專利名稱：苯甲酰噠嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I化合物 其中每個R1和R2彼此獨立地是H、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2R4或Hal，其中R1和R2還可合在一起構(gòu)成-O-CH2-O-，R3是Hal、OH、OA、NO2、NH2、NHA1、NA1A2、CN、COOH、COOA1、CONH2、CONHA1、CONA1A2、NHCOA1、NHSO2A1、NHCOOA1， 或 R4是A1、3～7個碳原子的環(huán)烷基、4～8個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或者2～8個碳原子的鏈烯基，每個A1和A2彼此獨立地是1～12個碳原子的烷基，該烷基可被1～5個F和/或Cl原子或者OH基所取代，其中A1和A2還可以合在一起構(gòu)成3～7元環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中一個或多個CH2基團可被-S-、-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1-所替代，X是H或Hal，Hal是F、Cl、Br或I，并且Q是1～15個碳原子的烷基或鏈烯基，其中1～5個-CH2-基團可被-O-、-S-、-SO2-、-CH(Hal)-、-C(Hal)2-、-CHA1-、-CA1A2、-NH-或-NA1-所替代，及其鹽和溶劑合物。
1-苯甲酰四氫噠嗪可用作黃體酮受體配體，比如參見J.Med.Chem.38，4878(1995)。DE 196 32 549 A1也公開了類似的化合物。
本發(fā)明的目的是尋求具有有用性能的新型化合物，特別是可用于制備藥物的化合物。
找到了結(jié)構(gòu)式1化合物及其鹽和溶劑合物，它們具有非常有價值的藥理性能，而且耐受性也很好。
結(jié)構(gòu)式1化合物可抑制PDE IV同功酶，因此在藥物領(lǐng)域中的應用很廣泛，因為PDE IV族同功酶在所有哺乳動物的生理活動中均扮演著重要的角色。PDE IV同功酶所發(fā)揮的酶功能是使3′，5′-一磷酸腺甙(cAMP)在前炎癥性白細胞中發(fā)生細胞內(nèi)水解。cAMP反過來承擔多種激素在體內(nèi)的多種效應的介導任務，因此，PDE IV抑制作用在許多生理過程中都起著重要的作用?，F(xiàn)有技術(shù)中有數(shù)量繁多的文獻均報道過PDE抑制劑對各種炎癥細胞反應的影響，除了cAMP升高之外，還包括對嗜酸性細胞、中性白細胞和單核細胞中過氧化物生成、去粒、趨化性以及腫瘤壞死因子(TNF)釋放的抑制作用。
本發(fā)明的化合物可用于治療氣喘病。PDE IV抑制劑的平喘作用比如可參見T.J.Torphy等人的Thorax，46，512-523(1991)，而且可通過比如T.Olsson，Acta allergologica 26，438-447(1971)的方法進行測定。
因為cAMP可抑制骨降解細胞并刺激成骨細胞(S.Kasugai等人，M 681以及K.Miyamoto，M 682，見American Society for Bone andMineral Research文摘，第18屆年會，1996)，所以本發(fā)明化合物可用于治療骨質(zhì)疏松癥。
因此，本發(fā)明進一步涉及結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防因cAMP水平過低而導致的疾病和/或cAMP水平升高對其有影響的疾病。
除此之外，這些化合物對TNF(腫瘤壞死因子)的生成有拮抗作用，因此可適于治療變應性和炎癥性疾病、自身免疫性疾病以及移植物排斥反應。而且，它們可用于治療和預防記憶障礙、腫瘤、動脈粥樣硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、特應性皮炎、糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、惡病質(zhì)、膿毒病和艾滋病。
本發(fā)明物質(zhì)的消炎作用及其對比如自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化或類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果可按照類似于N.Sommer等人的NatureMedicine 1，244-248(1995)或L.Sekut等人的Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)的方法進行測定。
這些化合物可用于治療惡病質(zhì)?？箰翰≠|(zhì)作用可經(jīng)由TNF依賴性惡病質(zhì)模型進行測試(P.Costelli等人的J.Clin.Invest.95，2367后續(xù)頁(1995)；J.M.Argiles等人的Med.Res.Rev.17，477及后續(xù)頁(1997))。
PDE IV抑制劑還可抑制腫瘤細胞的生長，因此適于治療腫瘤(D.Marko等人的Cell Biochem.Biophys.28，75及后續(xù)頁(1998))。PDE IV抑制劑對腫瘤的治療作用比如可參見WO 95/35281、WO 95/17399和WO 96/00215。
因此，本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防因腫瘤壞死因子(TNF)過量生成而導致的疾病和/或TNF生成量減少對其有影響的疾病。
PDE IV抑制劑可抑制膿毒病模型的死亡率，因此適于治療膿毒病(W.Fischer等人的Biochem.Pharmacol.45，2399及后續(xù)頁(1993))。
而且，它們還可用于治療記憶障礙、動脈粥樣硬化、特應性皮炎和艾滋病。
PDE IV抑制劑對哮喘、炎癥性疾病、糖尿病、特應性皮炎、牛皮癬、艾滋病、惡病質(zhì)、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移的治療作用比如可參見EP 779 291。
本發(fā)明也涉及結(jié)構(gòu)式I化合物的制藥用途，該藥物可用于治療心肌疾病。
冠狀動脈疾病是西方世界中最為常見的死因。如果冠狀動脈出現(xiàn)危象狹窄，血液流動下降會導致心肌缺血。根據(jù)之前局部缺血期的嚴重程度，進行再灌注處理會使心肌受到可逆或不可逆的損傷，其特點是收縮功能的長期阻抑或非可逆缺失。根據(jù)病變心肌區(qū)大小的不同，可能會發(fā)展為急性或慢性心力衰竭。前述方案中的一個特殊的臨床問題是，雖然采取PTCA再灌注處置措施一開始可能會成功，但之后還會發(fā)生再狹窄，即使在進行了固定模植入術(shù)、血栓溶解術(shù)或冠狀動脈分流移植術(shù)之后也是如此。實驗動物和臨床研究均有證據(jù)表明，在前述的各種心臟疾病中，即冠狀動脈疾病本身、可逆或非可逆心肌缺血/再灌注損傷、急性或慢性心力衰竭和再狹窄，包括固定模內(nèi)(instent)再狹窄和固定模副間(stent-in-stent)再狹窄，炎癥過程是其中的原因。這些炎癥過程涉及駐留性和侵入性巨噬細胞以及中性白細胞和TH1和TH2輔助細胞。該白細胞反應會產(chǎn)生特征性的細胞活素型，它涉及TNF-α、IL-1β、IL-2和IL-6，以及IL-10和IL-13(Pulkki KJ細胞活素和心肌細胞死亡，Ann.Med.1997 29339-343；Birks EJ，YacoubMH氧化氮和細胞活素在心力衰竭中的作用，Coron.Artery.Dis.19978389-402)。在患有心肌缺血的病人中可觀察到這些種的形成。動物模型表明，細胞活素的生成與外周巨噬細胞和中性白細胞的侵入有關(guān)，后者能使破壞作用延及尚未受損的心肌。然而，在細胞活素反應中起主要作用的是TNF-α，它結(jié)合了炎癥性和前apoptotic反應，而且還對心肌細胞有直接的負離子移變效應(Cenoni C，Curello S，Bachetti T，Corti A，F(xiàn)errari R充血性心力衰竭中的腫瘤壞死因子新世紀的疾病機理？Prog.Cardiovasc.Dis.1998 4125-30；Mann DL腫瘤壞死因子α對心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響兩類細胞活素的故事，J.Card.Fail.1996 2S165-S172；Squadrito F，Altavilla D，Zingarelli B等人心肌缺血再灌注損傷中腫瘤壞死因子的介入，Eur.J.Pharmacol.1993 237223-230)。
心肌梗塞動物模型表明，TNF-α在再灌注階段過程中會發(fā)生快速釋放(Herskowitz A，Choi S，Ansari AA，Wesselingh S缺血后/再灌注心肌中細胞活素mRNA的表達，Am.J.Pathol.1995 146419-428)，而且藥物比如地塞米松(Arras M，Strasser R，Mohri M等人心臟微血栓形成后腫瘤壞死因子α經(jīng)由單細胞/巨噬細胞表達并且被環(huán)胞霉素所拮抗，Basic Res.Cardiol.1998 9397-107)、環(huán)胞霉素A(Arras M，Strasser R，Mohri M等人心臟微血栓形成后腫瘤壞死因子α經(jīng)由單細胞/巨噬細胞表達并且被環(huán)胞霉素所拮抗，Basic Res.Cardiol.1998 9397-107；Squadrito F，Altavilla D，Squadrito G等人環(huán)胞霉素A降低了鼠白細胞的聚集并且預防心肌缺血再灌注損傷，Eur.J.Pharmacol.1999 364159-168)或clorichromene(SquadritoF，Altavilla D，Zingarelli B等人香豆素衍生物clorichromene對心肌缺血再灌注損傷中白細胞聚集、心肌壞死和TNF-α生成的影響，LifeSci.1993 53341-355)的保護效果與循環(huán)TNF-α的減少一致。優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式I化合物是巨噬細胞和T細胞細胞活素生成的有效拮抗劑。它們也能抑制T細胞的增生。因此，PDE IV抑制作用對這些心肌疾病可能會有益處，這些疾病與細胞活素生成及炎癥過程有關(guān)。
本發(fā)明也涉及結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防因巨噬細胞和T細胞過量生成而導致的疾病和/或巨噬細胞和T細胞生成量減少對其有影響的疾病。
本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防T細胞過量增生而導致的疾病和/或抑制T細胞增生對其有影響的疾病。
與PDE III抑制劑和早期的PDE IV抑制劑Rolipram相比，本發(fā)明化合物沒有血液動力學副作用，這些副作用會限制大多數(shù)心血管病癥的治療劑量。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I化合物優(yōu)選用于制備用以治療或預防選自以下疾病、病癥和癥狀的藥物任何類型、病因或發(fā)病機制的氣喘；或者選自以下的氣喘特應性氣喘；非特應性氣喘；變應性哮喘；lgE介導性特應性支氣管氣喘；支氣管性氣喘；特發(fā)性氣喘；真性氣喘；由病理生理障礙造成的內(nèi)因性氣喘；由環(huán)境因素造成的外因性氣喘；未知原因或原因不明顯的特發(fā)性氣喘；非特應性氣喘；支氣管性氣喘；氣腫性氣喘；運動誘發(fā)氣喘；職業(yè)性氣喘；因細菌、真菌、原生動物或病毒感染而造成的感染性氣喘；非變應性哮喘；初發(fā)性氣喘；喘鳴性嬰兒綜合征；慢性或急性支氣管狹窄；慢性支氣管炎；支氣管阻塞；以及肺氣腫；任何類型、病因或發(fā)病機制的氣管阻塞性或炎癥性疾病；或者選自以下的氣管阻塞性或炎癥性疾病氣喘；肺塵埃沉著病；慢性嗜酸性肺炎；肺慢性阻塞性疾病(COPD)；COPD包括慢性支氣管炎、肺氣腫或相關(guān)呼吸困難；以不可逆、進行性氣管阻塞為特征的COPD；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)以及因其它藥物治療而加重的氣管過度反應；任何類型、病因或發(fā)病機制的肺塵埃沉著病；或者選自以下的肺塵埃沉著病礬土肺或鐵礬土礦工??；炭末沉著病或礦工氣喘；石棉沉著病或汽管裝配工氣喘；石末肺或石末沉著??；因吸入鴕鳥羽毛上的塵土而導致的鴕鳥毛塵肺；因吸入鐵屑而導致的肺鐵末沉著病；硅肺或磨工病；棉塵肺或棉屑性氣喘；以及肺滑石沉著?。蝗魏晤愋?、病因或發(fā)病機制的支氣管炎；或者選自以下的支氣管炎急性支氣管炎；急性喉氣管支氣管炎；花生仁吸入性支氣管炎；卡他性支氣管炎；格魯布性支氣管炎；干性支氣管炎；傳染性哮喘性支氣管炎；增生性支氣管炎；葡萄球菌性支氣管炎或鏈球菌性支氣管炎；以及肺泡性支氣管炎；任何類型、病因或發(fā)病機制的支氣管擴張；或者選自以下的支氣管擴張圓柱狀支氣管擴張；成囊性支氣管擴張；梭狀支氣管擴張；細支氣管擴張；囊狀支氣管擴張；干性支氣管擴張；以及濾泡性支氣管擴張；季節(jié)性變應性鼻炎；或全年性變應性鼻炎；或者任何類型、病因或發(fā)病機制的竇炎；或者選自以下的竇炎膿性或非膿性竇炎；急性或慢性竇炎；以及篩竇炎、額竇炎、上頜竇炎或蝶竇炎；任何類型、病因或發(fā)病機制的類風濕性關(guān)節(jié)炎；或者選自以下的類風濕性關(guān)節(jié)炎急性關(guān)節(jié)炎；急性痛風性關(guān)節(jié)炎；慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎；變性關(guān)節(jié)炎；感染性關(guān)節(jié)炎；蘭姆氏關(guān)節(jié)炎；增殖性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬關(guān)節(jié)炎；以及脊椎關(guān)節(jié)炎；與炎癥相關(guān)的痛風、熱病和疼痛；任何類型、病因或發(fā)病機制的嗜酸性細胞相關(guān)病癥；或者選自以下的嗜酸性細胞相關(guān)病癥嗜酸細胞增多；肺嗜酸細胞增多性浸潤；呂弗勒氏綜合征；慢性嗜酸性肺炎；熱帶肺嗜酸細胞增多；肺部曲霉??；曲霉??；含肉芽腫嗜酸性細胞；變應性肉芽腫性血管炎或邱-斯二氏綜合征；結(jié)節(jié)性多多動脈炎(PAN)；以及全身性壞死性脈管炎；特應性皮炎；或變應性接觸性皮炎；或者變應性濕疹；任何類型、病因或發(fā)病機制的蕁麻疹；或者選自以下的蕁麻疹免疫系統(tǒng)介導性蕁麻疹；補體介導性蕁麻疹；致蕁麻疹物質(zhì)誘發(fā)蕁麻疹；藥劑誘發(fā)蕁麻疹；緊張誘發(fā)蕁麻疹；先天性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管性水腫；膽堿能蕁麻疹；常染色體顯性或后天型寒冷性蕁麻疹；接觸性蕁麻疹；巨大蕁麻疹；以及丘疹性蕁麻疹；任何類型、病因或發(fā)病機制的結(jié)膜炎；或者選自以下的結(jié)膜炎光化性結(jié)膜炎；急性卡他性結(jié)膜炎；急性流行性結(jié)膜炎；過敏性結(jié)膜炎；特應性結(jié)膜炎；慢性卡他性結(jié)膜炎；化膿性結(jié)膜炎；以及春季結(jié)膜炎；任何類型、病因或發(fā)病機制的色素層炎；或者選自以下的色素層炎色素層整體或局部炎癥；前眼色素層炎；虹膜炎；睫狀體炎；虹膜睫狀體炎；肉芽腫性色素層炎；肺肉芽腫性色素層炎；晶狀體抗原性色素層炎；后色素層炎；脈絡膜炎；以及脈絡膜視網(wǎng)膜炎；牛皮癬；任何類型、病因或發(fā)病機制的多發(fā)性硬化；或者選自以下的多發(fā)性硬化原發(fā)性進行性多發(fā)性硬化；以及復發(fā)性remitting多發(fā)性硬化；任何類型、病因或發(fā)病機制的自身免疫性/炎癥性疾??；或者選自以下的自身免疫性/炎癥性疾病自身免疫性血液病；溶血性貧血；再生障礙性貧血；純紅細胞性貧血；特發(fā)性血小板減少性紫癜；全身性紅斑狼瘡；多軟骨炎；硬皮病；多發(fā)性肉芽腫??；皮膚肌炎；慢性活動性肝炎；重癥肌無力；斯-約二氏綜合征；特發(fā)性斯?jié)姳R；自身免疫性炎癥性腸??；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩氏??；內(nèi)分泌性眼??；格雷夫斯氏病；肉樣瘤?。恍∨菅?；慢性過敏性肺炎；原發(fā)性膽汁性肝硬變；青少年糖尿病或I型糖尿??；前眼色素層炎；肉芽腫性色素層炎或后色素層炎；干性角膜結(jié)膜炎；流行性角膜結(jié)膜炎；彌漫性間質(zhì)性肺纖維化或間質(zhì)性肺纖維變性；特發(fā)性肺纖維變性；胰囊性纖維變性；牛皮癬關(guān)節(jié)炎；腎小球性腎炎，伴有或未伴有腎病綜合征；急性腎小球性腎炎；特發(fā)性腎病綜合征；輕微腎病變；炎癥性/過度增生性皮膚??；牛皮癬；特應性皮炎；接觸性皮炎；變應性接觸性皮炎；良性家族性天皰瘡；紅斑性天皰瘡；落葉狀天皰瘡；以及尋常性天皰瘡；預防器官移植后的異體移植物排斥現(xiàn)象；任何類型、病因或發(fā)病機制的炎癥性腸病(IBD)；或者選自以下的炎癥性腸病潰瘍性結(jié)腸炎(UC)；膠原性結(jié)腸炎；息肉狀結(jié)腸炎；透壁性結(jié)腸炎；以及克羅恩氏病(CD)；任何類型、病因或發(fā)病機制的敗血癥性休克；或者選自以下的敗血癥性休克腎衰竭；急性腎衰竭；惡病質(zhì)；瘧疾惡病質(zhì)；垂體性惡病質(zhì)；尿毒病性惡病質(zhì)；心臟性惡病質(zhì)；腎上腺炎惡病質(zhì)或阿迪生??；癌癥惡病質(zhì)；以及因感染人類免疫缺陷病毒(HIV)而導致的惡病質(zhì)；肝損傷；肺動脈高血壓；以及缺氧誘發(fā)肺動脈高血壓；骨質(zhì)流失??；原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；以及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；任何類型、病因或發(fā)病機制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥；或者選自以下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥抑郁癥；帕金森氏病；學習和記憶損傷；遲發(fā)性運動障礙；藥物依賴；動脈硬化性癡呆；以及伴有慢性舞蹈病、威爾遜氏病、震顫麻痹和丘腦萎縮的癡呆；感染，特別是病毒感染，其中這些病毒可促進宿主中TNF-α的生成，或者這些病毒對宿主中TNF-α的上調(diào)(upregulation)很敏感，以致于使病毒的復制或其他病毒活性由此而受到不利影響，它們包括選自以下的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3；cytornegalovirus，CMV；流感；腺病毒；以及皰疹病毒，包括帶狀皰疹和單純皰疹；酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌對TNF-α的upregulation很敏感或者可誘發(fā)宿主中TNF-α的生成，比如真菌性腦膜炎；特別是在與為治療全身性酵母和真菌感染而選擇的其它藥物共用藥時，包括但不限于，多粘菌素類，比如多粘菌素B；咪唑類，比如克霉唑、氯苯甲氧咪唑、咪康唑和酮康唑；三唑類，比如氟康唑和itranazole；以及兩性霉素，比如兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B；缺血再灌注損傷；自身免疫性糖尿?。灰暰W(wǎng)膜自身免疫性；慢性淋巴細胞性白血病；HIV感染；紅斑狼瘡；腎和輸尿管疾?。幻谀蛏称骱臀改c病癥；以及前列腺疾病。
結(jié)構(gòu)式I化合物尤其可用于治療(1)炎癥性疾病和癥狀，包含關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性腎小球性腎炎、皮炎和克羅恩氏??；(2)呼吸系統(tǒng)疾病和情況，包含氣喘、急性呼吸窘迫綜合征、肺慢性炎癥性疾病、支氣管炎、氣管慢性阻塞性疾病以及硅肺；(3)傳染病和情況，包含膿毒病、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、由于細菌、病毒或真菌感染而導致的熱病和肌痛，以及流感；(4)免疫疾病和情況，包含自身免疫性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、移植物與宿主反應、同種移植物排斥、多發(fā)性硬化、牛皮癬和變應性鼻炎；以及(5)其它疾病和情況，包含骨質(zhì)吸收??；再灌注損傷；感染或惡性繼發(fā)性惡病質(zhì)；人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或艾滋病相關(guān)復合征(ARC)繼發(fā)性惡病質(zhì)；瘢痕瘤形成；瘢痕組織形成；1型糖尿??；以及白血病。
本發(fā)明進一步涉及前述結(jié)構(gòu)式I中的優(yōu)選化合物與一種或多種以下物質(zhì)的組合，這些物質(zhì)選自(a)白細胞三烯生物合成抑制劑、5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑和5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑，它們選自zileuton；fenleuton；tepoxalin；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃類化合物，包括Zeneca ZD-2138；SB-210661化合物及其所屬的一類化合物；L 739，010所屬的一類吡啶基取代2-氰基萘化合物；L-746，530所屬的一類2-氰基喹啉化合物；MK-591、MK-886和BAY×1005所屬的一類吲哚和喹啉化合物；(b)白細胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受體拮抗劑，它們選自L-651，392所屬的一類吩噻嗪-3-酮化合物；CGS-25019c所屬的一類脒基化合物；ontazolast所屬的一類苯并噁唑胺化合物；BIIL 284/260所屬的一類苯碳酰亞胺酰胺(benzenecarboximidamide)化合物；zafirlukast、ablukast、montelukast、pranlukast、verlukst(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、iralukast(CGP 45715A)和BAY×7195所屬的一類化合物；(c)PDE IV抑制劑；(d)5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑；或者5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(e)5-脂氧化酶(5-LO)和血小板激活因子(PAF)拮抗劑的雙重抑制劑；(f)白細胞三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗劑；(g)抗組胺藥H1受體拮抗劑，包括cetirizine、loratadine、desloratadine、fexofenadine、astemizole、azelastine和氯苯那敏；(h)胃保護性H2受體拮抗劑；(i)口服用藥或局部用藥的α1和α2腎上腺素能受體激動劑血管收縮性擬交感神經(jīng)藥，它們可用于消除充血腫脹，包括六氫脫氧麻黃堿、去氧腎上腺素、去甲麻黃堿、假麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥間唑啉、鹽酸四氫萘唑啉、鹽酸木甲唑啉以及鹽酸乙基去甲腎上腺素；(j)α1和α2腎上腺素能受體激動劑與5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑的組合；(k)副交感神經(jīng)阻滯藥，包括溴化異丙托品；溴化tiotropium；溴化oxitropium；匹侖西平；以及替?zhèn)愓燮剑?l)β1～β4腎上腺素能受體激動劑，包括異丙喘寧、喘息定、異丙腎上腺素、舒喘靈、舒喘寧、formoterol、salmeterol、叔丁喘寧、orciprenaline、甲磺酸雙甲苯芐醇酯以及吡丁醇；(m)methylxanthanine，包括茶堿和氨茶堿；(n)色甘酸鈉；(o)毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑；(p)COX-1抑制劑(NSAID)；COX-2選擇性抑制劑，包括rofecoxib；以及氧化氮NSAID；(q)I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物；(r)ciclesonide；(s)全身副作用降低的吸入性糖皮質(zhì)激素，包括潑尼松、強的松龍、氟尼縮松、去炎松縮酮、二丙酸氯地米松、budesonide、丙酸fluticasone以及糠酸莫米他松；(t)胰蛋白酶抑制劑；(u)血小板激活因子(PAF)拮抗劑；(v)對內(nèi)生性炎癥性實體(entity)有抵抗活性的單克隆抗體；(w)IPL 576；(x)抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，包括Etanercept、Infliximab和D2E7；(y)DMARD，包括Leflunomide；(z)TCR肽；(aa)白細胞介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(bb)IMPDH抑制劑；(cc)粘連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(dd)組織蛋白酶；(ee)MAP激酶抑制劑；(ff)6-磷酸葡萄糖脫氫酶抑制劑；(gg)激肽-B1和B2受體拮抗劑；(hh)與各種親水基組合的硫金基型金；(ii)免疫抑制劑，比如環(huán)胞霉素、硫唑嘌呤以及甲氨喋呤；(jj)抗痛風藥，比如秋水仙素；(kk)黃嘌呤氧化酶抑制劑，比如吡唑嘧啶醇；(ll)促尿酸尿藥，比如丙磺舒、磺吡唑酮以及苯溴香豆酮；(mm)抗腫瘤藥，特別是抗有絲分裂藥，包括長毒藥屬生物堿比如長春花堿和長春新堿；(nn)生長激素促分泌素；(oo)基質(zhì)(matrix)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，即stromelysin、膠原酶和明膠酶，以及aggrecanase；特別是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、stromelysin-1(MMP-3)、stromelysin-2(MMP-10)以及stromelysin-3(MMP-11)；(pp)變形生長因子(RGFP)；(qq)血小板衍生生長因子(PDGF)；(rr)成纖維細胞生長因子，比如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)；(ss)粒細胞-巨噬細胞集落生成刺激因子(GM-CSF)；(tt)辣椒辣素；(uu)快速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C；SB233412(talnetant)；以及D-4418；以及(vv)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892。
