專利名稱：用作氧化氮合酶抑制劑的2－氨基－6－(2,4,5－取代苯基)－吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些2-氨基-6-(2，4，5-取代苯基)-吡啶，包含它們的藥物組合物及其在治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其它病癥中的用途。本發(fā)明化合物具有作為氧化氮合酶(NOS)抑制劑的活性。
NOS有三種已知的同工型，即一種誘導(dǎo)形式(I-NOS)和兩種分別稱作神經(jīng)元NOS(N-NOS)和內(nèi)皮NOS(E-NOS)的組成型形式。這些酶每種響應(yīng)各種刺激而進(jìn)行精氨酸至瓜氨酸的轉(zhuǎn)化，同時(shí)產(chǎn)生一分子氧化氮(NO)。據(jù)信NOS產(chǎn)生的過量氧化氮(NO)在哺乳動(dòng)物的許多病癥和狀態(tài)的病理學(xué)中起著一定作用。例如，I-NOS產(chǎn)生的NO被認(rèn)為在涉及全身性血壓過低如中毒性休克的疾病和使用某些細(xì)胞因子的治療中起著一定作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1(IL-1)，白細(xì)胞介素2(IL-2)或腫瘤壞死因子(TNF)治療的癌癥病人由于巨噬細(xì)胞，即，誘導(dǎo)NOS(I-NOS)所產(chǎn)生的NO而發(fā)生細(xì)胞因子誘導(dǎo)的休克和血壓過低，參見Chemical & EngineeringNews，Dec.20，p.33，(1993)。I-NOS抑制劑可逆轉(zhuǎn)這種作用。另外相信，I-NOS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如缺血的病理學(xué)中起著一定作用。例如，I-NOS的抑止已經(jīng)表現(xiàn)出緩解大鼠的腦缺血損害，參見Am.J.Physio.，268，p.R286(1995))。通過I-NOS的選擇性抑制而對(duì)輔藥誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的抑制作用在Eur.J.Pharmacol.，273，p.15-24(1995)中報(bào)道。
N-NOS所產(chǎn)生的NO被認(rèn)為在疾病如腦缺血，疼痛，和阿片劑耐藥性中起著一定作用。例如，N-NOS的抑止減少了小鼠在近側(cè)中腦動(dòng)脈閉鎖癥之后的梗塞量，參見J.Cerebr.Blood Flow Metab.，14，p.924-929(1994)。N-NOS抑制還表現(xiàn)出在抗傷害感覺(antinociception)中的有效性，例如表現(xiàn)為在福爾馬林誘導(dǎo)性hindpaw licking和乙酸誘導(dǎo)性腹部收縮試驗(yàn)的后期中的活性，參見Br.J.Pharmacol.，110，p.219-224(1993)。最后，嚙齒動(dòng)物的阿片樣物質(zhì)戒斷據(jù)說通過N-NOS抑制而減少，參見Neuropsychopharmacol.，13，p.269-293(1995)。
其它NOS抑制劑及其作為藥劑在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和其它病癥中的用途在以下參考文件中提及2001年5月22日發(fā)行的美國(guó)專利No.，6,235,750；2001年3月8日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/802,086，和1998年6月11日出版的對(duì)應(yīng)國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 98/24766；2001年5月22日發(fā)行的美國(guó)專利No.6,235,747,2001年4月4日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/826,132，和1997年10月9日出版的相應(yīng)國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO97/36871；2000年12月20日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/740,385，和1999年3月4日出版的相應(yīng)國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 99/10339；2000年3月28日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/381,887，和1999年3月11日出版的相應(yīng)國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 99/11620；1998年7月31日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/127,158，和1998年8月13日出版的相應(yīng)國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 98/34919；和1999年10月18日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/403,177，和1999年12月9日出版的相應(yīng)國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 99/62883。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及一種化合物，或其藥物可接受鹽，選自以下化合物和其藥物可接受鹽(a)6-[4-(N-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，它具有以下結(jié)構(gòu) (b)6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，它具有以下結(jié)構(gòu)
(c)6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，它具有以下結(jié)構(gòu) (d)6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，它具有以下結(jié)構(gòu) 和(e)6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，它具有以下結(jié)構(gòu)
只要本發(fā)明具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV和V的化合物包含堿性基團(tuán)，它們可與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成酸加成鹽。本發(fā)明還涉及具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV和V的化合物的藥物可接受的酸加成鹽。盡管這些鹽對(duì)于動(dòng)物給藥必須是藥物可接受的，通常在實(shí)踐中最好首先將堿化合物從反應(yīng)混合物中作為藥物不可接受的鹽分離出來并隨后簡(jiǎn)單地通過用堿性試劑處理而轉(zhuǎn)化成游離堿化合物，并隨后將游離堿轉(zhuǎn)化成藥物可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽可容易通過用基本上當(dāng)量的所選無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在含水溶劑或在合適有機(jī)溶劑，如甲醇或乙醇中處理該堿化合物而制成。通過小心蒸發(fā)溶劑，容易得到所需固體鹽。用于制備本發(fā)明前述堿化合物的藥物可接受的酸加成鹽的酸是形成無(wú)毒酸加成鹽，即，包含藥物可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽，氫溴化物，氫碘化物，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，糖二酸鹽(saccharate)，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘酸鹽))鹽的那些酸。
本發(fā)明還包括與結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV和V中所述的那些相同的同位素標(biāo)記化合物，但一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中通常出現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代?？杀灰氡景l(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫，碳，氮和氧的同位素，如2H，3H，13C，11C，14C，15N，18O，17O。包含前述同位素和/或其它同位素的本發(fā)明化合物，其前藥，和這些化合物或這些前藥的藥物可接受鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些化合物可用作代謝藥物動(dòng)力學(xué)研究和結(jié)合試驗(yàn)中的研究和診斷工具。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記化合物，例如，其中引入有放射性同位素如3H和14C的那些可用于藥物和/或底物(substrate)組織分布分析。氚化，即，3H，和碳-14，即，14C，同位素由于其容易制備和可檢測(cè)性而尤其優(yōu)選。另外，用更重的同位素如氘，即，2H進(jìn)行取代可提供來自較大新陳代謝穩(wěn)定性的某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需求，因此在一些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物及其前藥一般可通過進(jìn)行公開于方案和方案討論中和/或公開于本文所述實(shí)施例和制備中的步驟，通過用容易得到的同位素標(biāo)記試劑替代非同位素標(biāo)記試劑而制成。
本發(fā)明的更特定的實(shí)施方案涉及具有化學(xué)名稱6-[4-(N-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物，和這些化合物的藥物可接受鹽。
本發(fā)明的其它更特定實(shí)施方案涉及具有化學(xué)名稱6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺的具有結(jié)構(gòu)式II的化合物，和這些化合物的藥物可接受鹽。
本發(fā)明的其它更特定實(shí)施方案涉及具有化學(xué)名稱6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺的具有結(jié)構(gòu)式III的化合物，和這些化合物的藥物可接受鹽。
本發(fā)明的其它更特定實(shí)施方案涉及具有化學(xué)名稱6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺的具有結(jié)構(gòu)式IV的化合物，和這些化合物的藥物可接受鹽。
本發(fā)明的其它更特定實(shí)施方案涉及具有化學(xué)名稱6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺的具有結(jié)構(gòu)式V的化合物，和這些化合物的藥物可接受鹽。
本發(fā)明具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV和V的化合物，和其藥物可接受鹽具有有用的藥物和藥用性能。具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV和V的化合物，和其藥物可接受鹽可用作NOS抑制劑，即，它們具有抑制哺乳動(dòng)物的NOS酶的能力，因此它們能夠在治療患病哺乳動(dòng)物的以下列舉的病癥和疾病時(shí)用作治療劑。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″治療″是指逆轉(zhuǎn)，緩解，或抑制疾病，病癥或狀態(tài)的進(jìn)程，或該術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用的這些疾病，病癥或狀態(tài)的一個(gè)或多個(gè)癥狀。根據(jù)病人的狀態(tài)，本文所用的該術(shù)語(yǔ)還表示預(yù)防疾病，病癥或狀態(tài)，和包括預(yù)防疾病，病癥或狀態(tài)的發(fā)病，或預(yù)防與疾病，病癥或狀態(tài)相關(guān)的癥狀。本文所用的該術(shù)語(yǔ)還表示在經(jīng)受該疾病，病癥或狀態(tài)之前減輕疾病，病癥或狀態(tài)或與這些疾病，病癥或狀態(tài)有關(guān)的癥狀的嚴(yán)重性。在痛苦之前對(duì)疾病，病癥或狀態(tài)嚴(yán)重性的這種預(yù)防或減輕是指，將本文所述的本發(fā)明組合物向受試者給藥，而在給藥時(shí)該受試者不受疾病，病癥或狀態(tài)的折磨。″預(yù)防″也表示預(yù)防疾病，病癥或狀態(tài)或與這些疾病，病癥或狀態(tài)有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的復(fù)發(fā)。本文所用的術(shù)語(yǔ)″治療″和″治療性地″是指治療的行為，如同定義如上的″治療″。
