專利名稱：吲哚衍生物及其作為5-ht2b和5-ht2c受體配體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物、用于制備其的方法和中間體、含有其的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。本發(fā)明的活性化合物在治療肥胖、糖尿病以及其它疾病中是有用的。
本發(fā)明特別涉及式I的化合物及其藥用鹽、溶劑合物和酯 其中R1是氫或者氟；R2是甲基，乙基，環(huán)丙基，芳烷基，雜芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧雜環(huán)丁烷基(3-oxetanyl)，3-四氫呋喃基，2-四氫呋喃基甲基，3-四氫呋喃基甲基或者羥烷基，其中的羥烷基和烷氧基烷基任選地被單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，烷氧基或者羥基取代；R3是氫或者氟；R4是氫或者甲基；n是1，2或者3；和其藥用鹽、溶劑合物和酯，條件是，當(dāng)R2是甲基時(shí)，R1和R3中至少一個(gè)是氟。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，肥胖癥是一種受環(huán)境因素影響的疾病過(guò)程，其中傳統(tǒng)的節(jié)食和鍛煉減重法需要治療產(chǎn)品的補(bǔ)充(S.Parker，″ObesityTrends andTreatments″，Scrip Reports，P J B Publications Ltd，1996)。
某個(gè)人是否被歸類于超重或者肥胖，通常要基于它們的體重指數(shù)(BMI)來(lái)確定，體重指數(shù)的計(jì)算方法是用體重(kg)除以身高(m)的平方。因此，BMI的單位是kg/m2，在生命的每個(gè)十年中計(jì)算與最小死亡率相關(guān)的BMI范圍是可能的。超重被定義為BMI處在25-30kg/m2的范圍內(nèi)，肥胖被定義為BMI超過(guò)30kg/m2。這一定義存在一些問(wèn)題，因?yàn)槠錄](méi)有考慮到體重的均衡，也就是沒(méi)有考慮到肌肉與脂肪(脂肪組織)的相關(guān)性?？紤]到這個(gè)原因，也可以基于身體的脂肪含量來(lái)定義肥胖在男性和女性中，脂肪含量分別為超過(guò)25％和30％。
隨著B(niǎo)MI的升高，出現(xiàn)了增加的、獨(dú)立于其它危險(xiǎn)因子的、來(lái)自多種原因的死亡危險(xiǎn)。伴隨肥胖出現(xiàn)的最常見(jiàn)的疾病是心血管疾病(特別是高血壓)、糖尿病(肥胖加重了糖尿病的形成)、膽囊疾病(尤其是癌)和生殖疾病。研究顯示，即使僅是體重的適度降低，也會(huì)大大降低形成冠心病的危險(xiǎn)。
作為抗肥胖制劑市售的化合物包括奧利司他(Orlistat)(XENICAL)和西部曲名(Sibutramine)。奧利司他(一種脂酶抑制劑)直接抑制脂肪的吸收并且往往產(chǎn)生高的不適的(盡管相對(duì)無(wú)害)副作用如腹瀉發(fā)生。西部曲名(一種混合的5-HT/去甲腎上腺素再吸收抑制劑)會(huì)使某些患者的血壓和心率增加。據(jù)報(bào)道，5-羥色胺釋放/再吸收抑制劑氟苯丙胺(Pondimin)和右氟苯丙胺(ReduxTM)，能夠在很長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)(超過(guò)6個(gè)月)降低食物攝取和體重。但是，這兩種產(chǎn)品已經(jīng)被撤消，因?yàn)轭A(yù)實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，心臟瓣膜異常與這兩種產(chǎn)品的使用相關(guān)。因此，需要研制出更為安全的抗肥胖制劑。
非選擇性5-HT2C受體激動(dòng)劑/局部激動(dòng)劑m-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)，已經(jīng)在大鼠體內(nèi)表現(xiàn)出降低了對(duì)食物的攝取(G.A.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，96，93-100；G.A.Kennett，C.T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-435)并加速了行為學(xué)上的飽腹感結(jié)果的出現(xiàn)(S.J.Kitchener和C.T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。最近，在正常人志愿者和肥胖受試者中對(duì)mCPP的研究結(jié)果，顯示出降低了食物攝取。這樣，在14天的亞慢性治療過(guò)程中，單劑量mCPP降低了女性志愿者的食物攝取(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)并降低了男性和女性受試者的食欲和體重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，133，309-312)。mCPP的厭食作用沒(méi)有出現(xiàn)在5-HT2C受體敲除的突變型小鼠中(L.H.Tecott等，Nature，1995，374，542-546)并且在大鼠中被5-HT2C受體拮抗劑SB-242084所拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，mCPP似乎通過(guò)對(duì)5-HT2C受體的激動(dòng)作用降低了對(duì)食物的攝取。
其它在肥胖治療中被建議作為5-HT2C受體激動(dòng)劑的化合物包括在EP-A-0655440中公開(kāi)的取代的1-氨基乙基吲哚。在CA-2132887和CA-2153937中公開(kāi)了三環(huán)1-氨基乙基吡咯衍生物和三環(huán)1-氨基乙基吡唑衍生物結(jié)合到5-HT2C受體并可以被用于肥胖治療。在WO-A-98/30548中公開(kāi)了氨基烷基吲唑作為5-HT2C激動(dòng)劑在CNS疾病和食欲調(diào)節(jié)疾病治療中的應(yīng)用。在WO00/35922中公開(kāi)了將2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹噁啉-5(6H)酮作為5-HT2C激動(dòng)劑。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供式I的選擇性的、直接作用的5-HT2C受體的配體，其用于治療、特別是用作抗肥胖劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供對(duì)5-HT2B和/或5-HT2C受體有選擇性的、直接作用的式I的配體，其用于治療、特別是用作抗肥胖制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供選擇性的、直接作用5-HT2C受體的式I的配體、優(yōu)選5-HT2C受體激動(dòng)劑，其用于治療、特別是用作抗肥胖制劑。
式(I)的化合物在涉及血漿血糖升高的疾病、特別是糖尿病(包括II型或者非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)；I型或者胰島素依賴型糖尿病(IDDM)；和III型或者營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)型糖尿病)的治療和/或預(yù)防中有用。所述的糖尿病可以是胰腺疾病的繼發(fā)性的糖尿??；或者是與類固醇使用相關(guān)的糖尿病。式(I)的化合物還在高血糖癥后遺癥的治療和/或預(yù)防中；在糖尿病并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防中；和在胰島素依賴的治療中有用。
本發(fā)明特別在糖尿病(包括II型或者非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)；I型或者胰島素依賴型糖尿病(IDDM)；和III型或者營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)型糖尿病)的預(yù)防或者治療中有用，尤其是在II型糖尿病的預(yù)防或者治療中有用。
本發(fā)明包括式I的化合物在涉及血漿血糖升高的疾病的急性和/或慢性治療和/或預(yù)防中的應(yīng)用；特別是在涉及血漿血糖升高的疾病的急性和/或慢性治療中的應(yīng)用；并且尤其是在涉及血漿血糖升高的疾病的急性治療中的應(yīng)用。
糖尿病是這樣一種疾病，患有該疾病的患者，由于部分喪失了對(duì)胰島素作用作出合適響應(yīng)的能力，因此損害了其控制血液中葡萄糖水平的能力。II型糖尿病，通常被稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，它在發(fā)達(dá)國(guó)家中困擾著80-90％的全部糖尿病患者，在II型糖尿病中，胰腺中的胰島(Islets of Langerhans)仍然產(chǎn)生胰島素。但是，靶器官一主要是肌肉、肝臟和脂肪組織，卻顯示出對(duì)胰島素刺激作用的極度抗性，因此，身體通過(guò)產(chǎn)生非正常高水平胰島素來(lái)作為補(bǔ)償。但是，在疾病的后期，由于胰腺的枯竭導(dǎo)致胰島素分泌下降。
目前對(duì)糖尿病的首選的治療方法通常包括采取低脂肪與低葡萄糖飲食和進(jìn)行定期鍛煉。但是，順應(yīng)性只能是適度的，并且隨著疾病的發(fā)展，必須使用降血糖藥例如磺酰脲或者二甲雙胍。近來(lái)引進(jìn)了一類很有前途的新藥，這些藥物能夠使患者對(duì)它們自己的胰島素重新變得敏感(胰島素敏化劑)，從而將血液葡萄糖和甘油三酯的水平恢復(fù)到正常水平，并因此消除、或至少是降低對(duì)外源性胰島素的需要。曲格列酮(ResulinTM)和羅格列酮(AvandiaTM)屬于PPARγ-激動(dòng)劑的噻唑烷二酮(TZD)類，而且這兩種藥是在幾個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于NIDDM治療的所述類別的首批代表。然而，這些化合物存在的副作用包括雖然罕見(jiàn)但是嚴(yán)重的肝臟毒性(如曲格列酮)，并且引起人體重的增加。因此，迫切需要用于治療涉及高血糖癥、特別是NIDDM的疾病的新的、更好、更有效的藥物。最近的研究提供了這樣的證據(jù)PPARα和PPARγ的共激動(dòng)作用，會(huì)產(chǎn)生具有增加的治療潛能的化合物，即除葡萄糖和胰島素水平的正?；酝?，還具有改善的脂類分布效果(Keller和WahuiTrends Endocrin.Metab.1993；4291-296，Macdonald和LaneCurrent Biology Vol.5 pp.618-621(1995))。本發(fā)明的新化合物可以被用作用于糖尿病的預(yù)防和治療、特別是非胰島素依賴型糖尿病的預(yù)防和治療的有效藥物。
