專利名稱：作為血管生成抑制劑的秋水仙醇衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及血管損害劑、本發(fā)明的化合物在制造用于溫血動物如人的能產(chǎn)生抗血管生成作用的藥物中的應用、包含該類化合物作為活性成分的藥物組合物、治療與血管生成有關的疾病狀態(tài)的方法以及該類化合物作為藥物的應用。
正常的血管生成在一系列過程中扮演者重要的角色，其中所說的一系列過程包括胚胎發(fā)育、傷口愈和女性生殖功能的一些組成部分。不希望的或病理學的血管生成與疾病狀態(tài)有關，其中所說的疾病狀態(tài)包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、癌癥、類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣化、卡波西肉瘤和血管瘤(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。由血管生成而形成的新的脈管系統(tǒng)是一些疾病的關鍵病理學特征(J.Folkman，NewEngland Journal of Medicine 333，1757-1763(1995))。例如，對于實體瘤的生長而言，其必須建立自己的血液供應，其主要依靠該血液供應來提供氧氣和營養(yǎng)物；如果這種血液供應被機械地切斷，則該瘤將會壞死。血管再生也是銀屑病中皮膚損害的臨床特征，還是類風濕關節(jié)炎病人的關節(jié)中侵入性關節(jié)翳的臨床特征以及動脈粥樣硬化斑的臨床特征。在黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病中視網(wǎng)膜的血管再生是病理性的。
通過損害新形成的血管內(nèi)皮的血管再生的逆轉被預期認為具有有益的療效。本發(fā)明是以三環(huán)化合物的發(fā)現(xiàn)為基礎的，該化合物能令人吃驚的特定損害新形成的脈管系統(tǒng)而不影響主體物種血管內(nèi)皮的正常形成，該特性在與血管生成有關的疾病狀態(tài)的治療中是有價值的特性，其中所說的與血管生成有關的疾病狀態(tài)如癌癥、糖尿病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、子宮內(nèi)膜異位、子宮出血功能紊亂和伴有視網(wǎng)膜脈管增生的眼病。
本發(fā)明的化合物是秋水仙醇(COLCHINOL)衍生物。秋水仙醇衍生物例如N-乙?；?秋水仙醇是已知的。在動物模型中已經(jīng)證明其具有抗腫瘤作用(參見例如-Jnl.Natl.Cancer Inst.1952，13，379-392)。但是，所研究的這種作用是一種總的損害作用(出血、軟化和壞死)，并沒有通過破壞血管再生而治療不恰當?shù)难苌傻陌凳尽?br> 雖然并不對本發(fā)明形成限制，但認為本發(fā)明化合物的應用能損害新形成的脈管系統(tǒng)，例如腫瘤的脈管系統(tǒng)，因此與已知的抗血管生成劑相比，本發(fā)明的化合物可以有效的逆轉血管生成的過程，而已知的抗血管生成劑在該脈管系統(tǒng)一旦形成之后趨向于低效。
本發(fā)明的一方面是提供一種如式(I)所示的化合物 其中R1、R2和R3分別獨立地是羥基、磷酰氧基(-OPO3H2)、C1-4烷氧基或在體內(nèi)可水解的羥基的酯，附帶條件是R1、R2和R3中至少有兩個是C1-4烷氧基；A是-CO-、-C(O)O-、-CON(R8)-、-SO2-或-SO2N(R8)-其中R8是氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、氨基C1-3烷基或羥基C1-3烷基；a是整數(shù)1-到4；Ra和Rb分別選自氫、羥基和氨基；B是-O-、-CO-、-N(R9)CO-、-CON(R9)-、-C(O)O-、-N(R9)-、-N(R9)C(O)O-、-N(R9)CON(R10)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-或一個單鍵，其中R9和R10分別選自氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、氨基C1-3烷基和羥基C1-3烷基；b是0或整數(shù)1-4，條件是如果當b是0時，則B是一個單鍵；D是羧基、磺基、四唑基、咪唑基、磷酰氧基、羥基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-3烷基)氨基或式-Y1-(CH2)cR11或-NHCH(R12)COOH；其中Y1是一個單鍵、-O-、-C(O)-、-N(R13)-、-N(R13)C(O)-或-C(O)N(R13)-，其中R13是氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或羥基C2-3烷基；c是0或整數(shù)1-4；R11是一個環(huán)中含有1或2個選自O、S和N雜原子的通過碳或氮連接的5-6員飽和雜環(huán)基，或是一個不飽和或部分不飽和的含有1或2個選自O、S和N雜原子的經(jīng)由碳或氮連接的5-6員雜芳基，該雜環(huán)基或雜芳基可以帶有1或2個取代基，該取代基選自氧代、羥基、鹵代、C1-4烷基、C2-4烷氧基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；⒘u基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基C1-4烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和R14，其中R14是一個經(jīng)由碳或氮連接的含有1或2個選自O、S和N雜