本發(fā)明還涉及一種用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自偏頭痛，炎性疾病(如，哮喘，銀屑癬，濕疹，關(guān)節(jié)炎)，中風(fēng)，急性、慢性和神經(jīng)病性疼痛，低血容量性休克，外傷性休克，再灌注損傷，克隆病(Crohn’s disease)，潰瘍性結(jié)腸炎，敗血癥性休克，多發(fā)性硬化，AIDS相關(guān)癡呆病，神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)元毒性，阿爾茨海默病，化學(xué)制品依賴和成癮(如，對(duì)藥物，酒精和煙堿的依賴)，嘔吐，癲癇癥，焦慮癥，精神病，頭創(chuàng)傷，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，嗎啡誘導(dǎo)的耐受和戒斷癥狀，炎癥性腸病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，排卵，擴(kuò)張型心肌病，急性脊髓損傷，亨廷頓舞蹈病，帕金森病，青光眼，黃斑變性，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病型腎病和癌癥的疾患的藥物組合物，包含有效地治療這些疾患量的具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV或V的化合物或其藥物可接受鹽，和藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自偏頭痛，炎性疾病(如，哮喘，銀屑癬，濕疹，關(guān)節(jié)炎)，中風(fēng)，急性、慢性和神經(jīng)病性疼痛，低血容量性休克，外傷性休克，再灌注損傷，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，敗血癥性休克，多發(fā)性硬化，AIDS相關(guān)癡呆病，神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)元毒性，阿爾茨海默病，化學(xué)制品依賴和成癮(如，對(duì)藥物，酒精和煙堿的依賴)，嘔吐，癲癇癥，焦慮癥，精神病，頭創(chuàng)傷，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，嗎啡誘導(dǎo)的耐受和戒斷癥狀，炎癥性腸病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，排卵，擴(kuò)張型心肌病，急性脊髓損傷，亨廷頓舞蹈病，帕金森病，青光眼，黃斑變性，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病型腎病和癌癥的疾患的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物供給有效地治療這些疾患量的具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV或V的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明還涉及一種用于抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的氧化氮合酶(NOS)的藥物組合物，包含NOS抑制有效量的結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV或V的化合物，或其藥物可接受鹽，和藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的NOS的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物供給NOS抑制有效量的結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV或V的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明還涉及一種用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自偏頭痛，炎性疾病(如，哮喘，銀屑癬，濕疹，關(guān)節(jié)炎)，中風(fēng)，急性、慢性和神經(jīng)病性疼痛，低血容量性休克，外傷性休克，再灌注損傷，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，敗血癥性休克，多發(fā)性硬化，AIDS相關(guān)癡呆病，神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)元毒性，阿爾茨海默病，化學(xué)制品依賴和成癮(如，對(duì)藥物，酒精和煙堿的依賴)，嘔吐，癲癇癥，焦慮癥，精神病，頭創(chuàng)傷，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，嗎啡誘導(dǎo)的耐受和戒斷癥狀，炎癥性腸病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，排卵，擴(kuò)張型心肌病，急性脊髓損傷，亨廷頓舞蹈病，帕金森病，青光眼，黃斑變性，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病型腎病和癌癥的疾患的藥物組合物，包含NOS抑制有效量的具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV或V的化合物，或其藥物可接受鹽，和藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自偏頭痛，炎性疾病(如，哮喘，銀屑癬，濕疹，關(guān)節(jié)炎)，中風(fēng)，急性、慢性和神經(jīng)病性疼痛，低血容量性休克，外傷性休克，再灌注損傷，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，敗血癥性休克，多發(fā)性硬化，AIDS相關(guān)癡呆病，神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)元毒性，阿爾茨海默病，化學(xué)制品依賴和成癮(如，對(duì)藥物，酒精和煙堿的依賴)，嘔吐，癲癇癥，焦慮癥，精神病，頭創(chuàng)傷，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，嗎啡誘導(dǎo)的耐受和戒斷癥狀，炎癥性腸病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，排卵，擴(kuò)張型心肌病，急性脊髓損傷，亨廷頓舞蹈病，帕金森病，青光眼，黃斑變性，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病型腎病和癌癥的疾患的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物供給NOS抑制有效量的具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV或V的化合物，或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明還涉及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚 和其藥物可接受鹽。
具有結(jié)構(gòu)式VI的化合物可在制備具有結(jié)構(gòu)式I，IV和V(和II和III)的化合物時(shí)用作中間體。
本發(fā)明的詳細(xì)描述在以下的反應(yīng)方案和討論中，結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV，V和VI如以上在本發(fā)明概述中給出的定義。
具有結(jié)構(gòu)式V的化合物，和其藥物可接受鹽(和具有結(jié)構(gòu)式VI的化合物，和其藥物可接受鹽)可按照以下反應(yīng)方案和討論中所述，和按照1998年7月31日遞交的題為2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)-取代吡啶的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/127,158，和1998年8月13日出版的相應(yīng)國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO98/34919所述而制備。前述專利申請(qǐng)?jiān)诖俗鳛閰⒖纪耆⑷氡景l(fā)明。
方案1
方案1(續(xù))
方案1(續(xù)) 方案1說明了一種用于制備化合物6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(具有結(jié)構(gòu)式V的化合物)的方法。該化合物在方案1中稱作具有結(jié)構(gòu)式″(V)″的化合物(或″(9)″)。
(另外，方案1說明了一種用于制備化合物4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(具有結(jié)構(gòu)式VI的化合物)的方法。該化合物在方案1中稱作結(jié)構(gòu)式″(VI)″的化合物(或″(8)″))。
在方案1中說明的以下反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)夥障逻M(jìn)行(除非另有指明)。
參見方案1，2-乙酰基-5-甲氧基苯酚(1)可通過描述于Chem.Pharm.Bull.(日本)，27(1979)1490-94的方法被還原成2-乙基-5-甲氧基苯酚(2)。例如，2-乙酰基-5-甲氧基苯酚(1)可用還原劑如在四氫呋喃(THF)中的硼氫化鈉，和堿如三乙基胺和?；瘎┤缏燃姿嵋阴ミM(jìn)行處理。可以使用其它叔胺和氯甲酸酯。盡管THF是優(yōu)選的溶劑，也可使用二乙基醚。該反應(yīng)可在溫度約0攝氏度-約10攝氏度，優(yōu)選約0攝氏度下進(jìn)行。
2-乙基-5-甲氧基苯酚(2)中的醇基團(tuán)通過轉(zhuǎn)化成3-芐基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)而被保護(hù)。更具體地，使2-乙基-5-甲氧基苯酚(2)與芐基溴和碳酸鉀在極性溶劑如乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮，優(yōu)選丙酮中反應(yīng)。反應(yīng)得到3-芐基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)。該反應(yīng)可在溫度約室溫至約60攝氏度，優(yōu)選在約60攝氏度下進(jìn)行。
或者，2-乙基-5-甲氧基苯酚(2)可與芐基溴和氫氧化鉀在極性溶劑如乙腈，二甲基亞砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選乙腈中反應(yīng)。在該備選反應(yīng)中，可以使用催化劑如二苯并-18-冠-6(dibenzo-18-crown-6)。該反應(yīng)也得到3-芐基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)。該反應(yīng)一般在約室溫至約反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度下，優(yōu)選在約反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
在溴化反應(yīng)中，3-芐基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)與N-溴琥珀酰亞胺(NBS)和硅膠60(EM Science，480 Democrat Road，Gibbstown，NJ08027，Merck KGaA(Darmstadt，德國(guó))的一個(gè)分支)在非極性溶劑如四氯化碳中在約0攝氏度至約室溫的溫度下結(jié)合。優(yōu)選，反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行。將該反應(yīng)在不存在光的情況下攪拌以得到5-芐基氧基-2-溴-4-乙基-1-甲氧基苯(4)。