在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中，以單獨(dú)或者組合形式出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)“烷基”，表示具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基，優(yōu)選為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基。直鏈和支鏈的C1-C8烷基的實(shí)例是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔-丁基，異構(gòu)的戊基，異構(gòu)的己基，異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基，乙基，丙基和異丙基。特別優(yōu)選的是甲基和乙基。
以單獨(dú)或者組合形式出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″，表示具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)并且優(yōu)選為具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)己基，二甲基-環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
以單獨(dú)或者組合形式出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，表示式烷基-O-的基團(tuán)，其中的術(shù)語(yǔ)“烷基”如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
以單獨(dú)或者組合形式出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)“芳基”表示這樣的苯基或者萘基，其可以被一個(gè)或者幾個(gè)、優(yōu)選一個(gè)到三個(gè)選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，鹵素，羧基，羥基，氨基，硝基，三氟甲基，氰基等等的取代基取代。芳基的實(shí)例是苯基，p-甲苯基，甲氧基苯基，叔丁氧基苯基，氟苯基，氯苯基，羥基苯基，萘基，4-氰基苯基和3-氰基苯基。
以單獨(dú)或者組合形式出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，表示含有獨(dú)立選自氮、氧或者硫的1-3個(gè)原子的芳族5或6元環(huán)。任選地，可以用鹵素，烷基，烷氧基和氰基來(lái)取代雜芳環(huán)上的一個(gè)或者多個(gè)碳原子。雜芳基環(huán)的實(shí)例包括呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基和吡咯基。
以單獨(dú)或者組合形式出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”，表示先前定義的烷基，其中的一個(gè)或者多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)氫原子被先前定義的芳基所取代。實(shí)例是苯甲基。
以單獨(dú)或者組合形式出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)“氨基”表示經(jīng)由氮原子鍵合的伯、仲或者叔氨基，仲氨基攜帶烷基或者環(huán)烷基取代基，叔氨基攜帶兩個(gè)類似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或者兩個(gè)在一起形成環(huán)的氮取代基，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或者哌啶子基等等，優(yōu)選氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特別優(yōu)選伯氨基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴或者碘，優(yōu)選氟、氯或者溴，特別是氟和氯。
以單獨(dú)或者組合形式出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”，表示先前定義的烷基，其中的一個(gè)或者多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)氫原子已經(jīng)被先前定義的雜芳基所取代。
以單獨(dú)或者組合形式出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)″烷氧基烷基″表示先前定義的烷基或環(huán)烷基，其中的一個(gè)或者多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)氫原子已經(jīng)被先前定義的烷氧基所取代。實(shí)例是甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基和乙氧基乙基。
以單獨(dú)或者組合形式出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”表示先前定義的烷基或者環(huán)烷基，其中的一個(gè)或者多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基所取代。實(shí)例是羥基乙基、2-羥基丙基和3-羥基丙基。
式I的化合物的藥用鹽的實(shí)例是這樣的鹽，其帶有生理學(xué)上相容的無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸或者磷酸；或者帶有有機(jī)酸如甲磺酸，乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，富馬酸，馬來(lái)酸，酒石酸，琥珀酸或者水楊酸。優(yōu)選的式I的化合物的鹽是鹽酸鹽、琥珀酸鹽和富馬酸鹽。特別優(yōu)選的式I的化合物的鹽是鹽酸鹽。式I的化合物也可以與生理學(xué)上相容的堿形成鹽。這些鹽的實(shí)例是堿金屬、堿土金屬、鋁和烷基銨鹽例如Na、K、Ca或者四甲基銨鹽。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。
本發(fā)明特別地包括式I化合物的藥用衍生物。例如式I的化合物的羥基基團(tuán)可以被酯化。式I的化合物的藥用酯的實(shí)例是甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、異戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。優(yōu)選的酯是乙酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
本發(fā)明還包括式I的化合物的藥用溶劑合物例如水合物。溶劑化作用可以在制造過(guò)程中實(shí)現(xiàn)、或者可以例如作為最初無(wú)水的式I化合物的吸濕特性的結(jié)果而發(fā)生(水合作用)。
術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”指的是能夠抑制脂酶如胃脂肪酶或胰脂肪酶的作用的化合物。例如，美國(guó)專利4,598,089中描述的奧利司他和立普斯他丁(lipstatin)是有效的脂酶抑制劑。立普斯他丁是一種微生物來(lái)源的天然產(chǎn)物，奧利司他是立普斯他丁氫化作用的產(chǎn)物。其它的脂酶抑制劑包括一類通常被稱為盤(pán)克林辛斯(panclicins)的化合物。盤(pán)克林辛斯是奧利司他的類似物(Mutoh等，J.Antibiot.，47(12)1369-1375(1994))。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”還涉及聚合物結(jié)合的脂酶抑制劑，例如描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的那些。這些聚合物的特征在于它們被一個(gè)或者多個(gè)抑制脂酶的基團(tuán)所取代。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”還包括這些化合物的藥學(xué)上可以接受的鹽。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”指的是奧利司他。
奧利司他是一種已知的用于控制和預(yù)防肥胖及高脂血癥的化合物。見(jiàn)于1986年7月1日授權(quán)的美國(guó)專利No.4,598,089，其中還公開(kāi)了奧利司他的制造方法，和美國(guó)專利No.6,004,996，其中公開(kāi)了合適的藥物組合物。在例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/09122和WO00/09123中，公開(kāi)了其它合適的藥物組合物。在公開(kāi)號(hào)為185,359，189,577，443,449，和524,495的歐洲專利申請(qǐng)中，公開(kāi)了奧利司他的其它制備方法。
奧利司他的優(yōu)選經(jīng)口服給藥，以分開(kāi)的劑量每天2-3次地經(jīng)口服給藥60-720mg/天。優(yōu)選地將180-360mg、最優(yōu)選地將360mg/天的脂酶抑制劑給藥受試者；優(yōu)選地分為2次或者更優(yōu)選分為3次/天地給藥。受試者優(yōu)選是肥胖或者超重的人，即體重指數(shù)為25或者更高的人。通常，脂酶抑制劑的給藥優(yōu)選在攝取含脂肪膳食后的大約1或者2個(gè)小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。通常，對(duì)于如上定義的脂肪酶抑制劑給藥，優(yōu)選的是對(duì)具有很強(qiáng)家族肥胖史的并且體重指數(shù)已經(jīng)為25或更大的人施用治療劑。
Orlistat可以由常規(guī)的口服組合物，如，片劑，包衣片劑，硬和軟膠囊，乳劑或懸浮液對(duì)人給藥。可用于片劑，包衣片劑，糖丸和硬膠囊的載體的例子有乳糖，其他糖類和如山梨糖醇，甘露糖醇，麥芽糊精的糖醇，或其他填料；如月桂基硫酸鈉，Brij 96，或Tween 80的表面活性劑；如淀粉乙醇酸鈉，玉米淀粉或其衍生物的崩解劑；如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮的聚合物；滑石；硬脂酸或其鹽等。軟膠囊的合適的載體有例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多醇等。而且，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑和抗氧化劑。它們也可以含有其他有治療價(jià)值的物質(zhì)。該制劑可以以單位劑量形式存在，并可以通過(guò)在制藥領(lǐng)域已知的方法制備。優(yōu)選地，orlistat根據(jù)分別在實(shí)施例和美國(guó)專利6,004,996中所示的制劑給藥。