原子的5-6員的飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可任選被1或2個選自下述的取代基所取代氧代、羥基、鹵代、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基；R12是一個氨基酸側鏈；R5是C1-4烷氧基；R4和R6分別獨立地選自氫、氟、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基；R7是氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基，氨基C1-3烷基或羥基C1-3烷基；或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種如上所定義的式(I)的化合物或其可藥用的鹽。
在本說明書中，“烷基”的一般定義既包括直鏈烷基，又包括支鏈烷基。但是所涉及的各個烷基如“丙基”僅特定的指的是直鏈烷基，所涉及的各個支鏈烷基“異丙基”則僅特定的指的是支鏈烷基。其它一般定義也適用類似的規(guī)定。
R12是一個氨基酸側鏈。包括得自天然或非天然氨基酸的側鏈，并且包括R12與NH基團連接形成氨基酸脯氨酸中的環(huán)的可能性。其包括α-氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸。此外，該氨基酸可以是L-異構體或D-異構體，但是優(yōu)選L-異構體。優(yōu)選的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸(asparaginine)、谷酰胺、天門冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、β-丙氨酸和鳥氨酸。更優(yōu)選的氨基酸包括谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸和賴氨酸。尤其優(yōu)選的氨基酸包括谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、精氨酸、丙氨酸和β-丙氨酸。R12的特定值包括氫、C1-4烷基、C1-4烷基硫代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、硫代C1-4烷基、苯基C1-4烷基(可隨意的被羥基所取代)、胍基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基甲?；鵆1-4烷基、氨基C1-4烷基和咪唑基C1-4烷基以及R12與NH基團形成一個吡咯烷基環(huán)。R12的優(yōu)選值包括氫、C1-4烷基、C1-4烷基硫代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、硫代C1-4烷基、胍基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基甲?；鵆1-4烷基和氨基C1-4烷基。
應當明白，由于存在一個或多個不對稱碳原子，上面所定義的式(I)的某個化合物可以以光學活性或外消旋的形式存在，在本發(fā)明的定義中，本發(fā)明包括具有血管損害活性的任何一種該類光學活性或外消旋形式的化合物。該光學活性形態(tài)的物質可以用有機化學現(xiàn)有技術中眾所周知的標準技術來進行制備，例如通過用具有光學活性的起始材料來進行合成或通過外消旋體的拆分來進行合成。類似地，上述的活性可用下文中所涉及的標準實驗室技術來進行評估。
上面所涉及的一般基團的合適值如下所列。在本發(fā)明中，應當明白式(I)的化合物或其鹽可以顯現(xiàn)互變異構的現(xiàn)象，而本說明書中的結構式僅能表現(xiàn)出該互變異構形式中的一種。應當明白，本發(fā)明包括具有血管損害活性的任何互變異構形式，不能將其僅僅限定于結構式中所用的任何一種互變異構形式。
還應當知道，式(I)的某種化合物及其鹽可以以溶劑化物和非溶劑化物的形式存在，諸如例如水合物的形式。應當明白本發(fā)明包含具有血管損害活性的所有的該類溶劑化物形式。
本發(fā)明涉及上文所定義的式(I)的化合物及其鹽。用于藥物組合物中的鹽是可藥用的鹽，但是其它的鹽可和其可藥用的鹽一樣用于式(I)的化合物的生產(chǎn)中。本發(fā)明可藥用的鹽可以包括例如前文所定義的具有能形成該類鹽的足夠堿性的式(I)化合物的酸附加鹽。該類酸附加鹽包括例如與能提供可藥用的陰離子的無機或有機酸所形成的鹽，如與鹵化氫(尤其是鹽酸或氫溴酸，尤其優(yōu)選鹽酸)或與硫酸或磷酸形成的鹽、或與三氟醋酸、枸櫞酸或馬來酸形成所鹽。適合的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽和酒石酸鹽。此外，在式(I)的化合物具有足夠酸性的情況中，可藥用的鹽可以是與能提供可藥用的陽離子的無機或有機堿所形成的鹽。該類與無機或有機堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽、銨鹽或例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺所形成的鹽。
各種形式的前體藥物在現(xiàn)有技術中是已知的。例如這樣的前體藥物衍生物可參見a)前體藥物設計，由H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)，和酶學中的方法，第42卷，第309-396頁，由K.Widder等人編輯，(Academic Press，1985)；b)藥物設計和開發(fā)的教科書，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章“前體藥物的設計和應用”，由H.Bundgaard編輯，第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，高級藥物傳遞系統(tǒng)綜述，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)。
