專利名稱：別嘌醇的藥用新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將抗痛風(fēng)用藥別嘌醇(Allopurinol)用于治療乙型肝炎的新用途。
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一種世界性疾病，我國是乙型肝炎高流行區(qū)，約有一億多人口為HBsAg陽性攜帶者。目前主要用于抗HBV的藥有α-干擾素、拉米夫定等。α-干擾素是一組宿主蛋白，有抗病毒作用，控制HBV有效率為30-40％，但注射時(shí)間較長，患者難以接受，且用藥后有流感樣癥候以及白細(xì)胞減少等副作用。拉米夫定是一種核苷類藥，能促進(jìn)HBeAg的血清轉(zhuǎn)換，抑制HBV復(fù)制，治療乙型肝炎效果不錯(cuò)，但其單位價(jià)格較高，每天服一片19．50元，且用藥周期較長，需3-12個(gè)月后，“兩對(duì)半”檢查才有轉(zhuǎn)陰指標(biāo)。
針對(duì)上述藥物治療乙肝存在的不足，申請(qǐng)人經(jīng)過多年潛心和臨床實(shí)踐，找到了一種價(jià)格便宜，治療乙肝效果可靠且無明顯副作用的藥--別嘌醇，這種藥根據(jù)藥典，其主要用于降低血中尿酸濃度，臨床用于痛風(fēng)及痛風(fēng)性腎病。
本發(fā)明將臨床用于抗痛風(fēng)藥別嘌醇，用于治療乙型肝炎。別嘌醇治療乙形肝炎的用藥方式為以下之一a．別嘌醇的常規(guī)用量；b．別嘌醇加中藥苦參堿；c．別嘌醇加拉米夫定；d．別嘌醇加α-干擾素；e．別嘌醇加維生素B4。a，為別嘌醇片劑常規(guī)量口服；b，為別嘌醇片劑常規(guī)量加中藥苦參堿常規(guī)量口服或別嘌醇片劑常規(guī)量加苦參堿的提取博爾康力常規(guī)量注射或?qū)e嘌醇與苦參堿按常規(guī)工藝制成新的片劑或注射液；c，為別嘌醇片劑常規(guī)量加拉米夫定常規(guī)量的一半口服或別嘌醇加拉米夫定按常規(guī)工藝制成新的片劑口服；d，為別嘌醇片劑常規(guī)量口服加α-干擾素常規(guī)量注射或別嘌醇與α-干擾素制成新的注射液；e為別嘌醇片劑常規(guī)量口服加維生素B4常規(guī)量口服或別嘌醇與維生素B4制成新的片劑或注射液。
下面就別嘌醇治療乙肝的藥用機(jī)理并結(jié)合臨床實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
HBV為雙鏈不對(duì)稱環(huán)形結(jié)構(gòu)的DNA病毒，在復(fù)制過程中所需的嘌呤核苷酸、部分酶類及細(xì)胞因子，需依賴宿主細(xì)胞供應(yīng)。因此，HBV復(fù)制增殖的過程，也是擾亂細(xì)胞代謝及嘌呤代謝紊亂的致病過程。別嘌醇 雖然是抗痛風(fēng)藥，用于治療痛風(fēng)及痛風(fēng)性腎病，但別嘌醇是次黃嘌呤的同分異構(gòu)體，氧化后的奧苷嘌呤是黃嘌呤的同分異構(gòu)體，二者能糾正體內(nèi)嘌呤代謝紊亂，抑制嘌呤氧化酶類，阻礙HBV從頭合成的復(fù)制環(huán)節(jié)。次黃嘌呤雖然不是核酸分子的組成成分，但它是嘌呤核苷酸合成的重要中間產(chǎn)物，是腺嘌呤和鳥嘌呤的前體，推導(dǎo)生成異腺嘌呤或異鳥嘌呤等異構(gòu)稀有堿基，其結(jié)構(gòu)與嘌呤堿基很接近，僅在7、8兩位碳氮位置調(diào)換，結(jié)果形成交叉對(duì)嘌呤堿基的調(diào)節(jié)，平衡嘌呤堿基因信號(hào)干擾而致復(fù)制紊亂，在HBVDNA轉(zhuǎn)錄RNA的前基因組時(shí)，由于逆轉(zhuǎn)錄合成負(fù)鏈DNA，最后經(jīng)跳躍合成正鏈，整個(gè)復(fù)制過程以U代T，步驟較多較繁，這些異構(gòu)稀有堿基可以阻止、競(jìng)爭(zhēng)，或以假亂真等方式插入HBVRNA或DNA鏈中，使復(fù)制中止或復(fù)制出無表達(dá)作用的HBVDNA。
一、HBV的病原學(xué)診斷(根據(jù)1995年5月病毒性肝炎防治方案(試行))1．HBV感染的診斷A．血清HBsAg陽性，B．血清HBVDNA陽性，或HBVDNA聚合酶陽性，或HBeAg陽性，C．血清抗HBClgM陽性，D．肝內(nèi)HBCAg陽性或HB-sAg陽性，或HBVDNA陽性。
2．HBsAg攜帶者的診斷A．無乙型病毒性肝炎病史，且無臨床癥狀和體征，B．血清中HBsAg持續(xù)陽性半年以上，但肝功能正常，C．肝治檢組織正?；虼笾抡?。
3．慢性乙型肝炎的診斷臨床符合慢性肝炎，并且有現(xiàn)癥HBV感染的一種以上陽性標(biāo)志，即可診斷為慢性乙型肝炎。
二、病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)流行病學(xué)，臨床癥狀，體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和特異性檢驗(yàn)結(jié)果做出病原學(xué)診斷，可以確診。
三、HBV特異性診斷及臨床意義1．乙肝病毒表面抗原(HBsAg)，由多肽組成，不具有傳染性，但由于完整的Dane顆粒也具有HBsAg組成的脂蛋白外殼，故HBsAg是HBs感染的指標(biāo)之一。