在本申請(qǐng)使用的命名系統(tǒng)中，式I化合物的基本環(huán)系統(tǒng)的碳原子編號(hào)如下 其中R1連接在7位，R3連接在5位并且R4連接在4位。
式I的化合物可以含有幾個(gè)不對(duì)稱中心并且可以以旋光純對(duì)映體、對(duì)映體的混合物如外消旋化合物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物或者非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋化合物的混合物的形式存在。所述的旋光形式可以通過(guò)例如外消旋物的拆分、通過(guò)不對(duì)稱合成或者不對(duì)稱色譜(用手性吸附劑或者洗脫劑的色譜)來(lái)得到。
術(shù)語(yǔ)“不對(duì)稱碳原子(C*)”指的是具有4個(gè)不同取代基的碳原子。根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog-規(guī)則，所述的不對(duì)稱碳原子可以是“R”或者“S”構(gòu)型。
優(yōu)選的化合物是式(I)的手性化合物，
其中R1-R4和n如前定義。式(I)表示不對(duì)稱碳原子C* 是S構(gòu)型。
優(yōu)選的化合物是式I的化合物及其藥用鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面中，在權(quán)利要求1中對(duì)R2的定義中使用的術(shù)語(yǔ)“任選地被……取代”，表示羥烷基和烷氧基烷基可以被一個(gè)或者兩個(gè)、優(yōu)選一個(gè)獨(dú)立選自三氟甲基，烷氧基或者羥基的取代基取代。
優(yōu)選的化合物是這樣的式I的化合物，其中R2是甲基，乙基，環(huán)丙基，芳烷基，雜芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧雜環(huán)丁烷基，3-四氫呋喃基，2-四氫呋喃基甲基，3-四氫呋喃基甲基或者羥基烷基，其中羥烷基和烷氧基烷基任選地被三氟甲基，烷氧基或者羥基所取代。
優(yōu)選的化合物是這樣的式I的化合物，其中R2是甲基，乙基，環(huán)丙基，雜芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧雜環(huán)丁烷基，3-四氫呋喃基，2-四氫呋喃基甲基，3-四氫呋喃基甲基或者羥基烷基，其中羥烷基和烷氧基烷基任選地被三氟甲基，烷氧基或者羥基所取代。
優(yōu)選的化合物是這樣的式I的化合物，其中R2是乙基，環(huán)丙基，芳烷基，雜芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧雜環(huán)丁烷基，3-四氫呋喃基，2-四氫呋喃基甲基，3-四氫呋喃基甲基或者羥基烷基，其中羥烷基和烷氧基烷基任選地被三氟甲基，烷氧基或者羥基所取代。
同樣優(yōu)選的化合物是這樣的式I的化合物，其中R2是乙基，環(huán)丙基，烷氧基烷基或者羥基烷基，其中的烷氧基烷基被烷氧基任選地取代。
特別優(yōu)選的化合物是這樣的式I的化合物，其中的R2是乙基，甲氧基乙基，環(huán)丙基，羥基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基乙基，甲氧基乙氧基丙基或者羥基乙基。
最優(yōu)選的化合物是這樣的式I的化合物，其中的R2是乙基，2-甲氧基乙基，環(huán)丙基，2-羥基乙基，3-甲氧基丙基，4-甲氧基丁基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙基或者羥基乙基。
特別優(yōu)選的化合物是這樣的式I的化合物，其中的R2是乙基。
另外特別優(yōu)選的化合物是這樣的式I的化合物，其中的R2是甲氧基丙基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方面是式I的化合物中的n是1或者2。特別優(yōu)選的化合物是這樣的式I的化合物，其中的n是1。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方面是式I的化合物中的R1是氫。
另外優(yōu)選的式I的化合物是那些其中R1是氟的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方面是式I的化合物中的R3是氫。
也優(yōu)選的式I的化合物是那些其中R3是氟的化合物。
優(yōu)選的式I的化合物是其中R4是氫的化合物。
特別優(yōu)選的式I的化合物是化合物(S)-2-(6-乙氧基-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
另一個(gè)特別優(yōu)選的式I的化合物是化合物(S)-2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺。
特別優(yōu)選的式I的化合物是化合物(S)-2-(6-環(huán)丙氧基-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
另一個(gè)特別優(yōu)選的式I的化合物是化合物(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇。
另一個(gè)特別優(yōu)選的式I的化合物是化合物(S)-2-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺。
另外優(yōu)選化合物是這樣的式I的化合物，其中所述的化合物選自下面的化合物(S)-2-[6-(4-甲氧基-丁氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-{6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基}-1-甲基-乙胺；(S)-2-{6-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基}-1-甲基-乙胺；(S)-2-(6-乙氧基-5-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[5-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-5-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇；(S)-2-(6-乙氧基-7-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-(7-氟-6-甲氧基-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-[7-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[7-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-7-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇；和(S)-2-(6-環(huán)丙氧基-7-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
另外優(yōu)選的化合物是式I的化合物的鹽酸鹽，特別是(S)-2-(6-乙氧基-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺的鹽酸鹽。
式I的化合物的生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的一個(gè)目的。除非作出相反的說(shuō)明，以下方案中所使用的取代基和符號(hào)具有如上給出的意思。
依照方案1，可以方便地制備其中R1-R4和n如前定義的式(I)的化合物。方案1 根據(jù)方案1，式A的苯酚中間體的氨基被合適的保護(hù)基團(tuán)(例如叔丁氧基羰基(BOC)保護(hù)基團(tuán))所保護(hù)，其可以在適當(dāng)惰性溶劑(例如DMSO，DMF或者THF)中的堿(例如氫化鈉)存在的情況下，被合適的烷化或者?；瘎?R2-X)(X代表例如Cl、Br或者I)烷基化或者酰化，以產(chǎn)生式B的中間體。在第二步驟中，通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法將保護(hù)基團(tuán)除去以產(chǎn)生式I的化合物(例如用酸，優(yōu)選為鹽酸在惰性溶劑如乙酸乙酯，二噁烷或者二乙醚中除去Boc基團(tuán))。
不能耐受所描述的中間體B合成方法的官能團(tuán)R2，可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法(例如March，Advanced organic Chemistry第四版，或者Comprehensive organic Functional Group Transformations，1995)由可以耐受上述合成方法的官能團(tuán)來(lái)制備。作為實(shí)例，通過(guò)首先用合適的α鹵素乙酸酯將化合物A烷基化，隨后用合適的還原劑還原該酯以得到其中R2是羥基乙基的式B中間體，從而引入了羥基乙基基團(tuán)?？梢詫?shí)施上述的方法，從而以游離堿或者以酸加成鹽的形式得到本發(fā)明的化合物。如果以酸加成鹽的形式得到了本發(fā)明的化合物，那么可以通過(guò)將酸加成鹽溶液堿化來(lái)得到游離堿。相反，如果所述方法的產(chǎn)物是游離堿，那么可以根據(jù)從堿性化合物制備酸加成鹽的常規(guī)步驟，將所述的游離堿溶于合適的有機(jī)溶劑并且用酸來(lái)處理該溶液，以得到酸加成鹽、特別是藥學(xué)上可以接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是式I的化合物的制備方法，該方法包括在適當(dāng)溶劑(例如DMSO或者DMF)中的堿(例如氫化鈉)存在的情況下，用合適的烷基化劑(R2-X)(X代表例如Cl、Br或者I)將式C的中間體烷基化，以產(chǎn)生式D的中間體。隨后溴化或者碘化此中間體D，優(yōu)選用合適的碘化劑(例如惰性溶劑如乙腈中的N-碘丁二酰亞胺)進(jìn)行碘化作用以得到式E的中間體。用一種引起鹵素-金屬交換、優(yōu)選鹵素-鋰交換的試劑(例如惰性溶劑如THF中的丁基-鋰)處理此中間體E并用新的氨基磺酸F處理此中間體E，以得到式B的中間體。如前述，此中間體B被轉(zhuǎn)化成為式I的化合物。
方案2
