專利名稱：使用氧化氮合酶底物和/或氧化氮供體治療尿失禁的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及使用氧化氮合酶底物(如L-精氨酸)和氧化氮供體治療和/或預(yù)防婦女在絕經(jīng)期后、妊娠期間或產(chǎn)后多發(fā)的尿失禁的方法，其中的氧化氮合酶底物(如L-精氨酸)和氧化氮供體可以一起使用、單獨使用或與雌激素和/或孕激素(如激素替補(bǔ)療法(HRT))結(jié)合使用，或其中可補(bǔ)加有α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物和/或膽堿能受體刺激藥物。
如今，在工業(yè)化國家中，婦女一生中超過三分之一的時間都處于絕經(jīng)期狀態(tài)。更年期婦女所面臨的主要問題之一是尿失禁。妊娠期或產(chǎn)后也存在著尿失禁問題。在妊娠期間，這種病癥可能與類固醇和氧化氮水平變化有關(guān)，而與生長胎兒軀體的存在和所引起的壓力無關(guān)。
尿失禁是指由于沖動(沖動性失禁)或身體或精神壓力(壓迫性失禁)，膀胱不能保存尿液而造成尿流失情況。人們已經(jīng)研究了許多使用雌激素和孕酮治療尿失禁的情況(Barbiert,1994,；Sartori等人，1995)。這些研究表明，雌激素和/或孕酮替補(bǔ)療法可以部分緩解一些婦女的尿失禁程度(Elia和Bergman,1993；Sartori等人，1995)。但并沒有單獨使用激素療法完全治愈尿失禁的確證(Cardozo和Kelleher,1995)。一些研究業(yè)已證明，激素替補(bǔ)療法有助于預(yù)防絕經(jīng)后再發(fā)性尿道感染并改善尿失禁狀態(tài)(Cardozo和Kelleher,1994)。其它一些研究提議使用補(bǔ)加有α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物和/或膽堿能受體刺激藥物的激素(Barbieri,9194；Brandeis和Resnick,1992)。
正常膀胱以受腎臟功能支配的生理速率填充。而且膀胱可容納大體積量尿液。這種現(xiàn)象歸因于膀胱的自身性質(zhì)以及神經(jīng)抑制系統(tǒng)。抑制機(jī)制可包括抑制副交感神經(jīng)活性或增加交感神經(jīng)系統(tǒng)緊張程度，以產(chǎn)生逼肌松弛，從而進(jìn)行填充。在填充過程中，膀胱和尿道的出口頸收縮以防止泄漏。排泄或排尿的特征為出口頸和尿道松弛，接著逼肌收縮。當(dāng)膀胱排空后，該過程重新開始，這時逼肌舒張，而出口頸和尿道則收縮以密封膀胱，保持節(jié)制。
眾所周知，HRT(激素替補(bǔ)療法)如雌激素治療可改善或扭轉(zhuǎn)絕經(jīng)期間卵巢的類固醇性激素分泌減少引起的副作用。雌激素還顯示出能改善絕經(jīng)后婦女的情緒和心理健康，并且還可以預(yù)防生殖泌尿道的萎縮。已知雌激素可影響動脈緊張程度，這有助于解釋用雌激素療法可減輕絕經(jīng)后婦女熱潮紅的原因。另一方面，不能排斥雌激素療法與子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌有關(guān)。許多研究表明，在雌激素HRT中加入孕激素能夠降低子宮內(nèi)膜癌的危險性，并且甚至可扭轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜的增生。然而，孕激素不是沒有它們自己的不利副作用。孕激素能夠增強(qiáng)雌激素對心血管系統(tǒng)的有益影響。正如通常在避孕藥中所使用的那樣，現(xiàn)代HRT使用雌激素和孕激素的結(jié)合物。
生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最令人興奮的最新進(jìn)展之一是發(fā)現(xiàn)氧化氮由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，而且它參與血管緊張程度的調(diào)節(jié)，血小板聚集，神經(jīng)傳遞和免疫激活(Furchgott和Zawadzki,1980；Moncada,Palmer和Higgs,1991；Ignarro,1991)。