使所得5-芐基氧基-2-溴-4-乙基-1-甲氧基苯(4)與n-丁基鋰在極性溶劑如醚，甘醇二甲醚或四氫呋喃(THF)，優(yōu)選THF中，在溫度約-78攝氏度下反應(yīng)。將硼酸三乙酯隨后加入反應(yīng)混合物中，并將反應(yīng)混合物在溫度約-78攝氏度下攪拌。反應(yīng)混合物隨后暖至約室溫。反應(yīng)得到4-芐基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基硼酸(5)。
通過4-芐基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基硼酸(5)與2-溴-6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶，碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀(0)在極性溶劑如甲醇/水，乙醇/水，或四氫呋喃(THF)/水，優(yōu)選乙醇/水中，在約室溫至約反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度下，優(yōu)選在約回流溫度下反應(yīng)，得到2-(4-芐基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)吡啶(6)。
或者，以上反應(yīng)中的2-溴-6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶可被替代為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中P是氮保護(hù)基團(tuán)如三甲基乙?；蛄硪缓线m的氮保護(hù)基團(tuán)。這些保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的。
例如，氮保護(hù)基團(tuán)在Greene，Theodora W.和Wuts，Peter G.M.，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991的309-405頁(yè)中得到討論。以上化合物是市售，在科學(xué)文獻(xiàn)中已知或容易使用熟知的方法和試劑而得到。
芐基保護(hù)基團(tuán)可從通過將該化合物與甲酸銨在極性溶劑如水或低級(jí)醇溶劑(如，甲醇或乙醇)中，或在一種或多種這些溶劑的混合物，優(yōu)選甲醇中，在約室溫至約反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度下反應(yīng)而從2-(4-芐基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(6)中去除。該反應(yīng)優(yōu)選在約回流溫度下在存在約20％氫氧化鈀(在碳上)的情況下進(jìn)行。氨基吡啶保護(hù)基團(tuán)隨后在轉(zhuǎn)化至4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)時(shí)從所得4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-6-乙基-3-甲氧基苯酚(7)中被去除。
4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-6-乙基-3-甲氧基苯酚(7)通過與羥基胺在極性溶劑如水，低級(jí)醇，如甲醇或乙醇，或這些溶劑的化合物，優(yōu)選甲醇/水中反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)。該反應(yīng)在從約室溫至約溶劑的回流溫度的溫度下，優(yōu)選在約回流溫度下進(jìn)行。
4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)通過將4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)用N-(氯乙基)-二甲基胺鹽酸鹽和堿，優(yōu)選碳酸銫，在極性溶劑如丙酮，乙腈，二甲基亞砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選丙酮中進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化成6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(9)。其它合適的堿包括碳酸鉀和碳酸鈉。該反應(yīng)一般在從約0攝氏度至約反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度下，優(yōu)選在約反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
用于方案1的步驟的起始原料(以上沒有描述其合成)是可購(gòu)得的，本領(lǐng)域已知的或可容易使用對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的方法得自已知的化合物。
具有結(jié)構(gòu)式V的化合物，和中間體，包括在以上反應(yīng)方案中所示的具有結(jié)構(gòu)式VI的化合物，可通過常規(guī)程序，如重結(jié)晶或色譜分離而分離和純化通過。
具有結(jié)構(gòu)式I和IV的化合物，和其藥物可接受鹽可按照以下反應(yīng)方案和討論，和題為2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)-取代吡啶的1998年7月31日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/127,158，和1998年8月13日出版的相應(yīng)國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 98/34919所述而制成。前述專利申請(qǐng)?jiān)诖俗鳛閰⒖纪耆⑷氡景l(fā)明。
方案2 方案2說明了一種用于制備化合物6-[4-(N-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(具有結(jié)構(gòu)式I的化合物)，和6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(具有結(jié)構(gòu)式IV的化合物)的方法。這些化合物在方案2中分別稱作結(jié)構(gòu)式″(I)″(或″(12)″)和″(IV)″(或″(11)″)的化合物。
在方案2中說明的以下反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)夥障逻M(jìn)行(除非另有說明)。
參照方案2，4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)用叔丁醇鉀處理并與3-甲烷磺?；趸?氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯在極性溶劑如二甲基亞砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮，優(yōu)選DMSO中反應(yīng)以形成6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)。其它氮保護(hù)基團(tuán)如-C(＝O)OCH2C6H5，三氟乙?；虲OOR(其中R是芐基，苯基，烷基，甲?；蝾愃苹鶊F(tuán))可用于保護(hù)氮雜環(huán)丁烷氮。另外，甲磺酸酯離去基團(tuán)可被替代為另一合適的離去基團(tuán)如甲苯磺酸酯，三氟乙酸酯或三氟甲磺酸酯。也可使用其它堿如叔丁醇鋰。優(yōu)選，將催化量的碘化四丁基銨(TBAI)加入反應(yīng)混合物。也可使用其它催化劑如碘化四芐基銨和碘化芐基三甲基銨。該烷基化反應(yīng)通常在堿金屬醇鹽如叔丁醇鋰或鉀，優(yōu)選叔丁醇鉀的存在下，在高沸點(diǎn)極性有機(jī)溶劑如DMSO，DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮，優(yōu)選DMSO中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以是約50攝氏度-約100攝氏度，和優(yōu)選為約100攝氏度。
另外，4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)可與下式化合物 使用三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸鹽或水可溶偶氮二羧酸鹽在四氫呋喃(THF)中在標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobo反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)。通常，反應(yīng)物在約0攝氏度下合并并隨后暖至室溫。
6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)還原得到具有結(jié)構(gòu)式I的化合物，6-[4-(N-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(12)。該還原優(yōu)選使用氫化鋁鋰作為還原劑和四氫呋喃(THF)或另一有機(jī)醚(如，乙基醚或甘醇二甲醚)作為溶劑而實(shí)現(xiàn)。也可使用其它氫化鋁還原劑，如二異丁基鋁氫化物。乙硼烷也可用作還原劑。前述反應(yīng)一般在從約室溫至約反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度下，優(yōu)選在約回流溫度下進(jìn)行。
或者，6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)可被去保護(hù)，得到具有結(jié)構(gòu)式IV的化合物，(6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(11)。該轉(zhuǎn)化優(yōu)選使用純凈或在極性溶劑如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷，優(yōu)選二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)作為酸催化劑而實(shí)現(xiàn)。也可使用其它酸催化劑，如氫氯酸，氫溴酸或甲苯磺酸。該反應(yīng)一般在約0攝氏度至約室溫的溫度下，優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行。
具有結(jié)構(gòu)式IV的化合物6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(11)可自身通過還原胺化而轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式I的化合物6-[4-(N-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(12)。該還原胺化優(yōu)選使用甲醛，乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑和乙腈/水，二氯甲烷或甲醇，優(yōu)選乙腈/水作為溶劑而實(shí)現(xiàn)。也可使用其它還原劑，如氰基硼氫化鈉。以上反應(yīng)一般在約0攝氏度至約室溫的溫度下，優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行。
用于方案2的步驟的起始原料(以上沒有描述其合成)是可購(gòu)得的，本領(lǐng)域已知的或可容易使用對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的方法得自已知的化合物。
具有結(jié)構(gòu)式I和IV的化合物，和在以上反應(yīng)方案中給出的中間體可通過常規(guī)程序，如重結(jié)晶或色譜分離而被分離和純化。
具有結(jié)構(gòu)式II和III的化合物，和其藥物可接受鹽可按照以下反應(yīng)方案和討論中所述而制成。
方案3
方案3(續(xù))
方案3(續(xù))
方案3(續(xù)) 方案3說明了一種用于制備化合物6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(具有結(jié)構(gòu)式II的化合物)，和6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(具有結(jié)構(gòu)式III的化合物)的方法。這些化合物在方案3中分別稱作結(jié)構(gòu)式″(II)″(或″(23)″)和″(III)″(或″(25)″)的化合物。