可以依照方案3，以如下的方法來(lái)方便地制備其中保護(hù)基團(tuán)是Boc-保護(hù)基團(tuán)的式A化合物用對(duì)對(duì)于中間體A的進(jìn)一步加工中所涉及的堿性反應(yīng)介質(zhì)穩(wěn)定的合適的保護(hù)基團(tuán)來(lái)保護(hù)式C的化合物(例如，在適當(dāng)?shù)膲A存在的條件下并且在惰性溶劑中，通過(guò)優(yōu)選地將thexyl氯化物與C反應(yīng)，用thexyl基團(tuán)(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基基團(tuán)來(lái)保護(hù)C)。隨后使如此得到保護(hù)的中間體C經(jīng)歷方案2所述的步驟，以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法(例如用甲醇中的氟化銨)在去保護(hù)作用以后提供其中的保護(hù)基團(tuán)PG是Boc保護(hù)基團(tuán)的式A的中間體。Boc表示叔-丁氧基羰基基團(tuán)。
方案3
可以依照方案4，以如下的方法來(lái)方便地制備式C化合物在堿(例如含水碳酸氫鈉)存在的情況下，在合適的惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，通過(guò)與氯甲酸甲酯反應(yīng)，合適取代的p-溴苯胺被轉(zhuǎn)化成氨基甲酸甲酯。隨后通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法將中間體苯胺基氨基甲酸酯碘化(例如在路易斯或者布朗斯臺(tái)德酸如三氟甲磺酸(TfOH)存在的情況下，使用在惰性溶劑如乙腈中的N-碘丁二酰亞胺(NIS))。而后，在金屬催化劑或者催化劑混合物(例如二-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)和碘化銅(I))存在的情況下、在合適的溶劑(例如三乙胺)中，將此碘化的中間體與合適的氯-炔(例如5-氯-1-戊炔)進(jìn)行Sonogashira偶合反應(yīng)(Kondo，Yoshinori；Kojima，Satoshi；Sakamoto，Takao.General and FacileSynthesis of Indoles with Oxygen-Bearing Substituents at the Benzene Moiety.J.Org.Chem.(1997)，62(19)，6507-6511.)。通過(guò)在合適惰性溶劑(例如叔-丁醇或者DMSO)中的合適的堿(例如堿金屬氫氧化物特別是氫氧化鋰)的作用，Sonogashira偶合產(chǎn)物被轉(zhuǎn)換成三環(huán)吲哚G。通過(guò)鹵素金屬交換，優(yōu)選用在惰性溶劑，優(yōu)選THF中的丁基鋰，隨后與合適的硼酸三烷基酯、優(yōu)選三異丙基硼酸酯反應(yīng)，并用過(guò)氧化氫氧化所得到的硼酸衍生物，將中間體G轉(zhuǎn)換成C。
方案4
可以依照方案5，以如下的方法來(lái)方便地制備式D化合物在堿(例如三乙胺)存在的情況下，在合適的惰性溶劑(例如THF)中，通過(guò)與氯甲酸甲酯反應(yīng)，合適取代的p-氨基苯酚被轉(zhuǎn)換成式H中間體。隨后通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法將中間體H碘化(例如在路易斯或者布朗斯臺(tái)德酸(例如三氟甲磺酸)存在的情況下，使用惰性溶劑如乙腈中的N-碘丁二酰亞胺)。而后在金屬催化劑或者催化劑混合物(例如二-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)和碘化銅(I))存在的情況下、在合適的溶劑或者溶劑混合物(例如三乙胺和乙腈)中，將此碘化的中間體與合適的氯-炔(例如5-氯-1-戊炔)進(jìn)行Sonogashira偶合反應(yīng)。隨后用在合適的惰性溶劑(例如THF)中的合適的堿(例如氨)單-去保護(hù)Sonogashira反應(yīng)產(chǎn)物以產(chǎn)生苯酚，此苯酚在合適的堿(例如碳酸鉀)存在的情況下、在合適的溶劑(例如DMF)中被合適的烷基化劑R2-X(X代表例如Cl、Br或者I)烷基化或者酰化。中間體D的環(huán)合分兩步實(shí)現(xiàn)首先用在惰性溶劑(例如乙腈)中的催化劑(氯化鈀(II))在升溫下進(jìn)行處理；隨后用在惰性溶劑(如叔丁醇)中的堿(例如氫氧化鉀)在升溫下處理中間體吲哚。
方案5 本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面是制備式I的化合物的方法，其包括式B化合物的去保護(hù)
其中R1-R4和n如前定義，而且PG表示保護(hù)基團(tuán)。此方法對(duì)于式I的化合物的鹽如鹽酸鹽的制備是特別優(yōu)選的。合適保護(hù)基團(tuán)PG的實(shí)例是叔-丁氧羰基(Boc)保護(hù)基團(tuán)。此Boc基團(tuán)可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法除去，例如用酸，優(yōu)選氫氯酸、三氟乙酸以及三氟乙酸和惰性溶劑如二氯甲烷的混合物進(jìn)行處理。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是依照上述方法制備的式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面是以下的中間體如方案2中描述的、其中的X代表溴或者碘、優(yōu)選為碘的式E的化合物。
方案6 堿 可以根據(jù)方案6，在合適的堿如n-丁基鋰、三乙胺或者咪唑存在的情況下、在惰性溶劑如四氫呋喃或者二氯甲烷中，通過(guò)與亞硫酰二氯反應(yīng)，從N-Boc-alaninol方便地制備式F的中間體，隨后在合適的催化劑如二氧化釕或者三氯化釕存在的情況下、用合適的氧化劑如偏高碘酸鈉氧化中間體氨基亞磺酸酯(sulfamidite)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供被用作治療學(xué)活性物質(zhì)的式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供如上所述的式I的化合物，其用于疾病預(yù)防和治療藥物的生產(chǎn)，所述的疾病由與5-HT2受體相關(guān)的疾病引起、特別是由與5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C亞型相關(guān)的疾病引起。其中最優(yōu)選的是5-HT2C亞型。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含式I的化合物和治療學(xué)惰性載體的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式I的化合物，該化合物用于攝食疾病(eating disorder)和肥胖的預(yù)防和治療藥物的生產(chǎn)。
同樣優(yōu)選的是式I的化合物在生產(chǎn)用于下列糖尿病(DM)的預(yù)防和治療的藥物中的用途，所述的糖尿病包括I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))，II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))，胰腺疾病的繼發(fā)性糖尿病，與類固醇使用相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病(營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)型糖尿病)，尿崩癥，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性。
特別優(yōu)選的是式I的化合物在生產(chǎn)下列糖尿病(DM)的預(yù)防和治療藥物中的用途，所述的糖尿病包括I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))，II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))，胰腺疾病的繼發(fā)性糖尿病，與類固醇使用相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病(營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)型糖尿病)，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性。
本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的目的是提供用于生產(chǎn)II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的預(yù)防和治療藥物的式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是式I的化合物在下列疾病預(yù)防和治療藥物的生產(chǎn)中的用途，所述的疾病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心血管疾病，腸胃疾病和睡眠呼吸暫停。
特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是上述的用途，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型抑郁癥、雙向性精神障礙、焦慮疾病、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社會(huì)恐懼癥或者恐慌狀態(tài)、睡眠疾病、性機(jī)能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓、癲癇癥、人格疾病、年齡相關(guān)的行為疾病、癡呆相關(guān)的行為疾病、器質(zhì)性精神疾病、兒童期精神疾病、攻擊性、年齡相關(guān)的記憶疾病、慢性疲乏綜合征、藥物或者酒精成癮、易饑餓癥、神經(jīng)性厭食癥、月經(jīng)前緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、腦炎和腦膜炎。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方案是式I的化合物的上述用途，其中的心血管疾病是血栓形成。
同樣優(yōu)選的是式I的化合物的上述用途，其中的胃腸疾病是胃腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是根據(jù)本文所述的方法制備的式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是下列疾病的預(yù)防和治療方法，所述的疾病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心血管疾病，腸胃疾病和睡眠呼吸暫停，該方法包括給藥有效量的所述式I的化合物。