氧化氮是舒張平滑肌的重要遞質(zhì)(Montada,Palmer和Higgs,1991)，而且先前稱作EDRF(內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生的松弛因子)(Furchgott和Zawadzki,1980；Moncada,Palmer和Higgs,1991)。氧化氮是在至少三種不同異構(gòu)體形式的含黃素酶，氧化氮合酶作用下通過L-精氨酸的胍基氮氧化脫氨而合成(Montada,Palmer和Higgs,1991)。現(xiàn)已證明，氧化氮的合成可以被下列物質(zhì)競爭性抑制L-精氨酸類似物；NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME),NG-單乙基-L-精氨酸(LMMA),N-亞氨基乙基-L-鳥氨酸(L-NIO),L-單甲基-L-精氨酸(L-NNMA)和L-NG-甲基精氨酸(LNMA)和Nw-硝基-L-精氨酸(L-NA)。
氧化氮能增高血管平滑肌中cGMP(1,4,5-環(huán)鳥苷酸)濃度，從而產(chǎn)生舒張作用，降低血管緊張程度(Moncada,Palmer和Higgs,1991)。氧化氮與血紅素結(jié)合，從而激活可溶性尿苷酸環(huán)化酶(Ignarro,1991)，增加細(xì)胞中的cGMP含量。長久以來，人們已認(rèn)識到硝基血管擴(kuò)張劑(如硝普鹽和硝酸甘油)能抑制血管平滑肌收縮，從而產(chǎn)生舒張作用或降低血管緊張程度。這些藥劑自1980年以來一直用作血管舒張劑。然而，這些化合物的作用機(jī)理直到最近才被認(rèn)識。由于硝基血管擴(kuò)張劑可代謝成或自發(fā)釋放出氧化氮，因此它們現(xiàn)在被歸入氧化氮供體之類(Moncada,Palmer和Higgs，1991)。長期使用硝基血管擴(kuò)張劑可被認(rèn)為是缺乏生理機(jī)制的替代療法。氧化氮業(yè)可由巨噬細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞產(chǎn)生。
動物實驗的實體證據(jù)表明，氧化氮缺乏可導(dǎo)致多種疾病，包括高血壓，動脈粥樣硬化和糖尿病(Montada,Palmer和Higgs,1991)。近年來的眾多研究表明，抑制氧化氮合酶能顯著地增高血壓。
氧化氮還參與填充期間膀胱的調(diào)節(jié)或排空期間膀胱頸和尿道的舒張。膀胱受非腎上腺素能和非膽堿能神經(jīng)支配(NANC nerves)，而且據(jù)認(rèn)為氧化氮為這些類型神經(jīng)中的神經(jīng)遞質(zhì)(Ehren等人；Andersson和Persson,1994；Smet等人，1994；Lee等人，1994)。有證據(jù)表明，與逼肌相比，含氧化氮的神經(jīng)大部分都定位在出口區(qū)和尿道上(Andersson和Persson,1994；Lee等人，1994)。然而，氧化氮究竟是通過松弛尿道和膀胱頸參與排空還是通過舒張逼肌參與填充都是不清楚的。現(xiàn)已進(jìn)行了少量有關(guān)氧化氮供體對尿道，膀胱頸或逼肌的作用的研究。
發(fā)明概述我們的研究說明氧化氮供體能有效地舒張逼肌(見下所述)。有關(guān)子宮、子宮頸和血管組織的進(jìn)一步研究表明，類固醇激素能夠控制氧化氮的合成，釋放以及氧化氮的效應(yīng)子系統(tǒng)(Chwalisz和Garfield,1994)。因此，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，氧化氮底物，氧化氮供體，或二者與類固醇激素(雌激素和/或孕激素)的結(jié)合適于治療和預(yù)防尿失禁。
本發(fā)明的目的是提供一種使用氧化氮底物和/或供體治療和預(yù)防哺乳動物(如男人和女人，特別是未妊娠雌性哺乳動物)尿失禁的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種使用氧化氮底物和/或供體治療和預(yù)防妊娠或產(chǎn)后雌性哺乳動物尿失禁的方法。
本發(fā)明的又一目的是提供一種使用與氧化氮底物和/或供體結(jié)合的雌激素藥劑對非妊娠或妊娠雌性哺乳動物的尿失禁進(jìn)行治療和預(yù)防的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種使用與氧化氮底物和/或供體結(jié)合的部分雌激素藥劑(如雷洛昔芬)對非妊娠或妊娠雌性哺乳動物的尿失禁進(jìn)行治療和預(yù)防的方法。