在方案3中給出的以下反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)夥障逻M(jìn)行(除非另有說明)。
參照方案3，2-溴-5-甲氧基苯甲酸使用硼烷(1M，在四氫呋喃(THF)中)在溶劑如THF，二乙基醚或二甘醇二甲醚，優(yōu)選THF中被還原成2-溴-5-甲氧基芐基醇(13)。可用于以上轉(zhuǎn)化的其它合適的還原劑包括BH3·SMe2和氫化鋁鋰/氯化鋁。還原可在約0攝氏度至約室溫，優(yōu)選約0攝氏度的溫度下進(jìn)行。
2-溴-5-甲氧基芐基醇(13)中的醇基團(tuán)通過轉(zhuǎn)化成2-溴-5-甲氧基-芐基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)而被保護(hù)。更具體地，2-溴-5-甲氧基芐基醇(13)使用咪唑和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，或TBDMSOSO2CF3，在溶劑如四氫呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷，優(yōu)選無(wú)水THF中，在約0攝氏度至約室溫的溫度下，優(yōu)選約室溫下轉(zhuǎn)化成2-溴-5-甲氧基-芐基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)。
在Stille偶聯(lián)反應(yīng)中，2-溴-5-甲氧基-芐基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)轉(zhuǎn)化成叔丁基-二甲基-(2-乙烯基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(15)。該轉(zhuǎn)化使用三丁基乙烯基錫在溶劑如甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)，丙酮，二甲苯或苯，優(yōu)選甲苯中，在約室溫至約100攝氏度，優(yōu)選約100攝氏度的溫度下進(jìn)行。可以使用鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)，BnPdCl(PPh3)2，或PdCl2(PPh3)2，優(yōu)選Pd(PPh3)4。
叔丁基-二甲基-(2-乙烯基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(15)使用氫化催化劑，優(yōu)選鉑氧化物，在約1-4個(gè)大氣壓的氫壓力下，優(yōu)選在約2個(gè)大氣壓的氫壓力被還原成叔丁基-二甲基-(2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(16)。合適的溶劑包括甲醇，乙醇，乙酸乙酯和乙酸，優(yōu)選乙酸乙酯。也可使用催化劑如在碳酸鈣上的10％鈀(Pd)，Rh-C或Pd-C。反應(yīng)一般在約室溫下進(jìn)行。
在溴化反應(yīng)中，叔丁基-二甲基-(2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(16)使用N-溴琥珀酰亞胺(NBS)，隨后加入硅膠60(EM Science，480Democrat Road，Gibbstown，NJ 08027，Merck KGaA(Darmstadt，德國(guó))的分支機(jī)構(gòu))轉(zhuǎn)化成叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(17)。反應(yīng)在不存在光的情況下攪拌。反應(yīng)也可使用沒有硅膠的NBS，或使用溴替代NBS而進(jìn)行。合適的溶劑包括四氯化碳，氯仿，乙酸和二硫化碳，優(yōu)選四氯化碳。反應(yīng)可在約室溫下進(jìn)行。
叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(17)在四氫呋喃(THF)中被冷卻至約-78攝氏度并用正丁基鋰處理。反應(yīng)混合物隨后用硼酸三乙酯，在約-78攝氏度下處理，然后暖至室溫。在酸處理之后，反應(yīng)混合物得到叔丁基-二甲基-(4-硼酸-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(18)。THF是優(yōu)選的溶劑，但也可使用其它合適的溶劑如二乙基醚。類似地，n-丁基鋰是優(yōu)選的試劑，但也可使用其它合適的試劑如叔丁基鋰。
在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中，2-溴-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶和叔丁基-二甲基-(4-硼酸-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(18)用碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)在乙醇和水中處理。反應(yīng)被加熱至回流，得到2-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)。
四(三苯基膦)鈀(0)是優(yōu)選的催化劑。但其它合適的鈀催化劑包括Pd(OAc)2，Pd2(dba)3和[(烯丙基)PdCl]2。類似地，乙醇/水是優(yōu)選的溶劑，但可以使用其它合適的溶劑如四氫呋喃(THF)，丙酮，苯和二甲氧基乙烷(DME)。
叔丁基-二甲基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)通過用1M氟化四丁基銨(TBAF)在四氫呋喃(THF)中在約室溫下處理而從2-2-(4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)中去除。反應(yīng)得到2-(4-羥基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)。盡管TBAF是優(yōu)選的試劑，但也可使用其它試劑如KF/18-冠-6和TBACI/KF。類似地，盡管THF是優(yōu)選的溶劑，可以使用其它溶劑如二乙基醚和乙腈。
所述醇，2-(4-羥基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)，通過用二氧化錳在甲苯中處理而被氧化成相應(yīng)的醛，2-(4-甲?；?5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)。除了優(yōu)選的催化劑二氧化錳，其它合適的催化劑包括BaMnO4和AgMnO4。苯也可在以上反應(yīng)中用作溶劑，盡管甲苯是優(yōu)選的。以上反應(yīng)在從約室溫至約100攝氏度，優(yōu)選約90攝氏度的溫度下進(jìn)行。
醛，2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)用N，N-二甲基胺還原胺化得到胺，2-(4-N，N-二甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(22)。該還原胺化通過將二氯甲烷中的2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)用N，N-二甲基胺在四氫呋喃(THF)，三乙酰氧基硼氫化鈉和乙酸中在約室溫下處理而實(shí)現(xiàn)。其它合適的還原劑包括氰基硼氫化鈉。
氨基吡啶保護(hù)基團(tuán)通過用6N氯化氫在二噁烷中在約室溫至約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在約回流溫度下處理而從2-(4-N，N-二甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(22)中去除。反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式II的化合物，6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(23)。除了優(yōu)選的6N氯化氫，可用于以上反應(yīng)的其它試劑包括鈉氫氧化物/甲醇和氫氧化鋇/甲醇。除了也優(yōu)選的二噁烷，可以使用的其它溶劑包括甲醇/水和乙醇/水。
另外，醛，2-(4-甲?；?5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)用N-甲基胺還原胺化得到胺，2-(4-N-甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(24)。該還原胺化通過將在二氯甲烷中的2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)用N-甲基胺在四氫呋喃(THF)，乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉中處理而實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)在約0攝氏度至約室溫，優(yōu)選約室溫的溫度下進(jìn)行。其它合適的還原劑包括氰基硼氫化鈉。
氨基吡啶保護(hù)基團(tuán)通過用二噁烷和6N氯化氫在約室溫至約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在約回流溫度的溫度下處理而從2-(4-N-甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(24)中去除。反應(yīng)得到具有結(jié)構(gòu)式III的化合物，6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(25)。除了優(yōu)選的6N氯化氫，可用于以上反應(yīng)的其它試劑包括氫氧化鈉/甲醇和氫氧化鋇/甲醇。除了也優(yōu)選的二噁烷，可以使用的其它溶劑包括甲醇/水和乙醇/水。
用于方案3的步驟的起始原料(以上沒有描述其合成)是可購(gòu)得的，本領(lǐng)域已知的或可容易使用對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的方法得自已知的化合物。
具有結(jié)構(gòu)式II和III的化合物，和在以上反應(yīng)方案中給出的中間體可通過常規(guī)步驟，如重結(jié)晶或色譜分離而被分離和純化。
在以上討論或說明的每個(gè)反應(yīng)中，壓力并不關(guān)鍵，除非另有說明。約0.5個(gè)大氣壓至約5個(gè)大氣壓的壓力一般是可接受的，且環(huán)境壓力，即，約1大氣壓因?yàn)榉奖愣莾?yōu)選的。
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV和V的化合物，和其藥物可接受鹽。具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV和V的化合物，和其藥物可接受鹽以下通稱為″本發(fā)明活性化合物″。本發(fā)明的活性化合物可通過口服，非胃腸(如皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，胸骨內(nèi)和輸注技術(shù))，直腸，鼻內(nèi)或局部途徑給藥。一般來說，這些化合物最理想地按照約0.01mg-約1500mg每天的劑量，單劑量或分劑量(即，每天1-4劑)地給藥，但根據(jù)所要治療的受試者的類別，重量和狀態(tài)以及所選的特殊給藥途徑必要會(huì)出現(xiàn)變化。但最好采用在約0.5mg-約500mg每kg體重每天的范圍內(nèi)的劑量水平。但可以出現(xiàn)一些變化，這取決于所要治療的動(dòng)物的類別及其對(duì)所述藥劑的個(gè)體反應(yīng)，以及所選藥物制劑的種類和進(jìn)行這種給藥的周期和間隔時(shí)間。在一些情況下，低于前述范圍的下限的劑量水平可能更加合適，而在其它情況下可以采用還更高的劑量而不會(huì)引起任何有害的副作用，前提是這些較高劑量水平首先被分成幾個(gè)小劑量用于整天給藥。
本發(fā)明的活性化合物可單獨(dú)或與藥物可接受的載體或稀釋劑一起通過以前給出的任一途徑給藥，而且這種給藥可單次或多次劑量地進(jìn)行。
更尤其是，本發(fā)明活性化合物可按照各種各樣不同的劑量形式給藥，即，它們可以片劑，膠囊，錠劑，糖錠，硬糖果，粉末劑，噴劑，乳膏劑，藥膏，栓劑，膠凍，凝膠，糊，洗液，軟膏劑，含水懸浮液，可注射的溶液，酏劑，糖漿，和類似物的形式與各種藥物可接受的惰性載體結(jié)合。這些載體包括固體稀釋劑或填料，無(wú)菌含水介質(zhì)和各種無(wú)毒有機(jī)溶劑，等。