優(yōu)選的方法是這樣的方法，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型抑郁癥、雙向性精神障礙、焦慮疾病、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社會(huì)恐懼癥或者恐慌狀態(tài)、睡眠疾病、性機(jī)能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭部痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓、癲癇癥、人格疾病、年齡相關(guān)的行為疾病、癡呆相關(guān)的行為疾病、器質(zhì)性精神疾病、兒童期精神疾病、攻擊性、年齡相關(guān)的記憶疾病、慢性疲乏綜合征、藥物或者酒精成癮、易饑餓癥、神經(jīng)性厭食癥、月經(jīng)前緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、腦炎和腦膜炎。
優(yōu)選的方法是這樣的方法，其用于預(yù)防和治療糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)型糖尿病)、尿崩癥、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性，該方法包括給藥有效量的式I的化合物。
特別優(yōu)選的方法是這樣的方法，其用于預(yù)防和治療糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的繼發(fā)糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)型糖尿病)、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性，該方法包括給藥有效量的式I的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選目的是提供預(yù)防和治療攝食疾病和肥胖的方法，該方法包括給藥有效量的式I的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選目的是提供用于預(yù)防和治療II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括給藥有效量的式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選目的是提供一種治療人肥胖的方法，其包括給藥治療學(xué)有效量的式I的化合物和治療學(xué)有效量的脂酶抑制劑，特別是，其中的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于同時(shí)、分開(kāi)或者順序給藥的上述方法。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選目的是提供一種人II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的治療方法，其包括給藥治療學(xué)有效量的式I的化合物和治療學(xué)有效量的脂酶抑制劑，特別是，其中的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于同時(shí)、分開(kāi)或者順序給藥式I的化合物和脂酶抑制劑、特別是奧利司他的上述方法。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選目的是提供下列疾病的治療方法，所述的疾病是人的糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的繼發(fā)糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)型糖尿病)、尿崩癥、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性，所述的方法包括給藥治療學(xué)有效量的式I的化合物和治療學(xué)有效量的脂酶抑制劑，特別是，其中的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于同時(shí)、分開(kāi)或者順序給藥式I的化合物和脂酶抑制劑、特別是奧利司他的上述方法。
本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的目的是提供下列疾病的治療方法，所述的疾病是人的糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的繼發(fā)糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)型糖尿病)、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性，所述的方法包括給藥治療學(xué)有效量的式I的化合物和治療學(xué)有效量的脂酶抑制劑，特別是，其中的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于同時(shí)、分開(kāi)或者順序給藥式I的化合物和脂酶抑制劑、特別是奧利司他的上述方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是式I的化合物在預(yù)防和治療患者肥胖的藥物制造中的用途，所述的患者還正接受脂酶抑制劑的治療，特別地，其中所述的脂酶抑制劑奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是式I的化合物在預(yù)防和治療患者中的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的藥物制造中的用途，所述的患者還正接受脂酶抑制劑的治療，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選目的是式I的化合物在預(yù)防和治療患者中的下列疾病的藥物制造中的應(yīng)用，所述的疾病是糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的繼發(fā)糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)型糖尿病)、尿崩癥、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性，所述患者還正接受脂酶抑制劑的治療，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選目的是式I的化合物在預(yù)防和治療下列疾病的藥物制造中的應(yīng)用，所述的疾病是人的糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的繼發(fā)糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)型糖尿病)、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性，此人還正接受脂酶抑制劑的治療，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含式I的化合物、治療學(xué)上惰性的載體和治療學(xué)上有效量的脂酶抑制劑，特別地，其中的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的目的是提供一種治療和/或預(yù)防可以通過(guò)降低血糖濃度而受益的哺乳動(dòng)物中的疾病的方法，包括給藥治療學(xué)有效量的式I的化合物。在特別優(yōu)選的用途和方法中，所述的疾病是涉及升高的血漿血糖的疾病。
式(I)的化合物可以被用于治療(包括預(yù)防性治療)與5-HT2受體功能相關(guān)的疾病。這些化合物可以發(fā)揮受體激動(dòng)劑或者拮抗劑的作用。優(yōu)選地，所述的化合物可以被用于治療(包括預(yù)防性治療)與5-HT2B和/或5-HT2C受體功能相關(guān)的疾病。優(yōu)選地，所述的化合物可以被用來(lái)治療(包括預(yù)防性治療)需要5-HT2C受體激動(dòng)劑的疾病。
可以以常規(guī)的方法、使用一種或者多種藥學(xué)上可以接受的載體來(lái)配制本發(fā)明的組合物。因此，可以對(duì)本發(fā)明的活性化合物進(jìn)行配制以用于口服、含服、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或者皮下)、經(jīng)皮或者直腸給藥，或者以適于吸入或者噴灑的給藥形式給藥。
對(duì)于口服給藥，所述的藥物組合物可以采用例如片劑或者膠囊的形式，這些片劑或者膠囊是通過(guò)常規(guī)的方法，使用藥學(xué)上可以接受的賦形劑制造的，所述的賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)先膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或者羥基丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖，微晶纖維素或者磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂Stearinic acid，Sotalc或者硅石)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或者羥基乙酸淀粉鈉)；或者濕潤(rùn)劑(例如月桂硫酸鈉)，粘著劑(例如交聚維酮，N-甲基吡咯烷酮)?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的方法來(lái)涂覆所述的片劑。用于口服的液體制劑可以采用以下形式，例如溶液、糖漿或者懸液，或者，它們可以作為干燥的產(chǎn)物存在，在使用前與水或者其它合適的載體組合?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)的方法，用藥學(xué)上可以接受到添加劑來(lái)制備這些液體制劑，所述的添加劑例如懸浮/粘性增加劑(例如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素或者氫化的食用脂)；乳化劑(例如卵磷脂或者阿拉伯膠)；非含水載體(例如杏仁油，含油酯類或者乙醇，中鏈甘油三酯)；和防腐劑(例如甲基或者丙基p-羥基苯甲酸酯或者山梨酸)。
對(duì)于含服給藥，所述的組合物可以采取在常規(guī)的方法中配制的片劑或者錠劑形式。
本發(fā)明的活性化合物可以被配制用于通過(guò)注射(包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入技術(shù)或者注入)的腸胃外給藥。注射用制劑可以以單位劑型的形式存在，例如在安瓿或者在多劑量容器中，帶有附加的防腐劑。所述的組合物可以采用下列形式，例如含油或者含水載體中的懸液、溶液或者乳液，而且所述的組合物可以含有配制制劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
