H，s，-S-CH3)，7.15～7.68(8H，m，ArH)，7.68～9.60(4H，br，+NH3+NH)MS(SCI 70eV，m/z)315(M+1)，298(M-16)，284，142(base peak)Anal(C15H14N4S2·HI；C％，H％，N％)Req 40.73，3.42，12.67 Found 40.56，3.50，12.44例2S-乙基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-2)的制備以化合物(VI-1)和碘乙烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得淡黃色晶體(I-2，54.8％)，mp148～150℃。IR(cm-1)3443，3407(NH)，3135～2835(+NH3)，3082(ArH)，2977，2930(CH)，1628，1546，1524(C＝C，C＝N)，1426，1403(咪唑)，1269(-SCH2-)，749(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)1.38(3H，t，J＝7.33Hz，-S-CH2-CH3)，3.30(2H，q，J＝7.08Hz，-S-CH2-)，7.16～7.58(8H，m，ArH)，7.58～9.80(4H，br，+NH3+NH)MS(SCI 70eV，m/z)329(M+1)，312(M-16)，284，254，242(base peak)Anal(C16H16N4S2.HI；C％，H％，N％)Req 42.11，3.75，12.28 Found 41.89，3.84，12.06例3S-正丁基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-3)的制備以化合物(VI-1)和碘代正丁烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得淡黃色晶體(I-3，62％)，mp 176～177℃IR(cm-1)3149～2734(+NH3)，3077(ArH)，2958，2928(CH)，1627，1587，1544，1516(C＝C，C＝N)，1422，1407(咪唑)，1269(-SCH2-)，737(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)0.95(3H，t，J＝6.48Hz，-S-(CH2)3-CH3)，1.33～1.77(4H，m，-S-CH2-CH2CH2-CH3)，3.26(2H，t，J＝7.02Hz，-S-CH2-)，7.14～7.67(8H，m，ArH)，7.7～10.0(4H，br，+NH3+NH)MS(SCI 70eV m/z)357(M+1)，284，242，184，57(base peak)Anal(C18H20N4S2·HI；C％，H％，N％)Req 44.63，4.37，11.57 Found 44.36，4.55，11.29例4S-烯丙基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-4)的制備以化合物(VI-1)和烯丙基溴(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得淡黃色晶體(I-4，35.6％)，mp 184～186℃IR(cm-1)3444(NH)，3140～2710(+NH3)，2970(CH)，1635，1582，1554(C＝C，C＝N)，1423，1403(咪唑)，1269(-SCH2-)，745(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.07(2H，d，J＝6.75Hz，-S-CH2-)，5.23～5.57(2H，m，＝CH2)，5.7～6.1(1H，m，-S-CH2-CH＝CH2)，7.25～7.80(8H，m，ArH)，8.78(4H，br s，+NH3+NH)MS(SCI 70eV，m/z)341(M+1)，324(M-16)，284(base peak)，242Anal(C17H16N4S2·HBr；C％，H％，N％)Req 48.46，4.07，13.30 Found 48.13，4.09，13.17例5S-對(duì)氰基芐基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-7)的制備以化合物(VI-1)和對(duì)氰基溴芐(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得粗品，用甲醇重結(jié)晶得白色晶體(I-7，60.5％)，mp 182～184℃IR(cm-1)3461，3289(NH)，3110～2770(+NH3)，3062(ArH)，2955(CH)，2237(CN)，1636，1583，1553，1500(C＝C，C＝N)，1440，1401(咪唑)，1267(-SCH2-)，738(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.76(2H，s，-S-CH2-)，7.15～7.92(12H，m，ArH)，7.92～10.8(4H，br，+NH3+NH)MS(LC/MSD(+)70V，m/z)416.1([M+H]+，base peak)Anal(C22H17N5S2·HBr；C％，H％，N％)Req 53.23，3.65，14.11 Found 52.96，3.63，13.78例6S-對(duì)硝基芐基-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-8)的制備以化合物(VI-1)和對(duì)硝基溴芐(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得淡黃色晶體(I-8，87.2％)，mp 186～188℃IR(cm-1)3380，3276(NH)，3 168～2700(+NH3)，3072(ArH)，2967，2851(CH)，1624，1600，1577(C＝C，C＝N)，1520，1342(NO2)，1413(咪唑)，1267(-SCH2-)，855(ArH，對(duì)二取代)，746(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.78(2H，s，-S-CH2-)，5.69(4H，br，+NH3+NH)，7.14～7.30(4H，m，ArH)，7.48～7.78(6H，m，ArH)，8.07～8.26(2H，m，ArH)MS(LC/MSD(+)70V，m/z)436.1([M+H]+，base peak)Anal(C21H18BrN5O2S2；C％，H％，N％)Req 48.84，3.51，13.56 Found 48.68，3.49，13.16例7S-(3，4-亞甲二氧基芐基)-N-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-10)的制備以化合物(VI-1)和3，4-亞甲二氧基氯芐(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得粗品，用無(wú)水甲醇精制得白色晶體(I-10，53.1％)，mp192～193℃IR(cm-1)3430(NH)，3140～2765(+NH3)，3070(ArH)，2949，2893(CH)，1651，1590，1559，1502，1488(C＝C，C＝N)，1417，1403(咪唑)，1269(-SCH2-)，1249，1039(ArOR)，822(ArH，對(duì)二取代)，747(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.59(2H，s，-S-CH2-)，5.99(2H，s，-O-CH2-O-)，6.82～7.65(11H，m，ArH)，7.65～10.2(4H，br，+NH3+NH)MS(ESI(+)70V，m/z)457.0([M+Na]+)，435.1([M+H]+，base peak)Anal(C22H18N4O2S2·HCl；C％，H％，N％)Req 56.10，4.07，11.90 Found 55.89，3.87，11.64