另外，口服藥物組合物可合適地增甜和/或加香。一般來說，本發(fā)明的治療有效的化合物在濃度水平約5.0％-約70％重量下存在于這些劑量形式中。
對(duì)于口服，包含各種賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米，馬鈴薯或木薯淀粉)，海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及與造粒粘結(jié)劑如聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤(rùn)滑劑如鎂硬脂酸鹽，月桂基硫酸鈉和滑石對(duì)于壓片場(chǎng)合通常是非常有用的。類似種類的固體組合物也可在明膠膠囊中用作填料。就此而論優(yōu)選的材料包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。如果含水懸浮液和/或酏劑對(duì)于口服是理想的，活性成分可與各種加甜或增香劑，著色劑或染料，和，如果需要，乳化和/或懸浮劑，以及與稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油和其各種類似組合相結(jié)合。
對(duì)于腸胃外投藥，可以使用本發(fā)明活性化合物在芝麻或花生油或在含水丙二醇中的溶液。
水溶液如果需要的話應(yīng)該合適地被緩沖(優(yōu)選pH大于8)且液體稀釋劑首先產(chǎn)生等滲壓。這些水溶液適用于靜脈注射目的。油質(zhì)溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)，肌肉內(nèi)和皮下注射目的。所有的這些溶液在無(wú)菌狀態(tài)下的制備往往通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥物技術(shù)而實(shí)現(xiàn)。
另外，在治療皮膚的炎癥性時(shí)，也可將本發(fā)明活性化合物局部給藥。這可利用乳膏劑，膠凍，凝膠，糊，貼劑，軟膏劑和類似物按照標(biāo)準(zhǔn)藥物慣例而進(jìn)行。
本發(fā)明的活性化合物可用作NOS抑制劑，即，它們具有抑制哺乳動(dòng)物的NOS酶的能力，因此它們能夠在治療患病的哺乳動(dòng)物的前述病癥和疾病時(shí)用作治療劑。
具有結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV和V的本發(fā)明的化合物，和其藥物可接受鹽抑制NOS的能力可使用描述于文獻(xiàn)的方法確定。本發(fā)明化合物抑制內(nèi)皮性NOS的能力可通過使用描述通過Schmidt等人的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.365-369(1991)和Pollock等人的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.10480-10484(1991)的步驟而確定。本發(fā)明化合物抑制誘導(dǎo)性NOS的能力可使用描述于Schmidt等的Proc.Natl.Acad，Sci.U.S.A.，88 pp.365-369(1991)和Garvey等人的J.Biol.Chem.，269，pp.26669-26676(1994)的步驟而確定。本發(fā)明化合物抑制神經(jīng)元性NOS的能力可使用描述于Bredt和Snyder的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，682-685(1990)的步驟而確定。
如上所指出，NO合酶活性的抑制可通過[3H]精氨酸至[3H]瓜氨酸的轉(zhuǎn)化而確定，例如由Bredt和Snyder描述于Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，682-685(1990)，但稍有改進(jìn)。具體地，10μL粗酶裂解液和10μL 350nM[3H]精氨酸被加入在96-孔板形式中的100μL包含10mM Hepes，0.32M蔗糖，0.75mM NADPH，0.1mMEDTA，0.63mM CaCl2，1mM二硫蘇糖醇，30nM鈣調(diào)素(CaM)，2μM黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，2μM黃素單核苷酸(FMN)，3μM四氫生物喋呤(H4B)和痕量牛血清白蛋白的緩沖劑中。在30攝氏度下孵化50分鐘之后，分析通過施用到75μL BioRex-70樹脂(H+形式)上而終止并用90μL水洗脫。[3H]瓜氨酸可通過總流過物的液體閃爍光譜而量化。
以下實(shí)施例1-5的標(biāo)題化合物已根據(jù)前述步驟進(jìn)行測(cè)試并均具有抑制神經(jīng)元性NOS的IC50＜1μM。具體地，以下實(shí)施例1-5的標(biāo)題化合物具有以下IC50值實(shí)施例1，60nM；實(shí)施例2，59nM；實(shí)施例3，36nM；實(shí)施例4，112nM；和本發(fā)明通過以下實(shí)施例舉例說明。但可以理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)。熔點(diǎn)未校正。質(zhì)子核磁共振光譜(1H NMR)和13C核磁共振光譜針對(duì)在氘氯仿(CDC3)或在CD3OD或CD3SOCD3中的溶液測(cè)定且峰位表示為四甲基硅烷(TMS)下部區(qū)域的ppm(百萬(wàn)分率)值。峰形狀表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰，m，多重峰，b，寬。
制備12-乙基-5-甲氧基苯酚(2)在氮?dú)夥障拢?6.70g(120.4mmol)2-乙酰基-5-甲氧基苯酚(1)與20.13ml(144.4mmol)三乙基胺在150mL無(wú)水THF中合并。反應(yīng)混合物被冷卻至0攝氏度，并將13.81ml(144.4mmol)氯甲酸乙酯在30分鐘內(nèi)滴加至反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物另外攪拌30分鐘。過濾所得白色固體。將13.64g(361.1mmol)硼氫化鈉在200ml水中的溶液在45分鐘內(nèi)在溫度5-10攝氏度下滴加至濾液。反應(yīng)混合物暖至室溫并攪拌1.5小時(shí)。所得溶液用1M HCl酸化至pH2并用乙醚(1×250毫升)萃取。乙醚層隨后用10％氫氧化鈉(5×100mL)萃取。將合并的堿萃取液用濃HCl酸化并用乙醚萃取。將合并的乙醚萃取液用水(1×100毫升)，稀NaHCO3(1×100ml)和鹽水(1×100mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到18.37g粗品，2-乙基-5-甲氧基苯酚(2)，一種無(wú)色油。粗品用于以下的制備2。
1H NMR(CDCl3)1.20(t-3H；J＝7.26Hz)，1.87(bs-1H)，2.55(q-2H)，3.75(s-3H)，6.35(d-1H，J＝0.5Hz)，6.44(dd-1H)，7.01(d-1H，J＝8.3Hz)。
制備23-芐基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)在氮?dú)夥障拢?8.30g(120.2mmol)2-乙基-2-甲氧基苯酚(2)溶解在150毫升丙酮中。向該溶液中加入33.24g(240.5mmol)碳酸鉀，隨后加入15.02ml(126.3mmol)芐基溴。所得混合物被加熱回流16小時(shí)。反應(yīng)混合物被真空濃縮并在乙酸乙酯(300ml)和水(300毫升)之間分配。分離乙酸乙酯層，用1M NaOH(2×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到29.70g粗3-芐基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)。粗品在400g硅膠60(EM Science)上使用97∶3己烷∶乙酸乙酯的色譜處理得到12.62g(43％)3-芐基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)。
1H NMR(CDCl3)1.20(t-3H；J＝7.47Hz)，2.64(q-2H；J＝7.47Hz)，3.78(s-3H)，5.06(s-2H)，6.45(dd-1H，J＝2.29，8.30Hz)，6.50(d-1H；J＝2.28Hz)，7.07(d-1H，J＝8.30Hz)，7.30-7.45(m-5H)。
制備35-芐基氧基-2-溴-4-乙基-1-甲氧基苯(4)在氮?dú)夥障拢?2.60g(52.00mmol)3-芐基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)和9.72g(54.60mmol)NBS在350mL四氯化碳中合并，隨后加入50g硅膠60(EM Science)。反應(yīng)在不存在光的情況下攪拌16小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并將硅膠用二氯甲烷洗滌。濾液用乙酸乙酯(1×300mL)洗滌。合并的有機(jī)萃取液用1M NaOH(2×300mL)，稀NaHSO3(1×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到16.82g(100％)粗5-芐基氧基-2-溴-4-乙基-1-甲氧基苯(4)，一種無(wú)色油。
1H NMR(CDCl3)1.17(t-3H；J＝7.48Hz)，2.60(q-2H；J＝7.48Hz，3.82(s，3H)，5.07(s-2H)，6.50(s，1H)，7.25-7.44(m-6H)。
制備44-芐基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基硼酸(5)在氮?dú)夥障?，?6.70g(52.00mmol)5-芐基氧基-2-溴-4-乙基-1-甲氧基苯(4)加入110mL無(wú)水THF。溶液被冷卻至-78攝氏度，并將22.88mL(57.19mmol)丁基鋰的2.5M溶液在保持溫度低于-70攝氏度的同時(shí)滴加。反應(yīng)混合物在-78攝氏度下攪拌45分鐘。隨后加入9.73mL(57.19mmol)硼酸三乙酯，并在-78攝氏度下攪拌反應(yīng)體系另外2小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后在30分鐘內(nèi)暖至23攝氏度并用與100mL飽和NH4Cl淬滅。pH用1M HCl調(diào)節(jié)至5.0，并將所得溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(1×100mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮，得到粗品，一種綠褐色固體。粗品用己烷研磨并過濾得到10.65g(64％)4-芐基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基硼酸(5)，一種米白色固體。
1H NMR(CDCl3)1.19(t-3H)，2.62(q-2H)，3.85(s，3H)，5.13(s-2H)，5.77(bs，2H)，6.47(s，1H)，7.25-7.59(m-6H)。
制備52-(4-芐基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(6)在氮?dú)夥障?，?.00g(19.91mmol)2-溴-6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶，5.98g(20.91mmol)4-芐基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基硼酸(5)，8.44g(79.64mmol)碳酸鈉和1.15g(0.996mmol)四(三苯基膦)鈀(0)在90mL乙醇和10mL水中合并。使溶液回流64小時(shí)，并隨后將反應(yīng)混合物真空濃縮。所得黃色殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間分配。水層再次用乙酸乙酯(200mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(1×200mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品，一種在放置時(shí)結(jié)晶的黃色油。將該固體從無(wú)水乙醇中重結(jié)晶得到6.00g(73％)2-(4-芐基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(6)，一種褐色固體。
1H NMR(CDCl3)1.21(t-3H；J＝7.47Hz)，2.22(s-6H)，2.67(q-2H；J＝7.47Hz)，3.85(s，3H)，5.15(s-2H)，5.91(s-2H)，6.56(s，1H)，7.04-7.91(m-9H)。