本發(fā)明還涉及一種或多種結(jié)構(gòu)式I化合物與一種或多種其它治療劑的組合，給病人共用藥這些治療劑的目的是獲得某些特別有利的最終療效。這些輔助治療劑也可以是一種或多種前述化合物或者一種或多種現(xiàn)有技術(shù)已知的PDE IV抑制劑，以及本文具體說明過的PDE IV抑制劑。更一般而言，這些輔助治療劑可選自其它類型的治療劑。以下將具體說明這些選擇情況。
根據(jù)本文的用法，在以術(shù)語“共用藥”、“共用藥的”以及“與之組合”修飾前述優(yōu)選化合物和一種或多種其它治療劑時，擬表示的是，而且特指的是以下并且包括以下(a)為有治療需要的病人同時用藥化合物與治療劑的這類組合，此時將這些組分調(diào)配在一起形成單一劑量形式，從而使所述組分基本上同時釋放給所述病人；(b)為有治療需要的病人基本上同時用藥化合物和治療劑的這類組合，此時將這些組分彼此分別調(diào)配成獨立的劑量形式，這些劑量形式被所述病人基本上同時攝入，由此使所述組分基本上同時釋放給所述病人；(c)為有治療需要的病人先后用藥化合物和治療劑的這類組合，此時將這些組分彼此分別調(diào)配成獨立的劑量形式，所述病人在時間上先后攝入這些劑量形式，每次攝入的時間間隔很長，由此使所述組分在基本上不同時的情況下釋放給所述病人；以及(d)為有治療需要的病人先后用藥化合物和治療劑的這類組合，此時將這些組分調(diào)配在一起而形成可按受控方式釋放所述組分的單一劑量形式，由此所述病人可以在同時和/或不同時的情況下以同時、先后和/或交叉的方式攝入這些組分。
一種或多種結(jié)構(gòu)式I化合物也可以與白細胞三烯生物合成抑制劑，即5-脂氧化酶抑制劑和/或5-脂氧化酶激活蛋白拮抗劑組合使用，構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。5-脂氧化酶(5-LO)是可代謝花生四烯酸的兩類酶中的一種，另一類酶是環(huán)氧合酶，COX-1和COX-2。5-脂氧化酶激活蛋白是18kDa膜結(jié)合的花生四烯酸鹽結(jié)合蛋白質(zhì)，它可促進細胞花生四烯經(jīng)由5-脂氧化酶發(fā)生轉(zhuǎn)化?；ㄉ南┧嵊纱吮晦D(zhuǎn)化成5-氫過氧化花生四烯酸(5-HPETE)，并且該途徑最終會導致炎癥性白細胞三烯的生成；因此，如果為了獲得有益效果而介入該途徑時，那么阻抑5-脂氧化酶激活蛋白或5-脂氧化酶自身就是一個很令人滿意的切入點。一種5-脂氧化酶抑制劑是zileuton。以下是幾類可用以與結(jié)構(gòu)式I化合物形成治療組合的白細胞三烯合成抑制劑(a)氧化還原活性劑，包括N-羥基脲；N-烷基異羥肟酸；亞硒酸鹽；羥基苯并呋喃；羥胺；以及兒茶酚；參見Ford-Hutchinson等人的“5-脂氧化酶”，Ann.Rev.Biochem.63，383-417，1994；Weitzel和Wendel，“硒酶(selenoenzyme)經(jīng)由過氧化物氣氛而調(diào)節(jié)白細胞5-脂氧化酶的活性”，J.Biol.Chem.268，6288-92，1993；Bjornstedt等人的“與NADPH和哺乳動物thioredoxin還原酶一起培育的亞硒酸鹽可生成硒化物，該硒化物可抑制花生四烯酸鹽脂氧化酶并且改變活性部位鐵的電子自旋共振譜”，Biochemistry 35，8511-6，1996；以及Stewart等人的“N-羥基脲5-脂氧化酶抑制劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系”，J.Med.Chem.40，1955-68，1997。
(b)烷基化劑以及可與SH基團發(fā)生反應的化合物，已發(fā)現(xiàn)它們可抑制白細胞三烯的活體外合成；參見Larsson等人的“1-氯-2，4，6-三硝基苯對5-脂氧化酶活性和細胞白細胞三烯合成的影響”，Biochem.Pharmacol.55，863-71，1998；以及(c)5-脂氧化酶的競爭抑制劑，它們是基于噻喃并吲哚和甲氧基烷基噻唑結(jié)構(gòu)的，可用作5-脂氧化酶的非氧化還原抑制劑；參見Ford-Hutchinson等人的前述文獻；以及Hamel等人的“作為有效且口服活性的5-脂氧化酶抑制劑的取代型(吡啶基甲氧基)萘——L-739，010的合成、生物圖和藥物動力學”，J.Med.Chem.40，2866-75，1997。
花生四烯酰氧基異羥肟酸鹽可抑制5-脂氧化酶，在這一觀察結(jié)果的指導下發(fā)現(xiàn)了有臨床利用價值的選擇性5-脂氧化酶抑制劑，比如N-羥基脲衍生物zileuton和Abbott-85761，表示如下
另一種N-羥基脲化合物是fenleuton(Abbott-76745) 另一種N-羥基脲化合物是Abbott-79175 Abbott-79175比zileuton的作用持續(xù)時間更長；Brooks等人，J.Pharm.Exp.Therapeut 272 724，1995。
Abbott-85761是以物理性質(zhì)穩(wěn)定且?guī)缀鯁畏稚⒌木鶆蚺渲苿┑男问浇?jīng)氣霧劑用藥方式輸送至肺部的；Gupta等人的“比哥獵狗中5-脂氧化酶抑制劑Abbott-85761的肺部送藥”，International Journal ofPharmaceutics 147，207-218，1997。
Fenleuton、Abbott-79175和Abbott-85761或者它們的任何前述衍生物或tepoxalin可以與前述優(yōu)選化合物組合使用，構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
鑒于對5-LO生物合成途徑的認識，一直以來都在爭論抑制5-脂氧化酶或者拮抗肽或非肽型白細胞三烯受體哪一個更為適宜。據(jù)信5-脂氧化酶抑制劑比LT受體拮抗劑更有優(yōu)勢，因為5-脂氧化酶抑制劑對全系列5-LO產(chǎn)物均有阻抑作用，而LT拮抗劑所產(chǎn)生的影響卻小得多。盡管如此，本發(fā)明實施方案包括優(yōu)選化合物與LT拮抗劑以及5-LO抑制劑的組合，參見下文。5-脂氧化酶抑制劑的化學結(jié)構(gòu)與前述的N-羥基脲和異羥肟酸類化合物不同，它們也可以與優(yōu)選化合物組合使用，構(gòu)成本發(fā)明進一步的實施方案。該不同類型化合物的一個實例是如下結(jié)構(gòu)的N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺 其中X是O或S；R′是甲基、異丙基、正丁基、正辛基或者苯基；而R是正戊基、環(huán)己基、苯基、四氫-1-萘基、1-或2-萘基，或者被Cl、F、Br、CH3、OCH3、SCH3、SO2CH3、CF3或異丙基單或二取代的苯基。優(yōu)選的化合物是 有關(guān)這些化合物的詳細說明參見Beers等人的“N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺作為5-脂氧化酶的有效抑制劑”，Bioorganic & MedicinalChemistry 5(4)，779-786，1997。
另一類不同的5-脂氧化酶抑制劑是2，6-二叔丁基苯酚腙，參見Cuadro等人的“作為5-脂氧化酶抑制劑的2，6-二叔丁基苯酚腙的合成和生物評價”，Bioorganic & Medicinal Chemistry 6，173-180，1998。該類化合物表示如下 其中“Het”是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基；吡啶-2-基；吡嗪-2-基；嘧啶-2-基；4-苯基嘧啶-2-基；4，6-二苯基嘧啶-2-基；4-甲基嘧啶-2-基；4，6-二甲基嘧啶-2-基；4-丁基嘧啶-2-基；4，6-二丁基嘧啶-2-基；以及4-甲基-6-苯基嘧啶-2-基。
N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺或2，6-二叔丁基苯酚腙或者其任何前述衍生物，均可與前述優(yōu)選化合物組合使用，構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
還一種不同類型的5-脂氧化酶抑制劑是Zeneea ZD-2138所屬的甲氧基四氫吡喃 在許多產(chǎn)品中，ZD-2138的選擇性很高，而且口服活性也很高，在口服用藥治療氣喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎時已對其作過評價。有關(guān)ZD-2138及其衍生物的詳細說明參見Crawley等人，J.Med.Chem.，35，2600，1992；以及Crawley等人，J.Med.Chem.36，295，1993。
還一類不同的5-脂氧化酶抑制劑是SB-210661所屬的SmithKlineBeecham化合物 另兩類與之前不同且類型相關(guān)的5-脂氧化酶抑制劑包含MerckFrosst發(fā)明的一系列吡啶基取代2-氰基萘化合物和一系列2-氰基喹啉化合物。這兩類5-脂氧化酶抑制劑的實例分別是L-739，010和L-746，530 有關(guān)L-739，010和L-746，530的詳細情況參見Dube等人的“作為5-脂氧化酶有效抑制劑的喹啉化合物L-746，530的合成和生物圖”，Bioorganic & Medicine Chemistry 8，1255-1260，1998；和WO 95/03309(Friesen等人)。
甲氧基四氫吡喃類化合物包括Zeneca ZD-2138；或化合物SB-210661及其所屬的一類化合物；或L-739，010所屬的一系列吡啶基取代2-氰基化合物，或L-746，530所屬的吡啶基取代2-氰基喹啉化合物；或者任何前述類型化合物的任何前述衍生物，它們可與前述優(yōu)選化合物組合使用，構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
除了5-脂氧化酶以外，另一種在白細胞三烯生物合成中起重要作用的內(nèi)生劑是5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)。與5-脂氧化酶直接產(chǎn)生作用不同，其作用是間接的。盡管如此，可采用5-脂氧化酶激活蛋白拮抗劑來抑制白細胞三烯的細胞合成，因此它也可以與前述優(yōu)選化合物組合使用，構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
與5-脂氧化酶激活蛋白發(fā)生結(jié)合從而阻抑花生四烯酸內(nèi)生庫(pool)利用的化合物可從吲哚和喹啉結(jié)構(gòu)合成得到；參見Ford-Hutchinson等人，文獻同上；Rouzer等人的“有效且特異性的白細胞三烯生物合成抑制劑WK-886，它可阻抑并逆轉(zhuǎn)離子載體激發(fā)的白細胞中5-脂氧化酶的膜結(jié)合作用”，J.Biol.Chem.265，1436-42，1990；和Gorenne等人的“有效的白細胞三烯合成抑制劑{(R)-(2-喹啉-(2-基-甲氧基)苯基)-2-環(huán)戊基乙酸}(BAY×1005)對人類氣管中抗lgE激發(fā)作用的影響”，J.Pharmacol.Exp.Ther.268，868-72，1994。
quiflipon鈉被命名為MK-591，它的結(jié)構(gòu)如下 前述吲哚和喹啉類化合物以及它們所屬的具體化合物MK-591、IVIK-886和BAY×1005，或者任何前述類型化合物的任何前述衍生物，均可以與前述優(yōu)選化合物組合使用，構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
一種或多種結(jié)構(gòu)式I化合物也可以與白細胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受體拮抗劑組合使用。在介導炎癥性反應方面，這些白細胞三烯中最為顯著的是LTB4和LTD4。白細胞三烯受體的這類拮抗劑可參見以下段落。
4-溴-2，7-二甲氧基-3H-吩噻嗪-3-酮，包括L-651，392，是有效的LTB4受體拮抗劑，參見US 4,939,145(Guindon等人)和US 4,845,084(Lau等人) US 5,451,700(Morrissey和Suh)；US 5,488,160(Morrissey)；和US 5,639,768(Morrissey和Suh)描述了一類脒基化合物，包括CGS-25019c。這些LTB4受體拮抗劑以CGS-25019c為代表，其結(jié)構(gòu)是 Ontazolast屬于苯并噁唑胺類LTB4受體拮抗劑，參見EP 535 521(Anderskewitz等人)
這些人還發(fā)現(xiàn)了一類苯碳酰亞胺酰胺化合物，它們是LTB4受體拮抗劑，參見WO 97/21670(Anderskewitz等人)；和WO 98/11119(Anderskewitz等人)；其代表是BIIL 284/260 Zafirlukast是LTC4、LTD4和LTE4受體拮抗劑，其商品名是Accolate_。它屬于一類雜環(huán)酰胺衍生物，參見US 4,859,692(Bernstein等人)；US 5,319,097(Holohan和Edwards)；US 5,294,636(Edwards和Sherwood)；US 5,482,963；US 5,583,152(Bernstein等人)；以及US 5,612,367(Timko等人) Ablukast是LTD4受體拮抗劑，命名為Ro 23-3544/001 Montelukast是LTD4受體拮抗劑，其商品名是Singulair_，參見US 5,565,473 其它LTD4受體拮抗劑包括pranlukast、verlukast(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、iralukast(CGP 45715A)和BAY×7195。
前述的吩噻嗪-3-酮類化合物，包括L-651，392；脒基類化合物，包括CGS-25019c；苯并噁唑胺類化合物，包括Ontazolast；苯碳酰亞胺酰胺類化合物，其代表是BIIL 284/260；雜環(huán)酰胺衍生物，包括Zafirlukast；Ablukast和Montelukast以及它們所屬的各類化合物；或者任何前述類型化合物的任何前述衍生物，均可以與結(jié)構(gòu)式I化合物組合使用，構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
一種或多種結(jié)構(gòu)式I化合物也可以與其它治療劑以及非治療劑共用而形成組合，這是本發(fā)明進一步的實施方案，它們可用于治療本文所述的數(shù)量眾多的不同類型的疾病、病癥和癥狀。所述實施方案包含一種或多種化合物與一種或多種以下化合物的組合(a)PDE IV抑制劑；
(b)5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑；或者5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(c)5-脂氧化酶(5-LO)和血小板激活因子(PAF)拮抗劑的雙重抑制劑；(d)白細胞三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗劑；(e)抗組胺藥H1受體拮抗劑，包括cetirizine、loratadine、desloratadine、fexofenadine、astemizole、azelastine和氯苯那敏；(f)胃保護性H2受體拮抗劑；(g)口服用藥或局部用藥的α1和α2腎上腺素能受體激動劑血管收縮性擬交感神經(jīng)藥，它們可用于消除充血腫脹，包括六氫脫氧麻黃堿、去氧腎上腺素、去甲麻黃堿、假麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥間唑啉、鹽酸四氫萘唑啉、鹽酸木甲唑啉以及鹽酸乙基去甲腎上腺素；(h)α1和α2腎上腺素能受體激動劑與5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑的組合；(i)副交感神經(jīng)阻滯藥，包括溴化異丙托品；溴化tiotropium；溴化oxitropium；匹侖西平；以及替?zhèn)愓燮剑?j)β1～β4腎上腺素能受體激動劑，包括異丙喘寧、喘息定、異丙腎上腺素、舒喘靈、舒喘寧、formoterol、salmeterol、叔丁喘寧、orciprenaline、甲磺酸雙甲苯芐醇酯以及吡丁醇；(k)茶堿和氨茶堿；(l)色甘酸鈉；(m)毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑；(n)COX-1抑制劑(NSAID)；COX-2選擇性抑制劑，包括rofecoxib；和氧化氮NSAID；(o)I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物；(p)Ciclesonide；(q)全身副作用降低的吸入性糖皮質(zhì)激素，包括潑尼松、強的松龍、氟尼縮松、去炎松縮酮、二丙酸氯地米松、budesonide、丙酸fluticasone以及糠酸莫米他松；
(r) 胰蛋白酶抑制劑；(s) 血小板激活因子(PAF)拮抗劑；(t) 對內(nèi)生性炎癥性實體有抵抗活性的單克隆抗體；(u) IPL 576；(v) 抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，包括Etanercept、Infliximab和D2E7；(w) DMARD，包括Leflunomide；(x) TCR肽；(y) 白細胞介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(z) IMPDH抑制劑；(aa) 粘連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(bb) 組織蛋白酶；(cc) MAP激酶抑制劑；(dd) 6-磷酸葡萄糖脫氫酶抑制劑；(ee) 激肽-B1和B2受體拮抗劑；(ff) 與各種親水基組合的硫金基型金；(gg) 免疫抑制劑，比如環(huán)胞霉素、硫唑嘌呤以及甲氨喋呤；(hh) 抗痛風藥，比如秋水仙素；(ii) 黃嘌呤氧化酶抑制劑，比如吡唑嘧啶醇；(jj) 促尿酸尿藥，比如丙磺舒、磺吡唑酮以及苯溴香豆酮；(kk) 抗腫瘤藥，特別是抗有絲分裂藥，包括長毒藥屬生物堿比如長春花堿和長春新堿；(ll) 生長激素促分泌素；(mm) 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，即stromelysin、膠原酶和明膠酶，以及aggrecanase；特別是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、stromelysin-1(MMP-3)、stromelysin-2(MMP-10)以及stromelysin-3(MMP-11)；(nn) 變形生長因子(RGFβ)；(oo) 血小板衍生生長因子(PDGF)；(pp) 成纖維細胞生長因子，比如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)；
(qq) 粒細胞-巨噬細胞集落生成刺激因子(GM-CSF)；(rr) 辣椒辣素；(ss) 快速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C；SB233412(talnetant)；以及D-4418；(tt) 彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；和(uu) 腺甙A2a受體拮抗劑。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有用性能的化合物的新用途，特別是可用于制藥的那些化合物。
已發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式I化合物及其鹽具有非常有價值的藥理性能，而且在治療心肌疾病時的耐受性也很好。
結(jié)構(gòu)式I化合物可用作人用和獸用藥中的藥物活性成分。它們還可用作制備其它藥物活性成分時的中間體。
因此，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I化合物及權(quán)利要求1結(jié)構(gòu)式I化合物的制備方法，以及它們的鹽和溶劑合物，特別是其藥理耐受性鹽和溶劑合物，其特征在于使結(jié)構(gòu)式II化合物 其中R1和R2按照前述進行定義，與結(jié)構(gòu)式III化合物發(fā)生反應 其中X、R3和Q按照前述進行定義，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化羥基，或者其特征在于使結(jié)構(gòu)式IV化合物 其中R1和R2按照前述進行定義，與結(jié)構(gòu)式V化合物發(fā)生反應L-Q-R3V其中Q和R3按照權(quán)利要求1進行定義，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化羥基，和/或其特征在于通過酸處理將結(jié)構(gòu)式I堿性化合物轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
術(shù)語“結(jié)構(gòu)式I化合物的溶劑合物”指的是惰性溶劑分子在結(jié)構(gòu)式I化合物上的加合物，該加合物是通過相互之間的吸引力而形成的。溶劑合物比如是一水合物或二水合物或者醇化物。
在本文上下文中，基團R1、R2、R3、R4、A1、A2、Hal、X、Q和L按照結(jié)構(gòu)式I、II、III、IV和V進行定義，除非另有明確指出。
A1和A2合在一起還可以構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烯基，此時A1和A2直接與CA1A2-、NA1A2-或CONA1A2-基團中的碳或氮原子結(jié)合。因此，與A1和A2結(jié)合的所述基團，其碳或氮原子就是所得到的環(huán)烷基或環(huán)烯基部分的環(huán)組分。另外，一個或多個CH2-基團，優(yōu)選僅一個CH2-基團，被-S-、-O-、-NH-、-NA-、-NCOA1-或-NCOOA1-所替代。
A1和A2彼此獨立地優(yōu)選烷基，更優(yōu)選被1～5個氟和/或氯原子取代的烷基，還更優(yōu)選合在一起構(gòu)成環(huán)烷基。