例8S-甲基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-11)的制備2-(4-硝基苯巰基)苯并噻唑(III-2)將2-巰基苯并噻唑7.7g(46.0mmol)、無(wú)水乙腈37ml、粉末氫氧化鈉1.9g(47.5mmol)、對(duì)硝基氯苯7.25g(46.0mmol)和PEG-400 0.9g加入耐壓瓶中，電磁攪拌下置于120℃油浴中反應(yīng)20h，冷卻，抽濾，冷乙腈洗滌二次，再用水洗至pH7，得桔黃色固體(III-2)11.1g(83.6％)，mp 114～116℃1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)7.35～7.50(2H，m，ArH)，7.70～7.98(4H，m，ArH)，8.17～8.30(2H，m，ArH)2-(4-氨基苯巰基)苯并噻唑(IV-2)將還原鐵粉6.9g(123mmol)和95％乙醇150ml加入三頸瓶中，機(jī)械攪拌下滴加10％HCl 6ml，10min后，加入化合物(III-2)8.4g(29.1mmol)，升溫至55℃，反應(yīng)3.5h，用40％NaOH調(diào)pH8.5～9.5，加活性炭脫色10min，趁熱抽濾，鐵泥用95％乙醇洗滌二次，濾液減壓濃縮，得淡黃色晶體(IV-2)6.9g(91.7％)，mp110～111℃1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.56(2H，br s，NH2)，6.68～6.77(2H，d，ArH)，7.11～7.43(4H，m，ArH)，7.60～7.80(2H，m，ArH)1-苯甲?；?3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]硫脲(V-2)將硫氰酸銨3.3g(43.4mmol)和無(wú)水丙酮20ml加入三頸瓶中，機(jī)械攪拌下于5min內(nèi)滴加苯甲酰氯6g(42.7mmol)，回流20min后，緩慢滴加化合物(IV-2)11g(42.6mmol)和無(wú)水丙酮130ml組成的溶液，繼續(xù)回流6.5h，冷卻，抽濾，依次用丙酮和水洗滌，得淡黃色固體(V-2)16.8g(93.7％)，mp 191～193℃1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)7.25～8.02(13H，m，ArH)，9.11(1H，br s，-C6H5-NH-CS-)，12.89(1H，br s，-CS-NH-CO-)N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]硫脲(VI-2)將化合物(V-2)5.0g(11.9mmol)和10％NaOH 50ml混合，攪拌下于80℃反應(yīng)3.5h，加水100ml，冷卻，抽濾，水洗滌，得淡黃色固體(VI-2)3.2g(85％)，mp 158～160℃IR(cm-1)3416，3234，3156(NH)，3058，3041(ArH)，2981(CH)，1616，1572，1500(C＝C，C＝N)，1424(噻唑)，811(ArH，對(duì)二取代)，758(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)7.25～7.50(4H，m，ArH)，7.58～7.86(6H，m，ArH+NH2)，9.98(1H，br s，NH)MS(LC/ESI(+)/MSD 70V，m/z)340.0([M+Na]+)，318.0([M+H]+，base peak)將化合物(VI-2)0.6g(1.89mmol)和無(wú)水丙酮10ml混合，攪拌下加入碘甲烷0.53ml(1.21g，8.52mmol)，回流7h，冷卻，抽濾，丙酮洗滌得白色晶體，將上述白色晶體溶于DMF 5ml，經(jīng)活性炭過(guò)濾，濾液用5％NaOH調(diào)pH9，冷卻，抽濾，依次用水和冷丙酮洗滌，得白色固體(I-11)0.4g(63.8％)，mp 112～115℃IR(cm-1)3349，3285(NH2)，3062(ArH)，2925，2897(CH)，1639，1574(C＝C，C＝N)，1425(噻唑)，863(ArH，對(duì)二取代)，753(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)2.42(3H，s，-S-CH3)，3.61(2H，br，NH2)，7.05～7.82(8H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)331(M+)，284(base peak)，257，241，167Anal(C15H13N3S3；C％，H％，N％)Req 54.35，3.95，12.68 Found 54.22，4.03，12.49例9S-乙基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-12)將化合物(VI-2)0.5g(1.58mmol)和無(wú)水丙酮8ml混合，攪拌下加入碘乙烷0.64ml(1.24g，7.94mmol)，回流8h，冷卻，抽濾，丙酮洗滌，得淺黃色晶體(I-12)0.65g(87.2％)，mp 163～165℃IR(cm-1)3255～2771(+NH3)，3065，3049(ArH)，2924，2825(CH)，1625，1581，1519(C＝C，C＝N)，1423(噻唑)，1227(-SCH2-)，758(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)1.42(3H，t，J＝7.47Hz，-CH2CH3)，3.35(2H，q，J＝7.32Hz，-S-CH2-CH3)，7.23～7.50(4H，m，ArH)，7.76～7.85(4H，m，ArH)，9.53(3H，br s，+NH3)MS(SCI 70eV，m/z)346(M+1)，300，284，258，241，156(base peak)Anal(C16H15N3S3·HI；C％，H％，N％)Req 40.59，3.41，8.88 Found 40.32，3.46，8.64例10S-芐基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-15)的制備以化合物(VI-2)和氯芐為原料(摩爾比1∶1.2)，類似化合物(I-12)的方法，得淡黃色固體，用無(wú)水甲醇重結(jié)晶，得類白色晶體(I-15，64.3％)，mp155～157℃IR(cm-1)3458，3382，3085～2790(NH，+NH3)，3058(ArH)，2982，2931(CH)，1638，1581，1555(C＝C，C＝N)，1428(噻唑)，1235(-SCH2-)，753(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.75(2H，s，-S-CH2-)，7.37～7.47(9H，m，ArH)，7.74～7.84(4H，m，ArH)，10.2(3H，br，+NH3)MS(ESI(+)70V，m/z)430.0([M+Na]+)，408.0([M+H]+，base peak)Anal(C21H17N3S3·HCl·H2O；C％，H％，N％)Req 54.59，4.36，9.09 Found 54.94，4.38，8.91例11S-對(duì)氯芐基-N-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-16)的制備以化合物(VI-2)和對(duì)氯氯芐為原料(摩爾比1∶2.5)，類似化合物(I-12)的方法，得類白色晶體(I-16，80％)，mp 157～158℃IR(cm-1)3456，3393(NH)，3099～2767(+NH3)，3056(ArH)，2981，2937(CH)，1637，1584，1556(C＝C，C＝N)，1426(噻唑)，1233(-SCH2-)，839(ArH，對(duì)二取代)，753(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.75(2H，s，-S-CH2-)，7.27～7.53(8H，m，ArH)，7.72～7.98(4H，m，ArH)，10.2(3H，br，+NH3)MS(ESI(+)70V，m/z)442.0([M+H]+，base peak)Anal(C21H17ClN3S3·HCl·0.5H2O；C％，H％，N％)Req 51.74，3.93，8.62 Found51.67，3.95，8.32例12S-甲基-1-甲基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-20)的制備1-甲基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-1)將化合物(IV-1)4.0g(16.6mmol)和無(wú)水乙醇60ml混合，加入異硫氰酸甲酯2.0g(27.4mmol)，攪拌回流11h，活性炭脫色，濾液適當(dāng)濃縮，加乙酸乙酯適量，冷卻，抽濾，乙酸乙酯洗滌，得淺黃色固體(VII-1)4.5g(86.3％)，mp194～196℃。