制備64-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-6-乙基-3-甲氧基苯酚(7)在氮?dú)夥障?，?.90g(14.30mmol)2-(4-芐基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(6)和27.06g(429.1mmol)甲酸銨在125mL甲醇和500mg在碳上的20％Pd(OH)2中合并。使所得淤漿回流45分鐘。再加入500mg在碳上的20％Pd(OH)2兩次，并將所得淤漿回流45分鐘。反應(yīng)混合物隨后冷卻至環(huán)境溫度并經(jīng)過一個(gè)Celite墊以去除催化劑。濾液被真空濃縮并將所得黃色殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間分配。水層再次用乙酸乙酯(200mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(1×200mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到4.52g(98％)4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-6-乙基-3-甲氧基苯酚(7)，一種褐色固體。
1H NMR(CDCl3)1.20(t-3H；J＝7.41Hz)，2.20(s-6H)，2.55(q-2H；J＝7.41Hz)，3.82(s，3H)，5.45(bs-1H)，5.90(s-2H)，6.50(s，1H)，7.04(dd-1H；J＝0.99，7.74Hz)，7.70(s-1H)，7.76-7.91(m-2H)。
制備74-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)在氮?dú)夥障?，?.50g(13.96mmol)4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-6-乙基-3-甲氧基苯酚(7)和11.64g(167.5mmol)羥基胺鹽酸鹽在84mL乙醇和14mL水中合并。所得混合物回流16小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后冷卻至環(huán)境溫度并真空濃縮。將所得黃色殘余物在乙酸乙酯(200mL)和稀碳酸氫鈉(200mL)之間分配。水層再次用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(1×200mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品，一種棕色固體。粗品在250g硅膠60(EM Science)上使用4∶1乙酸乙酯∶己烷的色譜處理得到1.86g(55％)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)，一種赭色固體。
1H NMR(CD3OD)1.21(t-3H；J＝7.41Hz)，1.87(s-2H)，2.40(s-1H)，2.61(q-2H；J＝7.41Hz)，3.78(s-3H)，6.46(dd-1H，J＝0.82，8.14Hz)，6.52(s-1H)，6.92(dd-1H，J＝0.82，7.41)，7.26(s-1H)，7.45(dd-1H)。
實(shí)施例16-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(9)在氮?dú)夥障拢?25mg(0.51mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)和722mg(2.047mmol)碳酸銫在20mL丙酮中合并，隨后加入110mg(0.77mmol)N-(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽。反應(yīng)在攪拌下回流16小時(shí)并真空濃縮。固體殘余物在乙酸乙酯和1M NaOH之間分配。水層用乙酸乙酯(1×200mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用1M NaOH(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品。粗品在35g硅膠60(EM Science)上使用95∶5∶0.05二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨色譜處理，得到149mg(93％)6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(9)，一種米白色固體。185mg 6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(9)的相應(yīng)的二鹽酸鹽通過將氨基吡啶(9)溶解在二氯甲烷中并加入飽和以HCl的乙醚溶液而制成。
1H-NMR(d，CDCl3)1.22(t，J＝7.47Hz，3H)，2.42(s，6H)，2.65(q，J＝7.47Hz，2H)，2.83(t，J＝5.91Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.17(t，J＝5.91Hz，2H)，4.47(bs，2H)，6.43(dd，J＝0.93Hz；J＝8.09Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.17(dd，J＝0.93Hz；J＝8.09Hz)，7.47(t，J＝7.78Hz)，7.57(s，1H)。
13C-NMR(d，CDCl3)14.69，22.92，46.42，56.32，58.63，67.33，97.16，106.29，115.41，121.81，125.48，131.38，137.73，154.77，156.46，157.83，158.29MS(％)316(p+1，100)分析計(jì)算值C16H25N3O22HClH2OC 53.20，H 7.19，N 10.34。實(shí)測(cè)值C，53.7，H7.21，N 10.44制備8
6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)在氮?dú)夥障拢?00mg(0.41mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)和92mg(0.82mmol)叔丁醇鉀在8mL無(wú)水DMSO中合并。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。將在2mL無(wú)水DMSO中的206mg(0.82mmol)3-甲烷磺?；趸?氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯加入反應(yīng)混合物，隨后加入50mg碘化四丁基銨。反應(yīng)混合物被加熱至100攝氏度并攪拌18.5小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(100mL)，并將溶液用1N NaOH(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品。粗品在Flash 12M硅膠柱上使用100％乙酸乙酯色譜處理。粗品隨后真空濃縮并用在二氯甲烷中的0-3％甲醇再次色譜處理，得到142mg(87％)6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)，一種米白色固體。
1H NMR(CDCl3)1.18(t-3H；J＝7.3Hz)，1.44(s-9H)，2.60(s-2H)，2.61(q-2H)，3.76(s-3H)，4.00-4.44(m-4H)，4.92(m-1H)，6.10(s-1H)，6.39(m-1H)，7.10(m-1H)，7.42(m-1H)，7.53(s-1H)。
實(shí)施例26-[4-(N-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(12)在氮?dú)夥障?，?57mg(0.92mmol)粗6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)和39mg(1.02mmol)氫化鋁鋰加入15mL無(wú)水THF中。反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)，并隨后加入另外75mg(2.04mmol)氫化鋁鋰。在2小時(shí)之后，反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物隨后小心地順序用114μl水，114μl 1NNaOH和342μl水淬滅。將鋁鹽過濾并用乙酸乙酯洗滌，并將濾液在硫酸鈉上干燥和真空濃縮，得到粗品。粗品在Flash 12M硅膠柱上使用在二氯甲烷中的5-10％甲醇色譜處理，得到48mg(38％)6-[4-(N-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(12)。6-[4-(N-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(12)通過將氨基吡啶(12)溶解在二氯甲烷中并加入1ml飽和以HCl的乙醚溶液而轉(zhuǎn)化成其二鹽酸鹽。所得殘余物被濃縮并用乙酸乙酯研磨。
1H NMR(CDCl3)1.17(t-3H；J＝7.58Hz)，2.40(s-3H)，2.59(m-2H)，3.07-3.11(m-2H)，3.75(s-3H)，3.83-3.89(m-2H)，4.39(bs-2H)，4.77(m-1H)，6.20(s-1H)，6.37(d-1H；J＝8.07Hz)，7.09(m-1H)，7.41(m-1H)，7.51(s-1H)。
實(shí)施例36-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(11)在氮?dú)夥障拢瑢?2mg(0.21mmol)6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)和10mL TFA加入20mL二氯甲烷中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，并隨后真空濃縮，得到粗胺。該粗品在飽和NaHCO3(25mL)和二氯甲烷(100mL)之間分配。有機(jī)層是在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。該材料在Flash 12M硅膠柱上，開始使用1％并增加至10％甲醇(在二氯甲烷中)進(jìn)行色譜處理，得到26mg(43％)6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(11)。
1H NMR(CDCl3)1.17(t-3H)，2.59(m-2H)，3.20(bs-1H)，3.76(s-3H)，3.80-4.00(m-4H)，4.50(bs-2H)，5.00(m-1H)，6.14(s-1H)，6.37(m-1H)，7.07(m-1H)，7.42(m-1H)，7.50(s-1H)。
制備92-溴-5-甲氧基芐基醇(13)在氮?dú)夥障?，?5g(0.11mol)2-溴-5-甲氧基苯甲酸溶解在100mL無(wú)水THF中。將140mL(0.14mol)硼烷(1M在THF)在1小時(shí)內(nèi)加入該溶液。將反應(yīng)體系攪拌并小心地用1∶1 THF∶飽和K2CO3淬滅。加入乙醚并將水層和有機(jī)層分離。水層再次用乙醚(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到23.0g(96％)2-溴-5-甲氧基芐基醇(13)。
1H NMR(CDCl3)2.02(t-1H；J＝6.23Hz)，3.79(s-3H)，4.69(d-2H；J＝6.23Hz)，6.70(dd-1H；J＝3.12，8.72Hz)，7.04(d-1H；J＝3.12Hz)，7.39(d-1H；J＝8.72Hz)。
制備10(2-溴-5-甲氧基-芐基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)在氮?dú)夥障?，?3.0g(0.11mol)2-溴-5-甲氧基芐基醇(13)溶解在100mL無(wú)水THF中。加入14.43g(0.21mol)咪唑，隨后加入17.6g(0.12mol)t-丁基二甲基甲硅烷基氯。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入乙醚并將反應(yīng)體系用水(200mL)稀釋。將水層分離并用乙醚(2×300mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品。將粗品加載到4英寸×6英寸硅膠柱上。使用在己烷中的40％乙醚作為洗脫劑，得到33.63g(96％)(2-溴-5-甲氧基-芐基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)。