在前述結(jié)構(gòu)式中，烷基優(yōu)選非支化型的，并且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子、1、2、3、4、5或6個碳原子，并且優(yōu)選甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，而且更優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還有正戊基、新戊基、異戊基或正己基。特別優(yōu)選甲基、乙基、三氟甲基、丙基、異丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。
環(huán)烷基優(yōu)選含有3～7個碳原子，并且優(yōu)選環(huán)丙基或環(huán)丁基，更優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基，而且還有環(huán)庚基，特別優(yōu)選環(huán)戊基。
鏈烯基優(yōu)選烯丙基、2-或3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基，更優(yōu)選4-戊烯基、異戊烯基或5-己烯基。
亞烷基優(yōu)選非支化型的，并且優(yōu)選亞甲基或亞乙基，更優(yōu)選亞丙基或亞丁基。
亞烷基環(huán)烷基優(yōu)選含有5～10個碳原子，并且優(yōu)選亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基，更優(yōu)選亞甲基環(huán)戊基、亞甲基環(huán)己基或亞甲基環(huán)庚基，或者還可以是亞乙基環(huán)丙基、亞乙基環(huán)丁基、亞乙基環(huán)戊基、亞乙基環(huán)己基或亞乙基環(huán)庚基、亞丙基環(huán)庚基、亞丙基環(huán)己基、亞丁基環(huán)戊基或亞丁基環(huán)己基。
Hal優(yōu)選F、Cl或Br，但還可以是I，特別是F或Cl。
基團R1和R2可以相同或不同，其中R1可以處于R2的鄰位或間位。它們彼此獨立地比如是羥基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或I，或者二者合在一起構(gòu)成亞甲基二氧基。但是，它們各自優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基，還有氟、二氟或三氟甲氧基或者1-氟、2-氟、1，2-二氟、2，2-二氟、1，2，2-三氟或2，2，2-三氟乙氧基。
R1特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基、環(huán)戊氧基或異丙氧基。R1特別優(yōu)選處于R2的鄰位。R2特別優(yōu)選甲氧基或乙氧基。
R3優(yōu)選A1、F、Cl、Br或I、羥基、NH2、O-烷基、NO2、烷基氨基、環(huán)烷基氨基或二烷基氨基，其中烷基和環(huán)烷基符合某一前述定義，或者 或 R3特別優(yōu)選NH2、NO2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或F、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基， 或 其中A3是1～12個碳原子的烷基。A3優(yōu)選6、7、8、9、10、11或12個碳原子的正烷基，特別是7或11個碳原子的烷基。
X優(yōu)選H、F或Cl，特別是H。
Q優(yōu)選1～10個碳原子的亞烷基，其中1～3個碳原子可被-O-、-NH-或-NA1-所替代，特別是亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基、亞正戊基、亞正己基或亞正庚基，以及以下基團-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，CH2CH2CH2OCH2CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2CH2NA1CH2CH2-，其中A1的定義同前。
-O-Q-R3基團在取代苯環(huán)時優(yōu)選間位或?qū)ξ蝗〈?，特別是對位取代。
在本發(fā)明全文中，所有重復出現(xiàn)的基團均可以相同或不同，即，彼此獨立。因此，本發(fā)明特別涉及結(jié)構(gòu)式I化合物，其中至少一個所述基團符合某一前述優(yōu)選定義。這些化合物的某些優(yōu)選基團可用如下副結(jié)構(gòu)式la～lh表示，這些副結(jié)構(gòu)式與結(jié)構(gòu)式I一致并且其中未具體指出的基團與就結(jié)構(gòu)式I所做的定義相同，但是其中在la中，每個R1和R2彼此獨立地是OA1；在lb中，每個R1和R2彼此獨立地是OA1，每個A1和A2彼此獨立地是1～12個碳原子的烷基或者3～7個碳原子的環(huán)烷基；在lc中，每個R1和R2彼此獨立地是OA1，每個A1和A2彼此獨立地是1～12個碳原子的烷基或者3～7個碳原子的環(huán)烷基，R3是A1、F、Cl、羥基、NH2、OA1、NO2、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、二烷基氨基、 或 在ld中，每個R1和R2彼此獨立地是OA1，每個A1和A2彼此獨立地是1～12個碳原子的烷基或者3～7個碳原子的環(huán)烷基，R3是A1、F、Cl、羥基、NH2、OA1、NO2、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、二烷基氨基、 或 Q是1～10個碳原子的亞烷基，其中1～3個碳原子可被-O-所替代；在le中，每個R1和R2彼此獨立地是OA1，每個A1和A2彼此獨立地是1～12個碳原子的烷基或者3～7個碳原子的環(huán)烷基，R3是NH2、NO2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或F、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基， 或 其中A3是1～12個碳原子的烷基，Q是1～10個碳原子的亞烷基，其中1～3個碳原子可被-O-所替代；在lf中，每個R1和R2彼此獨立地是OA1，每個A1和A2彼此獨立地是1～12個碳原子的烷基或者3～7個碳原子的環(huán)烷基，R3是NH2、NO2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或F、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基， 或 其中A3是1～12個碳原子的烷基，Q是亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基、亞正戊基、亞正己基或亞正庚基，或者以下基團-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2CH2OCH2CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-，-CH2CH2CH2NA1CH2CH2CH2NA1CH2CH2-，其中A1的定義同前；在lg中，R1是乙氧基，處于R2的鄰位，R2是甲氧基；在lh中，R1是乙氧基，處于R2的鄰位，R2是甲氧基，每個A1和A2彼此獨立地是1～12個碳原子的烷基或者3～7個碳原子的環(huán)烷基，R3是A1、F、Cl、羥基、NH2、OA1、NO2、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、二烷基氨基、 或 Q是1～10個碳原子的亞烷基，其中1～3個碳原子可被-O-所替代；在li中，R1是環(huán)戊氧基，處于R2的鄰位，R2是甲氧基；在lj中，R1是環(huán)戊氧基，處于R2的鄰位，R2是甲氧基，每個A1和A2彼此獨立地是1～12個碳原子的烷基或者3～7個碳原子的環(huán)烷基，R3是A1、F、Cl、羥基、NH2、OA1、NO2、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、二烷基氨基、 或 Q是1～10個碳原子的亞烷基，其中1～3個碳原子可被-O-所替代。
特別優(yōu)選的是結(jié)構(gòu)式I1～I74化合物









及其鹽和溶劑合物。
結(jié)構(gòu)式I化合物，還有制備這些化合物時所用的原料，均可按照本身已知的方法進行制備，這些內(nèi)容在文獻中均有說明(標準著作比如Houben-Weyl的《有機化學方法》，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，這類反應在這些已知且適于所述反應的反應條件下很精確。本文也可以采用本身已知的變形方法，但本文不再贅述。
如果L是活性酯化羥基，那么L優(yōu)選1～6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或者6～10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)妆交酋Ｑ趸€有2-萘磺酰氧基)。而且，活性酯化羥基L也可以就地生成，比如與聚合態(tài)或單體態(tài)三苯基膦或其它膦，以及二叔丁基偶氮二甲酸酯或類似的偶氮二甲酸酯發(fā)生反應即可制得。
根據(jù)需要，原材料也可以就地生成，非但不將其從反應混合物中分離出去，而且還使之立即進一步轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式I化合物。另一方面，反應也可以逐步進行。
結(jié)構(gòu)式I化合物優(yōu)選通過使結(jié)構(gòu)式II化合物與結(jié)構(gòu)式III化合物發(fā)生反應而制得。
某些結(jié)構(gòu)式II和III原料化合物是已知的。如果不是已知的，則可以通過本身已知的方法進行制備。
具體來講，結(jié)構(gòu)式II化合物與結(jié)構(gòu)式III化合物的反應可在有或無溶劑存在的情況下進行，溶劑優(yōu)選惰性溶劑，溫度為約-20～約150℃，優(yōu)選20～100℃。
適宜溶劑的實例是烴類，比如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，比如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氨甲烷；醇類，比如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，比如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚類，比如乙二醇單甲醚或單乙醚，或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，比如丙酮或丁酮；酰胺，比如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，比如乙腈；亞砜類，比如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，比如硝基甲烷或硝基苯；酯類，比如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
結(jié)構(gòu)式I化合物還可通過使結(jié)構(gòu)式IV化合物與結(jié)構(gòu)式V化合物發(fā)生反應而制得。結(jié)構(gòu)式IV和V原料化合物一般是已知的。如果不是已知的，則可以按照本身已知的方法進行制備。
在結(jié)構(gòu)式III化合物中，基團-CO-L-是預活化的羧酸，優(yōu)選酰鹵。
結(jié)構(gòu)式IV化合物與結(jié)構(gòu)式V化合物發(fā)生反應時，其反應條件在反應時間、溫度和溶劑方面與結(jié)構(gòu)式II化合物和結(jié)構(gòu)式III化合物的反應相同。
結(jié)構(gòu)式I所涵蓋的化合物可以是組成原子能按兩種或多種不同方式形成空間排列的那些化合物，盡管其連接方式是相同的。因此，所述化合物是以立體異構(gòu)體的形式存在的。如果這些立體異構(gòu)體不是彼此可重合的鏡象，那么它們就是有手性的對映異構(gòu)體，因為其組成結(jié)構(gòu)中存在著一個或多個不對稱碳原子。對映異構(gòu)體有旋光性，因此是可以區(qū)分的，因為它們使偏振光平面發(fā)生等量旋轉(zhuǎn)，但方向相反。
結(jié)構(gòu)式I化合物立體化學的所有已知特性均視為本發(fā)明的一部分。因此，本發(fā)明范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)式I化合物包括立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、單個對映異構(gòu)體、所述對映異構(gòu)體的外消旋混合物，以及人工混合物，即人造混合物，該混合物所含的對映異構(gòu)體的百分數(shù)與所述對映異構(gòu)體在外消旋混合物中的百分數(shù)不同。如果結(jié)構(gòu)式I化合物包含非對映異構(gòu)體型立體異構(gòu)體，那么單個非對映異構(gòu)體以及任何兩種或多種所述非對映異構(gòu)體的任意比例混合物也是包括在所述化合物范圍之內(nèi)的。
舉例而言，如果結(jié)構(gòu)式I化合物中存在著一個不對稱碳原子，那么就形成了(-)(R)和(+)(S)對映異構(gòu)體，所述化合物范圍內(nèi)包括該化合物的所有有治療活性并且可用于治療或預防本文詳述過的疾病和情況的藥用鹽形式、前體藥物和代謝產(chǎn)物。如果結(jié)構(gòu)式I化合物以(-)(R)和(+)(S)對映異構(gòu)體的形式存在，而且如果全部、基本上全部或者大部分治療活性份額僅歸因于其中一個所述對映異構(gòu)體，和/或不希望的副作用僅歸因于其中一個所述對映異構(gòu)體，那么所述化合物范圍內(nèi)還包括純(+)(S)對映異構(gòu)體或者純(-)(R)對映異構(gòu)體。如果兩種異構(gòu)體的生物活性基本上沒有區(qū)別，所述結(jié)構(gòu)式I化合物范圍內(nèi)還包括合在一起構(gòu)成外消旋混合物的(+)(S)對映異構(gòu)體和(-)(R)對映異構(gòu)體，或者任何適宜量比的非外消旋混合物。
比如，如果結(jié)構(gòu)式I化合物存在著一對或一組對映異構(gòu)體，那么這些異構(gòu)體的特定生物活性和/或物理和化學性質(zhì)可以提示我們，按哪些比例使用所述對映異構(gòu)體來組構(gòu)最終的治療產(chǎn)品。舉例而言，如果存在著一對對映異構(gòu)體，可采用如下比例，比如90％(R)-10％(S)；80％(R)-20％(S)；70％(R)-30％(S)；60％(R)-40％(S)；50％(R)-50％(S)；40％(R)-60％(S)；30％(R)-70％(S)；20％(R)-80％(S)；以及10％(R)-90％(S)。如果結(jié)構(gòu)式I化合物有對映異構(gòu)體，那么在評價完各種對映異構(gòu)體的性能之后，在組構(gòu)最終治療產(chǎn)品時，可按直接方式來確定一種或多種具有某些所需性能的所述對映異構(gòu)體的適宜量比。
因此，本發(fā)明也涉及旋光形式(立體異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體、外消旋異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及這些化合物的鹽和溶劑合物。術(shù)語化合物溶劑合物指的是惰性溶劑分子在化合物上的加合物，該加合物是通過相互之間的吸引力而形成的。溶劑合物比如是一水合物或二水合物或者醇化物。
術(shù)語藥用衍生物指的是，比如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前體藥物化合物。術(shù)語前體藥物衍生物指的是，比如經(jīng)比如烷基或?；⑻腔蚨屉母男赃^的結(jié)構(gòu)式I化合物，這些衍生物在機體中可發(fā)生快速解離而生成本發(fā)明的有效化合物。這些藥用衍生物還包括本發(fā)明化合物的可生物降解的高分子衍生物，比如參見Int.J.Pharm.115，61-67(1995)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I化合物的混合物，比如兩種非對映異構(gòu)體的混合物，其比例比如是1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。特別優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。
利用酸可將結(jié)構(gòu)式I堿轉(zhuǎn)化成締合的酸加成鹽，比如使等當量的堿與酸在溶劑中發(fā)生反應，優(yōu)選惰性溶劑比如乙醇，然后蒸發(fā)之即可。對該反應適宜的酸特別是提供藥用酸的那些酸類。因此，可以采用無機酸，比如硫酸、硝酸、氫鹵酸比如鹽酸或氫溴酸、磷酸比如正磷酸，或者氨基磺酸，還有有機酸，特別是脂肪族、脂環(huán)族、芳代脂肪族、芳香族或雜環(huán)族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，比如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和二磺酸，或者十二烷基硫酸。藥用酸鹽，比如苦味酸鹽，可用來分離和/或純化結(jié)構(gòu)式I化合物。
另一方面，根據(jù)需要，可利用堿從鹽中釋放出結(jié)構(gòu)式I自由堿(比如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)。
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I化合物及其藥用鹽和溶劑合物作為藥物的用途。
本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式I化合物及其藥用鹽和溶劑合物作為磷酸二酯酶IV抑制劑的用途。
本發(fā)明進一步涉及結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物制備藥物制劑的用途，特別是以非化學方法進行制備。在此情況下，它們可與至少一種固體、流體和/或半流體賦形劑或輔助劑組合而轉(zhuǎn)化成適宜的劑量形式，根據(jù)需要，該劑量形式還包括一種或多種其它活性成分。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，它包含至少一種結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其一種藥用鹽和/或溶劑合物。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式I化合物對磷酸二酯酶IV有選擇性抑制作用，這與細胞內(nèi)cAMP的升高有關(guān)(N.Sommer等人，Nature Medicine，1，244-248(1995))。
PDE IV的抑制作用比如可按照與C.W.Davis的Biochim.Biophys.Acta 797，354-362(1984)類似的方法進行證實。本發(fā)明化合物對磷酸二酯酶IV的親和力可通過測定IC50值進行測量(酶活性達到50％抑制時所需的抑制劑濃度)。
本發(fā)明優(yōu)選提供了前述化合物的制藥用途，該藥物可用于治療心肌疾病，其中所述心肌疾病具有炎癥性和免疫學特征。
本發(fā)明最優(yōu)選提供結(jié)構(gòu)式I化合物的制藥用途，該藥物可用于治療冠狀動脈疾病、可逆或非可逆心肌缺血/再灌注損傷、急性或慢性心力衰竭和再狹窄，包括固定模內(nèi)再狹窄和固定模副間再狹窄。
本發(fā)明還提供了前述化合物的制藥用途，該藥物可用于治療嚴重程度各異(NYHA的I～IV類)的梗塞性或充血性心力衰竭之后的室重新再造。
治療所述疾病的制劑可用作醫(yī)學或獸醫(yī)學中的藥物。適宜的賦形劑是適于小腸內(nèi)(比如口服用藥)、胃腸外、局部或鼻部(比如鼻噴霧劑)用藥并且不與本發(fā)明新型化合物發(fā)生反應的有機或無機物質(zhì)，比如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物比如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適于口服用藥的特別是片劑、丸劑、糖衣片劑、膠囊、散劑、粒劑、糖漿、液汁或滴劑，適于直腸用藥的是栓劑，適于胃腸外用藥的是溶液，優(yōu)選油基或水性溶液，還有懸液、乳劑或植入物，而適于局部用藥的是軟膏、乳膏或散劑。本發(fā)明的新型化合物還可經(jīng)過冷凍干燥，所得到的冷凍干燥物比如可用于制備注射制劑。所述制劑可以經(jīng)過消毒和/或包含輔助劑，比如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、滲透壓改良鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑以及香料和/或一種或多種其它活性成分，比如一種或多種維生素。
以下說明涉及的是，前述定義的優(yōu)選化合物和根據(jù)需要而采用的其它治療劑或非治療劑，與絕大多數(shù)情況下采用的常規(guī)藥用載體的組合方式，它們所形成的是適于不同用藥途徑的劑量形式，這些劑量形式可針對任何給定患者使用，并且適用于任何給定患者的受治疾病、病癥或癥狀。
本發(fā)明的藥物組合物包含任何一種或多種前述的本發(fā)明抑制性化合物，或其前述藥用鹽，以及根據(jù)性質(zhì)和預期作用而采用的藥用載體，這些載體都是相關(guān)領(lǐng)域中已知的。
活性成分可以與載體物質(zhì)組合而形成單一劑量形式，其用量隨著受治主體以及特定用藥模式的不同而不同。但應該知道的是，針對任何特定患者的特定劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所用的特定化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、用藥時間、排泄頻率、藥物共用情況，以及治療醫(yī)師的診斷和具體受治疾病的嚴重程度。活性成分的用量還將取決于根據(jù)需要可能與活性成分共用藥的治療劑或預防藥。
優(yōu)選化合物的使用形式可以是酸、酯或者所述化合物所屬的其它化合物化學類別。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括以衍生自各種有機和無機酸和堿的藥用鹽形式使用的這些化合物。包含優(yōu)選化合物的活性成分一般都是以鹽的形式使用的，特別是在與所述活性成分的自由形式或者所述活性成分以前所用的其它鹽形式相比，所述鹽形式為所述活性成分賦予改善的藥物動力學性能的情況下。所述活性成分的藥用鹽形式初步而言可能會賦予所述活性成分之前所沒有的適宜的藥物動力學性能，但是考慮到它在體內(nèi)的治療活性，它們甚至可能會有利地影響所述活性成分的藥物藥效。
所述活性成分可能會受到有利影響的藥物動力學性能包括，比如所述活性成分穿過細胞膜的輸送方式，這進而可能會直接且有利地影響所述活性成分的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。雖然藥物組合物的用藥途徑很重要，而且各種解剖、生理和病理因素對生物有效性有影響，但是所述活性成分的溶解度一般取決于所采用的具體鹽形式的特性。而且，本領(lǐng)域的熟練人員都知道，所述活性成分的水溶液可使所述活性成分最為快速地吸收到受治患者體內(nèi)，而就脂溶液和懸液，以及固體劑量形式而言，所述活性成分的吸收就沒那么快速了。口服攝入所述活性成分是最優(yōu)選的用藥途徑，因為它安全、方便且經(jīng)濟，但口服劑量形式的吸收可能會受到一些物理特性的不利影響，比如極性、因胃腸粘膜受刺激而導致的嘔吐現(xiàn)象、消化酶和低pH值的破壞作用、食物或其它藥物存在時的不規(guī)律吸收或propulsion以及粘膜、腸內(nèi)菌叢或肝臟酶的代謝作用。將所述活性成分調(diào)配成不同的藥用鹽形式可以有效地解決或減輕口服劑量形式吸收所遇到的一個或多個前述問題。
在之前進一步引述的藥用鹽中，優(yōu)選的用藥鹽包括但不限于，乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、甲基葡胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫羥蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇。
本發(fā)明范圍內(nèi)包括復鹽形式，此時本發(fā)明優(yōu)選化合物含有一個以上能夠形成這類藥用鹽的基團。典型復鹽形式的實例包括但不限于，酒石酸氫鹽、雙乙酸鹽、雙富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉和三鹽酸鹽。