IR(cm-1)3337，3174(NH)，3050(ArH)，2961(CH)，1581，1550，1527，1491(C＝C，C＝N)，1411(咪唑)，827(ArH，對(duì)二取代)，748(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)3.05(3H，d，-NH-CH3)，6.56(2H，br，-HNCSNH-)，7.11～7.26(2H，m，ArH)，7.40～7.57(6H，m，ArH)，9.38(1H，br s，NH)MS(LC/MSD(+)70V，m/z)353.0([M+K]+)，337.1([M+Na]+)，315.0([M+H]+，base peak)MS(EI 70eV，m/z)284，283，282(base peak)，241，224Anal(C15H14N4S2·0.5H2O；C％，H％，N％)Req 55.70，4.67，17.32 Found 55.75，4.47，17.56將化合物(VII-1)0.3g(0.95mmol)和無(wú)水丙酮6ml混合，電磁攪拌下加入碘甲烷0.18ml(0.41g，2.86mmol)，回流7h，柱層析分離(洗脫劑苯∶乙酸乙酯∶三乙胺＝9∶1∶0.5)，得白色固體(I-20)0.15g(47.9％)，mp180～182℃IR(cm-1)3378 (NH)，3030(ArH)，2956(CH)，1600，1578，1482(C＝C，C＝N)，1408(咪唑)，837(ArH，對(duì)二取代)，750(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.3 1(3H，s，-S-CH3)，2.96(3H，s，-N-CH3)，6.92～7.02(2H，m，ArH)，7.11～7.25(4H，m，ArH)，7.39～7.58(4H，m，ArH+NH)MS(EI 70eV，m/z)328(M+)，281(base peak)，265，240，149Anal(C16H16N4S2；C％，H％，N％)Req 58.51，4.91，17.06 Found 58.38，4.86，16.82例13S-甲基-1-正丙基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-23)的制備1-正丙基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-2)以化合物(IV-1)和異硫氰酸正丙酯(摩爾比1∶1.66)為原料，類似化合物(VII-1)的方法，得淺黃色固體(VII-2，91.5％)，mp186～188℃IR(cm-1)3261(NH)，3051(ArH)，2960，2930，2871(CH)，1607，1578，1551，1493(C＝C，C＝N)，1406(咪唑)，752(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)0.95(3H，t，J＝7.33Hz，-NH-CH2CH2CH3)，1.40～1.75(2H，m，-NH-CH2-CH2-CH3)，3.45(2H，m，-NH-CH2-)，7.08～7.19(2H，m，ArH)，7.43～7.52(6H，m，ArH)，9.29(1H，br s，NH)MS(LC/MSD(+)70V，m/z)365.1([M+Na]+)，343.1([M+H]+，base peak)Anal(C17H18N4S2；C％，H％，N％)Req 59.62，5.30，16.36 Found 59.62，5.49，16.24以化合物(VII-2)和碘甲烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-20)的方法，柱層析分離(洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝3∶1∶0.3)，得白色晶體(I-23，48.0％)，mp168～171℃。IR(cm-1)3348(NH)，2956，2867(CH)，1598，1579，1483(C＝C，C＝N)，1412(咪唑)，1270(-SCH2-)，751(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7.08Hz，-NCH2CH2CH3)，1.45～1.70(2H，m，-N-CH2CH2-CH3)，2.31(3H，s，-S-CH3)，3.32(2H，t，J＝7.33Hz，-S-CH2-CH2-)，6.92～7.02(2H，m，ArH)，7.11～7.25(4H，m，ArH)，7.40～7.58(4H，m，ArH+NH)MS(EI 70eV，m/z)356(M+)，341，309(base peak)，265，252，240，224，149Anal(C18H20N4S2；C％，H％，N％)Req 60.64，5.65，15.72 Found 60.35，5.42，16.05例14S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-25)的制備以化合物(VII-2)和碘代正丁烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-20)的方法，柱層析分離(梯度洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝3～1∶1∶0.15～0.1)，得白色固體(I-25，57.3％)，mp86～89℃。IR(cm-1)3363(NH)，3059(ArH)，2957，2928，2876(CH)，1597，1577(C＝C，C＝N)，1413(咪唑)，1268(-SCH2-)，750(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CD3COCD3+CDCl3)，δ(ppm)0.84～1.01(6H，m，-NCH2CH2CH3+-SCH2CH2CH2CH3)，1.15～1.80(6H，m，-SCH2CH2CH2CH3+-NCH2CH2CH3)，2.79(2H，t，J＝7.32Hz，-SCH2CH2-)，3.32(2H，t，J＝7.32Hz，-N-CH2-CH2-)，6.82～6.92(2H，m，ArH)，7.07～7.17(2H，m，ArH)，7.39～7.92(6H，m，ArH+NH)MS(EI 70eV，m/z)398(M+)，342，308，282，265(base peak)，240，224，150Anal(C21H26N4S2；C％，H％，N％)Req 63.28，6.58，14.06 Found 63.53，6.70，14.17例15S-甲基-1-苯基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-26)的制備1-苯基-3-[4-(苯并咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-3)