1H NMR(CDCl3)0.12(s-3H)，0.12(s-3H)，0.96(s-9H)，3.78(s-3H)，4.67(s-2H)，6.64(m-1H)，7.14(d-1H；J＝3.11Hz)，7.34(d-1H；J＝8.71Hz)。
制備11叔丁基-二甲基-(2-乙烯基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(15)在氮?dú)夥障拢瑢?3.63g(0.10mol)(2-溴-5-甲氧基-芐基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)，32.18g(0.10mol)三丁基乙烯基錫和4.7g(0.004mol)四(三苯基膦)鈀(0)在250mL甲苯中合并，并將該溶液加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)被冷卻至環(huán)境溫度并用5％NH4OH(2×100mL)淬滅。有機(jī)層用水(1×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品。粗品在硅膠柱上，首先用己烷，隨后用在己烷中的20％CHCl3，和最后用在己烷中的40％CHCl3色譜處理，得到25.0g(89％)叔丁基-二甲基-(2-乙烯基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(15)。
1H NMR(CDCl3)0.10(s-6H)，0.95(s-9H)，3.81(s-3H)，4.77(s-2H)，5.18(dd-1H；J＝11.0，1.45Hz)，5.52(dd-1H；J＝17.45，1.45Hz)，6.77(m-2H)，7.05(d-1H；J＝2.70Hz)，7.40(d-1H；J＝8.51Hz)。
制備12叔丁基-二甲基-(2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(16)將25.0g(0.0899mol)叔丁基-二甲基-(2-乙烯基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(15)溶解100mL乙酸乙酯中，然后放在1L Parr振蕩器瓶中。加入1.93g(0.0084mol)催化劑(PtO2)并將該溶液在30PSI氫下放置25分鐘。反應(yīng)混合物濾過一個(gè)Celite墊并真空濃縮，得到粗品。粗品在硅膠柱上使用在己烷中的40％CHCl3色譜處理，得到24.85g(99％)叔丁基-二甲基-(2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(16)。
1H NMR(CDCl3)0.11(s-6H)，0.95(s-9H)，1.18(t-3H；J＝7.68Hz)，2.52(m-2H)，3.79(s-3H)，4.72(s-2H)，6.75(m-1H)，7.06(m-2H)。
制備13叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(17)在氮?dú)夥障拢?4.85g(0.0885mol)叔丁基-二甲基-(2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(16)和15.77g(0.0885mmol)NBS在500mL四氯化碳中合并，隨后加入100g硅膠60(EM Science)。反應(yīng)在不存在光的情況下攪拌16小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物并將硅膠用二氯甲烷洗滌。濾液用二氯甲烷(1×300mL)洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用1M NaOH(2×300mL)，稀NaHSO3(1×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(17)。粗叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(17)在硅膠柱上使用在己烷中的20％CHCl3色譜處理，得到19.70g(62％)叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(17)。
1H NMR(CDCl3)0.10(s-6H)，0.94(s-9H)，1.16(t-3H；J＝7.68Hz)，2.47(m-2H)，3.87(s-3H)，4.67(s-2H)，7.09(s-1H)，7.29(s-1H)。
制備14叔丁基-二甲基-(4-硼酸-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(18)在氮?dú)夥障?，?0.00g(0.027mol)叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(17)加入250mL無(wú)水THF中。將溶液冷卻至-78攝氏度，然后將12.25mL(0.031mol)丁基鋰的2.5M溶液在保持溫度低于-70攝氏度的同時(shí)滴加。反應(yīng)混合物在-78攝氏度下攪拌1小時(shí)，并隨后將溫度升至-30攝氏度。將5.21mL(0.031mol)硼酸三乙酯加入反應(yīng)混合物。反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)被暖至23攝氏度并用100mL飽和NH4Cl淬滅。pH用1M HCl調(diào)節(jié)至5.0，并將所得溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(1×100mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到9.0g(100％)直接用于制備14的粗叔丁基-二甲基-(4-硼酸-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(18)。
1H NMR(CDCl3)0.12(s-6H)，0.96(s-9H)，1.18(t-3H)，2.51(m-2H)，3.90(s-3H)，4.76(s-2H)，7.12(s-1H)，7.25(s-1H)，7.57(s-1H)。
制備152-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)在氮?dú)夥障拢?.49g(0.025mol)2-溴-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶，9.0g(0.027mol)叔丁基-二甲基-(4-硼酸-2-乙基-5-甲氧基-芐基氧基)-硅烷(18)，10.6g(0.10mol)碳酸鈉和5.85g(0.005mol)四(三苯基膦)鈀(0)在180mL乙醇和20mL水中合并。溶液回流18小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后真空濃縮。所得黃色殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間分配。水層再次用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(1×200mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)。粗2-(4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)在硅膠柱上使用在己烷中的20％乙醚色譜處理，得到13.93g直接用于制備15的仍粗制的2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)。
1H NMR(CDCl3)0.13(s-6H)，0.96(s-9H)，1.21(t-3H；J＝7.48Hz)，1.32(s-9H)，2.57(m-2H)，3.83(s-3H)，4.78(s-2H)，7.19(s-1H)，7.46(s-1H)，7.52(m-1H)，7.68(t-1H)，8.07(bs-1H)，8.12(dd-1H；J＝0.83，8.10Hz)。
制備162-(4-羥基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)在氮?dú)夥障?，?6.34mL(0.76mol)在THF中的1M TBAF加入包含13.93g粗2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)的THF(100mL)溶液中。溶液攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后真空濃縮。將所得殘余物在乙醚(200mL)和水(200mL)之間分配。水層再次用乙醚(200mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到3.88g(35％，對(duì)于三個(gè)步驟)2-(4-羥基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)，一種白色半固體。2-(4-羥基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)用乙醚洗滌和干燥。
1H NMR(CDCl3)1.19(t-3H)，1.35(s-9H)，2.60(q-2H；J＝7.47Hz)，3.12(t-1H；J＝6.22Hz)，3.67(s-3H)，4.73(m-2H)，6.90(s-1H)，7.36(s-1H)，7.41(dd-1H；J＝0.83，7.47Hz)，7.70(t-1H；J＝8.09Hz)，8.22(dd-1H；J＝0.83，8.30Hz)，8.52(s-1H)。
制備172-(4-甲?；?5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)在氮?dú)夥障拢瑢?.98g(2.28mmol)MnO2加入包含1.56g(4.56mmol)2-(4-羥基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)的甲苯(50mL)中。將溶液在90攝氏度下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后冷卻并真空濃縮。所得殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之間分配。水層再次用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品。粗品在硅膠柱上使用在己烷中的20％乙醚隨后使用在己烷中的50％乙醚色譜處理，得到1.29g(83％)2-(4-甲?；?5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)。
1H NMR(CDCl3)1.19(t-3H)，1.34(s-9H)，2.60(q-2H；J＝7.48Hz)，3.89(s-3H)，7.46(s-1H)，7.56(dd-1H；J＝0.83，7.69Hz)，7.63(s-1H)，7.73(t-1H；J＝7.69Hz)，8.05(bs-1H)，8.22(dd-1H；J＝0.83，8.30Hz)，10.35(s-1H)。
制備182-(4-N，N-二甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(22)
在氮?dú)夥障拢?30mg(0.97mmol)2-(4-甲?；?5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)，3mL(6.00mmol)在THF中的2MN，N-二甲基胺，390mg(1.84mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉和120μL(1.94mmol)乙酸在二氯甲烷(5mL)中合并。溶液在23攝氏度下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后用1M NaOH洗滌。水層再次用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品。粗品在硅膠柱上使用在二氯甲烷中的10％甲醇色譜處理，得到367mg(100％)2-(4-N，N-二甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(22)。
1H NMR(CDCl3)1.20(t-3H)，1.31(s-9H)，2.30(s-6H)，2.69(q-2H；J＝7.48Hz)，3.48(s-2H)，3.83(s-3H)，7.08(s-1H)，7.48-7.52(m-2H)，7.69(t-1H)，8.10(bs-1H)，8.15(d-1H；J＝8.30Hz)。