本發(fā)明的藥物組合物包含權(quán)利要求1、2或3所定義的任何一種或多種前述抑制性化合物，或者其前述藥用鹽，以及根據(jù)性質(zhì)和預期作用而采用的藥用載體，這些載體在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
本文所用的術(shù)語“載體”包括適宜的稀釋劑、賦形劑、佐劑、賦形劑、加溶助劑、粘度改良劑、防腐劑以及熟練人員已知在最終藥物組合物中可提供有利性能的其它藥劑。為了舉例說明這些載體，以下是可能在本發(fā)明組合物中使用的藥用載體的簡要概括，然后是對各類成分所作的詳細說明。典型的載體包括但不限于，離子交換組合物；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，比如人類血清白蛋白；磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸部分甘油酯的混合物；氫化棕櫚油；水；鹽或電解質(zhì)，比如醇溶谷蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉和鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯基吡咯烷酮；纖維素基物質(zhì)，比如羧甲基纖維素鈉；聚乙二醇；聚丙烯酸鹽；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及羊毛脂。
更具體而言，本發(fā)明藥物組合物中所用的載體包含各種類別和種類的添加劑，它們可獨立地選自以下段落中提到的那些。
添加酸化劑或堿化劑的目的是達到所需或規(guī)定的pH值，它們包含酸化劑，比如乙酸、冰乙酸、蘋果酸和丙酸。可采用更強的酸，比如鹽酸、硝酸和硫酸，但并不太優(yōu)選。堿化劑包括，比如乙二胺四乙醇(edetol)、碳酸鉀、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉和氫氧化鈉。也可以采用含有活性氨基的堿化劑，比如二乙醇胺和三乙醇胺。
如果藥物組合物是以高壓氣霧劑的形式輸送的，就需要氣霧劑推進劑。這類推進劑包括，比如適宜的氟氯烴類，比如二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷；氮氣；或者揮發(fā)性烴類，比如丁烷、丙烷、異丁烷或其混合物。
如果藥物組合物是局部施用在皮膚上的，該皮膚已有多處區(qū)域似乎已因遭遇不利情況或者受到擦傷或割傷而使皮膚曝露至細菌、真菌或原生動物感染，則需要添加抗微生物藥，包括抗菌藥、抗真菌藥和抗原生動物藥。抗微生物藥包括這類化合物比如芐醇、氯丁醇、苯基乙醇、苯基乙酸汞、山梨酸鉀和山梨酸?？拐婢幇ㄟ@類化合物比如苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉。
向本發(fā)明藥物組合物中添加抗微生物防腐劑的目的是為其提供保護，防止可能有害的微生物的生長，微生物一般都侵害水相，但有時也在組合物的油相中生長。因此，兼有水溶性和脂溶性的防腐劑是符合需要的。適宜的抗微生物防腐劑包括，比如對羥基苯甲酸烷基酯、丙酸鹽、苯氧基乙醇、甲基對羥基苯甲酸鈉、丙基對羥基苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、潔爾滅、氯化芐甲乙氧銨、芐醇、乙內(nèi)酰脲衍生物、季銨化合物和陽離子聚合物、咪唑烷基脲、二偶氮烷基脲和乙二胺四乙酸三鈉(EDTA)。防腐劑的優(yōu)選用量為占組合物總量的約0.01重量％～2.0重量％。
添加抗氧化劑的目的是保護藥物組合物的全體成分，使其免遭組合物自身或使用環(huán)境中存在的氧化劑的破壞或降解作用，比如anoxomer、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、偏亞硫酸氫鉀、丙基辛基和十二烷基五倍子酸酯、偏亞硫酸氫鈉、二氧化硫和生育酚。
緩沖劑的作用是使組合物在制備結(jié)束后保持所需的pH值，使其免受外部藥劑以及組合物中各組分平衡移動的影響。緩沖劑選自藥物組合物制備領(lǐng)域中熟練人員已知的那些，比如乙酸鈣、偏磷酸鉀、一代磷酸鉀和酒石酸。
使用螯合劑可有助于保持藥物組合物的離子強度，而且它們還可與破壞性化合物和金屬結(jié)合并除去之，包括比如乙二胺四乙酸二鉀、乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸。
在局部施用的情況下，可向本發(fā)明藥物組合物中添加皮膚病活性劑，它們包括愈傷藥，比如肽衍生物、酵母、泛醇、己基間苯二酚、苯酚、鹽酸四環(huán)素、lamin和激動素；治療皮膚癌用的視黃醛衍生物，比如視黃醇、全反維生素A酸、異維甲酸、全反視黃酸鹽、acitretin和arotinoid；治療皮膚感染用的溫和抗菌藥，比如間苯二酚、水楊酸、過氧化苯甲酰、紅霉素-過氧化苯甲酰、紅霉素和氯潔霉素；治療體癬、腳癬、念珠菌病和花斑癬抗真菌藥，比如灰黃霉素、吡咯類比如咪康唑、氯苯甲氧咪唑、itraconazole、氟康唑和酮康唑，以及烯丙基胺比如乃夫芬和terfinafine；治療皮膚單純皰疹、帶狀皰疹和水痘用的抗病毒藥，比如無環(huán)鳥苷、famciclovir和valacyclovir；治療瘙癢、特應性皮炎和接觸性皮炎用的抗組胺藥，比如苯海拉明、特非那定、asternizole、loratadine、cetirizine、acrivastine和temilastine；緩解疼痛、刺激和瘙癢用的局部麻醉劑，比如苯佐卡因、利多卡因、狄布卡因和鹽酸丙嗎卡因；緩解疼痛和炎癥的局部止痛藥，比如甲基水楊酸酯、樟腦、薄荷醇和間苯二酚；預防感染用的局部抗菌劑，比如潔爾滅和聚乙烯吡咯烷酮碘；以及維生素及其衍生物比如生育酚、生育酚乙酸酯、視黃酸和視黃醇。
分散劑和懸浮劑在制備穩(wěn)定型配制劑時可用作助劑，它們包括比如poligeenan、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅。
潤膚劑是軟化和滋潤皮膚用的藥劑，特別可用于因過量失水而干燥的皮膚，優(yōu)選非油性且水溶性的。這類藥劑可與旨在局部用藥的本發(fā)明藥物組合物一起使用，它們包括比如烴油和蠟、三甘油酯、乙酰化單甘油酯、C10-C20脂肪酸的甲酯和其它烷基酯、C10-C20脂肪酸、C10-C20脂肪醇、羊毛脂及其衍生物、多元醇酯比如聚乙二醇酯(200～600)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蠟酯、磷脂和甾醇；制備水包油型乳劑時所用的乳化劑；賦形劑，比如laurocapram和聚乙二醇單甲醚；致濕劑，比如山梨醇、甘油和透明質(zhì)酸；軟膏基質(zhì)，比如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和聚羥亞烴；滲透增強藥，比如二甲基異山梨醇、二甘醇單乙醚、1-十二烷基氮雜環(huán)己-2-酮和二甲基亞砜(DMSO)；防腐劑，比如潔爾滅、氯化芐甲乙氧銨、對羥基苯甲酸烷基酯、乙內(nèi)酰脲衍生物、氯化十六烷基吡啶鎓、對羥基苯甲酸丙酯、季銨化合物比如苯甲酸鉀，以及硫柳汞；螯合劑，包含環(huán)糊精；溶劑，比如丙酮、乙醇、水合戊烯、丁醇、玉米油、棉子油、乙酸乙酯、甘油、1，6-己二醇、異丙醇、異硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、礦物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂基醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油以及純凈水；穩(wěn)定劑，比如糖二酸鈣和百里酚；表面活性劑，比如氯化吡胺月酯；laureth 4，即α-十二烷基-ω-羥基-聚(氧-1，2-乙二基)或聚乙二醇單十二烷基醚。
乳化劑包括乳化和增稠劑以及乳化輔助劑，它們可用于制備水包油型乳劑，此時乳劑構(gòu)成了本發(fā)明藥物組合物的基礎。這類乳化劑包括，比如非離子乳化劑比如C10-C20脂肪醇以及所述脂肪醇與2～20mol環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷的縮合產(chǎn)物、(C6-C12)烷基酚與2～20mol環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物、乙二醇單和二C10-C20脂肪酸酯、C10-C20脂肪酸單甘油酯、二甘醇、聚乙二醇MW 200～6000、聚丙二醇MW 200～3000，特別是山梨糖醇、脫水山梨糖醇、聚氧乙烯山梨糖醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇、親水性蠟酯、十六醇十八醇混合物、油醇、羊毛脂醇、膽固醇、單和二甘油酯、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇和聚乙二醇的單和二硬脂酸混合酯、丙二醇單硬脂酸酯以及羥丙基纖維素。也可以采用含有活性氨基的乳化劑，一般包括陰離子乳化劑，比如脂肪酸皂，比如C10-C20脂肪酸的鈉、鉀和三乙醇胺皂；堿金屬、銨或取代銨的(C10-C30)烷基硫酸鹽、(C10-C30)烷基磺酸鹽以及(C10-C50)烷基乙氧基醚磺酸鹽。其它適宜的乳化劑包括蓖麻油和氫化蓖麻油；卵磷脂；以及2-丙烯酸聚合物，還有丙烯酸聚合物，二者均被蔗糖烯丙基醚和/或季戊四醇所交聯(lián)，這些產(chǎn)品有著多種粘度，而且產(chǎn)品牌號也有carbomer 910、934、934P、940、941和1342多種。也可以采用帶有活性氨基的陽離子乳化劑，包括基于季銨、嗎啉鎓和吡啶鎓化合物的那些。同樣也可以采用帶有活性氨基的兩性乳化劑，比如可可甜菜堿、月桂基二甲基氧化胺和椰油酰基咪唑啉。有用的乳化和增稠劑還包括十六烷醇和硬脂酸鈉；以及乳化輔助劑，比如油酸、硬脂酸和硬脂醇。
賦形劑包括，比如laurocapram和聚乙二醇單甲醚。如果本發(fā)明的藥物組合物是局部施用的，則有可能會用到滲透增強劑，它們包括比如二甲基異山梨醇、二甘醇單乙醚、1-十二烷基氮雜環(huán)己-2-酮以及二甲基亞砜(DMSO)。這些組合物一般也包括軟膏基質(zhì)，比如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和聚羥亞烴，它是聚氧乙烯與聚氧丙烯的嵌段共聚物，也可用作表面活性劑或乳化劑。
防腐劑的作用是保護本發(fā)明的藥物組合物，使其免遭環(huán)境微生物的攻擊，它們包括比如潔爾滅、氯化芐甲乙氧銨、對羥基苯甲酸烷基酯、乙內(nèi)酰脲衍生物、氯化十六烷基吡啶鎓、一硫代甘油、苯酚、苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、咪唑烷基脲、脫氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸丙酯、季銨化合物，特別是聚合物比如polixetonium chloride，苯甲酸鉀、甲醛合次硫酸氫鈉、丙酸鈉以及硫柳汞。
螯合劑的作用是改善本發(fā)明藥物組合物的穩(wěn)定性，包括比如環(huán)糊精，它們是一類天然的環(huán)狀寡糖，能與許多物質(zhì)形成包合配合物，根據(jù)其環(huán)大小的不同，環(huán)中帶6、7和8個葡萄糖殘基的環(huán)糊精一般分別被稱作α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精。適宜的環(huán)糊精包括，比如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、δ-環(huán)糊精和陽離子化環(huán)糊精。
制備本發(fā)明藥物組合物時可采用的溶劑包括，比如丙酮、乙醇、水合戊烯、丁醇、玉米油、棉子油、乙酸乙酯、甘油、1，6-己二醇、異丙醇、異硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、礦物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂基醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油以及純凈水。
適于采用的穩(wěn)定劑包括，比如糖二酸鈣和百里酚。在旨在局部施用的配制劑中經(jīng)常采用增稠劑，其作用是提供所需的粘度和操作特性，它們包括比如十六烷基酯蠟、肉豆蔻醇、石蠟、合成石蠟、乳化蠟、微晶蠟、白蠟和黃蠟。
經(jīng)常采用糖來賦予本發(fā)明藥物組合物各種所需的特性并且改進所獲得的效果，它們包括比如單糖、二糖和多糖，比如葡萄糖、木糖、果糖、reose、核糖、戊糖、阿拉伯糖、阿洛糖、tallose、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、赤蘚塘、甘油醛或其任意組合。
表面活性劑的作用是為本發(fā)明的多組分藥物組合物提供穩(wěn)定性、增強這些組合物的已有性能并且賦予所述組合物所述的新特性。表面活性劑起到潤濕劑、降低水表面張力用消泡劑以及乳化劑、分散劑和滲透劑的作用，表面活性劑包括，比如氯化吡胺月酯；laureth 4，即，α-十二烷基-ω-羥基-聚(氧-1，2-乙二基)或聚乙二醇單十二烷基醚；laureth 9，即，每個分子平均含約9個環(huán)氧乙烷基團的聚乙二醇單十二烷基醚的混合物；單乙醇胺；nonoxynol 4、9和10，即聚乙二醇單(對壬基苯基)醚；nonoxynol 15，即α-(對壬基苯基)-ω-羥基十五(氧乙烯)；nonoxynol 30，即α-(對壬基苯基)-ω-羥基三十(氧乙烯)；聚羥亞烴，即聚乙丙二醇型非離子聚合物，MW約為3000；聚羥亞烴，參見之前對軟膏基質(zhì)的具體說明；聚乙二醇8、40和50硬脂酸酯，即聚(氧-1，2-乙二基)，α-氫-ω-羥基-；十八烷酸酯；聚乙二醇10油基醚，即聚(氧-1，2-乙二基)，α-[(Z)-9-十八烯基-ω-羥基-]；聚山梨醇酯20，即脫水山梨糖醇單十二烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨醇酯40，即脫水山梨糖醇單十六烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨醇酯60，即脫水山梨糖醇單十八烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨醇酯65，即脫水山梨糖醇三(十八烷酸)酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨醇酯80，即脫水山梨糖醇，單-9-癸烯酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨醇酯85，即脫水山梨糖醇，三-9-十八碳烯酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；十二烷基硫酸鈉；脫水山梨糖醇單月桂酸酯；脫水山梨糖醇單油酸酯；脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯；脫水山梨糖醇單硬脂酸酯；脫水山梨糖醇倍半油酸酯；脫水山梨糖醇三油酸酯；以及脫水山梨糖醇三硬脂酸酯。
本發(fā)明的藥物組合物可采用非常直接的方法體系進行制備，這種體系是本領(lǐng)域熟練人員已知的。如果本發(fā)明的藥物組合物是含水和/或其它溶劑的簡單溶液，則整個組合物的各個組分可按任何可行的次序組合在一起，采用何種次序在很大程度上視乎方便與否進行確定。雖然這類組分在水中的溶解度不好，但在同一種水助溶劑中卻有足夠的溶解度，它們都能夠溶解在所述的助溶劑中，然后可將該助溶劑溶液添加到載體的水部分中，由此使其中的溶質(zhì)溶解在水中。為了有助于該分散/溶解過程，可以采用表面活性劑。
如果本發(fā)明藥物組合物是乳劑的形式，那么該藥物組合物的各個組分可按照以下通用程序組合在一起。首先將連續(xù)水相加熱到溫度約60～約95℃，優(yōu)選約70～約85℃，所選的溫度取決于構(gòu)成水包油型乳劑的各個組分的物理和化學性質(zhì)。在連續(xù)水相達到選定的溫度之后，立即將最終組合物在此階段下所要添加的各個組分在高速攪拌下與水混合并使其分散在其中。然后，將水溫恢復到接近其原有水平，然后將下一階段所包含的各個組合物組分在中速攪拌下添加到組合物混合物中，接著連續(xù)混合約5～約60min，優(yōu)選約10～約30min，這視乎前兩個階段的各個組分而定。然后，將該組合物混合物被動或主動冷卻至約20～約55℃，添加余下階段中的任何組分，隨后添加足量的水，使其達到總組合物最初的規(guī)定濃度。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可以是可注射的無菌制劑的形式，比如是可注射的無菌含水或油性懸液。該懸液可按照現(xiàn)有技術(shù)已知的技術(shù)采用適宜的分散或潤濕劑和懸浮劑進行調(diào)配?？勺⑸涞臒o菌制劑也可以是處于胃腸外適用性無毒稀釋劑或溶劑中的可注射無菌溶液或懸液，比如1，3-丁二醇溶液。在適宜的賦形劑和溶劑中，可以采用水、林格氏溶液以及等滲氯化鈉溶液。除此之外，無菌不揮發(fā)油也經(jīng)常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何溫和的不揮發(fā)油均可采用，它們包括合成單或二甘油酯。脂肪酸比如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，天然藥用油也是如此，比如橄欖油或蓖麻油，特別是其聚氧乙烯化變體。這些油溶液或懸液也可以含有長鏈醇類稀釋劑或分散劑，比如Rh、HClX或者類似的醇。
本發(fā)明的藥用組合物可以以任何適于口服的劑量形式口服用藥，它們包括但不限于膠囊、片劑、含水懸液或溶液。對于口服用片劑，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。一般也添加潤滑劑，比如硬脂酸鎂。對于膠囊形式的口服用藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。如果口服用藥時要求含水懸液，那么可將活性成分與乳化和懸浮劑組合。根據(jù)需要，也可以添加一些甜味劑、增香劑或著色劑。本發(fā)明的藥物組合物另外也可以以栓劑的形式用藥，以便直腸用藥。制造這些組合物時，使藥劑與適宜的非刺激性賦形劑混合即可，該賦形劑在室溫下呈固態(tài)但在直腸溫度下呈液態(tài)，因此會在直腸中熔融而釋放出藥物。這類物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物組合物也可以局部用藥，特別是治療對象包括局部施用容易達到的區(qū)域或器官，包括眼睛、皮膚或者下腸道疾病。適宜的局部配制劑很容易針對具體的區(qū)域或器官進行制備。
下腸道局部施用可以以之前所述的直腸栓劑的形式實現(xiàn)，或者是適宜的灌腸配制劑形式。也可以采用局部活性經(jīng)皮膏藥形式。
為了進行局部施用，可將藥物組合物調(diào)配成適宜的軟膏，它含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。本發(fā)明化合物局部用藥時的載體包括但不限于，礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。也可以將該藥物組合物調(diào)配成適宜的洗液或乳膏，它含有懸浮或溶解在一種或多種藥用載體中的活性組分。適宜的載體包括但不限于，礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯、十六烷基酯蠟、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合物包括治療有效量的活性成分，該活性成分包含治療或預防本文所述的由PDE IV活性調(diào)整作用介導或與之有關(guān)的疾病、病癥和癥狀所需的優(yōu)選化合物，它是以適于全身用藥的劑量形式提供的。該藥物組合物可含有適宜液體形式的所述活性成分，它們可通過以下方式進行輸送(1)動脈內(nèi)、皮內(nèi)或經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)、脊柱內(nèi)、鞘內(nèi)或靜脈內(nèi)注射或輸注，其中所述活性成分(a)以溶質(zhì)的形式包含在溶液中；(b)包含在乳劑的非連續(xù)相中，或者反相乳劑的非連續(xù)相中，該反相乳劑在注射或輸注過程中發(fā)生逆轉(zhuǎn)，所述乳劑含有適宜的乳化劑；或(c)以膠態(tài)懸浮固體的形式或者微粒的形式包含在懸液中，所述懸液含有適宜的懸浮劑；(2)注射或輸注入適宜的身體組織或腔中形成貯存處，其中所述組合物提供了所述活性成分的貯存場所，然后延遲釋放、持續(xù)釋放和/或受控釋放所述活性成分以供全身分布之用；(3)以適宜的固體形式將所述藥物組合物滴注、吸入或吹入適宜的身體組織或腔內(nèi)，其中所述活性成分(a)包含在固體植入物組合物中，從而延遲釋放、持續(xù)釋放和/或受控釋放所述活性成分；(b)包含在肺部吸入型顆粒組合物中；或者(c)包含在顆粒組合物中，該組合物可吹入適宜的身體組織或腔中，其中所述組合物任選延遲釋放、持續(xù)釋放和/或受控釋放所述活性成分；或者(4)以適宜的固體或液體形式攝入所述藥物組合物，以便經(jīng)口輸送所述活性成分，其中所述活性成分包含在固體劑量形式中；或者(b)包含在液體劑量形式中。
前述藥物組合物的特定劑量形式包括(1)栓劑，這是一種特定類型的植入物，它包含在室溫下呈固態(tài)而在體溫下呈液態(tài)的基質(zhì)，該基質(zhì)在熔融時將它所含的活性成分緩慢釋放入周圍的身體組織中，活性成分在此處得以吸收和輸送，從而實現(xiàn)全身用藥；(2)固體經(jīng)口劑量形式，選自(a)延遲釋放型口服片劑、膠囊、囊片、錠劑、糖錠和多顆粒；(b)避免胃內(nèi)釋放和吸收的包腸衣片劑和膠囊，它有助于輸送過程避開受治患者的胃部；(c)持續(xù)釋放型口服片劑、膠囊和微顆粒，它們可在最長24h內(nèi)以受控方式實現(xiàn)活性成分的全身輸送效果；(d)速溶片劑；(e)膠囊包封溶液；(f)口服糊劑；(g)引入或擬引入受治患者食物中的粒劑形式；以及(h)液體經(jīng)口劑量形式，選自溶液、懸液、乳劑、反相乳劑、酏劑、浸膏、酊劑和濃縮劑。
本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合物包括這類組合物，其治療有效量的活性成分包含治療或預防本文所述的由PDE IV活性調(diào)整作用介導或與之有關(guān)的疾病、病癥和癥狀所需的優(yōu)選化合物，該活性成分是以適合受治患者局部用藥的劑量形式提供的，其中所述藥物組合物含有適宜液體形式的所述活性成分，以便按如下方式輸送所述活性成分(1)動脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、軟骨內(nèi)、肋內(nèi)、囊內(nèi)、皮內(nèi)或經(jīng)皮、束內(nèi)、韌帶內(nèi)、脊髓內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、神經(jīng)內(nèi)、眼內(nèi)，即眼用藥，骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)、滑膜內(nèi)、跗骨內(nèi)、鞘內(nèi)注射或輸注至局部部位；包括向所述局部部位中延遲釋放、持續(xù)釋放和/或受控釋放所述活性成分的組分；其中所述活性成分包含在(a)在溶液中作為溶質(zhì)；(b)在乳劑的非連續(xù)相中，或者反相乳劑的非連續(xù)相中，該反相乳劑在注射或輸注過程中發(fā)生逆轉(zhuǎn)，所述乳劑含有適宜的乳化劑；或(c)在懸液中呈膠態(tài)懸浮固體或者微粒的形式，所述懸液含有適宜的懸浮劑；或(2)注射或輸注而形成貯存處，該貯存處的作用是向所述局部部位中輸送所述活性成分；其中所述組合物提供了所述活性成分的貯存場所，然后向所述局部部位中延遲釋放、持續(xù)釋放和/或受控釋放所述活性成分，并且其中所述組合物還包括確保所述活性成分主要具有局部活性而幾乎沒有全身殘留活性的組分；或者其中所述藥物組合物含有適宜固體形式的所述活性成分，以便按以下方式輸送所述抑制劑(3)向所述局部部位滴注、吸入或吹入所述抑制劑，其中所述活性成分包含在(a)在安置在所述局部部位中的固體植入物組合物中，所述組合物任選向所述局部部位中延遲釋放、持續(xù)釋放和/或受控釋放所述活性成分；(b)在局部部位吸入型顆粒組合物中，該局部部位包含肺；或者(c)在可吹入局部部位的顆粒組合物中，其中所述組合物還包括確保所述活性成分主要具有局部活性而幾乎沒有全身殘留活性的組分，并且任選向所述局部部位中延遲釋放、持續(xù)釋放和/或受控釋放所述活性成分。針對眼用用途而言，可將該藥物組合物調(diào)配成微化懸液，或優(yōu)選調(diào)配成溶液，它們均處于pH值已調(diào)的等滲無菌鹽水中，可加或不加防腐劑比如潔爾滅。針對眼用用途而言，該藥物組合物或者還可以調(diào)配成軟膏，比如凡士林。