將化合物(IV-1)3.0g(12.4mmol)和無(wú)水乙腈50ml混合，加入異硫氰酸苯酯2.8g(20.7mmol)，攪拌回流20h，冷卻，抽濾，乙腈洗滌，得淡黃色固體(VII-3)4.2g(89.6％)，mp 210～212℃IR(cm-1)3259(NH)，3028(ArH)，2956，2873(CH)，1589，1539(C＝C，C＝N)，1408(咪唑)，751(ArH，鄰二取代)1HNMR(300MHz，DMSO-d6+CD3COCD3)，δ(ppm)7.60～7.64(3H，m，ArH)，7.78～7.84(2H，m，ArH)，8.0～8.10(6H，m，ArH)，8.20～8.25(2H，m，ArH)，10.3(3H，m，NH)MS(LC/MSD ESI(+)70V，m/z)399.2([M+Na]+)，377.2([M+H]+，base peak)將化合物(VII-3)0.3g(0.80mmol)和無(wú)水丙酮5ml混合，電磁攪拌下加入碘甲烷0.15ml(0.34g，2.40mmol)，回流反應(yīng)10.5h，柱層析分離(洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1)，得淺灰黃色晶體(I-26)0.1g(32.1％)，mp82～84℃。IR(cm-1)3380(NH)，3054(ArH)，2958，2926，2869(CH)，1689，1620，1577，1491(C＝N，C＝C)，1432(咪唑)，1268(-SCH2-)，832(ArH，對(duì)二取代)，743(ArH，鄰二取代)，694(ArH，單取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.37(3H，d，-SCH3)，6.84～7.01(3H，m，ArH)，7.12～7.15(2H，m，ArH)，7.25～7.29(2H，m，ArH)，7.34～7.51(4H，m，ArH)，7.61～7.62(1H，m，ArH)，7.74～7.76(1H，m，ArH)，8.80～8.94(1H，d，NH)，12.5(1H，br，NH)MS(LC/MSD ESI(+)70V，m/z)413.3([M+Na]+)，391.3([M+H]+，base peak)Anal(C21H18N4S2；C％，H％，N％)Req 64.59，4.65，14.35 Found 64.45，5.01，14.03例16S-甲基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-30)的制備1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-4)將化合物(IV-2)3.0g(11.6mmol)和無(wú)水乙醇60ml混合溶解，電磁攪拌下加入異硫氰酸甲酯1.70g(23.2mmol)，回流16h，活性炭脫色，濾液減壓回收溶媒，加乙酸乙酯3ml，正己烷6ml，冷卻，抽濾，得類白色晶體(VII-4)3.3g(85.7％)，mp 150～152℃。IR(cm-1)3296，3179(NH)，2995(CH)，1593，1575，1545，1526，1458(C＝C，C＝N)，983(噻唑)，758(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.14(3H，d，J＝4.64Hz，HNCH3)，6.53(1H，br，NH)，7.24～7.41(4H，m，ArH)，7.47～7.88(4H，m，ArH)，8.51(1H，br s，NH)MS(LC/MSD(-)70V，m/z)330.0([M-H]-，base peak)MS(EI 70eV，m/z)300，299(base peak)，267，258，241，166Anal(C15H13N3S3；C％，H％，N％)Req 54.35，3.95，12.68 Found 54.47，3.95，12.99將化合物(VII-4)0.33g(1.0mmol)和無(wú)水丙酮6ml混合，電磁攪拌下加入碘甲烷0.19ml(0.43g，3.03mmol)，回流14h，蒸發(fā)部分丙酮，冷卻，抽濾得類白色晶體，用甲醇/丙酮重結(jié)晶，得白色晶體(I-30)0.25g(53.0％)，mp 192～194℃。IR(cm-1)3044(ArH)，2977，2870(CH)，2840～2750(+NH2)，1611，1588，1502，1488(C＝C，C＝N)，1425，1007(噻唑)，763(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)2.72(3H，s，-S-CH3)，3.2(3H，s，-N-CH3)，7.30～7.49(4H，m，ArH)，7.58～7.88(4H，m，ArH)，9.45(2H，br，+NH2)MS(EI 70eV，m/z)345(M+)，298(base peak)，282，265，257，240，167Anal(C16H15N3S3·HI；C％，H％，N％)Req 40.59，3.41，8.88 Found 40.57，3.25，9.05例17S-乙基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-31)的制備將化合物(VII-4)0.33g(1.0mmol)和無(wú)水丙酮6ml混合，電磁攪拌下加入碘乙烷0.24ml(0.46g，2.95mmol)，回流15h，柱層析分離(洗脫劑環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1)，得白色晶體(I-31)0.2g(55.6％)，mp 121～123℃。IR(cm-1)3267(NH)，3070(ArH)，2970，2920(CH)，1608，1574，1525，1480，1461(C＝C，C＝N)，1409，1190(-SCH2-)，1006(噻唑)，835(ArH，對(duì)二取代)，754(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.26(3H，t，J＝7.57Hz，-S-CH2CH3)，2.72(2H，q，J＝7.32Hz，-S-CH2CH3)，2.96(3H，s，N-CH3)，4.60(1H，br，NH)，6.97～7.07(2H，m，ArH)，7.20～7.39(2H，m，ArH)，7.57～7.90(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)359(M+)，342，302，298(base peak)，282，257，241，167Anal(C17H17N3S3；C％，H％，N％)Req 56.79，4.77，11.69 Found 56.63，4.81，11.76例18S-正丁基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-32)的制備以化合物(VII-4)和碘代正丁烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-31)的方法，得白色晶體(I-32，64.5％)，mp136～138℃。IR(cm-1)3287(NH)，2927(CH)，1607，1578，1514，1480，1454(C＝C，C＝N)，1425，1008(噻唑)，1409，1191(-SCH2-)，838(ArH，對(duì)二取代)，758(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.35Hz，-S-CH2CH2CH2CH3)，1.20～1.70(4H，m，-SCH2CH2CH2CH3)，2.69(2H，t，J＝6.83Hz，-S-CH2-)，2.96(3H，s，N-CH3)，4.50(1H，br，NH)，6.96～7.10(2H，m，ArH)，7.20～7.45(2H，m，ArH)，7.54～7.89(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)387(M+)，331，298，282，257，164(base peak)Anal(C19H21N3S3；C％，H％，N％)Req 58.88，5.46，10.84 Found 59.11，5.52，11.03例19S-芐基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-34)的制備以化合物(VII-4)和氯芐(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-31)的方法，柱層析分離(梯度洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝4～3∶1∶0.15)，得類白色晶體(I-34，65.4％)，mp 158～161℃。