或者，所述的活性組分可以是粉末形式，在使用前其與合適的載體例如無(wú)菌無(wú)熱原的水重建。
本發(fā)明的活性物質(zhì)還可以被配置成直腸組合物如栓劑或者保留灌腸劑，例如，其含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可油、聚乙二醇或者其它甘油酯。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或者吸入給藥，患者通過(guò)擠壓或者抽吸泵噴射容器，可以方便地將本發(fā)明的活性化合物以溶液或者懸液的形式從容器中傳送，也可以通過(guò)使用合適的推進(jìn)劑，使活性化合物以噴霧劑的形式從加壓容器或者霧化器中出現(xiàn)，所述的推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或者其它合適的氣體。在加壓氣溶膠的情況下，通過(guò)提供一個(gè)閥門(mén)來(lái)傳遞計(jì)量的量，從而可以確定劑量單位。加壓容器或者霧化器可以含有所述活性物質(zhì)的溶液或者懸液?？梢耘渲圃谖肫骰蛘叽等肫髦惺褂玫哪z囊和藥筒(例如由明膠制成)，其含有本發(fā)明化合物的粉末混合物以及用于吸入基質(zhì)如乳糖或者淀粉的合適的粉末。
用于將本發(fā)明的活性化合物經(jīng)口服、腸胃外或者含服給藥普通成年人以治療上述疾病(例如肥胖)的建議劑量是0.1-500mg活性組分/單位劑量，其可以以例如1-4次/天給藥。
現(xiàn)在將參照下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的描述。應(yīng)該理解，本發(fā)明僅是通過(guò)實(shí)施例來(lái)舉例說(shuō)明，可以在不離開(kāi)本發(fā)明范圍的情況下進(jìn)行改進(jìn)。測(cè)定步驟1、結(jié)合到5-羥色胺受體通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的方法，體外測(cè)定式(I)的化合物與5-羥色胺受體的結(jié)合。根據(jù)下面給出的測(cè)定方法，對(duì)制劑進(jìn)行研究。
方法(a)關(guān)于對(duì)5-HT2C受體的結(jié)合，用[3H]-5-HT放射標(biāo)記此5-HT2C受體。根據(jù)D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23中所述的步驟，測(cè)定所述化合物對(duì)CHO細(xì)胞系中5-HT2C受體的親和力。
方法(b)關(guān)于對(duì)5-HT2B受體的結(jié)合，用[3H]-5-HT放射標(biāo)記此5-HT2B受體。根據(jù)K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，F(xiàn)EBSLett.，1994，342，85-90中所述的步驟，測(cè)定所述化合物對(duì)CHO細(xì)胞系中人5-HT2B受體的親和力。
方法(c)關(guān)于對(duì)5-HT2A受體的結(jié)合，用[125I]-DOI放射標(biāo)記此5-HT2A受體。根據(jù)D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9，3482-90中所述的步驟，測(cè)定所述化合物對(duì)CHO細(xì)胞系中5-HT2A受體的親和力。
如此確定的式I的化合物的活性如表1所示表1
優(yōu)選的Ki(2C)值低于1000nM；特別優(yōu)選的Ki(2C)值低于100nM，尤其優(yōu)選的Ki(2C)值低于50nM。最優(yōu)選的Ki(2C)值低于30nM。2、功能活性使用熒光成像板讀出器(FLIPR)來(lái)測(cè)定式(I)化合物的功能性活性。對(duì)表達(dá)人5-HT2C或者人5-HT2A受體的CHO細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，并在測(cè)試前一天，將其鋪入標(biāo)準(zhǔn)的96孔微孔板以得到鋪滿的單層。隨后給這些細(xì)胞加載鈣敏感的染料Fluo-3-AM。使用自動(dòng)細(xì)胞洗滌器去除未結(jié)合的染料，以留下總體積為100μL/孔的測(cè)定緩沖液(含有20mM Hepes和2.5mM丙磺舒的Hanks平衡的鹽溶液)。在熒光測(cè)量的過(guò)程中，以70μL/秒的速率將所述的藥物(溶于50μl的測(cè)定緩沖液)加入到FLIPR96孔板的每個(gè)孔中。此測(cè)量的測(cè)量間隔為1秒鐘，測(cè)量最大的熒光信號(hào)(藥物加入后大約10-15秒)并將其與由10μM 5-HT(定義為100％)產(chǎn)生的響應(yīng)作比較，將其表達(dá)為響應(yīng)百分比(相對(duì)效力)。使用Graphpad Prism(Graph軟件公司)來(lái)繪制劑量響應(yīng)曲線。
如此測(cè)定的式I的化合物的活性見(jiàn)表2。表2
式(I)的化合物在h5-HT2C受體具有的活性范圍為10,000-0.1nM。
優(yōu)選地，在h5-HT2C受體的活性小于1000nM；特別優(yōu)選小于100nM，更優(yōu)選的活性小于50nM。在h5-HT2C受體的最優(yōu)選的活性小于30nM。
式(I)的化合物在h5-HT2C受體具有的最大功能活性范圍為0-100％。
在h5-HT2C受體的上述優(yōu)選的最大功能活性大于50％；在h5-HT2C受體的最優(yōu)選的最大功能活性大于70％。3、進(jìn)食行為的控制通過(guò)如下測(cè)定食物剝奪動(dòng)物對(duì)食物的消耗來(lái)測(cè)定式(I)的化合物控制進(jìn)食行為的能力，測(cè)定式(I)的化合物的體內(nèi)活性，。
在急性給藥后對(duì)測(cè)試化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)。每個(gè)研究都使用受試樣本間設(shè)計(jì)(between-subjects design)(典型地，n＝8)并且比較測(cè)試藥劑與載體和陽(yáng)性對(duì)照的各劑量的效果。
通常將厭食藥物d-氟苯丙胺(d-fenfluramine)作為陽(yáng)性對(duì)照。藥物的給藥途徑、藥物體積和注射-測(cè)試-間隔取決于所使用的化合物。通過(guò)以1∶2的比率加入粉化的實(shí)驗(yàn)室食品和水，并將其混和均勻，制備出了一種美味的濕糊。將此濕糊每天置于120ml的玻璃罐中60分鐘。通過(guò)在每個(gè)階段的前后對(duì)其進(jìn)行稱重來(lái)測(cè)定被攝取的量。小心地收集所有漏瀉的濕糊。使動(dòng)物對(duì)濕糊餐適應(yīng)10天。在給藥以后，讓動(dòng)物吃濕糊餐。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定食物消耗(典型地，在給藥后1、2和4小時(shí))。將藥物作為受試樣本間因素，對(duì)食物攝取數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析(ANOVA)。通過(guò)執(zhí)行Dunnett′s測(cè)試來(lái)跟蹤顯著性的主要效果，以評(píng)價(jià)哪種治療方法與對(duì)照方法明顯不同。用Statistica Software 5.0版(StatsoftInc.)和Microsoft Excel 7.0(Microsoft Corp.)進(jìn)行所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。如此測(cè)定的各個(gè)實(shí)施例化合物的活性顯示所述的化合物在被以30mg/kg的劑量經(jīng)口服給藥大鼠后3小時(shí)，大鼠保持了顯著的食欲低下(hypophagia)。如此測(cè)定的實(shí)施例1化合物的活性顯示所述的化合物在被以10mg/kg的劑量經(jīng)口服給藥大鼠后1小時(shí)，大鼠保持了顯著的食欲低下。4、式(I)的化合物的藥效研究測(cè)定式(I)的化合物的體內(nèi)活性，測(cè)定其在化合物給藥后長(zhǎng)達(dá)16小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)控制進(jìn)食行為的能力。
在急性給藥后對(duì)測(cè)試化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)。每個(gè)研究使用受試樣本間設(shè)計(jì)(典型地，n＝8)并且比較單劑量的測(cè)試藥劑與載體之間的作用。
在食物呈現(xiàn)以前的2，4，8或者16小時(shí)，在蒸餾水載體中以30mg/kg的劑量經(jīng)口服給藥實(shí)施例1的化合物。在食物呈現(xiàn)(標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食品)的時(shí)候，所有動(dòng)物都已經(jīng)經(jīng)受了23小時(shí)的食物剝奪階段。在整個(gè)研究過(guò)程中，水是可以任取的。測(cè)定1個(gè)小時(shí)內(nèi)的食物消耗量。將藥物治療作為受試樣本間因素并且將注射-測(cè)試-間隔作為受試樣本間因素，對(duì)食物攝取數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析(ANOVA)。進(jìn)行Newman-Keuls測(cè)試以評(píng)價(jià)是否在每個(gè)注射-測(cè)試-間隔水平的載體平均值與藥物處理平均值之間的差別是有意義的。用Statistica Software 5.0版(Statsoft Inc.)和Microsoft Excel 7.0(Microsoft Corp.)進(jìn)行所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
使用實(shí)施例1中的化合物進(jìn)行的治療，即使是在食物呈現(xiàn)前的長(zhǎng)達(dá)16小時(shí)時(shí)給藥，也會(huì)在23小時(shí)食物剝奪的大鼠中引起食物攝取量的明顯減少。
此測(cè)試證明了實(shí)施例1的化合物在減少大鼠食物攝入方面至少具有16個(gè)小時(shí)的持續(xù)作用期。5、用式(I)的化合物調(diào)節(jié)體重測(cè)定式(I)的化合物的體內(nèi)活性，測(cè)定其調(diào)節(jié)在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)過(guò)程中所測(cè)的體重(BW)和血糖的能力。