本發(fā)明的藥物組合物也可以通過鼻氣霧劑或吸入法經(jīng)由噴霧器、干粉吸入器或計量式劑量吸入器用藥。這些組合物可按照藥物配制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)進行制備，而且可以制備成鹽水溶液，可采用芐醇或其他適宜的防腐劑、增強生物有效性的吸收促進劑、氟碳烴和/或其他常規(guī)的加溶劑或分散劑。
如前所述，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以以適宜液體形式的藥物組合物的方式通過注射或輸注而為受治患者進行全身用藥。在患者體內(nèi)有許多部位和器官系統(tǒng)，它們能使經(jīng)過適當調(diào)配的藥物組合物在注射或輸注后滲入受治患者整個身體以及所有器官系統(tǒng)中。注射劑是強行進入有關(guān)組織中的單次劑量藥物組合物，一般是通過注射器實現(xiàn)的。最常見的注射類型是肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮下注射。相反，輸注是將藥物組合物逐漸引入有關(guān)組織中的。最常見的輸注類型是靜脈內(nèi)輸注。其他類型的注射或輸注包含動脈內(nèi)、皮內(nèi)或經(jīng)皮(包括皮下)或者脊柱內(nèi)，特別是鞘內(nèi)。在這些流體藥物組合物中，活性成分可以以溶質(zhì)的形式包含在溶液中。這是這類組合物最為常見且最為優(yōu)選的類型，但要求活性成分處于鹽形式，而且要有相當好的水溶性。水(或鹽水)是目前該類組合物最為優(yōu)選的溶劑。時不時地也可以采用過飽和溶液，但其穩(wěn)定性不好，因此常規(guī)應用是不太現(xiàn)實的。
如果某一優(yōu)選化合物無法得到水溶性符合要求的形式，這種情況有時可能會發(fā)生，本領(lǐng)域熟練人員均知道如何來制備乳劑，它是一種液體小球在另一種液體中的分散體，前者液體是非連續(xù)相或內(nèi)相，后者是連續(xù)或外相，二者是不相混溶的。兩種液體是通過使用藥用乳化劑而保持乳化狀態(tài)的。因此，如果活性成分是非水溶性油，那么它可以以乳劑的形式用藥，它在乳劑中是非連續(xù)相。如果活性成分是非水溶性的但可溶解在與水混溶的溶劑中，那么也可以采用乳劑。雖然活性成分最常用作非連續(xù)相或內(nèi)相，即所謂的水包油型乳劑，但也可以用作反相乳劑的非連續(xù)相或內(nèi)相，通常稱之為油包水型乳劑。此時活性成分是可溶于水的，而且可以以含水簡單溶液的形式用藥。但是，反相乳劑在注射或輸注入含水介質(zhì)比如血液中時會發(fā)生逆轉(zhuǎn)，這樣做的好處是，同采用含水溶液所獲得的效果相比，可使活性成分更為快速和有效地分散進含水介質(zhì)中。反相乳劑可采用本領(lǐng)域已知的適宜藥用乳化劑進行制備。如果活性成分的水溶解度很有限，那么也可以以處于懸液中的膠態(tài)懸浮固體或者微顆粒的形式用藥，該懸液可采用適宜的藥用懸浮劑進行制備。也可以將含有活性成分的懸浮固體調(diào)配成延遲釋放、持續(xù)釋放和/或受控釋放型組合物。
雖然全身用藥最常通過液體注射或輸注法進行，但在許多情況下以固體形式輸送活性成分更為適宜或者甚至是必需的。固體全身用藥可通過滴注、吸入或吹入適宜固體形式的藥物組合物來實現(xiàn)，該組合物含有活性成分。活性成分滴注法要求將固體植入物組合物安置到適宜的身體組織或腔中。植入物可包含生物相容性且生物可食性物質(zhì)的基質(zhì)，在其中分散著固體活性成分顆粒，或者可能包埋著液體活性成分的小球或獨立腔室。預期的效果是，基質(zhì)能發(fā)生分解并且完全被身體所吸收。所選的基質(zhì)組合物還優(yōu)選在延長的期限內(nèi)受控釋放、持續(xù)釋放和/或延遲釋放這些活性成分，期限甚至長達幾個月。
術(shù)語“植入物”在大多數(shù)情況下指的是含有活性成分的固體藥物組合物，而術(shù)語“貯存處”通常指的是含有液體活性成分的液體藥物組合物，它可以沉積在任何適宜的身體組織或腔中，形成向周圍組織和器官緩慢遷移并且最終得以全身分布的貯存場所或庫。但是，這些差別在現(xiàn)有技術(shù)中并沒有加以嚴格遵守，因此，本發(fā)明范圍內(nèi)預期包括液體植入物和固體貯存處，針對每個術(shù)語甚至包括固體和液體的混合形式。栓劑可視為一種類型的植入物，因為它們包含室溫下呈固態(tài)而在患者身體溫度下熔融的基質(zhì)，該基質(zhì)在熔融時將植入時所包埋的活性成分緩慢釋放入患者身體的周圍組織中，活性成分在此處得以吸收和輸送，從而實現(xiàn)全身用藥。
全身用藥也可以通過粉劑吸入或吹入法實現(xiàn)，即含有活性成分的顆粒組合物。比如，可利用使顆粒配制劑霧化的常規(guī)設備將粉末形式的活性成分吸入肺中。顆粒配制劑形式的活性成分也可以通過吹入法用藥，即通過簡單的撒塵法或者采用使顆粒配制劑霧化的常規(guī)設備借助吹或其它方式將其分散到適宜的身體組織或腔中。也可以按照已知的原理和已知的物質(zhì)來調(diào)配這些顆粒組合物，從而延遲釋放、持續(xù)釋放和/或受控釋放這些活性成分。
可使用本發(fā)明液體或固體形式活性成分的其它全身用藥方式包括經(jīng)皮、鼻內(nèi)和眼用藥途徑。特別地可制造出按照已知的藥物輸送技術(shù)制備的經(jīng)皮膏藥，然后將其施用至受治患者的皮膚上，活性劑隨后在其調(diào)制溶解度特性的作用下發(fā)生遷移，穿過患者表皮并且進入皮膚的真皮層，在此處產(chǎn)生吸收而成為患者體循環(huán)的一部分，最終使活性成分在所需的延長時期內(nèi)實現(xiàn)全身分布。這類用藥方式還包括置于皮膚表皮層之下的植入物，即界于受治患者皮膚的表皮和真皮之間的植入物。該植入物可按照已知的原理和輸送技術(shù)領(lǐng)域常用的物質(zhì)進行調(diào)配，并且可制備成能向患者體循環(huán)中受控釋放、持續(xù)釋放和/或延遲釋放所述活性成分的形式。這類表皮下植入物所提供的安置簡便性和輸送效率與經(jīng)皮膏藥相同，但卻不存在性能下降、破壞或意外脫落之虞，因為后者是曝露在患者皮膚的上層皮膚之上的。
在對含有優(yōu)選化合物的藥物組合物之前所做的說明中，對所述藥物組合物使用了等價的表述，“用藥”。在按此方式使用時，這些表述旨在表示為有治療需要的患者經(jīng)由本文所述的任何用藥途徑提供本發(fā)明的藥物組合物，其中活性成分是優(yōu)選化合物或其前體藥物、衍生物或代謝產(chǎn)物，它可用于為所述患者治療由PDE IV活性調(diào)整作用介導的或與之有關(guān)的疾病、病癥或癥狀。因此，本發(fā)明范圍內(nèi)包括任何其它的化合物，它們在為患者用藥時能夠直接或間接提供優(yōu)選化合物。這類化合物被稱為前體藥物，有許多現(xiàn)成的方法可用于制備優(yōu)選化合物的這類前體藥物形式。
治療或預防由PDE IV活性調(diào)整作用介導的或與之有關(guān)的疾病、病癥或癥狀所需的化合物，其有效劑量和劑量率取決于各種因素，比如抑制劑的性質(zhì)、患者的身材、治療目的、受治病理的特性、所用的特定藥物組合物以及治療醫(yī)師的觀察和結(jié)論。
比如，如果劑量形式是口服形式，比如片劑或膠囊，優(yōu)選化合物的適宜劑量水平為約0.1μg/kg～約50.0mg/kg體重/天，優(yōu)選約5.0μg/kg～約5.0mg/kg體重/天，更優(yōu)選約10.0μg/kg～約1.0mg/kg體重/天，而且最優(yōu)選約20.0μg/kg～約0.5mg/kg體重/天，以活性成分為計。
如果劑量是向小支氣管和肺局部用藥的形式，比如通過粉劑吸入器或噴霧器用藥，該化合物的適宜劑量水平為約0.001μg/kg～約10.0mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.5μg/kg～約5.0mg/kg體重/天，更優(yōu)選約1.0μg/kg～約0.1mg/kg體重/天，而且最優(yōu)選約2.0μg/kg～約0.05mg/kg體重/天，以活性成分為計。
為了舉例說明按之前所述可能會用到的日口服劑量范圍，以10kg和100kg體重為代表，則優(yōu)選化合物的適宜劑量水平為約1.0-10.0μg～500.0-5000.0mg/天，優(yōu)選約50.0-500.0μg～50.0-500.0mg/天，更優(yōu)選約100.0-1000.0μg～10.0-100.0mg/天，而且最優(yōu)選約200.0-2000.0μg～約5.0-50.0mg/天，以包含優(yōu)選化合物的活性成分為計。這些劑量范圍代表了給定患者日用藥活性成分的總劑量。日用藥劑量次數(shù)取決于各種藥理和藥物動力學因素，比如活性成分的半衰期，該因素反映了它的分解代謝和清除速率，以及所述活性成分在患者體內(nèi)達到的最小和最佳血漿或其它體液水平，這是治療療效所必需的。
在確定日用藥劑量次數(shù)以及每劑量活性成分的用藥量時，還必須考慮許多其它因素。這類其它因素中很重要的一個是受治患者的個體反應。因此，比如在采用活性成分治療或預防氣喘時，如果是通過氣霧劑吸入法向肺中局部用藥的，則每天用藥1～4個劑量，每劑量由分配裝置的多次觸動構(gòu)成，即吸入器的“多次噴射”，每劑量含有約50.0μg～約10.0mg活性成分。
本發(fā)明也涉及由以下獨立包裝構(gòu)成的試劑盒(a)有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
該試劑盒包含適宜的容器，比如盒子、單個瓶子、袋子或安瓿。該試劑盒比如包含獨立的安瓿，每個安瓿含有有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其用藥衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，以及有效量的溶解或凍干形式的其它藥物活性成分。
結(jié)構(gòu)式I化合物和其藥用鹽和溶劑合物優(yōu)選用于抗預因cAMP(環(huán)磷酸腺苷)水平過低而導致的疾病和/或cAMP水平升高對其有影響的疾病。cAMP水平升高會產(chǎn)生炎癥抑制或預防效果并且會使肌肉松弛。本發(fā)明的PDV IV抑制劑尤其可用于治療變應性疾病、氣喘、慢性支氣管炎、特應性皮炎、牛皮癬和其它皮膚病、炎癥性病癥、自身免疫性疾病比如類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，骨質(zhì)疏松癥、移植物排斥反應、惡病質(zhì)、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移、膿毒病、記憶障礙、動脈粥樣硬化和艾滋病。
一般而言，本發(fā)明物質(zhì)優(yōu)選以相當于化合物rolipram的劑量用藥，即1～500mg，特別是5～100mg/劑量單位。日劑量優(yōu)選約0.02～10mg/kg體重。但是，每位患者的特定劑量取決于各種因素，比如所用的具體化合物的療效、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、用藥時間和方法、排泄頻率、藥物共用情況以及所治療的具體病癥的嚴重程度。優(yōu)選口服用藥。
實施例I結(jié)構(gòu)式I化合物對T細胞增生的影響從健康供血者的血液中通過Lymphoprep梯度法分離出外周血液單核細胞(PBMC)。在96孔平底微量滴定板中在含有5％熱滅活人血清(AB混合血漿)的RPMI 1640培養(yǎng)基中在37℃和10％二氧化碳下培養(yǎng)PBMC，每孔培養(yǎng)200000個，培養(yǎng)5天。以CD3單克隆抗體選擇性刺激PBMC制劑中的T細胞。將培養(yǎng)物分為三份，包括不經(jīng)過任何處理的對照組。將結(jié)構(gòu)式I化合物溶解在DMSO中，濃度為10-2M，然后在培養(yǎng)基中稀釋之。用與抑制劑濃度相等的DMSO處理對照培養(yǎng)物。向培養(yǎng)物中添加3H-胸腺嘧啶脫氧核苷，18h后進行測定法。然后采用β計數(shù)器測量細胞中引入的放射性。
計算至少三個獨立試驗的數(shù)據(jù)，結(jié)果為不含抑制劑的對照物的百分抑制率(平均值±SEM)。從該數(shù)據(jù)計算出IC-50值。結(jié)果結(jié)構(gòu)式I化合物對T細胞增生具有顯著的抑制效果。實施例II結(jié)構(gòu)式I化合物對人外周血液單核細胞中細胞活素生成的影響從健康供血者的血液中通過Lymphoprep梯度法分離出外周血液單核細胞(PBMC)。在96孔平底微量滴定板中在含有5％熱滅活人血清(AB混合血漿)的RPMI 1640培養(yǎng)基中在37℃和10％二氧化碳下培養(yǎng)PBMC，每孔培養(yǎng)200000個。將培養(yǎng)物分為三份，包括對照組。制備結(jié)構(gòu)式I化合物的DMSO溶液，濃度為10-2M，然后在培養(yǎng)基中稀釋之。用濃度與抑制劑濃度相等的DMSO處理對照培養(yǎng)物。合并來自三個獨立試驗的培養(yǎng)物上層清液，然后以市售的ELISA測試盒測量上層清液中的細胞活素活性。
計算數(shù)據(jù)，結(jié)果為不含該化合物的對照物的百分抑制/刺激率，然后由其獲得IC50值，在產(chǎn)生刺激的情況下獲得的是EC50值。結(jié)果結(jié)構(gòu)式I化合物對IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-12的釋放具有顯著的抑制效果。但是，卻刺激了免疫抑制劑細胞活素IL-10。實施例III結(jié)構(gòu)式I化合物對鼠實驗心肌梗塞的影響以1、3和10mg/kg的劑量腹膜內(nèi)用藥結(jié)構(gòu)式I化合物，1h之后可逆地閉塞鼠的左冠狀動脈，使梗塞尺寸的減小與劑量形成顯著的依賴關(guān)系。與此保護作用相對應，觀察到血漿TNF-α水平發(fā)生降低，這是由ELISA測定的。實施例IV結(jié)構(gòu)式I化合物對鼠實驗心肌梗塞的影響在冠狀動脈(左冠狀動脈回旋支側(cè)支)閉塞30min、然后再灌注120min的麻醉鼠中觀察到PDE IV抑制作用的心臟保護效果。結(jié)構(gòu)式I化合物是在冠狀動脈閉塞之前施用的，它降低梗塞尺寸的效果比安慰劑處理法要好。受害區(qū)域的大小界于verum和安慰劑組之間。該心臟保護效果不能歸因于有利的血液動力學效應，因為在整個實驗方案過程中心跳和平均主動脈壓均保持恒定。
本文上下文中所有的溫度均以℃表示。在以下實施例中，“常規(guī)后處理”指的是根據(jù)需要添加水，根據(jù)需要將pH值調(diào)整為2～10，這取決于最終產(chǎn)物的組成，以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物、分離各相、以硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)之，然后通過硅凝膠色譜法和/或結(jié)晶法純化產(chǎn)物。實施例1步驟A 將2.10L碘乙烷的6.0L乙醚溶液滴加到4.00kg異香草醛和10.50kg碳酸鉀在32.5L乙腈的混合物中。使混合物攪拌過夜，然后進行常規(guī)后處理，獲得產(chǎn)物3。步驟B 將1.10kg氰化鈉加入3.00kg產(chǎn)物3、3.15L嗎啉和3.42kg甲苯-4-磺酸的18L四氫呋喃溶液中。使混合物攪拌過夜，然后進行常規(guī)后處理，獲得產(chǎn)物6。步驟C
將0.064kg鈉的1.30L甲醇溶液添加到3.840kg產(chǎn)物6中。然后向其中滴加1.385L丙烯酸甲酯與13.0L四氫呋喃的混合物，使混合物攪拌過夜。常規(guī)后處理之后獲得產(chǎn)物8。步驟D 將4.80kg產(chǎn)物8溶解在14.0L乙醇中，然后添加850.0ml氫氧化肼鎓。使混合物攪拌過夜，然后進行常規(guī)后處理，獲得產(chǎn)物10。步驟E
使2L四氫呋喃與40.00g氫化鋰鋁的100ml甲苯懸浮液在10min內(nèi)發(fā)生反應。放熱現(xiàn)象消退后，在攪拌下滴加在2L四氫呋喃中的250.00g產(chǎn)物10，同時冰冷至0-5℃。將混合物在室溫下攪拌18h，然后在攪拌和冷卻下滴加100ml水。水解反應結(jié)束后，將其快速倒入溫度為80℃的500g十水合碳酸鈉的200ml水溶液中。簡短攪拌之后，吸濾該批物料，然后常規(guī)后處理該濾液，獲得產(chǎn)物11(熔點101-103℃)。步驟F 將165.00g產(chǎn)物11和80.71ml吡啶溶解在二氯甲烷中。將156.90g產(chǎn)物12溶解在100ml二氯甲烷中，然后在10-15℃下進行滴加，接著使該批物料在15-20℃下攪拌過夜。常規(guī)后處理之后，獲得晶體形式的產(chǎn)物13。步驟G
將195.00g產(chǎn)物13加入溫度為19℃的1.2L乙醇中，然后添加1.2L2M氫氧化鈉溶液。使混合物在室溫下攪拌過夜。常規(guī)后處理之后，獲得晶體形式的產(chǎn)物14。步驟H 將106.00mg產(chǎn)物14、0.055ml三甘醇單甲醚和250.00mg三苯基膦(聚合型)加入二氯甲烷中，然后在攪拌下在室溫下加入141.00mg二叔丁基偶氮二甲酸酯。使混合物在室溫下攪拌過夜，然后進行常規(guī)后處理，獲得產(chǎn)物16。實施例2 將17.70g產(chǎn)物14、4.00ml 2-氯乙醇、20.00g碳酸鉀和20.00ml二甲基甲酰胺混合在一起，然后在120℃下攪拌過夜。向混合物中添加水，然后吸濾沉淀的物質(zhì)。殘留物用乙醇進行結(jié)晶，獲得產(chǎn)物17。
采用相應的前體可類似地獲得以下化合物實施例3-110 R1R2QR3(3)OC2H5OCH3-CH2CH2- OH(4)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OH(m.p.139℃)(5)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(6)OC2H5OCH3-CH2CH2- OCH3(7)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OCH3(8)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(9)OC2H5OCH3-CH2CH2- NH2(10) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2-NH2
(11)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(12)OC2H5OCH3-CH2CH2- Cl(13)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(14)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(m.p.53℃)(15)OC2H5OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(m.p.95℃)(16)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(17)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(18)OC2H5OCH3-CH2- COOH(19)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2-COOH(20)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(21)OC2H5OCH3-CH2- COOC2H5(22)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2-COOC2H5(23)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(24)OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(25)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(26)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(27)OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(28)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(29)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(30)OC2H3OCH3-CH2CH2- (31)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (32)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (33)OC2H5OCH3-CH2CH2- (34)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (35)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (36)OC2H5OCH3-CH2CH2-
(37)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (38)OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (39)OCH3OCH3-CH2CH2- OH(40)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH(41)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(42)OCH3OCH3-CH2CH2- OCH3(43)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(44)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(45)OCH3OCH3-CH2CH2- NH2(46)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2(47)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(48)OCH3OCH3-CH2CH2- Cl(49)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(50)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(51)OCH3OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(52)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(53)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(54)OCH3OCH3-CH2- COOH(55)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(56)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(57)OCH3OCH3-CH2- COOC2H5(58)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(59)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(60)OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(61)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(62)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(63)OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(64)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(65)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(66)OCH3OCH3-CH2CH2-