在本發(fā)明的另一實施方案中，使用與氧化氮底物和/或氧化氮供體結(jié)合的促孕藥治療和預(yù)防雌性哺乳動物尿失禁的方法。
在本發(fā)明的又一實施方案中，雌激素和孕激素與氧化氮底物和/或氧化氮供體結(jié)合用于治療和預(yù)防雌性哺乳動物尿失禁的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種單獨使用或與雌激素藥劑和/或促孕物質(zhì)結(jié)合使用，而且其中補(bǔ)加有或未補(bǔ)加α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物和/或膽堿能受體刺激藥物的氧化氮底物和/或氧化氮供體治療和預(yù)防尿失禁的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供用于實施本發(fā)明方法的藥物組合物。在對說明書及所附權(quán)利要求書作進(jìn)一步研究之后，本發(fā)明的其它方面，目的和優(yōu)點對本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員而言是顯而易見的。
因此，在方法方面，本發(fā)明涉及治療哺乳動物(如非妊娠或妊娠雌性哺乳動物)尿失禁的方法，該方法包括對表現(xiàn)出尿失禁癥狀的個體施用能改善癥狀有效量的一種或這兩種氧化氮底物和氧化氮供體，或施用它們與雌激素或孕激素之一或二者的結(jié)合物，而且其中補(bǔ)加有或未補(bǔ)加α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物和/或膽堿能受體刺激藥物，均以能有效改善癥狀的量施用；一般地，氧化氮合酶底物和氧化氮供體或二者的組合的量分別為可使施用組合物的雌性哺乳動物血液循環(huán)中L-精氨酸的水平在正常的50-1000μmol循環(huán)水平上至少升高10-500μmol，或?qū)⒀趸w的水平升至約10nM-100μM(微摩爾)，雌激素的量為大約2mg/天雌二醇(如戊酸雌二醇，舍林公司出品)的生物當(dāng)量，部分雌激素的量為大約1-200mg/天雷洛昔芬生物當(dāng)量，而所施用的促孕藥量為注射50-300mg孕酮的生物當(dāng)量。
在產(chǎn)品方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物包括至少一種單一的或與一種或多種雌激素和/或孕激素結(jié)合的氧化氮合酶底物(L-精氨酸)和氧化氮供體(如硝普鈉和硝酸甘油)，其中補(bǔ)加有或未補(bǔ)加α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物和/或膽堿能刺激藥物，而且每單位制劑中氧化氮合酶底物，氧化氮供體或二者的量分別為可將血液循環(huán)L-精氨酸的水平在正常的50-1000μmol循環(huán)水平上至少升高10-500μmol，或?qū)⒀趸w的水平升至約10nM-100μM，雌激素的量為大約2mg雌二醇(如戊酸雌二醇，舍林公司出品)生物當(dāng)量，部分雌激素為大約1-200mg/天雷洛昔芬的生物當(dāng)量，促孕酮的量為注射50-300mg孕酮的生物當(dāng)量，以及所補(bǔ)加的α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物和/或膽堿能刺激藥物的量見下所述。
本發(fā)明方法可以治療表現(xiàn)出尿失禁癥狀的絕經(jīng)/絕經(jīng)后、非妊娠或妊娠、和/或產(chǎn)后雌性動物的尿失禁。
由于這些絕經(jīng)期/絕經(jīng)后，妊娠期或產(chǎn)后的病癥是由不正常的氧化氮合成所產(chǎn)生或累積所致，因此氧化氮合酶底物(例如L-精氨酸)和氧化氮供體(如硝普鈉，硝酸甘油，三硝酸甘油酯，SIN-1，異山梨醇單硝酸酯和異山梨醇二硝酸酯和二亞乙基三胺/NO(DETA/NO))都可用于改善上述癥狀，并且在本發(fā)明方法的一個實施方案中，二者可結(jié)合使用。
當(dāng)雌激素劑與氧化氮底物和/或氧化氮供體同時使用時，可達(dá)到附加的效果。對于雌性哺乳動物，雌激素可與孕激素同時使用或代替孕激素使用。后者也可單獨使用。
當(dāng)氧化氮底物或氧化氮供體與雌激素或孕激素在補(bǔ)加有α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物和/或膽堿能受體刺激藥物中任一種的情況下一同使用時，可得到附加效果。