IR(cm-1)3310(NH)，2957，2927，2870(CH)，1606，1575，1514，1481(C＝C，C＝N)，1424，1009(噻唑)，1191(-SCH2-)，839(ArH，對(duì)二取代)，761(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.90(3H，s，N-CH3)，3.96(2H，s，S-CH2-)，4.50(1H，br，NH)，6.97～7.07(3H，m，ArH)，7.22～7.39(6H，m，ArH)，7.55～7.88(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)421(M+)，364，297(base peak)，281，269，254，241，163Anal(C22H19N3S3；C％，H％，N％)Req 62.67，4.54，9.97 Found 62.42，4.56，9.85例20S-對(duì)氰基芐基-1-甲基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-35)的制備以化合物(VII-4)和對(duì)氰基溴芐(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-31)的方法，柱層析分離(梯度洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝3～1.5∶1∶0.15)，得白色晶體(I-35，74.1％)，mp 122～125℃。IR(cm-1)3294(NH)，2970(CH)，2227(CN)，1609，1573，1511，1480(C＝C，C＝N)，1423，1006(噻唑)，1191(-SCH2-)，838(ArH，對(duì)二取代)，756(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.89(3H，s，N-CH3)，4.02(2H，s，S-CH2-)，4.70(1H，br，NH)，6.94～7.04(2H，m，ArH)，7.21～7.45(4H，m，ArH)，7.55～7.87(6H，m，ArH)MS(LC/ESI(+)/MSD 70V，m/z)469.0([M+Na]+)，447.0([M+H]+，base peak)MS(SCI 70eV，m/z)413，297(base peak)，281，269，241，163Anal(C23H18N4S3；C％，H％，N％)Req 61.85，4.06，12.54 Found 61.46，4.06，12.40例21S-乙基-1-正丙基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-38)的制備1-正丙基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-5)以化合物(IV-2)和異硫氰酸正丙酯(摩爾比1∶2.5)為原料，無(wú)水乙腈為溶劑，類似化合物(VII-4)的方法，得淺黃色固體(VII-5，82.7％)，mp 122～124℃。IR(cm-1)3253，3173(NH)，3068，2956，2930(CH)，1605，1597，1542，1523，1459(C＝C，C＝N)，1004(噻唑)，833(ArH，對(duì)二取代)，757(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.94(3H，t，J＝7.56Hz，-HN-CH2CH2CH3)，1.52～1.77(2H，m，-NH-CH2CH2CH3)，3.60(2H，q，J＝6.84Hz，-HN-CH2-)，6.51(1H，br，NH)，7.24～7.47(4H，m，ArH)，7.63～7.89(4H，m，ArH)，8.63(1H，br s，NH)MS(LC/MSD(-)70V，m/z)358.0([M-H]-，base peak)MS(EI 70eV，m/z)300，299(base peak)，267，258，241，166Anal(C17H17N3S3；C％，H％，N％)Req 56.79，4.77，11.69 Found 56.57，4.79，11.55以化合物(VII-5)和碘乙烷(摩爾比1∶2.6)為原料，類似化合物(I-31)的方法，柱層析分離(洗脫劑環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1)，得淡黃色晶體(I-38，58.0％)，mp 102～105℃。IR(cm-1)3284(NH)，2964，2927(CH)，1606，1576，1519，1481(C＝C，C＝N)，1423，1007(噻唑)，1248(-SCH2-)，838(ArH，對(duì)二取代)，759(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7.57Hz，N-CH2CH2CH3)，1.27(3H，t，J＝7.57Hz，SCH2CH3)，1.49～1.74(2H，m，N-CH2CH2CH3)，2.73(2H，q，J＝7.32Hz，S-CH2-)，3.33(2H，t，J＝7.08Hz，N-CH2-)，4.60(1H，br，NH)，6.96～7.06(2H，m，ArH)，7.19～7.45(2H，m，ArH)，7.56～7.89(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)387(M+)，358，326，284(base peak)，257，241，167Anal(C19H21N3S3；C％，H％，N％)Req 58.88，5.46，10.84 Found 58.62，5.72，10.67例22S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-39)的制備以化合物(VII-5)和碘代正丁烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-31)的方法，柱層析分離(洗脫劑環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1)，得淡黃色晶體(I-39，60.1％)，mp 92～95℃。IR(cm-1)335 1(NH)，2964，2929，2871(CH)，1606，1577，1479(C＝C，C＝N)，1425，1006(噻唑)，1249(-SCH2-)，839(ArH，對(duì)二取代)，757(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.84Hz，S-CH2CH2CH2CH3)，0.96(3H，t，J＝6.83Hz，N-CH2CH2CH3)，1.20～1.80(6H，m，SCH2CH2CH2CH3+NCH2CH2CH3)，2.69(2H，t，J＝7.33Hz，SCH2-)，3.33(2H，t，J＝7.32Hz，NCH2-)，4.70(1H，br，NH)，6.97～7.10(2H，m，ArH)，7.19～7.47(2H，m，ArH)，7.56～7.89(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)415(M+)，359，326，299，284(base peak)，257，241，167Anal(C21H25N3S3；C％，H％，N％)Req 60.68，6.06，10.11 Found 60.49，6.22，9.94例23S-烯丙基-1-正丙基-3-[4-(苯并噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-40)的制備以化合物(VII-5)和烯丙基溴(摩爾比1∶2.5)為原料，類似化合物(I-31)的方法，柱層析分離(洗脫劑環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1)，得淡黃色晶體(I-40，60.0％)，mp90～92℃。