(67)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (68)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (69)OCH3OCH3-CH2CH2- (70)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (71)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (72)OCH3OCH3-CH2CH2- (73)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (74)OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (75)OC2H5OC2H5-CH2CH2-OH(76)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OH(77)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH(78)OC2H5OC2H5-CH2CH2-OCH3(79)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(80)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3(81)OC2H5OC2H5-CH2CH2-NH2(82)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- NH2(83)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2(84)OC2H5OC2H5-CH2CH2-Cl(85)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- Cl(86)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl(87)OC2H5OC2H5-CH2CH2-N(CH3)2(88)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(89)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(90)OC2H5OC2H5-CH2- COOH(91)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOH(92)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(93)OC2H5OC2H5-CH2- COOC2H5(94)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOC2H5(95)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(96)OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(97)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(98)OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(99)OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(100) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(101) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(102) OC2H5OC2H5-CH2CH2-(103) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (104) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(105) OC2H5OC2H5-CH2CH2-(106) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (107) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (108) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (109) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (110) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
實施例111-146 Q R3(111) -CH2CH2- OH(112) -CH2CH2OCH2CH2- OH(113) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(114) -CH2CH2- OCH3(115) -CH2CH2OCH2CH2- OCH3(116) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(117) -CH2CH2- NH2(118) -CH2CH2OCH2CH2- NH2(119) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(120) -CH2CH2- Cl(121) -CH2CH2OCH2CH2- Cl(122) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(123) -CH2CH2- N(CH3)2(124) -CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(125) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(126) -CH2- COOH(127) -CH2CH2OCH2- COOH(128) -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(129) -CH2- COOC2H5(130) -CH2CH2OCH2- COOC2H5(131) -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(132) -CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(133) -CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(134) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(135) -CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(136) -CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3
(137) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(138) -CH2CH2-(139) -CH2CH2OCH2CH2- (140) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(141) -CH2CH2- (142) -CH2CH2OCH2CH2- (143) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (144) -CH2CH2- (145) -CH2CH2OCH2CH2- (146) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 實施例 147-254 R1R2Q R3(147) OC2H5OCH3-CH2CH2-OH
(148) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH(149) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH(150) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCH3(151) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(152) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3(153) OC2H5OCH3-CH2CH2- NH2(154) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2(155) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2(156) OC2H5OCH3-CH2CH2- Cl(157) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(158) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl(159) OC2H5OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(160) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(161) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2(162) OC2H5OCH3-CH2-COOH(163) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(164) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(165) OC2H5OCH3-CH2-COOC2H5(166) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H3(167) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(168) OC2H5OCH3-CH2CH2-OCO(CH2)6CH3(169) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(170) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(171) OC2H5OCH3-CH2CH2-OCO(CH2)10CH3(172) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(173) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(174) OC2H5OCH3-CH2CH2-(175) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (176) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (177) OC2H5OCH3-CH2CH2-
(178) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2-(179) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (180) OC2H5OCH3-CH2CH2- (181) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (182) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (183) OCH3OCH3-CH2CH2- OH(184) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OH(185) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(186) OCH3OCH3-CH2CH2- OCH3(187) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OCH3(188) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(189) OCH3OCH3-CH2CH2- NH2(190) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-NH2(191) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(192) OCH3OCH3-CH2CH2- Cl(193) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-Cl(194) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(195) OCH3OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(196) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2(197) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(198) OCH3OCH3-CH2- COOH(199) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(200) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(201) OCH3OCH3-CH2- COOC2H5(202) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(203) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5
(204) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(205) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(206) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(207) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(208) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(209) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(210) OCH3OCH3-CH2CH2- (211) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-(212) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2CH2CH2-(213) OCH3OCH3-CH2CH2- (214) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-(215) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (216) OCH3OCH3-CH2CH2- (217) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (218) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(219) OC2H5OC2H5-CH2CH2-OH(220) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OH(221) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH(222) OC2H5OC2H5-CH2CH2-OCH3(223) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(224) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3(225) OC2H5OC2H5-CH2CH2-NH2
(226) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- NH2(227) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(228) OC2H5OC2H5-CH2CH2- Cl(229) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- Cl(230) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(231) OC2H5OC2H5-CH2CH2- N(CH3)2(232) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(233) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(234) OC2H5OC2H5-CH2- COOH(235) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOH(236) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(237) OC2H5OC2H5-CH2- COOC2H5(238) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOC2H5(239) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(240) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(241) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(242) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(243) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(244) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(245) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(246) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (247) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (248) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(249) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (250) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (251) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(252) OC2H5OC2H5-CH2CH2-(253) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (254) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 實施例255-362 R1R2Q R3(255) OC2H5OCH3-CH2CH2- OH(256) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH(m.p.139℃)(257) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(258) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCH3(259) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(260) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(261) OC2H5OCH3-CH2CH2- NH2(262) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2(263) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(264) OC2H5OCH3-CH2CH2- Cl(265) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(266) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(m.p.53℃)(267) OC2H5OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(m.p.95℃)(268) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(269) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(270) OC2H5OCH3-CH2- COOH
(271) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(272) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(273) OC2H5OCH3-CH2-COOC2H5(274) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(275) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(276) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(277) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(278) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(279) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(280) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(281) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(282) OC2H5OCH3-CH2CH2- (283) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (284) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(285) OC2H5OCH3-CH2CH2- (286) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (287) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(288) OC2H5OCH3-CH2CH2- (289) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (290) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(291) OCH3OCH3-CH2CH2-OH(292) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH
(293) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(294) OCH3OCH3-CH2CH2-OCH3(295) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(296) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3(297) OCH3OCH3-CH2CH2-NH2(298) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2(299) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2(300) OCH3OCH3-CH2CH2-Cl(301) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(302) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl(303) OCH3OCH3-CH2CH2-N(CH3)2(304) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(305) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2(306) OCH3OCH3-CH2-COOH(307) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(308) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(309) OCH3OCH3-CH2-COOC2H5(310) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(311) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(312) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(313) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(314) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(315) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(316) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(317) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(318) OCH3OCH3-CH2CH2-(319) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (320) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (321) OCH3OCH3-CH2CH2-(322) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-
(323) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (324) OCH3OCH3-CH2CH2- (325) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2-(326) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (327) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OH(328) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OH(329) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(330) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCH3(331) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(332) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(333) OC2H5OC2H5-CH2CH2- NH2(334) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- NH2(335) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(336) OC2H5OC2H5-CH2CH2- Cl(337) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- Cl(338) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(339) OC2H5OC2H5-CH2CH2- N(CH3)2(340) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(341) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(342) OC2H5OC2H5-CH2- COOH(343) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOH(344) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(345) OC2H5OC2H5-CH2- COOC2H5(346) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2- COOC2H5(347) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(348) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(349) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(350) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3
(351) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(352) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(353) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(354) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (355) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (356) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(357) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (358) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (359) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(360) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (361) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- (362) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-實施例363-398
Q R3(363) -CH2CH2- OH(364) -CH2CH2OCH2CH2- OH(365) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(366) -CH2CH2- OCH3(367) -CH2CH2OCH2CH2- OCH3(368) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(369) -CH2CH2- NH2(370) -CH2CH2OCH2CH2- NH2(371) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(372) -CH2CH2- Cl(373) -CH2CH2OCH2CH2- Cl(374) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(375) -CH2CH2- N(CH3)2(376) -CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(377) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(378) -CH2- COOH(379) -CH2CH2OCH2- COOH(380) -CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(381) -CH2- COOC2H5(382) -CH2CH2OCH2- COOC2H5(383) -CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(384) -CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(385) -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(386) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(387) -CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(388) -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(389) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(390) -CH2CH2 (391) -CH2CH2OCH2CH2- (392) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(393) -CH2CH2- (394) -CH2CH2OCH2CH2- (395) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(396) -CH2CH2- (397) -CH2CH2OCH2CH2- (398) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-實施例399-506 R1R2Q R3(399) OC2H5OCH3-CH2CH2-OH(400) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH(401) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(402) OC2H5OCH3-CH2CH2-OCH3(403) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(404) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(405) OC2H5OCH3-CH2CH2-NH2(406) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2
(407) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2(408) OC2H5OCH3-CH2CH2-Cl(409) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(410) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl(411) OC2H5OCH3-CH2CH2-N(CH3)2(412) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(413) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2(414) OC2H5OCH3-CH2-COOH(415) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(416) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH(417) OC2H5OCH3-CH2-COOC2H5(418) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(419) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5(420) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(421) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(422) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(423) OC2H5OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(424) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(425) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(426) OC2H5OCH3-CH2CH2- (427) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (428) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (429) OC2H5OCH3-CH2CH2- (430) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (431) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (432) OC2H5OCH3-CH2CH2-
(433) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (434) OC2H5OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-(435) OCH3OCH3-CH2CH2- OH(436) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OH(437) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH(438) OCH3OCH3-CH2CH2- OCH3(439) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(440) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCH3(441) OCH3OCH3-CH2CH2- NH2(442) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- NH2(443) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- NH2(444) OCH3OCH3-CH2CH2- Cl(445) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- Cl(446) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl(447) OCH3OCH3-CH2CH2- N(CH3)2(448) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(449) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(450) OCH3OCH3-CH2- COOH(451) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOH(452) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(453) OCH3OCH3-CH2- COOC2H5(454) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2- COOC2H5(455) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(456) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)6CH3(457) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(458) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(459) OCH3OCH3-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(460) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(461) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(462) OCH3OCH3-CH2CH2-
(463) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (464) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (465) OCH3OCH3-CH2CH2- (466) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (467) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (468) OCH3OCH3-CH2CH2- (469) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2- (470) OCH3OCH3-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (471) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OH(472) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OH(473) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH(474) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCH3(475) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- OCH3(476) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3(477) OC2H5OC2H5-CH2CH2- NH2(478) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- NH2(479) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2(480) OC2H5OC2H5-CH2CH2- Cl(481) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- Cl(482) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl(483) OC2H5OC2H5-CH2CH2- N(CH3)2(484) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2(485) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(486) OC2H5OC2H5-CH2- COOH(487) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2-COOH(488) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH(489) OC2H5OC2H5-CH2- COOC2H5(490) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2-COOC2H5(491) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5(492) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)5CH3(493) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3(494) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3(495) OC2H5OC2H5-CH2CH2- OCO(CH2)10CH3(496) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3(497) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3(498) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (499) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-(500) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (501) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (502) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-(503) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- (504) OC2H5OC2H5-CH2CH2- (505) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2-(506) OC2H5OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