該類前體藥物的實例可以是式(I)的化合物在體內(nèi)可裂解的酯的形式。包含羧基的式(I)的化合物在體內(nèi)可裂解的酯例如在人和動物體內(nèi)能裂解產(chǎn)生母體酸的可藥用的酯。適合的羧基可藥用的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；C1-6烷酰氧基甲基酯、例如新戊酰氧基甲基；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8環(huán)烷氧基羰基氧C1-6烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧乙基，1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧乙基；并且可以形成于在本發(fā)明化合物的任何羰基上。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10或R13或D上的各種取代基或R14的適合值包括對于鹵代 氟代、氯代、溴代和碘代；對于C1-4烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基和三-丁基；對于N-C1-4烷基氨基 甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙氨基和丁基氨基；對于N，N-二-[C1-4烷基]氨基 二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二異丙基氨基；對于C2-4烷?；? 乙?；捅；?；對于C1-4烷氧基 甲氧基和乙氧基；對于氰基C1-4烷基 氰基甲基和2-氰基乙基；對于N-C1-4烷基氨基甲?；鵑-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；蚇-丙基氨基甲?；?；對于N，N-二[(C1-4)烷基]氨基甲?；鵑，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；對于C1-4烷基磺酰基烷基甲基磺?；谆鸵一酋；谆粚τ诹u基C1-4烷基 羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和視情況而定的3-羥基丙基；對于C1-4烷氧基C1-4烷基 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和視情況而定的3-甲氧基丙基；對于氨基C1-4烷基 氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和視情況而定的3-氨基丙基；對于N-C1-4烷基氨基C1-4烷基 甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和視情況而定的3-甲基氨基丙基；對于N，N-二-[C1-4烷基]氨基C1-4烷基 二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和視情況而定的3-二甲基氨基丙基；
對于羧基C1-4烷基羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和4-羧基丁基；對于氨基甲?；鵆1-4烷基 氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?、2-氨基甲?；一?-氨基甲酰基丙基；對于C1-4烷氧基C1-4烷基 甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、和甲氧基丙基。
氨基甲?；傅氖?CONH2。
哌嗪子基指的是哌嗪-1-基。
5-或6-員飽和雜環(huán)的實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。
5-或6-員不飽和或部分不飽和的雜芳基包括咪唑基、咪唑啉基吡啶基吡咯基、呋喃基、三唑基、吡嗪基、吡唑啉基、嘧啶基、噠嗪基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基和噻吩基。
優(yōu)選的R1、R2和R3中至少兩個是甲氧基。
優(yōu)選的R1、R2和R3都是C1-4烷氧基。
最優(yōu)選的R1、R2和R3都是甲氧基。
優(yōu)選的R8是氫、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基或2-羥基乙基。
更優(yōu)選的R8是氫、2-氨基乙基或2-羥基乙基以及最優(yōu)選的R8是氫。
優(yōu)選的A是-CO-、-C(O)O-或-CON(R8)-。更優(yōu)選的A是-C(O)O-。
優(yōu)選的a是1、2或3以及最優(yōu)選的a是2或3。
優(yōu)選的Ra、和Rb是氫。
優(yōu)選的B是-N(R9)CO-、-CON(R9)、-C(O)O-、-N(R9)-、-N(R9)C(O)O-、N(R9)CON(R10)-或一個單鍵。
更優(yōu)選的B是-CO-、-N(R9)CO-或一個單鍵。
還更優(yōu)選的B是-CO-或一個單鍵。
最優(yōu)選的B是-CO-。另一方面B是一個單鍵。
優(yōu)選的R9和R10分別選自氫、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基和2-羥基乙基。