IR(cm-1)3292(NH)，2966，2928(CH)，1606，1575，1513，1480(C＝C，C＝N)，1424，1010(噻唑)，837(ArH，對(duì)二取代)，758(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7.08Hz，N-CH2CH2CH3)，1.42～1.73(2H，m，NCH2CH2CH3)，3.23～3.44(4H，m，NCH2-+SCH2-)，4.75(1H，br，NH)，5.14～5.35(2H，m，＝CH2)，5.67～6.10(1H，m，SCH2CH＝)，6.96～7.06(2H，m，ArH)，7.20～7.47(2H，m，ArH)，7.57～7.88(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)399(M+)，384，342，284，257，241，167(base peak)Anal(C20H21N3S3；C％，H％，N％)Req 60.11，5.30，10.52 Found 59.88，5.46，10.43例24S-甲基-1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-41)的制備2-(4-硝基苯硫基)-5-甲氧基苯并咪唑(III-3)將2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑10g(0.056mol)，對(duì)硝基氯苯8.8g(0.056mol)，無(wú)水乙腈50ml，氫氧化鈉粉末2.2g(0.056mol)，PEG-600 lg依次加入耐壓瓶中，密封，于外溫120℃左右電磁攪拌下反應(yīng)30h，冷至室溫，抽濾，冷乙腈洗，得淡黃褐色固體(III-3)13.5g(79.9％)，mp145～150℃2-(4-氨基苯硫基)-5-甲氧基苯并咪唑(IV-3)將鐵粉6.8g(0.12mol)與95％乙醇135ml混合，再加入10％HCl 5.7ml，機(jī)械攪拌10min后加入化合物(III-3)6.9g(0.028mol)，加畢，升溫至內(nèi)溫60℃，反應(yīng)9h后，滴加40％氫氧化鈉溶液至pH8～9，加入適量活性碳，攪拌15min，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮，冷卻，抽濾得粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶(加少量保險(xiǎn)粉)，得淺棕色晶體(IV-3)2.9g(52％)，mp147～148℃。1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-6)將化合物(IV-3)1.7g(6.27mmol)及無(wú)水乙醇20ml混合，攪拌下加入異硫氰酸甲酯0.54g(7.40mmol)，回流15h，冷卻，抽濾，粗品用乙醇重結(jié)晶，得淡黃色晶體(VII-6)1.7g(79.1％)，mp186～188℃。IR(cm-1)3338(NH)，3175，3147(ArH)，1545，1527，1490，1410(C＝C，C＝N)，1153(C-O-C)，825(ArH，對(duì)二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.93(3H，d，NCH3)，3.77(3H，S，OCH3)，6.77～7.49(7H，m，ArH)，7.76(1H，br s，NH)，9.57(1H，br s，NH)，12.48(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)367([M+Na]+)，345.1([M+H]+，base peak)Anal(C16H16N4OS2；C％，H％，N％)Req 55.79，4.68，16.26 Found 55.55，4.68，15.94
將化合物(VII-6)0.3g(0.875mmol)和無(wú)水乙腈5ml混合，攪拌下加入碘甲烷0.37g(2.62mmol)，回流7h，柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶1.5∶0.125]，得白色固體(I-41)。mp70～72℃。IR(cm-1)3412(NH)，2928(CH)，1607，1578，1481，1409(C＝C，C＝N)，1200，1153(C-O-C)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.30(3H，s，SCH3)，2.77(3H，d，NCH3)，3.76(3H，s，OCH3)，6.61～7.44(7H，m，ArH)，12.48(2H，br s，NH)MS(SCI 70eV，m/z)359([M+1]+)，311(M-SCH3)，195(base peak)Anal(C17H18N4OS2；C％，H％，N％)Req 56.96，5.06，15.63 Found 57.24，5.55，14.48例25S-正丁基-1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-42)的制備將化合物(VII-6)0.3g(0.875mmol)，無(wú)水丙酮5ml和碘丁烷0.48g(0.3ml)混合，回流8h，柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶1.5∶0.125]，得白色晶狀物(I-42)。mp74～76℃。IR(cm-1)3392，3218(NH)，3043(ArH)，2952(CH)，1610，1577，1481，1407(C＝C，C＝N)，1269(SCH2)，1198，1152(C-O-C)，835(ArH，對(duì)二取代)1HNMR(300MHz，CD3COCD3)，δ(ppm)0.86(3H，t，CH3)，1.36(2H，m，CH2)，1.52(2H，m，CH2)，2.82(2H，t，SCH2)，2.88(3H，s，NCH3)，3.79(3H，s，OCH3)，6.77～6.92(4H，m，ArH)，7.36～7.48(3H，m，ArH)MS(LC/ESI(+)MSD 70eV，m/z)423.1([M+Na]+)，401.1([M+H]+，base peak)Anal(C20H24N4OS2；C％，H％，N％)Req 59.97，6.04，13.99 Found 59.72，6.21，13.74例26S-乙基-1-正丙基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-44)的制備1-正丙基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-7)將化合物(IV-3)1.5g(5.54mmol)和無(wú)水乙醇20ml混合，攪拌下加入異硫氰酸丙酯0.67g(9.2mmol)，回流22h。減壓蒸除乙醇，加乙酸乙酯溶解，然后滴加適量正己烷，冷卻，抽濾，得類白色固體(VII-7)1.1g(53.4％)，mp144～148℃IR(cm-1)3360(NH)，3193(ArH)，2960，2929(CH)，1533，1491，1402(C＝C，C＝N)，1154(C-O-C)，826(ArH，對(duì)二取代)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.93(3H，t，CH3)，1.62(2H，m，CH2)，3.56(2H，t，NCH2)，3.85(3H，s，OCH3)，6.80～7.68(7H，m，ArH)，7.80(1H，br s，NH)，9.58(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)395.0([M+Na]+)，373.1([M+H]+，base peak)Anal(C18H20N4OS2；C％，H％，N％)Req 58.04，5.41，15.04 Found 58.31，5.55，14.86將化合物(VII-7)0.3g(0.806mmol)，無(wú)水丙酮5ml和碘乙烷0.63g(0.36ml)混合，回流5h，柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1]，得白色粉末(I-44)。