用高脂肪飲食(43％的能量)飼喂Sprague-Dawley大鼠(大約10周齡)17天，使其肥胖并患有糖尿病。將化合物一天兩次地經(jīng)口給藥這些所謂的DIO(飲食誘導(dǎo)的肥胖)大鼠。用普通食品膳食喂養(yǎng)第二組大鼠，因而這組大鼠的體重沒(méi)有增加。這些瘦的對(duì)照大鼠不被進(jìn)行任何處理，而是用來(lái)與使用安慰劑處理的DIO大鼠比較體重變化。
每個(gè)研究使用受試樣本間設(shè)計(jì)(典型地，n＝7-9)并且比較測(cè)試制劑與載體和陽(yáng)性對(duì)照(典型地是西部曲名)之間的影響。
在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，每天評(píng)價(jià)藥物(每天與食物混和給藥)對(duì)體重的影響。在治療的最后，使動(dòng)物禁食過(guò)夜。隨后進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT，葡萄糖激發(fā)量1g/kg體重)。在葡萄糖注射之前(空腹血糖)抽取血樣，而后在葡萄糖注射后抽取5次(典型地，在5、20、40、60和120分鐘)血樣。評(píng)價(jià)藥物對(duì)體重和葡萄糖(在OGTT過(guò)程中測(cè)量)的影響。將藥物治療作為受試樣本間因素，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析(ANOVA)。通過(guò)使用T測(cè)試探察明顯的主效應(yīng)，以評(píng)價(jià)哪種治療方法與對(duì)照方法明顯不同。用Statistica Software 5.0版(Statsoft Inc.)和Microsoft Excel 7.0(Microsoft Corp.)進(jìn)行所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
使用實(shí)施例1的化合物(30mg/kg/每天，與食物混合給藥)治療17天，引起體重的明顯降低。治療兩周以后，與安慰劑處理的動(dòng)物相比，在治療最后的OGTT過(guò)程中所測(cè)的空腹和非空腹血糖平均值有明顯降低。6、通過(guò)使用式I的化合物，調(diào)節(jié)在OGTT過(guò)程中測(cè)量的葡萄糖測(cè)量式(I)的化合物的體內(nèi)活性，測(cè)量其在經(jīng)受以下的葡萄糖耐受試驗(yàn)(OGTT)的食物剝奪動(dòng)物中調(diào)節(jié)葡萄糖利用的能力。
在急性和亞慢性給藥(1周)后對(duì)測(cè)試化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)。每個(gè)研究使用受試樣本間設(shè)計(jì)(典型地，n＝5)并且比較測(cè)試制劑與載體之間的影響。
將動(dòng)物(大鼠，正常的或者患糖尿病的)每2只一籠地飼養(yǎng)，不提供食物但是提供水。在藥物注射之前測(cè)量非空腹條件下的空腹血糖和體重，并將其用于建立同種的動(dòng)物組。對(duì)于急性試驗(yàn)，在給藥葡萄糖前兩個(gè)小時(shí)經(jīng)口給藥所述的藥物(1g/kg體重)。在葡萄糖注射后的5個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取血樣，典型地，在5、20、40、60、120分鐘。對(duì)于一周治療的動(dòng)物，藥物每天給藥兩次。對(duì)同一只動(dòng)物，在治療開(kāi)始前進(jìn)行OGTT并在治療結(jié)束后重復(fù)進(jìn)行OGTT。將藥物治療作為受試樣本間因素，對(duì)血糖和血漿胰島素濃度進(jìn)行單因素方差分析(ANOVA)。通過(guò)進(jìn)行T測(cè)試，探察對(duì)葡萄糖或者胰島素濃度的明顯的主效應(yīng)。用Statistica Software 5.0版(Statsoft Inc.)和Microsoft Excel 7.0(Microsoft Corp.)進(jìn)行所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
以3和10mg/kg(經(jīng)口服)的劑量急性給藥實(shí)施例1的化合物，與安慰劑處理的大鼠相比，明顯地提高了口服葡萄糖激發(fā)之后的葡萄糖利用。
以5mg/kg的劑量每天兩次(經(jīng)口服)亞慢性地給藥實(shí)施例1的化合物，與治療開(kāi)始以前所測(cè)試的相同組的大鼠相比，顯著地改善了在OGTT過(guò)程中所測(cè)的空腹血糖濃度和葡萄糖濃度。在治療期間的最后，與所測(cè)量到的安慰劑處理動(dòng)物的血液參數(shù)相比，血液參數(shù)有顯著的改善。
按照與實(shí)施例1途徑B中相同的一般步驟制備下面的中間體。b)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯m.p.99-100℃。c)6-溴-5-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚
m.p.108-109℃。d)5-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-6-醇m.p.128℃。
按照與實(shí)施例2中相同的一般步驟制備下面的中間體。e)6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧]-5-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚m.p.55-58℃。f)6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧]-5-氟-8-碘-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚m.p.94-97℃。g)(S)-[2-(5-氟-6-羥基-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯MSM+H＝349.4和M+Na＝371 m.p.141-143℃。h)以與實(shí)施例2類似的方法，通過(guò)用乙基碘烷基化上述的中間體(S)-[2-(5-氟-6-羥基-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯并去除BOC保護(hù)基團(tuán)來(lái)得到題述化合物。此化合物被作為游離堿分離出來(lái)，且在107℃熔化。
m.p.198-199℃。
m.p.212-214℃。
m.p.142-144℃。
m.p.80-82℃。b)在三氟甲磺酸存在的情況下，通過(guò)與乙腈中的N-溴丁二酰亞胺反應(yīng)，從(3-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯制備作為(4-溴-3-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯。
m.p.162-164℃。c)以與實(shí)施例1途徑B中相同的一般步驟，從上述的中間體獲得6-溴-7-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚。
m.p.78-80 MSM＝253.0，255.0。d)按照實(shí)施例1和2中相同的一般步驟，制備下面的中間體e)7-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-6-醇f)6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧]-7-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚g)6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧]-5-氟-8-碘-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚h)按照與實(shí)施例11中相同的一般步驟，得到了(S)-[2-(7-氟-6-羥基-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯。
在氫化鈉存在的情況下，通過(guò)與二甲基甲酰胺中的乙基碘反應(yīng)并且使用乙酸乙酯中的鹽酸來(lái)斷裂叔丁基氧羰基保護(hù)基團(tuán)，從上述的中間體得到實(shí)施例15的產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥用鹽、溶劑合物和酯 其中R1是氫或者氟；R2是甲基，乙基，環(huán)丙基，芳烷基，雜芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧雜環(huán)丁烷基，3-四氫呋喃基，2-四氫呋喃基甲基，3-四氫呋喃基甲基和羥烷基，其中的羥烷基和烷氧基烷基任選地被單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，烷氧基或者羥基取代；R3是氫或者氟；R4是氫或者甲基；n是1，2或者3；條件是當(dāng)R2是甲基時(shí)，R1和R3中至少一個(gè)是氟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的R2是乙基，環(huán)丙基，芳烷基，雜芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧雜環(huán)丁烷基，3-四氫呋喃基，2-四氫呋喃基甲基，3-四氫呋喃基甲基和羥烷基，其中的羥烷基和烷氧基烷基任選地被三氟甲基，烷氧基或者羥基所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中的R2是乙基，甲氧基乙基，環(huán)丙基，羥基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基乙基，甲氧基乙氧基丙基或者羥基乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中的R2是乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中的R2是甲氧基丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其中的n是1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中的R1是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中的R1是氟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物，其中的R3是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物，其中的R3是氟。