更優(yōu)選的R9和R10分別選自氫、2-氨基乙基和2-羥基乙基。
更優(yōu)選的R9和R10是氫。
優(yōu)選的b是0、1或2，更優(yōu)選的b是0或1以及最優(yōu)選的b是0。
優(yōu)選的R11是包含1或2個選自N和O的環(huán)雜原子的5或6員飽和雜環(huán)。
更優(yōu)選的R11是包含1或2個選自N和O的環(huán)雜原子的6員飽和雜環(huán)。
進一步優(yōu)選的R11包含至少一個環(huán)氮原子。
進一步優(yōu)選的R11是哌嗪基、嗎啉基或哌啶基，其中的每一個都是通過環(huán)碳或氮環(huán)原子連接的，并且每一個環(huán)都可隨意的被1或2個上述的用于R11的取代基所取代。
進一步優(yōu)選的R11是通過環(huán)氮原子進行連接的。
最優(yōu)選的R11是哌嗪子基或嗎啉代，每一個都可隨意的被1或2個如上所述的用于R11的取代基所取代。
毫無疑問，飽和的雜環(huán)可以在環(huán)碳或環(huán)氮原子上被取代。
優(yōu)選的在R11中用于飽和雜環(huán)的取代基包括C1-4烷基、C2-4烷?；?、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羥基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基。
更優(yōu)選的在R11中用于飽和雜環(huán)的取代基包括C1-3烷基、C2-3烷酰基、氨基甲?；土u基C2-3烷基。
還更優(yōu)選的在R11中用于飽和雜環(huán)的取代基包括甲基、乙?；?、氨基甲酰基和2-羥基乙基。
最優(yōu)選的用于飽和雜環(huán)的取代基包括甲基、乙酰基和氨基甲?；?br> 優(yōu)選的在R11中的飽和雜環(huán)未被取代或被1個取代基所取代。
當在R11中的飽和雜環(huán)是嗎啉代時，優(yōu)選地是未被取代的。當在R11中的飽和雜環(huán)是哌嗪子基時，優(yōu)選地是未被取代的哌嗪子基或在環(huán)氮原子上被1個取代基所取代的哌嗪子基。
優(yōu)選的Y1是-CONH-或-NHCO-。
優(yōu)選的c是0、1或2。
更優(yōu)選的c是0。
R11的優(yōu)選值包括嗎啉代、4-甲基哌嗪-1-基和4-乙?；哙?1-基。
優(yōu)選的R14是嗎啉代或哌嗪-1-基，每一個都可以隨意的被1或2個選自C1-3烷基、羥基C2-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷氧基C1-3烷基的取代基所取代。
更優(yōu)選的R14是嗎啉代、或未被取代的哌嗪-1-基或被甲基取代的哌嗪-1-基。
優(yōu)選的D是羧基、磷酰基氧、羥基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基或式-Y1(CH2)cR11，其中Y1、c和R11的定義同上。
更優(yōu)選的D是羧基磷酰基氧、羥基、氨基或式-Y1-(CH2)cR11，其中Y1、c和R11的定義同上。
更優(yōu)選的D是磷酰基氧、氨基或式-Y1-(CH2)cR11，其中Y1、c和R11的定義同上。
還更優(yōu)選的D是磷?；?phosphoyloxy)、氨基或式-Y1-(CH2)cR11，其中其中Y1和c的定義同上并且R11是嗎啉代、咪唑基、或哌嗪基，其中雜環(huán)基可以帶有一個或更多個如上所定義的取代基。
還更優(yōu)選的D是磷酰基氧、氨基或式-Y1-(CH2)cR11，其中Y1和c的定義同上并且R11是嗎啉代、咪唑基、4-甲基哌嗪-1-基或4-乙?；哙?1-基。
甚至還更優(yōu)選的D是磷?；?、氨基或式-Y1-(CH2)cR11，其中Y1和c的定義同上并且R11是嗎啉代、咪唑基-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基。
優(yōu)選的R5是甲氧基。
優(yōu)選的R4和R6分別選自氫、羥基、C1-3烷氧基、和C1-3烷基。
更優(yōu)選的R4和R6中至少有一個是氫。
更優(yōu)選的R4和R6都是氫。
優(yōu)選的R7是氫或甲基。最優(yōu)選的R7是氫。
一種優(yōu)選的化合物的種類是式(I)的化合物，其中R1、R2、和R3都是C1-4烷氧基；R4和R6分別選自氫、羥基、C1-3烷氧基、和C1-3烷基；R5是甲氧基；A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是1、2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH、-C(O)O-、-NH-、-NHC(O)O-、NHCONH-或一個單鍵；b是0、1或2；D是羧基、磺基、磷酰基氧、羥基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基或式-Y1(CH2)cR11(其中Y1是-NHC(O)-或-C(O)NH-；c是1或2；R11是包含1或2個分別選自O和N的環(huán)雜原子的5-6-員飽和雜環(huán)基(經(jīng)由氮原子連接起來)，該雜環(huán)基可以帶有1或2取代基，該取代基選自C1-4烷基、C2-4烷?；被柞；⑶杌鵆1-3烷基、羥基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基)；R7是氫；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