因此，本發(fā)明的方法和本發(fā)明的藥物組合物使用氧化氮底物和氧化氮供體之一或二者組合，以及非必需的一種或多種雌激素(如戊酸雌二醇，舍林公司出品)或孕激素(如孕酮或甲基炔諾酮)，其中含有或不含任一種下列藥劑α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物或膽堿能受體刺激藥物。
典型的NO-底物和NO-供體(經(jīng)口或經(jīng)皮使用)的劑量范圍的實例為總劑量L-精氨酸500mg-10g口服硝普鈉 500-2000μg/kg/天口服硝酸甘油0.5-10mg口服硝酸甘油0.1-10mg/24小時，透皮異山梨醇單硝酸酯10-100mg/天口服異山梨醇二硝酸酯10-100mg/mg口服氧化氮供體(如硝酸甘油)優(yōu)選通過透皮藥貼(如Deponit 5/10/T[Schwarz Pharma]，Nirtoderm TTS 5/Nitroderm TTS 10[CIBA])，口服形式(如Corangin[CIBA],Nitrolingual forte或mitte[Pohl])等形式施用。
可與氧化氮底物和/或氧化氮供體同時施用的活性劑的結(jié)合物實例為下列雌激素和孕激素，而且與氧化氮底物或供體結(jié)合的雌激素和孕激素類活性劑的典型口服劑量為雌激素日劑量為相當(dāng)于每天大約1-2mg雌二醇的生物當(dāng)量，如Premarin,Wyeth-Ayerst,0.625mg/天；戊酸雌二醇，50μg/天，經(jīng)皮；陰道雌二醇乳膏，1.25mg/天和陰道雌二醇環(huán)，0.2mg/天以及在激素替代療法中通常使用的天然存在的雌激素。
部分雌激素激動劑(部分雌激素)日劑量為相當(dāng)于每天大約1-200mg的生物當(dāng)量的量，如雷洛昔芬([6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯并噻吩基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮鹽酸鹽)，他莫西芬((Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺)，萘氧啶(1-[2-[4-(3,4-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1-萘基)苯氧基]乙基]吡咯烷-鹽酸鹽)，Mer-25(a-[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]4-甲氧基-a-苯基苯乙醇)和centchroman((3-R-trans)-3,4-二氫-2,2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基-2H-1-苯并呋喃)。
孕激素日劑量為相當(dāng)于50-300mg孕酮/天的生物當(dāng)量的量，如周劑量為100-1000mg的甲孕酮注射懸浮液或該藥口服日劑量為5-100mg/天的片劑或糖丸劑，周劑量為250-500mg的己酸羥孕酮注射液；日劑量為5-20mg的醋炔諾酮的片劑、膠囊或糖丸劑。
雌激素和孕激素結(jié)合的實例如下產(chǎn)物 組成 劑量(mg/天)Climaval(Sandoz)戊酸雌二醇 1或2Progynova(Schering)戊酸雌二醇 1或2Harmogen(Abbott) 雌酮哌嗪 1.05或2.5Hormonin(Shire)雌二醇 0.6+雌酮+雌三醇Premarin(Wyeth-Ayerst) 結(jié)合的馬雌激素 0.625,1.25或2.5激素替代療法中的市場上可購得的且附有用藥日期的結(jié)合單體包括“Estrapak”,“Prempak-C”,“Trisequens”,“Trisenquens forte”和“Cycloprogynova”。下面列舉了這種產(chǎn)物的代表性組合物雌二醇50mg/天(28天，8片藥貼)結(jié)合馬雌激素0.625mg/天(28天)戊酸雌二醇2mg/天(11天)戊酸雌二醇2mg/天甲基炔諾酮0.5mg/天(10天)甲基炔諾酮0.15mg/天(12天)結(jié)合馬雌激素1.25mg/天(28天)甲基炔諾酮0.15mg/天(12天)雌二醇2mg/天+雌三醇1mg/天(22天)醋炔諾酮1mg/天(10天)雌二醇2mg/天+雌三醇1mg/天(22天)醋炔諾酮1mg/天(10天)雌二醇1mg/天十雌三醇0.5mg/天(6天)雌二醇4mg/天+雌三醇2mg/天(21天)