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物，其中的R4是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中的化合物是(S)-2-(6-乙氧基-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中的化合物是(S)-2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中的化合物是(S)-2-(6-環(huán)丙氧基-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中的化合物是(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中的化合物是(S)-2-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其選自(S)-2-[6-(4-甲氧基-丁氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-{6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基}-1-甲基-乙胺；(S)-2-{6-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基}-1-甲基-乙胺；(S)-2-(6-乙氧基-5-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[5-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-5-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇；(S)-2-(6-乙氧基-7-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-(7-氟-6-甲氧基-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-[7-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[7-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-7-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇；和(S)-2-(6-環(huán)丙氧基-7-氟-2，3-二氫-1H-3a-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
18.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物的制備方法，其包括去保護(hù)下式的化合物 其中的R1-R4和n如權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)所定義并且PG代表保護(hù)基團(tuán)。
19.用作治療學(xué)活性物質(zhì)的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物。
20.用于生產(chǎn)藥物的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物，所述的藥物用于預(yù)防和治療由與5-HT2受體相關(guān)的疾病所引起的疾病。
21.包含權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物和治療學(xué)惰性載體的藥物組合物。
22.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述的藥物用于預(yù)防和治療攝食疾病和肥胖。
23.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述的藥物用于治療和預(yù)防糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病的繼發(fā)糖尿病，與類固醇使用相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病，尿崩癥，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性。
24.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述的藥物用于治療和預(yù)防II型糖尿病。
25.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述的藥物用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心血管疾病，腸胃疾病和睡眠呼吸暫停。
26.權(quán)利要求25的用途，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型抑郁癥、雙向性精神障礙、焦慮疾病、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社會(huì)恐懼癥或者恐慌狀態(tài)、睡眠疾病、性機(jī)能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓、癲癇癥、人格疾病、年齡相關(guān)的行為疾病、癡呆相關(guān)的行為疾病、器質(zhì)性精神疾病、兒童期精神疾病、攻擊性、年齡相關(guān)的記憶疾病、慢性疲乏綜合征、藥物或者酒精成癮、易饑餓癥、神經(jīng)性厭食癥、月經(jīng)前緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、腦炎和腦膜炎。
27.根據(jù)權(quán)利要求18制備的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物。
28.一種用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心血管疾病，腸胃疾病和睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型抑郁癥、雙向性精神障礙、焦慮疾病、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社會(huì)恐懼癥或者恐慌狀態(tài)、睡眠疾病、性機(jī)能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓、癲癇癥、人格疾病、年齡相關(guān)的行為疾病、癡呆相關(guān)的行為疾病、器質(zhì)性精神疾病、兒童期精神疾病、攻擊性、年齡相關(guān)的記憶疾病、慢性疲乏綜合征、藥物或者酒精成癮、易饑餓癥、神經(jīng)性厭食癥、經(jīng)前緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、腦炎和腦膜炎。
30.一種治療和預(yù)防糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病的繼發(fā)糖尿病，與類固醇使用相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病，尿崩癥，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性的方法，該方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物。
31.一種用于治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物。
32.一種用于治療和預(yù)防攝食疾病和肥胖的方法，該方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物。
33.權(quán)利要求30-32中任何一項(xiàng)的治療和預(yù)防方法，該方法包括給藥治療有效量的權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物和治療學(xué)有效量的脂酶抑制劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中的脂酶抑制劑是奧利司他。
35.權(quán)利要求33和34的方法，其用于同時(shí)、單獨(dú)或者順序地給藥。
36.權(quán)利要求1-17任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療和預(yù)防患者的肥胖，該患者還正接受脂酶抑制劑治療。
37.權(quán)利要求1-17任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療和預(yù)防患者的糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病的繼發(fā)糖尿病，與類固醇使用相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病，尿崩癥，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性，該患者還正接受脂酶抑制劑的治療。
38.權(quán)利要求1-17任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療和預(yù)防患者的II型糖尿病，該患者還正接受脂酶抑制劑的治療。
39.權(quán)利要求36-38中任何一項(xiàng)的用途，其中的脂酶抑制劑是奧利司他。
40.權(quán)利要求21的藥物組合物，其還包含治療學(xué)有效量的脂酶抑制劑。
41.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中的脂酶抑制劑是奧利司他。
42.以上描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽、溶劑合物和酯，其中R
文檔編號(hào)A61P25/04GK1483034SQ01821351
公開(kāi)日2004年3月17日 申請(qǐng)日期2001年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月27日
發(fā)明者喬納森·馬克·本特利, 米歇爾·約翰·比克迪克, 保羅·哈巴森, 蓋·安森·肯尼特, 肖恩·萊頓勒, 帕特里齊奧·馬太, 雅克·米斯拉伊, 蒂莫西·詹姆斯·莫利, 讓－邁爾·普蘭凱爾, 漢斯·理查德, 斯蒂文·勒韋爾, 斯文·泰勒, 史蒂文·保羅·維克斯, 保羅 維克斯, 勒韋爾, 約翰 比克迪克, 詹姆斯 莫利, て綻伎 , 喬納森 馬克 本特利, 哈巴森, 森 肯尼特, 泰勒, 理查德, 米斯拉伊, 萊頓勒, 齊奧 馬太 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 韋爾納利斯研究有限公司