以下實施例涉及藥物制劑實施例A注射瓶采用2N鹽酸將100g結(jié)構(gòu)式I活性成分和5g磷酸氫二鈉的3L二次蒸餾水溶液調(diào)整至pH值6.5、無菌過濾、轉(zhuǎn)移到注射瓶中、在無菌條件下冷凍干燥，然后在無菌條件下進行密封。每個注射瓶含有5mg活性成分。實施例B栓劑將20g結(jié)構(gòu)式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂經(jīng)共熔融而得到的混合物倒入模具中，使其冷卻。每個栓劑含有20mg活性成分。實施例C溶液將1g結(jié)構(gòu)式I活性成分、9.38g二水合磷酸二氫鈉、28.48g十二水合磷酸氫二鈉和0.1g潔爾滅溶解在940ml二次蒸餾水中，得到溶液。調(diào)整pH值至6.8，然后將溶液補充至1L，最后進行輻照消毒。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。實施例D軟膏使500ml結(jié)構(gòu)式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下進行混合。實施例E片劑將1kg結(jié)構(gòu)式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)方式進行壓片而得到片劑，使每個片劑含有10mg活性成分。實施例F糖衣片劑類似于實施例E的方法壓制片劑，然后按常規(guī)方式以包含蔗糖、土豆淀粉、滑石、西黃蓍膠和染料的涂料進行包衣。實施例G膠囊將2kg結(jié)構(gòu)式I活性成分按常規(guī)方式引入硬質(zhì)明膠膠囊中，使每個膠囊含有20mg活性成分。實施例H安瓿無菌過濾1kg結(jié)構(gòu)式I活性成分的60L二次蒸餾水溶液，將其轉(zhuǎn)移到安瓿中、在無菌條件下冷凍干燥，然后在無菌條件下進行密封。每個安瓿含有10mg活性成分。實施例I吸入噴霧劑將14g結(jié)構(gòu)式I活性成分溶解在10L等滲氯化鈉溶液中，然后將該溶液轉(zhuǎn)移到市售的泵式噴霧容器中?？蓪⒃搰婌F劑噴入嘴或鼻中。噴射一次噴霧劑(約0.1ml)相當于約0.14mg劑量。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I化合物 其中每個R1和R2彼此獨立地是H、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2R4或Hal，其中R1和R2還可合在一起構(gòu)成-O-CH2-O-，R3是Hal、OH、OA、NO2、NH2、NHA1、NA1A2、CN、COOH、COOA1、CONH2、CONHA1、CONA1A2、NHCOA1、NHSO2A1、NHCOOA1， 或 R4是A1、3～7個碳原子的環(huán)烷基、4～8個碳原子的亞烷基環(huán)烷基或者2～8個碳原子的鏈烯基，每個A1和A2彼此獨立地是1～12個碳原子的烷基，該烷基可被1～5個F和/或Cl原子或者OH基所取代，其中A1和A2還可以合在一起構(gòu)成3～7元環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中一個或多個CH2基團可被-S-、-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1-所替代，X是H或Hal，Hal是F、Cl、Br或I，并且Q是1～15個碳原子的烷基或鏈烯基，其中1～5個-CH2-基團可被-O-、-S-、-SO2-、-CH(Hal)-、-C(Hal)2-、-CHA1-、-CA1A2-、-NH-或-NA1-所替代，及其鹽和溶劑合物。
2.權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I化合物，其特征在于每個R1和R2彼此獨立地是甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基、氟、二氟或三氟甲氧基、或者1-氟、2-氟、1，2-二氟、2，2-二氟、1，2，2-三氟或2，2，2-三氟乙氧基。
3.前述權(quán)利要求一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物，其特征在于每個A1和A2彼此獨立地是1～12個碳原子的烷基、被1～5個氟和/或氯原子所取代的1～10個碳原子的烷基，或者合在一起還可以構(gòu)成3～7個碳原子的環(huán)烷基。
4.前述權(quán)利要求一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物，其特征在于Q是1～10個碳原子的亞烷基，其中1～3個碳原子可被-O-、-NH-或-NA1-所替代，并且A1按照權(quán)利要求1進行定義。
5.前述權(quán)利要求一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物，其特征在于R3優(yōu)選A1、F、Cl、Br或I、羥基、NH2、O-烷基、NO2、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、二烷基氨基、或者 或 其中烷基有1～10個碳原子而環(huán)烷基有3～7個碳原子，并且A1按照權(quán)利要求1進行定義。
6.權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I1～I74化合物 及其鹽和溶劑合物。
7.制備結(jié)構(gòu)式I化合物及其鹽和溶劑合物的方法，其特征在于使結(jié)構(gòu)式II化合物 其中R1和R2按照權(quán)利要求1進行定義，與結(jié)構(gòu)式III化合物發(fā)生反應 其中R3和Q按照權(quán)利要求1進行定義，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化羥基，或者其特征在于使結(jié)構(gòu)式IV化合物 其中X、R1和R2按照權(quán)利要求1進行定義，與結(jié)構(gòu)式V化合物發(fā)生反應L-Q-R3V其中Q和R3按照權(quán)利要求1進行定義，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化羥基，和/或其特征在于通過酸處理將結(jié)構(gòu)式I堿性化合物轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
8.結(jié)構(gòu)式II化合物 其中R1和R2按照權(quán)利要求1進行定義。
9.結(jié)構(gòu)式IV化合物 其中X、R1和R2按照權(quán)利要求1進行定義。
10.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途。
11.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物作為磷酸二酯酶IV抑制劑的用途。
12.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防因cAMP水平過低而導致的疾病和/或cAMP水平升高對其有影響的疾病。
13.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防腫瘤壞死因子(TNF)生成量減少對其有影響的疾病。
14.藥物制劑，其特征在于它含有一定量的至少一種權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物。
15.制備藥物制劑的方法，其特征在于使至少一種權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物與至少一種固體、流體或半流體賦形劑或輔助劑形成適宜的劑量形式。
16.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物及其藥用鹽和/或溶劑合物的抗病用途，這些疾病包括變應性疾病、氣喘、慢性支氣管炎、特應性皮炎、牛皮癬和其它皮膚病、炎癥性病癥、自身免疫性疾病比如類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，骨質(zhì)疏松癥、移植物排斥反應、惡病質(zhì)、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移、膿毒病、記憶障礙、動脈粥樣硬化和艾滋病。
17.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物及其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防變應性疾病、氣喘、慢性支氣管炎、特應性皮炎、牛皮癬和其它皮膚病、炎癥性病癥、自身免疫性疾病比如類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，骨質(zhì)疏松癥、移植物排斥反應、惡病質(zhì)、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移、膿毒病、記憶障礙、動脈粥樣硬化和艾滋病。
18.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防心肌疾病。
19.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防具有炎癥性和/或免疫學特征的心肌疾病。
20.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防冠狀動脈疾病、可逆或非可逆心肌缺血/再灌注損傷、急性或慢性心力衰竭和再狹窄，包括固定模內(nèi)再狹窄和固定模副間再狹窄。
21.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防嚴重程度各異的梗塞性或充血性心力衰竭之后的室重新再造。
22.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療患有由PDE IV同功酶自身介導的疾病或癥狀的患者，或者可用于調(diào)節(jié)人類嗜酸性細胞的激活和去粒化作用。
23.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防因巨噬細胞和T細胞過量生成而導致的疾病和/或巨噬細胞和T細胞生成量減少對其有影響的疾病。
24.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療和預防T細胞過量增生而導致的疾病和/或抑制T細胞增生對其有影響的疾病。
25.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的抗病用途。
26.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的制藥用途，該藥物可用于治療或預防選自以下的疾病、病癥和癥狀任何類型、病因或發(fā)病機制的氣喘；或者選自以下的氣喘特應性氣喘；非特應性氣喘；變應性哮喘；lgE介導性特應性支氣管氣喘；支氣管性氣喘；特發(fā)性氣喘；真性氣喘；由病理生理障礙造成的內(nèi)因性氣喘；由環(huán)境因素造成的外因性氣喘；未知原因或原因不明顯的特發(fā)性氣喘；非特應性氣喘；支氣管性氣喘；氣腫性氣喘；運動誘發(fā)氣喘；職業(yè)性氣喘；因細菌、真菌、原生動物或病毒感染而造成的感染性氣喘；非變應性哮喘；初發(fā)性氣喘；喘鳴性嬰兒綜合征；慢性或急性支氣管狹窄；慢性支氣管炎；支氣管阻塞；以及肺氣腫；任何類型、病因或發(fā)病機制的氣管阻塞性或炎癥性疾病；或者選自以下的氣管阻塞性或炎癥性疾病氣喘；肺塵埃沉著??；慢性嗜酸性肺炎；肺慢性阻塞性疾病(COPD)；COPD包括慢性支氣管炎、肺氣腫或相關(guān)呼吸困難；以不可逆、進行性氣管阻塞為特征的COPD；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)以及因其它藥物治療而加重的氣管過度反應；任何類型、病因或發(fā)病機制的肺塵埃沉著??；或者選自以下的肺塵埃沉著病礬土肺或鐵礬土礦工?。惶磕┏林』虻V工氣喘；石棉沉著病或汽管裝配工氣喘；石末肺或石末沉著病；因吸入鴕鳥羽毛上的塵土而導致的鴕鳥毛塵肺；因吸入鐵屑而導致的肺鐵末沉著??；硅肺或磨工??；棉塵肺或棉屑性氣喘；以及肺滑石沉著病；任何類型、病因或發(fā)病機制的支氣管炎；或者選自以下的支氣管炎急性支氣管炎；急性喉氣管支氣管炎；花生仁吸入性支氣管炎；卡他性支氣管炎；格魯布性支氣管炎；干性支氣管炎；傳染性哮喘性支氣管炎；增生性支氣管炎；葡萄球菌性支氣管炎或鏈球菌性支氣管炎；以及肺泡性支氣管炎；任何類型、病因或發(fā)病機制的支氣管擴張；或者選自以下的支氣管擴張圓柱狀支氣管擴張；成囊性支氣管擴張；梭狀支氣管擴張；細支氣管擴張；囊狀支氣管擴張；干性支氣管擴張；以及濾泡性支氣管擴張；季節(jié)性變應性鼻炎；或全年性變應性鼻炎；或者任何類型、病因或發(fā)病機制的竇炎；或者選自以下的竇炎膿性或非膿性竇炎；急性或慢性竇炎；以及篩竇炎、額竇炎、上頜竇炎或蝶竇炎；任何類型、病因或發(fā)病機制的類風濕性關(guān)節(jié)炎；或者選自以下的類風濕性關(guān)節(jié)炎急性關(guān)節(jié)炎；急性痛風性關(guān)節(jié)炎；慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎；變性關(guān)節(jié)炎；感染性關(guān)節(jié)炎；蘭姆氏關(guān)節(jié)炎；增殖性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬關(guān)節(jié)炎；以及脊椎關(guān)節(jié)炎；與炎癥相關(guān)的痛風、熱病和疼痛；任何類型、病因或發(fā)病機制的嗜酸性細胞相關(guān)病癥；或者選自以下的嗜酸性細胞相關(guān)病癥嗜酸細胞增多；肺嗜酸細胞增多性浸潤；呂弗勒氏綜合征；慢性嗜酸性肺炎；熱帶肺嗜酸細胞增多；肺部曲霉??；曲霉??；含嗜酸性細胞肉芽腫；變應性肉芽腫性血管炎或邱-斯二氏綜合征；結(jié)節(jié)性多多動脈炎(PAN)；以及全身性壞死性脈管炎；特應性皮炎；或變應性皮炎；或者變應性或特應性濕疹；任何類型、病因或發(fā)病機制的蕁麻疹；或者選自以下的蕁麻疹免疫系統(tǒng)介導性蕁麻疹；補體介導性蕁麻疹；致蕁麻疹物質(zhì)誘發(fā)蕁麻疹；藥劑誘發(fā)蕁麻疹；緊張誘發(fā)蕁麻疹；先天性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管性水腫；膽堿能蕁麻疹；常染色體顯性或后天型寒冷性蕁麻疹；接觸性蕁麻疹；巨大蕁麻疹；以及丘疹性蕁麻疹；任何類型、病因或發(fā)病機制的結(jié)膜炎；或者選自以下的結(jié)膜炎光化性結(jié)膜炎；急性卡他性結(jié)膜炎；急性流行性結(jié)膜炎；過敏性結(jié)膜炎；特應性結(jié)膜炎；慢性卡他性結(jié)膜炎；化膿性結(jié)膜炎；以及春季結(jié)膜炎；任何類型、病因或發(fā)病機制的色素層炎；或者選自以下的色素層炎色素層整體或局部炎癥；前眼色素層炎；虹膜炎；睫狀體炎；虹膜睫狀體炎；肉芽腫性色素層炎；肺肉芽腫性色素層炎；晶狀體抗原性色素層炎；后色素層炎；脈絡膜炎；以及脈絡膜視網(wǎng)膜炎；牛皮癬；任何類型、病因或發(fā)病機制的多發(fā)性硬化；或者選自以下的多發(fā)性硬化原發(fā)性進行性多發(fā)性硬化；以及復發(fā)性remitting多發(fā)性硬化；任何類型、病因或發(fā)病機制的自身免疫性/炎癥性疾??；或者選自以下的自身免疫性/炎癥性疾病自身免疫性血液病；溶血性貧血；再生障礙性貧血；純紅細胞性貧血；特發(fā)性血小板減少性紫癜；全身性紅斑狼瘡；多軟骨炎；硬皮病；多發(fā)性肉芽腫??；皮膚肌炎；慢性活動性肝炎；重癥肌無力；斯-約二氏綜合征；特發(fā)性斯?jié)姳R；自身免疫性炎癥性腸?。粷冃越Y(jié)腸炎；克羅恩氏病；內(nèi)分泌眼??；格雷夫斯氏?。蝗鈽恿霾。恍∨菅?；慢性過敏性肺炎；原發(fā)性膽汁性肝硬變；青少年糖尿病或I型糖尿??；前眼色素層炎；肉芽腫性色素層炎或后色素層炎；干性角膜結(jié)膜炎；流行性角膜結(jié)膜炎；彌漫性間質(zhì)性肺纖維化或間質(zhì)性肺纖維變性；特發(fā)性肺纖維變性；胰囊性纖維變性；牛皮癬關(guān)節(jié)炎；腎小球性腎炎，伴有或未伴有腎病綜合征；急性腎小球性腎炎；特發(fā)性腎病綜合征；輕微腎病變；炎癥性/過度增生性皮膚病；牛皮癬；特應性皮炎；接觸性皮炎；變應性接觸性皮炎；良性家族性天皰瘡；紅斑性天皰瘡；落葉狀天皰瘡；以及尋常性天皰瘡；預防器官移植后的異體移植物排斥現(xiàn)象；任何類型、病因或發(fā)病機制的炎癥性腸病(IBD)；或者選自以下的炎癥性腸病潰瘍性結(jié)腸炎(UC)；膠原性結(jié)腸炎；息肉狀結(jié)腸炎；透壁性結(jié)腸炎；以及克羅恩氏病(CD)；任何類型、病因或發(fā)病機制的敗血癥性休克；或者選自以下的敗血癥性休克腎衰竭；急性腎衰竭；惡病質(zhì)；瘧疾惡病質(zhì)；垂體性惡病質(zhì)；尿毒病性惡病質(zhì)；心臟性惡病質(zhì)；腎上腺炎惡病質(zhì)或阿迪生?。话┌Y惡病質(zhì)；以及因感染人類免疫缺陷病毒(HIV)而導致的惡病質(zhì)；肝損傷；肺動脈高血壓；以及缺氧誘發(fā)肺動脈高血壓；骨質(zhì)流失?。辉l(fā)性骨質(zhì)疏松癥；以及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；任何類型、病因或發(fā)病機制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥；或者選自以下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥抑郁癥；帕金森氏??；學習和記憶損傷；遲發(fā)性運動障礙；藥物依賴；動脈硬化性癡呆；以及伴有慢性舞蹈病、威爾遜氏病、震顫麻痹和丘腦萎縮的癡呆；感染，特別是病毒感染，其中這些病毒可促進宿主中TNF-α的生成，或者這些病毒對宿主中TNF-α的上調(diào)很敏感，以致于使病毒的復制或其他病毒活性由此而受到不利影響，它們包括選自以下的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3；cytornegalovirus，CMV；流感；腺病毒；以及皰疹病毒，包括帶狀皰疹和單純皰疹；酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌對TNF-α的上調(diào)很敏感或者可誘發(fā)宿主中TNF-α的生成，比如真菌性腦膜炎；特別是在與為治療全身性酵母和真菌感染治療而選擇的其它藥物共用藥時，它們包括但不限于，多粘菌素類，比如多粘菌素B；咪唑類，比如克霉唑、氯苯甲氧咪唑、咪康唑和酮康唑；三唑類，比如氟康唑和itranazole；以及兩性霉素，比如兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B；缺血再灌注損傷；自身免疫性糖尿??；視網(wǎng)膜自身免疫性；慢性淋巴細胞性白血??；HIV感染；紅斑狼瘡；腎和輸尿管疾病；泌尿生殖器和胃腸病癥；以及前列腺疾病。權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物的抗病用途。
27.權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用鹽和/或溶劑合物與一種或多種選自以下物質(zhì)的組合(a)白細胞三烯生物合成抑制劑、5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑和5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑，它們選自zileuton；fenleuton；tepoxalin；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；Zeneca ZD-2138；SB-210661；吡啶基取代2-氰基萘化合物L-739，010；2-氰基喹啉化合物L-746，530；吲哚和喹啉化合物MK-591、MK-886和BAY×1005；(b)白細胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受體拮抗劑，它們選自吩噻嗪-3-酮化合物L-651，392；脒基化合物CGS-25019c；苯并噁唑胺化合物ontazolast；苯碳酰亞胺酰胺化合物BIIL 284/260；化合物zafirlukast、ablukast、montelukast、pranlukast、verlukst(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、iralukast(CGP 45715A)和BAY×7195；(c)PDE IV抑制劑；(d)5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑；和5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(e)5-脂氧化酶(5-LO)和血小板激活因子(PAF)拮抗劑的雙重抑制劑；(f)LTB4、LTC4、LTD4和LTE4白細胞三烯拮抗劑(LTRA)；(g)抗組胺藥H1受體拮抗劑，包括cetirizine、loratadine、desloratadine、fexofenadine、astemizole、azelastine和氯苯那敏；(h)胃保護性H2受體拮抗劑；(i)口服用藥或局部用藥的α1和α2腎上腺素能受體激動劑血管收縮性擬交感神經(jīng)藥，它們可用于消除充血腫脹，包括六氫脫氧麻黃堿、去氧腎上腺素、去甲麻黃堿、假麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥間唑啉、鹽酸四氫萘唑啉、鹽酸木甲唑啉以及鹽酸乙基去甲腎上腺素；(j)前述(i)所述的一種或多種α1和α2腎上腺素能受體激動劑與前述(a)所述的一種或多種5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑的組合；(k)副交感神經(jīng)阻滯藥溴化異丙托品；溴化tiotropium；溴化oxitropium；匹侖西平；以及替?zhèn)愓燮剑?l)β1～β4腎上腺素能受體激動劑，選自異丙喘寧、喘息定、異丙腎上腺素、舒喘靈、舒喘寧、formoterol、salmeterol、叔丁喘寧、orciprenaline、甲磺酸雙甲苯芐醇酯以及吡丁醇；(m)茶堿和氨荼堿；(n)色甘酸鈉；(o)毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑；(p)COX-1抑制劑(NSAID)；以及氧化氮NSAID；(q)COX-2選擇性抑制劑rofecoxib；(r)I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物；(s)Ciclesonide；(t)全身副作用降低的吸入性糖皮質(zhì)激素，包括潑尼松、強的松龍、氟尼縮松、去炎松縮酮、二丙酸氯地米松、budesonide、丙酸fluticasone以及糠酸莫米他松；(u)胰蛋白酶抑制劑；(v)血小板激活因子(PAF)拮抗劑；(w)對內(nèi)生性炎癥性實體有抵抗活性的單克隆抗體；(x)IPL 576；(y)抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，包括etanercept、infliximab和D2E7；(z)DMARD，選自leflunomide；(aa)TCR肽；(bb)白細胞介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(cc)IMPDH抑制劑；(dd)粘連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(ee)組織蛋白酶；(ff)MAP激酶抑制劑；(gg)6-磷酸葡萄糖脫氫酶抑制劑；(hh)激肽-B1和B2受體拮抗劑；(ii)與各種親水基組合的硫金基型金；(jj)免疫抑制劑，選自環(huán)胞霉素、硫唑嘌呤以及甲氨喋呤；(kk)抗痛風藥，選自秋水仙素；(ll)黃嘌呤氧化酶抑制劑，選自吡唑嘧啶醇；(mm)促尿酸尿藥，選自丙磺舒、磺吡唑酮以及苯溴香豆酮；(nn)抗有絲分裂藥類抗腫瘤藥，選自長春花堿和長春新堿；(oo)生長激素促分泌素；(pp)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，選自stromelysin、膠原酶、明膠酶、aggrecanase、膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、stromelysin-1(MMP-3)、stromelysin-2(MMP-10)以及stromelysin-3(MMP-11)；(qq)變形生長因子(RGFβ)；(rr)血小板衍生生長因子(PDGF)；(ss)成纖維細胞生長因子，選自堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)；(tt)粒細胞-巨噬細胞集落生成刺激因子(GM-CSF)；(uu)辣椒辣素；(vv)快速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C；SB-233412(talnetant)；以及D-4418；(ww)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；以及(xx)腺甙A2a受體拮抗劑。
28.由以下獨立包裝構(gòu)成的試劑盒(a)有效量的權(quán)利要求1～6一項或多項的結(jié)構(gòu)式I化合物和/或其藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R
文檔編號A61P37/02GK1483026SQ01821176
公開日2004年3月17日 申請日期2001年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月23日
發(fā)明者H·－M·埃根維勒, M·沃爾夫, N·貝爾, J·萊布羅克, M·加森, T·埃林, H -M 埃根維勒, 悸蘅 申請人:默克專利股份公司