醋炔諾酮1mg/天(10天)雌二醇1mg/天+雌三醇0.5mg/天(6天)戊酸雌二醇1mg/天(21天)左旋18-甲基炔諾酮0.25mg/天(10天)戊酸雌二醇2mg/天(21天)左旋18-甲基炔諾酮0.5mg/天(10天)對口服或經(jīng)皮使用雌激素的病人每月使用12天孕激素，其日劑量為炔諾酮 0.7-2.5mg/天甲孕酮 10mg/天甲基炔諾酮 150μg/天6-去氫逆孕酮10-20mg/天下面示出了示范性補(bǔ)加藥劑的典型劑量，其它這類藥劑的類似物的生物當(dāng)量的量可按常規(guī)方法測定α-腎上腺素能受體激動劑苯丙醇胺25-100mg/天苯福林5-15mg/天β-腎上腺素能受體阻滯劑萘心安20-120mg/天Befaxolol 10-40mg/天醋丁酰心安400mg/天氨酰心安50-100mg/天比索洛爾5-10mg/天膽堿能受體阻滯化合物芐托品0.5-1mg/天雙環(huán)哌丙醇3-6mg/天丙胺太林30-120mg/天膽堿能受體刺激藥物
烏拉膽堿30-120mg/天在上述四種類型化合物中的每一種中，許多其它這類化合物的實例也是公知的，而且它們都可用于本發(fā)明之中。
本發(fā)明中所用的藥物活性物質(zhì)可以與常規(guī)賦形劑，即適合如胃腸外或經(jīng)腸施用的可藥用的液體、半液體或固體有機(jī)或無機(jī)載體混合施用，其中的賦形劑不與與其混合的活性化合物發(fā)生有害反應(yīng)。適宜的可藥用載體包括但不限于水，鹽溶液，醇類，植物油，聚乙二醇，明膠，乳糖，直鏈淀粉，硬脂酸鎂，滑石，硅酸，粘性石蠟，香精油，脂肪酸單甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羥甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮等。
藥物制劑可被滅菌消毒，并且如果需要的話，還可與不和活性化合物發(fā)生有害反應(yīng)的助劑混合，這類助劑如潤滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑濕潤劑，乳化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖劑，著色劑，調(diào)味劑和/或芳香性物質(zhì)等。
對于胃腸外施用，特別合適的制劑為溶液，優(yōu)選油基或水基溶液，以及懸浮液，乳狀液，或植入劑，包括栓劑，透皮藥貼，和陰道凝膠，霜劑和泡沫劑。安瓿是方便的單位制劑形式。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明組合物適合攝入。
對于經(jīng)腸施用而言，特別合適的制劑為單位劑量形式，如含有滑石和/或糖類載體或粘合劑等的片劑，糖丸劑或膠囊劑，載體優(yōu)選為乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉；微粒固體，如顆粒劑；以及液體和半液體，如糖漿和酏劑等，其中使用了增甜賦形劑。還可以配制持續(xù)釋放組合物，這類組合物包括其中活性化合物用可差分降解的涂層如微囊包封，多層涂層加以保護(hù)的組合物。
適合口服施用的制劑特別為片劑，糖丸劑，膠囊劑，丸劑，顆粒劑，懸浮液和溶液。每一單位劑量如每湯匙液體或每一片，或糖丸劑含例如5-5000mg活性成分。
用于胃腸外施用的溶液含有約0.01-1％活性成分，并且這種溶液為水或醇溶液。
氧化氮底物和/或供體可以以與雌激素和/或促孕劑和/或任何其它任選活性劑混合的形式使用，或者以分離的單位劑量形式使用，它們既可以同時施用，也可在每天的不同時間分別施用。
活性物質(zhì)的結(jié)合物優(yōu)選每天至少施用一次(除非以連續(xù)釋放活性物質(zhì)的制劑形式施用)，更優(yōu)選每天施用數(shù)次，如以2-6個分劑量形式施用。盡管需要很少活性物質(zhì)，但典型劑量一般為大約0.5至1000mg各種活性物質(zhì)，如L-精氨酸需要較高的口服劑量，如500-10,000mg，而另一些，如硝普鈉則需要較低劑量，如500-2000μg/kg/天。硝酸甘油的典型劑量為口服2.6mg 2x/天；舌下，0.8mg 1-4x/天；經(jīng)皮給藥，0.2-0.5mg/小時。由于大多數(shù)上述活性物質(zhì)的LD50劑量是現(xiàn)有技術(shù)所公知的，因而既可由較低劑量開始，逐步增加劑量直至獲得陽性效果為止，也可以開始時使用較高的劑量，例如，在病情嚴(yán)重情況下，然后隨著癥狀的緩解也逐漸減小劑量。這些活性物質(zhì)既可以連續(xù)地也可以相繼地結(jié)合使用。