2．乙肝病毒表面抗體(抗HBs)抗HBs是HBsAg多肽刺激機(jī)體產(chǎn)生的特異性抗體，是對(duì)HBV的保護(hù)性抗體，能中和體液中的HBV。
3．乙肝病毒核心抗原(HBCAg)和核心抗體(抗HBC)核心抗原(HBCAg)又稱核心顆粒，由C基因編碼產(chǎn)生，核心蛋白多肽鏈CP(9)含183個(gè)氨基酸，HBCAg陽性，表示有Dane顆粒存在，有傳染性。
抗HBC是乙肝病毒核心抗原的總抗體，是乙型肝炎病毒感染的重要指標(biāo)。
4．乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)和e抗體(HBeAb)HBeAg是分泌型蛋白質(zhì)(P15)，它的產(chǎn)生是先由前c基因區(qū)與c基因一起產(chǎn)生一個(gè)陽前體多肽鏈，作為HBeAg的前體，經(jīng)轉(zhuǎn)膜作用及剪去頭尾兩段，最后形成可溶性蛋白質(zhì)分子，HBeAg陽性，表示病毒在復(fù)制，有很強(qiáng)的傳染性?？笻Be陽性者，傳染性較低，HBeAg消失前后出現(xiàn)抗HBe，這一時(shí)期稱為血清轉(zhuǎn)換期，即由復(fù)制期轉(zhuǎn)為非復(fù)制期，出現(xiàn)抗HBe預(yù)示繁殖復(fù)制中止或減弱，但也有部分慢性乙肝病人HBeAg陰性，是由于HBV基因的突變，所以，抗HBe不能作為HBV停止復(fù)制的絕對(duì)指標(biāo)，抗HBe可存在于無癥狀攜帶及無活動(dòng)性肝病中，如果抗HBe存在于慢活肝患者中，則肝病才可能發(fā)展惡化。
5．乙肝病毒DNA和DNA聚合酶應(yīng)用多聚酶鏈反應(yīng)(PCR)，將HBVDNA基因擴(kuò)增，若陽性，可表明HBV存在和復(fù)制的最可靠指標(biāo)。
HBV的DNA聚合酶(HBVDNA-P)是HBV核心所具有的DNA聚合酶，在病毒復(fù)制過程中起逆轉(zhuǎn)錄酶作用，DNA-P活性是表示HBV復(fù)制活力的重要指標(biāo)，DNA-P活性越高，表示病毒復(fù)制活動(dòng)越旺盛。
四、HBV的流行病學(xué)特征我國是乙肝高發(fā)區(qū)之一，根據(jù)1979-1980年全國病毒肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，我國人群HBsAg陽性率為8．83％(RPHA法檢測(cè))，經(jīng)放射免疫測(cè)定校正為10．3％，因此估計(jì)我國有1億以上無癥狀HBsAg攜帶者，肝炎現(xiàn)患率為2771．4／10萬，現(xiàn)患病人為2800萬，據(jù)1991年疾病監(jiān)測(cè)報(bào)告，我國病毒性肝炎發(fā)病率為175．94／10萬，漏報(bào)率為27．64％，估計(jì)發(fā)病率為230．41／10萬，HBsAg陽性率的年齡分布均有兩個(gè)高峰，10歲前為第一個(gè)高峰，第二個(gè)高峰位于30-40歲，地區(qū)分布特征為農(nóng)村高于城市，以長江為界，南方高于北方，性別分布為男性多于女性，人群中HBV總感染率為25．5-61．6％。
五、急性乙型肝炎的診斷依據(jù)根據(jù)流行病學(xué)資料，癥狀、體征、化驗(yàn)及病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果綜合判斷，并排除其它疾病。
1．流行病學(xué)資料如與已確診乙型肝炎病人同吃、同住、同生活或接觸肝炎病毒污染物，或性接觸、注射史、接受輸血等。
2．有乏力、食欲減退、惡心、厭油、腹脹、便溏、肝區(qū)痛等癥狀。
3．有肝腫大并有壓痛、肝區(qū)叩擊痛、脾大、腹壁靜脈曲張等體征。
4．實(shí)驗(yàn)室檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性增高，谷草轉(zhuǎn)氨酶增高，膽紅素增高等。
5．病原學(xué)檢測(cè)如兩對(duì)半HBsAg陽性，HBeAg陽性等。
六、慢遷肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1990年第六屆全國病毒性肝炎會(huì)議修訂的防治方案，慢遷肝的診斷依據(jù)為1．有確診或可疑的急性乙型肝炎病史，病程超過半年尚未痊愈的。
2．病情較輕，可有肝區(qū)痛和乏力，并有輕度肝功能損害或血清轉(zhuǎn)氨酶升高。
3．不夠診斷為慢性活動(dòng)型肝炎或經(jīng)肝活檢符合慢遷肝的組織學(xué)變化者，皆可診斷為慢遷肝。
七、慢活肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1990年5月上海第六屆全國病毒性肝炎會(huì)議討論修訂，病毒性肝炎防治方案(試行)。
1．既往有肝炎病史或急性肝炎病程超過半年而目前有較明顯的肝炎癥狀，如乏力、食欲減退、腹脹、便溏等。
2．體征肝腫大，質(zhì)地中等硬度以上，可有蜘蛛痣，肝病面容，肝掌或脾腫大而排除其他原因者。
3．實(shí)驗(yàn)室檢查血清ALT活性反復(fù)或持續(xù)升高伴有濁度試驗(yàn)長期異常，或血漿白蛋白減低，或白／球蛋白比例異常，或丙種球蛋白增高，或血清膽紅質(zhì)長期或反復(fù)增高。