mp146～148℃。IR(cm-1)3454(NH)，3043，(ArH)，2954(CH)，1606，1580，1479(C＝C，C＝N)，1165(C-O-C)，822(ArH，對(duì)二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.88(3H，t，CH3)，1.15(3H，t，CH3)，1.56(2H，m，CH2)，2.81(2H，q，SCH2)，3.20(3H，m，NCH2)，3.76(3H，s，OCH3)，6.75～7.44(7H，m，ArH)，12.41～12.45(1H，m，NH)MS(LC/ESI(+)MSD 70eV，m/z)423.1([M+Na]+)，401.1([M+H]+，base peak)Anal(C20H24N4OS2；C％，H％，N％)Req 59.96，6.04，13.99 Found 60.12，6.14，14.13例27S-乙基-1-苯基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-46)的制備1-苯基-3-[4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-8)將化合物(IV-3)1.8g(6.64mmol)和無(wú)水乙腈20ml混合，攪拌下加入異硫氰酸苯酯1.04g(7.77mmol)，回流18h。冷至室溫，抽濾，用乙腈充分洗滌，得淡黃褐色固體(VII-8)1.4g(收率52％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3.54(3H，s，OCH3)，6.56～7.28(7H，m，ArH)，7.35～7.38(5H，m，ArH)，9.19-9.23(1H，m，NH)，9.62(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)429.1([M+Na]+)，407.0([M+H]+)，293.0(base peak)Anal(C18H20N4OS2；C％，H％，N％)Req 62.04，4.46，13.78 Found 61.82，4.61，13.47以化合物(VII-8)和碘乙烷(摩爾比1∶5)為原料，按類似化合物(I-41)的方法合成。經(jīng)柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶1.5∶0.1]，得淡黃色油狀物(I-46)。mp166～170℃。IR(cm-1)3402(NH)，2930(CH)，1621，1576，1491(C＝C，C＝N)，1152(C-O-C)，824(ArH，對(duì)二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.16(3H，t，CH3)，2.86(2H，q，SCH2)，3.81(3H，s，OCH3)，6.75～7.74(12H，m，ArH)，9.20～9.23(1H，m，NH)，12.33～12.38(1H，m，NH)，12.46～12.50(1H，m，NH)Anal(C23H22N4OS2；C％，H％，N％)Req 63.57，5.10，12.89 Found 63.42，4.99，13.17例28S-甲基-1-甲基-3-[4-(5-氯苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-48)的制備對(duì)氯乙酰苯胺(VIII)將對(duì)氯苯胺51.2g(0.4mol)加入120ml冰醋酸中，攪拌下升溫至60℃，固體全溶，緩慢滴加醋酐46.4g(0.44mol)，滴完后回流1h，放冷析晶，抽濾，石油醚洗，得白色針狀結(jié)晶(VIII)62g(收率91％)。mp175～176℃(文獻(xiàn)值177～179℃)。鄰硝基對(duì)氯乙酰苯胺(IX)將化合物(VIII)51g(0.3mol)溶于120ml醋酐中，冰浴冷卻至15℃以下，緩慢滴加發(fā)煙硝酸5ml，保持內(nèi)溫低于15℃，滴畢攪拌2h，將反應(yīng)液傾入900ml冰水中，抽濾，水洗，得黃色固體(IX)60g(收率93％)。鄰硝基對(duì)氯苯胺(X)將化合物(IX)64g(0.3mol)投入55％硫酸180ml中，加熱回流約0.5h，至固體完全消失，稍冷后將反應(yīng)液傾入700ml冰水中，用10％氫氧化鈉調(diào)pH至8～9，放置數(shù)小時(shí)，過(guò)濾，得橙紅色固體(X)46.6g(收率90％)。mp104℃(文獻(xiàn)值117～119℃)對(duì)氯鄰苯二胺鹽酸鹽(XI)將化合物(X)4g(0.023mol)投入95％乙醇50ml中，加0.3g鈀炭，催化氫化，待停止吸氫將反應(yīng)液迅速過(guò)濾，濾液用濃HCl調(diào)pH2～3，然后濃縮至干，得粉紅色固體(XI)4.5g(收率75％)。2-巰基-5-氯苯并咪唑(XII)將氫氧化鈉2.3g(0.056mol)投于95％乙醇40ml和水8ml中，攪拌溶解后于36℃以下滴加二硫化碳1.3ml(0.022mol)，加畢攪0.5h，然后加入化合物(XI)4g(0.019mol)，加熱回流12h，反應(yīng)完畢冷至70℃，加活性炭脫色15min，趁熱過(guò)濾，濾液加入65℃熱水100ml，用36％醋酸調(diào)pH8，靜置數(shù)小時(shí)，抽濾，水洗，少量醇洗，得淺棕色固體(XII)2.8g(收率81％)。2-(4-硝基苯硫基)-5-氯苯并咪唑(III-4)將化合物(XII)4g(0.022mol)，無(wú)水乙腈30ml，粉末氫氧化鈉0.9g(0.023mol)，對(duì)氯硝基苯3.4g(0.022mol)及PEG-600 1ml加入耐壓瓶中，充N2保護(hù)，電磁攪拌下于120℃油浴中反應(yīng)42h，冷卻，抽濾，濾液濃縮，放置，抽濾，冷乙腈洗3次，再水洗至中性，得黃色固體(III-4)3g(收率45％)，mp186～167℃2-(4-氨基苯硫基)-5-氯苯并咪唑(IV-4)將還原鐵粉1.6g(0.029mol)和95％乙醇40ml混合，攪拌下加入10％HCl1.1ml，10min后加入化合物(III-4)2g(6.65mmol)，升溫至60℃反應(yīng)4h，反應(yīng)畢冷至40℃，用40％氫氧化鈉調(diào)pH8～9，活性炭脫色10min，趁熱抽濾，鐵泥用95％乙醇洗兩次，濾液略濃縮，直接用于下一步反應(yīng)。1-甲基-3-[4-(5-氯苯并咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-9)將異硫氰酸甲酯加入上一步反應(yīng)所得溶液中(摩爾比1∶1.17)，回流反應(yīng)10h，析出大量固體，抽濾，乙醇洗，得淡黃色粉末(VII-9)1.3g(收率87％)，mp218～220℃IR(cm-1)3350(NH)，3178，3147(ArH)，1545，1527，1491，1396(C＝C，C＝N)，826(ArH，對(duì)二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.93(3H，s，NCH3)，7.15～7.60(7H，m，ArH)，7.87(1H，br s，NH)，9.79(1H，br s，NH)，12.80(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)371.0([M+Na]+)，349.1([M+H]+，base peak)Anal(C15H13N4S2Cl；C％，H％，N％)Req 51.64，3.76，16.06 Found 51.76，3.59，15.79將化合物(VII-9)0.3g(0.86mmol)和無(wú)水丙酮5ml混合，電磁攪拌下加入碘甲烷0.16ml(2.58mmol)，加熱回流8h，反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1.5∶1∶0.1]，得淡黃色固體(I-48)，mp86～88℃。