另一類優(yōu)選的化合物是式(I)的化合物，其中R1、R2、和R3都是甲氧基；R4和R6分別選自氫、羥基、甲氧基和甲基；R5是甲氧基；A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH或一個單鍵；b是0或1；D是羧基、磷?；?、羥基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基或式-Y1(CH2)cR11(其中Y1是-NHC(O)-或-C(O)NH-；c是1或2；R11是哌嗪基、嗎啉基或哌啶基，它們都是通過環(huán)氮原子連接起來的，各環(huán)都可以隨意的被1或2個取代基，該取代基選自C1-4烷基、C2-4烷氧基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羥基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基)；R7是氫；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
另一類優(yōu)選的化合物是式(II)的化合物 其中a、b、A、B和D如上所定義的；或其可藥用的鹽、溶劑化物或體藥物。
另一類優(yōu)選的化合物是式(II)的化合物，其中A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH或一個單鍵；b是0或1；D是羧基、磷?；?、羥基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基或式-Y1(CH2)cR11(其中Y1是-NHC(O)-或-C(O)NH-；c是1或2；R11是哌嗪基、嗎啉基或哌啶基，它們都是通過環(huán)氮原子進行連接的并且各環(huán)可任意的被1或2各取代基所取代，該取代基選自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羥基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基)；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
另一類優(yōu)選的化合物是式(II)的化合物，其中A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH或一個單鍵；b是0或1；D是磷?；?、羧基、氨基或咪唑基；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
另一類優(yōu)選的化合物是式(II)的化合物，其中A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-或一個單鍵；b是0或1；
D是磷?；醢被蜻溥蚧?；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明另一類優(yōu)選的化合物是式(III)的化合物， 其中R1、R2和R3分別是羥基、磷?；?-OPO3H2)、C1-4烷氧基或在體內(nèi)可水解的羥基的酯，附帶條件是R1、R2和R3中的至少兩個是C1-4烷氧基；A是-CO-、-C(O)O-、-CON(R8)-、-SO2-或-SO2N(R8)-(其中R8是氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或羥基C2-3烷基)；a是一個從1到4間的整數(shù)；Ra和Rb分別選自氫、羥基和氨基；B是-O-、-CO-、-N(R9)CO-、-CON(R9)-、-C(O)O-、-N(R9)-、-N(R9)C(O)O-、-N(R9)CON(R10)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-或一個單鍵(其中R9和R10分別選自氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、氨基C2-3烷基和羥基C2-3烷基)；b是0或一個從1到4的整數(shù)；D是一個包含1或2個選自O和N的環(huán)雜原子的5-6-員飽和雜環(huán)基(經(jīng)由碳或氮連接)，該雜環(huán)基可以帶有1或2個取代基，該取代基選自氧代、羥基、鹵代、C1-4烷基、C2-4烷?；?、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲?；⒘u基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲?；鵆1-3烷基、羧基C2-4烷基、氨基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-N，N-(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基和R14(其中R14是一個包含1或2個選自O和N的環(huán)雜原子的5-6-員飽和雜環(huán)基(經(jīng)由碳或氮連接)，該雜環(huán)基可以任意的被1或2個取代基所取代，所說的取代基選自氧代、羥基、鹵代、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基)；R5是C1-4烷氧基；R4和R6分別選自氫、鹵代、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基；R7是氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、氨基C1-3烷基或羥基C1-3烷基；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