4．肝外器官表現(xiàn)如關(guān)節(jié)炎、腎炎、脈管炎、皮疹或干燥綜合征等。
以上四項(xiàng)第三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查為必須條件，并有其他兩項(xiàng)陽性或具有陽性體征，或肝活體組織檢查符合慢活肝的組織學(xué)改變者，皆可診斷為慢型活動(dòng)性肝炎。
八、重型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)1．急性重型肝炎(暴發(fā)型肝炎)，急性黃疽型肝炎，發(fā)病后10天以內(nèi)迅速出現(xiàn)精神，神經(jīng)癥狀(肝性腦?、?以上癥狀)，黃疸迅速加深，肝功能嚴(yán)重異常，頻繁嘔吐，鼻衄，牙齦出血，腹脹及行為反常，精神異常者，應(yīng)考慮本病。
2．亞急性重型肝炎(亞急性肝壞死)，急性黃疸肝炎，起病10天以上8周以內(nèi)具下列指征者A．出現(xiàn)Ⅱ0以上肝性腦病癥狀，B．黃疸迅速上升(數(shù)日內(nèi)血清膽紅素上升大干170μmol／l，肝功能嚴(yán)重?fù)p害(谷丙轉(zhuǎn)氨酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，白／球比例倒置，丙種球蛋白升高)，凝血酶元時(shí)間延長，C．高度乏力，食欲減退，惡心嘔吐，重度腹脹及腹水，有明顯出血癥狀者。
3．慢性重癥肝炎，臨床表現(xiàn)同亞急性重癥肝炎，但有慢性活動(dòng)性肝炎或肝炎后肝硬化病史，體征及嚴(yán)重肝功能損害。
九、肝炎后肝硬化1．活動(dòng)性肝硬化，慢性活動(dòng)性肝炎的臨床表現(xiàn)依然存在，特別是轉(zhuǎn)氨酶升高，膽紅素升高，堿性磷酸酶減少，肝臟質(zhì)地較硬，脾進(jìn)行性增大，有門靜脈高壓征，如腹壁靜脈曲張，食道靜脈曲張，腹水，白蛋白減少等。
2．靜止性肝硬化，有或無肝病病史，轉(zhuǎn)氨酶正常，無黃疸，肝臟質(zhì)地較硬，脾腫大，有門靜脈高壓征，血清白蛋白減低，肝活檢提示肝組織有假小形成，其周圍炎癥細(xì)胞很少，間質(zhì)及實(shí)質(zhì)界陰清楚。
影像學(xué)診斷(B超)、CT等對(duì)肝硬化有診斷價(jià)值。
病毒性肝炎的治愈標(biāo)準(zhǔn)一、急性乙型肝炎1．出院標(biāo)準(zhǔn)A．主要癥狀消失，B．肝臟恢復(fù)正常或明顯回縮，肝區(qū)無明顯壓痛或叩痛，C．肝功能檢查恢復(fù)正常。
2．基本治愈標(biāo)準(zhǔn)符合出院標(biāo)準(zhǔn)后，隨訪半年無復(fù)發(fā)者(乙型肝炎病人要求HBsAg轉(zhuǎn)陰，如HBsAg持續(xù)陽性，肝功能正常者，應(yīng)診斷為HBsAg攜帶者，肝功能異常者應(yīng)診斷為慢性肝炎)。
3．治愈標(biāo)準(zhǔn)符合出院標(biāo)準(zhǔn)后，隨診一年無異常改變者(乙型肝炎病要求HBsAg轉(zhuǎn)陰)。
二、慢性肝炎1．好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)A．主要癥狀消失，B．肝脾腫大無變動(dòng)，無明顯壓痛及叩擊痛，C．肝功能檢查正?；蜉p微異常，D．病毒復(fù)制水平降低。
2．基本治愈標(biāo)準(zhǔn)A．自覺癥狀消失，B．肝脾腫大穩(wěn)定無變動(dòng)或回縮，無壓痛及叩痛，C．肝功能檢查正常，D．病毒復(fù)制標(biāo)志消失而HBsAg仍可持續(xù)存在，E．以上各面保持穩(wěn)定1年以上。
病毒性肝炎藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參見中華人民共和國衛(wèi)生部1988年1月《藥物臨床研究指標(biāo)原則》(試行)。
一、藥效評(píng)價(jià)原則A．評(píng)價(jià)藥效必須具有符合本指標(biāo)原則要求的，實(shí)事求是和科學(xué)的各項(xiàng)臨床研究結(jié)論，全部資料應(yīng)作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，處理，最好采用雙重判斷法確定藥物療效。
B．評(píng)價(jià)藥效主要以客觀資料作為依據(jù)，自覺癥狀只用為參考指標(biāo)。
C．慢性乙型肝炎病程可遷延數(shù)年至十年以上，部分病例肝功能可出現(xiàn)反復(fù)波動(dòng)或自發(fā)好轉(zhuǎn)，乙肝病毒復(fù)制標(biāo)記物可自然轉(zhuǎn)陰，故在有對(duì)照組的條件下，判斷近期療效應(yīng)隨訪3個(gè)月以上，遠(yuǎn)期療效應(yīng)隨訪一年以上。
D．目前尚無治療病毒性肝炎的特效藥物，故對(duì)抗肝炎藥物的療效評(píng)價(jià)應(yīng)根據(jù)藥物的不同性能，先分別對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，明確所用藥物的具體效果，再進(jìn)行綜合分析，以作出全面的評(píng)價(jià)。