實(shí)施例46-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(23)在氮?dú)夥障拢?67mg(0.97mmol)2-(4-N，N-二甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(22)和10mL 6N HCl在10mL二噁烷中合并。反應(yīng)在攪拌下回流16小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，并用1M NaOH稀釋直至溶液成為堿性。所得溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品。粗品在硅膠柱上使用在己烷中的80％乙酸乙酯隨后使用在二氯甲烷中的10％甲醇色譜處理，得到137mg(49％)6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(23)。
1H NMR(CDCl3)1.19(t-3H)，2.25(s-6H)，2.66(q-2H；J＝7.68Hz)，3.41(s-2H)，3.82(s-3H)，4.41(bs-2H)，6.42(d-1H；J＝8.10Hz)，6.99(s-1H)，7.14(d-1H；J＝7.48Hz)，7.43-7.49(m-2H)。
制備192-(4-N-甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(24)
在氮?dú)夥障拢?30mg(2.44mmol)2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)，12.2mL(24.4mmol)在THF中的2M N-甲基胺和979mg(4.62mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉在二氯甲烷(25mL)中合并。所得溶液攪拌12小時(shí)。加入1.82mL(32.9mmol)乙酸，隨后加入另外979mg(4.62mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。溶液在23攝氏度下另外攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后用1N NaOH洗滌。水層再次用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品。粗品在硅膠柱上使用在二氯甲烷中的5-10％甲醇色譜處理，得到551mg(64％)2-(4-N-甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(24)。
1H NMR(CDCl3)1.23(t-3H；J＝7.48Hz)，1.32(s-9H)，1.56(bs-1H)，2.52(s-3H)，2.69(q-2H；J＝7.48Hz)，3.79(s-2H)，3.83(s-3H)，7.03(s-1H)，7.49-7.51(m-2H)，7.69(t-1HJ＝7.89Hz)，8.05(bs-1H)，8.15(d-1H；J＝7.89Hz)。
實(shí)施例56-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(25)在氮?dú)夥障拢?50mg(1.55mmol)2-(4-N-甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(24)和30mL 6N HCl在30mL二噁烷中合并。反應(yīng)在攪拌下回流48小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，并用1NNaOH稀釋直至溶液成為堿性。所得溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品。粗品在硅膠柱上使用在己烷中的80％乙酸乙酯，隨后使用在二氯甲烷中的10％-15％甲醇色譜處理，得到290mg(69％)6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(25)。
1H NMR(CDCl3)1.19(t-3H；J＝7.47Hz)，1.80(bs-1H)，2.50(s-3H)，2.65(q-2H；J＝7.47Hz)，3.77(s-2H)，3.82(s-3H)，4.44(bs-2H)，6.42(d-1H；J＝8.30Hz)，6.99(s-1H)，7.13(d-1H；J＝7.89Hz)，7.44(t-1H；J＝7.89Hz)，7.51(s-1H)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，或其藥物可接受的鹽，選自以下化合物和其藥物可接受鹽6-[4-(N-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；和6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是6-[4-(N-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，或其藥物可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，或其藥物可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，或其藥物可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是6-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，或其藥物可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，或藥物可接受的其鹽。
7.一種用于治療哺乳動(dòng)物的選自偏頭痛，炎性疾病，中風(fēng)，急性、慢性和神經(jīng)病性疼痛，低血容量性休克，外傷性休克，再灌注損傷，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，膿毒性休克，多發(fā)性硬化，AIDS相關(guān)癡呆病，神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)元毒性，阿爾茨海默病，化學(xué)制品依賴和成癮，嘔吐，癲癇癥，焦慮癥，精神病，頭創(chuàng)傷，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，嗎啡誘導(dǎo)的耐受和戒斷癥狀，炎性腸病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，排卵，擴(kuò)張型心肌病，急性脊髓損傷，亨廷頓舞蹈病，帕金森病，青光眼，黃斑變性，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性腎病和癌癥的疾患的藥物組合物，包含有效地治療這些疾患量的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物和藥物可接受的載體。
8.一種用于治療哺乳動(dòng)物的選自偏頭痛，炎性疾病，中風(fēng)，急性、慢性和神經(jīng)病性疼痛，低血容量性休克，外傷性休克，再灌注損傷，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，膿毒性休克，多發(fā)性硬化，AIDS相關(guān)癡呆病，神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)元毒性，阿爾茨海默病，化學(xué)制品依賴和成癮，嘔吐，癲癇癥，焦慮癥，精神病，頭創(chuàng)傷，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，嗎啡誘導(dǎo)的耐受和戒斷癥狀，炎性腸病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，排卵，擴(kuò)張型心肌病，急性脊髓損傷，亨廷頓舞蹈病，帕金森病，青光眼，黃斑變性，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性腎病和癌癥的疾患的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效地治療這些疾患量的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物。
9.一種用于抑制哺乳動(dòng)物的氧化氮合酶(NOS)的藥物組合物，包含NOS抑制有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物和藥物可接受的載體。
10.一種抑制哺乳動(dòng)物的NOS的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用NOS抑制有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物。
11.一種用于治療哺乳動(dòng)物的選自偏頭痛，炎性疾病，中風(fēng)，急性、慢性和神經(jīng)病性疼痛，低血容量性休克，外傷性休克，再灌注損傷，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，膿毒性休克，多發(fā)性硬化，AIDS相關(guān)癡呆病，神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)元毒性，阿爾茨海默病，化學(xué)制品依賴和成癮，嘔吐，癲癇癥，焦慮癥，精神病，頭創(chuàng)傷，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，嗎啡誘導(dǎo)的耐受和戒斷癥狀，炎性腸病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，排卵，擴(kuò)張型心肌病，急性脊髓損傷，亨廷頓舞蹈病，帕金森病，青光眼，黃斑變性，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性腎病和癌癥的疾患的藥物組合物，包含NOS抑制有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物和藥物可接受的載體。
12.一種用于治療哺乳動(dòng)物的選自偏頭痛，炎性疾病，中風(fēng)，急性、慢性和神經(jīng)病性疼痛，低血容量性休克，外傷性休克，再灌注損傷，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，膿毒性休克，多發(fā)性硬化，AIDS相關(guān)癡呆病，神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)元毒性，阿爾茨海默病，化學(xué)制品依賴和成癮，嘔吐，癲癇癥，焦慮癥，精神病，頭創(chuàng)傷，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，嗎啡誘導(dǎo)的耐受和戒斷癥狀，炎性腸病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，排卵，擴(kuò)張型心肌病，急性脊髓損傷，亨廷頓舞蹈病，帕金森病，青光眼，黃斑變性，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性腎病和癌癥的疾患的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用NOS抑制有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物。
13.化合物4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚或其藥物可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物6－[4－(N－甲基－3－氮雜環(huán)丁烷氧基)－5－乙基－2－甲氧基－苯基]－吡啶－2－基胺，6－[4－(N，N－二甲基氨基甲基)－5－乙基－2－甲氧基－苯基]－吡啶－2－基胺，6－[4－(N－甲基氨基甲基)－5－乙基－2－甲氧基－苯基]－吡啶－2－基胺，6－[4－(3－氮雜環(huán)丁烷氧基)－5－乙基－2－甲氧基－苯基]－吡啶－2－基胺和6－[4－(2－二甲基氨基－乙氧基)－5－乙基－2－甲氧基－苯基]－吡啶－2－基胺，和其藥物可接受的鹽，包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物作為氧化氮合酶抑制劑在治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其它病癥的用途。
文檔編號(hào)A61P1/08GK1568207SQ02820067
公開日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2002年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月10日
發(fā)明者J·A·洛三世, R·A·沃爾克曼 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司