IR(cm-1)3393，3234(NH)，3019(ArH)，2924(CH)，1608，1576，1479，1409(C＝C，C＝N)，837(ArH，對(duì)二取代)1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.67(3H，s，SCH3)，3.05(3H，s，NH3)，7.10～7.16(3H，m，ArH)，7.38～7.50(4H，m，ArH)MS(ESI(+)70V，m/z)385.0([M+Na]+)，363.0([M+H]+，base peak)Anal(C16H15N4S2Cl；C％，H％，N％)Req 52.95，4.17，15.44 Found52.79，4.22，15.23例29S-(4-硝基芐基)-1-甲基-3-[4-(5-氯苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-50)的制備將化合物(VII-9)0.2g(0.52mmol)和無(wú)水丙酮4ml混合，電磁攪拌下加入對(duì)硝基溴芐0.37g(1.7mmol)，回流9h，冷卻，抽濾，丙酮洗，得類白色固體(I-50)，mp210～212℃IR(cm-1)3437(NH)，3068(ArH)，2933(CH)，1607，1582，1531(C＝C，C＝N)，858(ArH，對(duì)二取代)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3.05(3H，s，NCH3)，4.63(2H，s，S-CH2-Ph)，7.22～7.66(9H，m，ArH)，8.23～8.25(2H，m，ArH)，9.80(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)506.1([M+Na]+)，484.0([M+H]+，base peak)Anal(C22H18N5S2ClO2·2HBr；C％，H％，N％)Req 40.92，3.12，10.84Found40.89，3.06，10.54例30S-乙基-1-正丙基-3-[4-(5-氯苯并咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-51)的制備1-正丙基-3-[4-(5-氯苯并咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-10)按類似化合物(VII-9)的方法，將制備化合物(IV-4)所得溶液和異硫氰酸丙酯反應(yīng)(摩爾比1∶2.5)，得淡黃色固體(VII-10)，mp180～182℃IR(cm-1)3366(NH)，3193(ArH)，2962(CH)，1581，1533，1491，1394(C＝C，C＝N)，827(ArH，對(duì)二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.89(3H，t，CH3)，1.55(2H，m，CH2)，3.42(2H，s，NCH2)，7.15～7.58(7H，m，ArH)，7.95(1H，br s，NH)，9.68(1H，br s，NH)，12.80(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)399.1([M+Na]+，base peak)，377([M+H]+)將化合物(VII-10)0.2g(0.53mmol)和無(wú)水丙酮5ml混合，攪拌下加入碘乙烷0.21ml(2.63mmol)，加熱回流9h，反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.2]，得淡黃色固體(I-51)，mp56～58℃。IR(cm-1)3439(NH)，3068(ArH)，2960，2927(CH)，1610，1577，1479，1400(C＝C，C＝N)，835(ArH，對(duì)二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.88(3H，t，CH3)1.15(3H，t，CH3)，1.56(2H，m，CH2)，2.81(2H，m，CH2)，3.20(2H，q，SCH2)，3.33(2H，s，NCH2)，6.77～7.49(7H，m，ArH)，12.61(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)405.1([M+H]+，base peak)Anal(C19H21N4S2Cl；C％，H％，N％)Req 56.35，5.23，13.83 Found56.01，5.29，13.68
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1表示氫、氯、溴、甲基或甲氧基；R2表示氫、C1-4的烷基或苯基；R3表示C1-4的烷基、烯丙基、芐基或取代芐基；X表示氮或硫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中取代芐基的取代基可以是2-Cl、2-Br、2-CN、2-NO2、4-Cl、4-Br、4-CN、4-NO2、3，4-亞甲二氧基、3，4-二甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示氫，R2表示氫，R3表示乙基，X表示氮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示氫，R2表示正丙基，R3表示正丁基，X表示硫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，藥學(xué)上可接受的鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來(lái)酸、苯磺酸。
6.通式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟當(dāng)R2為氫，R3為C1-4的烷基、烯丙基、芐基或取代芐基時(shí)，制備方法如下 當(dāng)R2為C1-4的烷基或苯基，R3為C1-4烷基、烯丙基、芐基或取代芐基時(shí)，制備方法如下 其中X表示氮或硫，溶劑A是非質(zhì)子極性溶劑，溶劑B是丙酮或乙腈，溶劑C是丙酮、C1-4醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，Y代表鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中非質(zhì)子極性溶劑是乙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
8.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的通式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療與NO合酶抑制劑有關(guān)的臨床疾病的藥物中的用途。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中所述臨床疾病可以是敗血性休克、腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、大腦缺血性損傷或早老性癡呆。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式為(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1428336SQ0215726
公開日2003年7月9日 申請(qǐng)日期2002年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月27日
發(fā)明者徐云根, 華維一, 朱東亞, 羅穗 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)