二、藥物判斷標(biāo)準(zhǔn)1．清除乙型肝炎病毒A．顯效，DNA-P、HBV-DNA、HBcAg、抗HBc-lgM(以上四項(xiàng)中選二項(xiàng))，HBsAg于治療畢，治療后3、6、12個(gè)月均持續(xù)陰轉(zhuǎn)者。
B．有效，除HBsAg未陰轉(zhuǎn)外，其它同上。
C．無效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。
2．恢復(fù)肝功能A．降酶、顯效、療程結(jié)束后降至正常，停藥后3個(gè)月或更長時(shí)間無反跳現(xiàn)象。有效、療程結(jié)束降至正常，停藥后部分病人有反跳現(xiàn)象，但再次用藥仍有效者，無效，療程結(jié)束后不下降或稍有下降者，不應(yīng)將下降幅度作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。
B．降黃(降低血清膽紅質(zhì)，黃疸指數(shù))，顯效，比已知有效藥物降黃時(shí)間(降至完全正常的時(shí)間)明顯縮短者，有效，與已知有效藥物降酶時(shí)間無顯著差異者，無效，不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。
C．恢復(fù)血漿白、球蛋白比值或血清蛋白電泳比值，顯效，療程結(jié)束后上述比值恢復(fù)正常者，無效，療程結(jié)束后上述比值與對(duì)照組相比有明顯改善者，無效，療程結(jié)束后上述比值無明顯變化者。
D．其他，顯效，療程結(jié)束后，與對(duì)照組相比有顯著差異者，或優(yōu)于已知有效藥物者，有效，療程結(jié)束后，與對(duì)照相比有明顯改善，或與已知有效藥物相同者，無效，未達(dá)到上述指標(biāo)者。
3．修復(fù)肝臟病變，顯效，療結(jié)束后6-12個(gè)月復(fù)查肝活檢，肝組織5張以上切片，病態(tài)消失或明顯好轉(zhuǎn)者，有效，肝組織5張以上切片，病變好轉(zhuǎn)者，無效，肝組織5張以上切片，無變化者。
4．改善臨床表現(xiàn)(癥狀和體征)，顯效，療程結(jié)束后癥狀消失或體征恢復(fù)正常并穩(wěn)定6-12個(gè)月者，有效，療程結(jié)束后癥狀或體征明顯減輕，并穩(wěn)定6-12個(gè)月者，無效，療程結(jié)束后癥狀或體征無變化者。
抗肝炎藥物療效綜合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1．急性肝炎及慢性遷延性肝炎顯效，A．自覺癥狀消失，B．肝脾恢復(fù)正?；蚧乜s，肝區(qū)無明顯壓痛或叩痛，C．肝功能檢查恢復(fù)正常，乙型肝炎病人血清HBsAg及復(fù)制標(biāo)記物全部轉(zhuǎn)陰，上述指標(biāo)隨訪6-12個(gè)月穩(wěn)定不變者。
有效，A．自覺癥狀好轉(zhuǎn)，B．肝脾恢復(fù)正常或回縮，肝區(qū)無明顯壓痛或叩痛，C．肝功能明顯好轉(zhuǎn)，但未至正常，乙型肝炎病人血清乙型肝炎病毒復(fù)制標(biāo)記物轉(zhuǎn)陰。
上述指標(biāo)隨訪6-12個(gè)月穩(wěn)定不變者。無效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。
2．慢性活動(dòng)性肝炎顯效，A．自覺癥狀消失，B．肝脾腫大縮小或穩(wěn)定不變，其他慢活肝體征減輕或穩(wěn)定不變，C．肝功能檢測(cè)ACT恢復(fù)正常，蛋白比值明顯好轉(zhuǎn)，D．乙型肝炎病人血清HBsAg及乙肝病毒復(fù)制標(biāo)記物轉(zhuǎn)陰，E．一般健康狀況好轉(zhuǎn)，能勝任原職工作。
上述指標(biāo)穩(wěn)定6-12個(gè)月者。
有效，A．自覺癥狀好轉(zhuǎn)或消失，B．肝脾腫大及其他慢活肝體征穩(wěn)定不變，肝功能檢查ACT恢復(fù)正常，蛋白比值穩(wěn)定不變，C．乙型肝炎病人血清乙肝病毒復(fù)制標(biāo)記物轉(zhuǎn)陰。上述指標(biāo)穩(wěn)定6-12個(gè)月者。
無效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。
臨床實(shí)施例一般資料，病例從1998-2000年4月，在103例乙肝患者中，HBsAg+HBcAb+HBcAg+27例，HBsAg+HBcAg+30例，HBsAg+、HBcAb+、HBeAb+24例，HBsAg+、HBeAb+(HBcAb+)22例，全部病例均符合1990年(上海)全國第六次病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男65例，女38例，年齡12-68歲，臨床表現(xiàn)有鞏膜及全身皮膚黃染，牙齦出血，腹脹，惡心，肝區(qū)疼痛，腹膨隆，腹壁靜脈曲張，兩下肢浮腫等，對(duì)照組76例，男47例，女29例，年齡13-65歲，兩組的年齡、病程、臨床表現(xiàn)、體征，輔助檢查及病原學(xué)診斷均無顯著差異，具有可比性。