對于人，L-精氨酸和孕酮(或生物等當(dāng)量的其它孕激素)應(yīng)當(dāng)以能在血漿中產(chǎn)生含50-5000μmol L-精氨酸，30-100nmol孕酮和500-1000nmol雌二醇的比例給藥。
附圖的簡單描述與附圖結(jié)合考慮將會更好地理解本發(fā)明的各個其它目的、特征及其優(yōu)越性，在各圖中相同的符號表示相同或類似的部分，其中

圖1表示在用甲基膽堿(MC，于10-6M和10-5M)刺激肌肉之后硝普鈉(SNP)(10-3M)對大鼠逼肌的收縮的影響。
圖2與圖1類似的數(shù)據(jù)示于圖2中。
圖3氧化氮供體化合物DETA/NO(二亞乙基三胺/NO)對大鼠逼肌自動收縮的影響。
發(fā)明祥述在其結(jié)果顯示于圖1的實驗中，大鼠膀胱逼肌取自卵巢切除的和正常非妊娠動物。將組織懸浮在肌浴，記錄體外收縮程度，向浴液中加入藥物，測定它們對力學(xué)活動的影響。在圖1和2所示的實驗中，加入甲基膽堿(MC,10-6M和10-5M)于預(yù)收縮膀胱樣本，然后向浴液中加入氧化氮供體硝普鈉(SNP,10-3M)。SNP能夠立刻引起收縮顯著降低。舒張響應(yīng)是瞬間的，這是SNP對這種標(biāo)本的典型反應(yīng)。通過將16條其它組織肌條體外懸浮并用SNP處理，可以得到類似結(jié)果。
在圖3所示的結(jié)果中，組織在體外自發(fā)收縮。當(dāng)DETA/NO，即氧化氮供體化合物，加到肌浴中時，自發(fā)收縮突然消失，而且在記錄期間(約30分鐘)也不再出現(xiàn)。由16只大鼠的組織可得到類似結(jié)果。另外，雌激素處理過的卵巢切除大鼠的組織顯示出遠(yuǎn)高于未處理卵巢切除大鼠(n=8)的顯著效應(yīng)。
根據(jù)這些結(jié)果，可以推斷出，氧化氮對大鼠逼肌具有顯著的舒張作用。由于L-精氨酸為氧化氮底物，因而，可以推斷氧化氮底物也能舒張逼肌。另外，由于在用雌激素處理大鼠之后，氧化氮的作用更強(qiáng)，因此也可以推斷，當(dāng)氧化氮底物或供體與雌激素結(jié)合時，雌激素加上氧化氮供體或氧化氮底物可具有較強(qiáng)的作用。此外，由于雌激素和孕酮通常協(xié)同起作用，因而可以推斷，雌激素和/或孕酮結(jié)合將是有用的。氧化氮供體舒張逼肌的結(jié)果說明，氧化氮可能與膀胱機(jī)能的填充期間的逼肌舒張有關(guān)。因此，單獨使用或與雌激素結(jié)合使用氧化氮供體和/或底物證明對尿失禁的治療是有效的。另外，由于膀胱受腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)支配，因此與α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物或膽堿能受體刺激藥物的結(jié)合物也適于治療尿失禁。
可以確信，本領(lǐng)域技術(shù)人員無需進(jìn)一步精心研究便可根據(jù)前面的描述而最大程度地利用本發(fā)明。因此，下列優(yōu)選的具體實施例應(yīng)當(dāng)認(rèn)為僅僅是說明性的，它們不以任何方式限制表明。
在上文或下文中的實施例中，所有溫度均以攝氏度表示，且未經(jīng)校正；另外，除非另有說明，所有份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均按重量計。
在上文及下文中所引用的所有申請，專利和出版物的全部內(nèi)容在此都并入本文，用作參考。
實施例實施例1治療尿失禁向顯示出絕經(jīng)期或絕經(jīng)后癥狀(包括經(jīng)閉，和尿失禁)的非妊娠婦女(約60歲；50-90kg)每天分三次經(jīng)口施用0.5-20gL-精氨酸，直至癥狀得到改善。隨后，每天施用0.5-5gL-精氨酸。實施例2治療尿失禁對與實施例1中所述類似的并顯示出相同癥狀的婦女每天經(jīng)皮施用5-10mg硝酸甘油。實施例3治療尿失禁對與實施例1中所述類似的并顯示出相同癥狀的婦女每天經(jīng)口施用2x2.5mg硝酸甘油。實施例4治療尿失禁對與實施例1中所述類似的并顯示出相同癥狀的婦女每天施用0.5-20gL-精氨酸，并每天結(jié)合施用1-2mg雌激素(如戊酸雌二醇)。