2．實(shí)驗(yàn)室檢查，(縣市級(jí)以上醫(yī)院)，肝功能(用動(dòng)力學(xué)方法)，試劑由上海長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司生產(chǎn)，OB3．5-16μmol／L、TB12-142μmol／L、ACT14-370μ／L、AST13-284μ／L、TPRO5-92G／L、ALB17-56G／L，兩對(duì)半(上海華泰生物工程實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn))，“大三陽”指HBsAg+、HB-cAb+、HBeAg+，“大二陽”指HBsAg+、HBeAg+，“小三陽”指HBsAg+、HBcAb+、HBeAb+，“二陽”指HBsAg+、HBcAb+或HBsAg+、HB-cAb+。
3．治療方法治療組用別嘌醇按藥典規(guī)定的用法與用量的維持量，即每次0．1-0．2g，每日2-3次，兒童劑量每日8mg／kg，18-35天為1療程，肝功能異常者，給予降酶，退黃等對(duì)癥治療，對(duì)照組給予中藥苦參(肝炎靈，博爾康尼)，乙肝寧片口服及降酶退黃等處理。
4．結(jié)果103例有64例(62．1％)在治療18-35天，復(fù)查兩對(duì)半有轉(zhuǎn)陰指標(biāo)，其中“大三陽”27例(26．2％)，轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg+、HBcAb+8例(7．7％)，轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg+、HBeAg+7例(6．8％)。
“大二陽”30例(29．1％)，轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg+10例(9．7％)，轉(zhuǎn)變?yōu)镠B-sAg+、HBeAg+9例(8．7％)。
“小三陽”24例(23．2％)，轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg+、HBcAb+6例(5．7％)，轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg+、HBeAg+9例(8．7％)，轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg+6例(5．7％)。
“二陽”22例(21．3％)，轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg 4例(3．8％)，轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg+、HBeAg+5例(4．7％)。
兩組結(jié)果療效見表
經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，查t界值表，得P＜0．001，表明有顯著對(duì)比意義。臨床實(shí)例1．李春，男，14歲，通信地址安徽省滁州市李集辦事處，患者于2000年4月18日因體檢診斷為乙肝而來我所治療。體查心肺正常，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無叩痛，上腹部無壓痛。輔助檢查肝功能TB16μmol／L、ACT118u／L，兩對(duì)半HBsAg+、HBcAb+、HBeAg+。診斷慢性乙型肝炎。治療別嘌醇按藥典規(guī)定兒童劑量每日8mg／kg計(jì)算，每次0．08，每日3次，其父要求帶藥回家治療，囑注意休息(在校生)，我所隨訪，病程中一般情況良好，2000年5月31日復(fù)查肝功能兩對(duì)半示肝功能正常，兩對(duì)半HBsAg+、HBeAg+、HBcAb-，囑繼續(xù)別嘌醇口服，門診隨訪。
2．李文國，男，24歲，通信地址天長市安樂水電站，患者于1999年8月14日因尿黃，乏力，肝區(qū)隱痛二月余來我所診治，病人于4年前在學(xué)校體檢診斷為乙肝，經(jīng)中藥及多種西藥治療未見明顯效果，二月前出現(xiàn)乏力、尿黃明顯，有惡心，食欲減退，肝區(qū)隱痛，上腹部不適，體查心肺正常，肝肋下未觸及，脾肋下1cm，質(zhì)軟，上腹部壓痛，無反跳痛，腸鳴音稍亢進(jìn)，輔助檢查肝功能DB5．6μmol／L、TB23μmol／L、TP20G／L、ALB42G／L、ALT65u／L、AST87u／L，兩對(duì)半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg+、HBeAb-，診斷慢性乙型肝炎。治療別嘌醇每次0．2g，每日3次，1999年11月10日復(fù)查結(jié)果肝功能正常，兩對(duì)半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb-，屬繼續(xù)別嘌醇每次0．2g，每日三次，2000年2月7日復(fù)查肝功能正常，兩對(duì)半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb-、HBeAg-、HBeAb+，一般情況良好，精神可，食欲佳，繼給別嘌醇每次0．2g，每日3次，我所隨訪。
3．周長代，男，54歲，通信地址安徽省天長市萬壽鄉(xiāng)中壽村中孝隊(duì)，患者于2000年4月14日因右上腹疼痛5月，“乙肝”4年余，前往天長市人民醫(yī)院就診，體查心肺正常，肝區(qū)叩痛(+)，腹壁靜脈曲張，兩下肢凹陷性浮腫，輔助檢查B超示慢性肝損害，門靜脈1．5cm，脾大15cm，膽囊繼發(fā)性改變，肝功能DB11．3umol／L、TB34umol／L、TPR72G／L、ALB44G／L、ALT270u／L、AST284u／L、血AFP52．4mg／mol，兩對(duì)半表面抗原陽性，表面抗體陰性，核心抗體陰性，e抗原陽性，e抗體陰，診斷慢性活動(dòng)性肝炎，肝炎后肝硬化，治療①別嘌醇每次0．2，每日3次，②以苦參為主，加中藥煎服(降酶，退黃為輔)對(duì)癥處理，病程中，食欲增加，全身黃染漸退，2000年5月2日復(fù)查兩對(duì)半表面抗原陽性，表面抗體陰性，核心抗體陰性，e抗原陰性、e抗體陰性，肝功能DB4．5umol／L，TB16umol／L、TP80G／L、ALT39G／L、AST28u／L，血清AFP40．8ng／ml，一般情況尚可，精神可，食欲佳，囑別嘌醇0．2tid，我所隨訪。
4．陳永泉，男，39歲，通信地址安徽省天長市土地局，患者于1999年4月27日因乙肝12年而來我所治療，體查左面部有兩顆蜘蛛痣，肝掌明顯，腹壁靜脈稍有曲張，心肺聽診正常，肝肋下未觸及，脾肋下4cm，質(zhì)硬，壓痛(+)，移動(dòng)性濁音(-)。輔助檢查肝功能DB4．9μmol／L、TB21μmol／L、TP26G／L、ALB40G／L、ALT39u／L、AST6u／L，兩對(duì)半HBsAg+、HB-sAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb+，診斷慢性乙型肝炎，肝硬化。治療1．別嘌醇每次0．2g，每日3次，2．α-干擾素每次300萬u，肌肉注射，隔日1次，99年7月16日復(fù)查肝功能正常，兩對(duì)半HBsAg+、HBsAb-、HB-cAb+、HBeAg-、HBeAb-，屬繼續(xù)原治療，于1999年0月10日復(fù)查肝功能正常，兩對(duì)半HBsAb-、HBcAb-、HBeAg-、HBeAb-，一般情況良好，無不適主訴，屬停干擾素肌注，給別嘌醇鞏固療效。
5．陸孫宏，男，36歲，通信地址天長市十八集鄉(xiāng)陸云村，患者于1999年6月2日因頭昏、惡心，尿黃兩個(gè)月而來我科治療，病程中有上腹部不適，肝區(qū)刺痛，食欲減少，兩膝酸痛。體查鞏膜及皮膚稍黃染，心肺聽診無異常，肝肋下未觸及，脾肋下7．1cm，質(zhì)軟，無明顯壓痛，腹平、肝區(qū)叩擊痛(+)，腸鳴音稍亢進(jìn)。輔助檢查B超示肝區(qū)光點(diǎn)密集，肝損害，脾稍大，膽囊壁水腫，肝功能DB7．5μmol／L、TB32μmol／L、TP92G／L、ALB42G／L、ALT65u／L、AST112u／L，兩對(duì)半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBcAg+、HBeAb-，診斷慢性乙型肝炎。治療1．別嘌醇每次0．2g，每日3次，2．拉米夫定每次50mg，每日2次，99年11月3日復(fù)查肝功能正常，兩對(duì)半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb+，一般情況較好，肝區(qū)刺痛減輕，尿黃較前好轉(zhuǎn)，屬繼續(xù)原治療，2000年1月28日再次復(fù)查，肝功能正常，兩對(duì)半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb-、HBeAg-、HBeAb+，一般情況良好，肝區(qū)無刺痛，無尿黃，食欲正常，囑繼續(xù)鞏固治療。
別嘌醇加苦參堿對(duì)HBV的效果分析申請(qǐng)人自1992-1998年用別嘌醇加苦參堿(中藥苦參、山至根，提取液有肝炎靈、博爾康力)治療慢性乙型肝炎48例，療效滿意，報(bào)告如下1．一般資料將48例患者隨機(jī)分為兩組，治療組28例，男21例，女7例，年齡30-58歲，對(duì)照組20例，男12例，女8例，兩組在年齡、性別臨床表現(xiàn)，病情程度等方面統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無顯著性差異(P＞0．05)，具有可比性。
2．診斷標(biāo)準(zhǔn)48例均符合1995年第5次全國傳染病寄生蟲學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的慢性肝炎疹斷標(biāo)準(zhǔn)，血清HBsAg+、HBcAb+、HBeAg+，乙型肝炎病毒感染史在6個(gè)月以上。
3．治療方法治療組采用中藥苦參每日20g分早晚兩次煎服，或肌注肝炎靈，博爾康力(都是同一種分子結(jié)構(gòu))，40天為一療程，別嘌醇每次0．2，每日3次，對(duì)照組采用別嘌醇每次0．2，每日3次，18-35天為一療程。