實施例5治療尿失禁對與實施例1中所述類似的并顯示出相同癥狀的婦女每天經(jīng)皮施用2x5mg硝酸甘油，并每天結(jié)合施用100mg部分雌激素激動劑(如雷洛昔芬)。實施例6治療尿失禁對與實施例1中所述類似的并顯示出相同癥狀的婦女每天施用0.5-20gL-精氨酸，并每天結(jié)合施用100mg部分雌激素激動劑(如雷洛昔芬)。實施例7治療尿失禁對與實施例1中所述類似的并顯示出相同癥狀的婦女每天施用2x2.5mg硝酸甘油和150μg孕激素(如甲基炔諾酮)。實施例8治療尿失禁對與實施例1中所述類似的并顯示出相同癥狀的婦女每天施用0.5-20gL-精氨酸和/或氧化氮供體(如硝酸甘油，2x2.5mg)以及施用或不施用下列任一種藥物雌激素(如戊酸雌二醇)1-2mg/天，或孕激素(如甲基炔諾酮，150mg/天)。后一種甾類性激素可以與L-精氨酸和/或氧化氮供體連續(xù)施用，或者順序施用-每月僅施用6-12天孕激素。實施例9治療尿失禁對與實施例1中所述類似的并顯示出相同癥狀的婦女施用L-精氨酸(0.5-20g/天)和/或氧化氮供體(如硝酸甘油，2×2.5mg/天)以及施用或不施用一種或多種下列藥物雌激素(如戊酸雌二醇，1-2mg/天)或孕酮(如甲基炔諾酮，150mg/天)，α-腎上腺素能激動劑(如苯丙醇胺，25-100mg/天)，β-腎上腺素能受體阻滯劑(如萘心安，20-120mg/天)，膽堿能受體阻滯化合物(如丙胺太林30-120mg/天)或膽堿能受體刺激藥物(如烏拉膽堿，30-120mg/天)。
用本發(fā)明中一般性描述的或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件替代前述實施例中所述的那些反應(yīng)物和/或操作條件，重復(fù)前述實施例能獲得同樣優(yōu)越的結(jié)果。
根據(jù)上面所述，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員能夠很容易地理解本發(fā)明的必要技術(shù)特征，而且在不超出本發(fā)明的精神或范圍的情況下，便可對本發(fā)明作出各種變化或修飾，使其適應(yīng)各種用途和病癥。
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權(quán)利要求
1．治療雌性哺乳動物尿失禁癥狀的方法，該方法包括對患者施用有效量(a)氧化氮合酶底物，氧化氮供體，或它們二者，并且，非必需地，進(jìn)一步施用有效量(b)一種或多種孕激素，雌激素和部分雌激素激動劑。
2．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為患有尿失禁的非妊娠婦女。
3．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為已進(jìn)行或?qū)⑦M(jìn)行激素替補(bǔ)療法的非妊娠婦女。
4．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為非妊娠婦女并且對其施用氧化氮合酶底物。
5．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為妊娠或產(chǎn)后婦女。
6．權(quán)利要求1的方法，其中氧化氮底物為L-精氨酸。
7．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為非妊娠婦女并且對其施用氧化氮供體。
8．權(quán)利要求1的方法，其中氧化氮供體為硝普鈉，硝酸甘油，三硝酸甘油酯，SIN-1，異山梨醇單硝酸酯或異山梨醇二硝酸酯。
9．權(quán)利要求8的方法，其中氧化氮供體經(jīng)皮施用。
10．權(quán)利要求8的方法，其中氧化氮供體經(jīng)口施用。
11．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為非妊娠婦女并對其施用氧化氮底物或供體并與雌激素相結(jié)合。
12．權(quán)利要求11的方法，其中雌激素為戊酸雌二醇，結(jié)合馬雌激素，17β-雌二醇，雌酮或雌三醇。
13．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為非妊娠婦女，且氧化氮底物或供體與部分雌激素激動劑結(jié)合用于所述哺乳動物。
14．權(quán)利要求13的方法，其中部分雌激素激動劑為雷洛昔芬，星克羅曼或三苯氧胺。
15．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為非妊娠婦女，且氧化氮底物或供體與孕激素結(jié)合用于所述哺乳動物。
16．權(quán)利要求15的方法，其中孕激素為孕酮，6-去氫逆孕酮，6α-甲-17-羥孕酮，炔諾酮，左旋18-甲基炔諾酮，甲基炔諾酮，甲地妊娠素或卓司派酮(drospirenone)。
17．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為非妊娠婦女，并連續(xù)對其施用激素替代治療量的雌激素和孕激素。
18．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為非妊娠婦女，并相繼對其施用激素替代治療量的雌激素和孕激素。
19．權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物為婦女，且氧化氮底物或供體進(jìn)一步與α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物或膽堿能受體刺激藥物中的一種或多種結(jié)合施用于所述哺乳動物。
20．權(quán)利要求19的方法，其中對哺乳動物施用雌激素和/或孕激素以及α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物或膽堿能受體刺激藥物。
21．權(quán)利要求1的方法，其中氧化氮合酶底物，氧化氮供體，或它們二者的用量為能有效地將血液循環(huán)中L-精氨酸的水平在正常的50-1000μmol循環(huán)水平上至少升高約50-5000μmol，或能將氧化氮供體的水平升至約10nM-100μM的量。
22．藥物組合物，該組合物包括有效量下列物質(zhì)的混合物(a)氧化氮合酶底物，氧化氮供體或它們二者，和(b)一種或多種α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物或膽堿能受體刺激藥物，以及任選的(c)雌激素，孕激素或它們二者。
23．權(quán)利要求22的組合物，其中(a)包括氧化氮合酶底物。
24．權(quán)利要求23的組合物，其中氧化氮合酶底物為L-精氨酸。
25．權(quán)利要求22的組合物，其中(a)包括氧化氮供體。
26．權(quán)利要求25的組合物，其中氧化氮供體為硝普鈉，硝酸甘油，三硝酸甘油酯，SIN-1，異山梨醇單硝酸酯或異山梨醇二硝酸酯。
27．權(quán)利要求22的組合物，其中(b)包括雌激素，其為戊酸雌二醇。
28．權(quán)利要求22的組合物，其中(b)包括孕激素，其為左旋18-甲基炔諾酮。
29．權(quán)利要求22的組合物，其中(a),(c)和非必需的(b)的用量為能有效緩解絕經(jīng)期或絕經(jīng)后雌性哺乳動物尿失禁癥狀的量。
30．權(quán)利要求22的組合物，其中(a)的有效量包括能有效地將血液循環(huán)中L-精氨酸的水平在正常的50-1000μmol循環(huán)水平上至少升高約50-5000μmol，或能將氧化氮供體的水平升至約10nM-100μM的氧化氮合酶底物、氧化氮供體、或它們二者的量，而(b)的有效量包括相當(dāng)于1-2mg雌二醇的雌激素的量、相當(dāng)于注射50-300mg生物當(dāng)量的孕激素的量，或它們二者的量。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療和預(yù)防哺乳動物(如男人和婦女,尤其是非妊娠雌性哺乳動物)尿失禁的方法,該方法包括單獨施用或與雌激素藥劑和/或促孕物質(zhì)結(jié)合施用氧化氮合酶底物和/或氧化氮供體,而且其中,補(bǔ)加有或未補(bǔ)加α－腎上腺素能激動劑、β－腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻滯化合物和/或膽堿能受體刺激藥物。本發(fā)明還提供了用于實現(xiàn)此方法的藥物組合物。
文檔編號A61K31/295GK1208346SQ97191745
公開日1999年2月17日 申請日期1997年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月18日
發(fā)明者R·E·伽菲爾德, K·施瓦里孜 申請人:舍林股份公司, 德克薩斯州立大學(xué)董事會