4．結(jié)果30天復(fù)查兩對(duì)半，治療組大三陽轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBcAb+9例，轉(zhuǎn)燮HBsAg+、HBeAg+3例，對(duì)照組大三陽轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBcAb+5例，轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBeAg+3例，60天復(fù)查治療組大三陽轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBeAb+8例，轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBcAb+9例，轉(zhuǎn)變HBsAg+1例，對(duì)照組大三陽轉(zhuǎn)變HBsAg+、hBeAb+3例，轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBcAb+4例，HBeAg+、HBsAg+1例。
5．討論苦參堿是由四個(gè)哌啶雜環(huán)組合而成的，易溶于水，在分子結(jié)構(gòu)式中，1位與11位氮原子剛性較強(qiáng)，顯示具有堿性，11-14位有一酰胺鍵，因堿性較強(qiáng)，鍵力牢固，可不被胃酸所斷裂，1位氮原子氧基易被還原除去，14位酮基可被還原為醇基，結(jié)果與HBVDNA嘧啶堿形成N…H…O鍵，推導(dǎo)DNA堿基片段空間結(jié)構(gòu)，一對(duì)堿基的嘌呤堿與嘧啶連接是以N…H…O鍵形式結(jié)合，結(jié)果存在具有表達(dá)意義的四個(gè)氮雜環(huán)體，由于堿基配對(duì)不同及前后堿基基團(tuán)的對(duì)號(hào)固定，形成四個(gè)雜環(huán)體與苦參堿分子結(jié)構(gòu)式比較相近，當(dāng)HBVDNA復(fù)制時(shí)，苦參堿就會(huì)與特殊靶體競(jìng)爭(zhēng)，插入正在復(fù)制的HBVDN鏈中，結(jié)果復(fù)制出無表達(dá)作用的DNA，與別嘌醇聯(lián)合應(yīng)用，兩者作用的基因靶體不同，可以作為對(duì)HBVDNA治療的補(bǔ)充。
別嘌醇加拉米夫定對(duì)HBV的效果1．一般資料本組7例，男5例，女2例，年齡22-42歲，按肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)選例，臨床確認(rèn)為慢性乙型肝炎，病程最短11個(gè)月，最長15年，慢遷肝5例，慢活肝2例，其中HBsAg+、HBcAb+、HBeAg+2例，HBsAg+、HBcAb+、HBeAb+3例，HBsAg+、HBcAb+2例，有5例肝功能正?；蚧菊＃?例輕度異常，AST≤103，ALT≤95。
2．治療方法拉米夫定每次50mg，早晚各1次，別嘌醇每次0．2，每日3次，對(duì)肝功能異常者給予降酶，退黃，保肝等對(duì)癥處理。
3．結(jié)果治療15天復(fù)查兩對(duì)半結(jié)果為“大三陽”轉(zhuǎn)變HBsAg+、HB-cAb+1例，小三陽轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBcAb+1例，50天復(fù)查結(jié)果大三陽轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBeAb+1例，轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBcAb+1例，小三陽轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBeAb+1例，HBsAg+、HBcAb+1例，4個(gè)月復(fù)查結(jié)果為大三陽轉(zhuǎn)變HBsAg+、HBeAb+2例，小三陽轉(zhuǎn)變HBsAg+1例，HBsAg+、HBeAb+2例，有兩例HBsAg+、HBcAb+于治療6個(gè)月無變化。
討論拉米夫定我們沒有按指導(dǎo)意見建議劑量100mg，每天1次進(jìn)行，其理由是1拉米夫定是核苷類藥，一次性100mg進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，雖然可以控制HBVDNA復(fù)制，但氧化分解為尿素或氨也需肝細(xì)胞進(jìn)行，2．沒有發(fā)現(xiàn)HB-VDNA復(fù)制有周期性的報(bào)告，認(rèn)為它是在不停的復(fù)制，藥物治療要連續(xù)性，不宜一過性，與別嘌醇聯(lián)合應(yīng)用，可提高對(duì)HBV的治療效果，但對(duì)HB-sAg無效，對(duì)HBsAg的轉(zhuǎn)陰，必須給予SK口服即可。
別嘌醇加干擾素對(duì)HBV治療的觀察
1．病例選擇，治療8例，男6例，女2例，年齡30-56歲，全部病例符合1990年全國第6次病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議制定的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中HBsAg+、HBcAb+、HBeAg+3例，HBsAg+、HBcAb+、HBcAg+5例，肝功能正常者1例，輕度異常4例，ALT50-112μ／L，AST48-143μ／L，DB6．5-11μmol／L TB21-36μmol／L，重癥肝炎3例，ALT60-1560μ／L，AST25-214μ／L，DB30-110μmol／L，TB50-380μmol／L，TB66-84g／L，ALB25-35μ／L。
2．治療方法A．別嘌醇每次0．2，每日3次，18-35天為1療程，B．α-干擾素每次300萬肌肉注射，隔日1次，C．肝功能異常者積極給予降酶，退黃，保肝處理，對(duì)重癥肝炎，肝硬化腹水及肝衰病人給予腹水光量子回輸，利尿，隆顱壓谷氨酸鈉糾正肝性昏迷等。
3．療效20天內(nèi)復(fù)查兩對(duì)半大三陽轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAG+、HBcAb+1例，轉(zhuǎn)變HBsAb+、HBcAg+1例，小三陽轉(zhuǎn)變HBsAb+、HBcAg+1例，三個(gè)月復(fù)查兩地半指標(biāo)大三陽同上沒有變化，小三陽轉(zhuǎn)變HBsAb+、HBeAg+1例，轉(zhuǎn)變HBsAb+、HBcAg+2例，病程中有一例重肝大三陽因肝衰而死亡。
4．討論從病原學(xué)診斷指標(biāo)可以看出，20天內(nèi)兩對(duì)半指標(biāo)的陰轉(zhuǎn)，分析為別嘌醇及其衍生物調(diào)節(jié)信號(hào)系統(tǒng)，插入HBVRNA鏈，使復(fù)制停止的結(jié)果，其中有一部分乙肝患者治療很長時(shí)間也無效果，認(rèn)為是別嘌醇在第8、9兩位是肼基，可被識(shí)別切除修復(fù)，三個(gè)月后增加轉(zhuǎn)陰指標(biāo)，是α-干擾素的作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用，提高對(duì)兩對(duì)半指標(biāo)的陰轉(zhuǎn)率。
復(fù)方劑型舉例1．苦參300g、別嘌醇30g、淀粉10g，按常規(guī)工藝制成片劑1000片，口服，每日3次，每次5片；2．苦參100g、別嘌醇5g，制成注射液100ml，肌肉注射，每次2ml，每日2次，小兒酌減；3．別嘌醇100g、拉米夫定25g、淀粉10g，制成1000片，口服，每日2次，每次2片；
4．α-干擾素30000萬μ，別嘌醇20g，制成100支，成人每日1支，肌肉注射，兩周后隔日一次，連續(xù)2個(gè)月為一療程；5．別嘌醇30g、維生素B43g、苦參堿20g、淀粉10g，制成1000片，口服，每日3次，每次5片，小兒酌減；6．別嘌醇5g、維生素B4500mg，制成100ml注射液，肌肉注射，每次2ml，每日2次，小兒酌減。
應(yīng)用別嘌醇治療乙肝，與α-干擾素相比，效果優(yōu)且副作用基本少見，與拉米夫定相比，效果基本同，但價(jià)格差異明顯，別嘌醇每片僅0．15元，按每日三次，每次服二片，每天藥費(fèi)0．90元，且達(dá)效時(shí)間只需18-35天，后復(fù)查兩對(duì)半即有轉(zhuǎn)陰指標(biāo)，明顯優(yōu)于拉米夫定。如將別嘌醇與苦參堿或與拉米夫定或與α-干擾素或與VB4聯(lián)合用藥，治療乙肝的療效更好一些。別嘌醇除對(duì)治療乙肝有效外，對(duì)胃癌、食道癌等患者也有療效。
權(quán)利要求
1．別嘌醇的藥用新用途，其特征是將臨床用于抗痛風(fēng)藥別嘌醇，用于治療乙型肝炎。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的別嘌醇的藥用新用途，其特征是用別嘌醇治療乙形肝炎的用藥方式為以下之一a．別嘌醇的常規(guī)用量；b．別嘌醇加中藥苦參堿；c．別嘌醇加拉米夫定；d．別嘌醇加α-干擾素；e．別嘌醇加維生素B4。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的別嘌醇的藥用新用途，其特征是所說a，為別嘌醇片劑常規(guī)量口服；b，為別嘌醇片劑常規(guī)量加中藥苦參堿常規(guī)量口服或別嘌醇片劑常規(guī)量加苦參堿的提取博爾康力常規(guī)量注射或?qū)e嘌醇與苦參堿按常規(guī)工藝制成新的片劑或注射液；c，為別嘌醇片劑常規(guī)量加拉米夫定常規(guī)量的一半口服或別嘌醇加拉米夫定按常規(guī)工藝制成新的片劑口服；d，為別嘌醇片劑常規(guī)量口服加α-干擾素常規(guī)量注射或別嘌醇與α-干擾素制成新的注射液；e為別嘌醇片劑常規(guī)量口服加維生素B4常規(guī)量口服或別嘌醇與維生素B4制成新的片劑或注射液。
全文摘要
別嘌醇的藥用新用途,其特征是將臨床用于抗痛風(fēng)藥別嘌醇,用于治療乙型肝炎。別嘌醇片劑按常規(guī)量口服,用于治療乙型肝炎,若與已公知公用的中藥苦參堿或拉米夫定或α－干擾素或V
文檔編號(hào)A61K31/522GK1282582SQ00112398
公開日2001年2月7日 申請(qǐng)日期2000年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月14日
發(fā)明者葉鎬 申請(qǐng)人:葉鎬