另一類優(yōu)選的化合物是式(III)的化合物，其中R1、R2、和R3都是C1-4烷氧基；R4和R6分別選自氫、羥基、C1-3烷氧基、和C1-3烷基；R5是甲氧基；A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是1、2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH、-C(O)O-、-NH-、-NHC(O)O-、NHCONH-或一個單鍵；b是0、1或2；D是哌嗪基或嗎啉基或哌啶基，各環(huán)都可隨意的被1或2個取代基所取代，選自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、氰基C1-3烷基、羥基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基；R7是氫；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
更優(yōu)選的另一類化合物是式(III)的化合物，其中R1、R2、和R3都是甲氧基；R4和R6分別選自氫、羥基、甲氧基和甲基；R5是甲氧基；A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH或一個單鍵；
b是0或1；D是哌嗪子基或嗎啉代，各環(huán)可隨意的被1或兩個取代基所取代，該取代基選自甲基、乙基、乙?；?、丙酰基、氨基甲酰基和2-羥基乙基；R7是氫；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面設計一種式(IV)的化合物， 其中a、b、A、B和D的定義同式(III)中的相同；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
另一種優(yōu)選的化合物是式(IV)的化合物，其中A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH或一個單鍵；b是0或1；D是哌嗪子基或嗎啉代，各環(huán)可隨意的被1或2個取代基所取代，該取代基選自甲基、乙基、乙?；⒈；被柞；?-羥基乙基；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
另一類優(yōu)選的化合物是式(IV)的化合物，其中A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH或一個單鍵；b是0或1；D是嗎啉代、4-甲基哌嗪-1-基或4-乙?；哙?1-基或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物。
另一類優(yōu)選的化合物是式(IV)的化合物，其中A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-或一個單鍵；b是0；D是嗎啉代、4-甲基哌嗪-1-基或4-乙?；哙?1-基；或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的特定化合物包括N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-2-[2-氨基乙酰基氨基]乙酰胺；4-氧代-4-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基]丁基磷酸二鈉；N-{N-[2-(咪唑-1-基)乙基]氨基甲?；鶀-5(S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺；和2-{N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲?；鮹乙基磷酸二鈉；以及它們可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明更特定的化合物包括N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸2-嗎啉代乙基酯；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙基酯；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-2-[2-氨基乙?；被鵠乙酰胺；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸2-(1-乙?；哙?4-基)乙基酯；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-4-(1-甲基哌嗪-4-基)-4-氧代丁-1-酰胺；4-氧代-4-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基]丁基磷酸二鈉；N-{N-[2-(咪唑-1-基)乙基]氨基甲酰基}-5(S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺；
N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)丙基酯；N-1-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲?；鮙乙基磷酸二鈉；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a-c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸4-嗎啉代-4-氧代丁基酯；和N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸4-(1-甲基哌嗪-4-基)-4-氧代丁基酯；以及它們可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
式(I)化合物的合成式(I)的化合物可以通過許多如下文所描述的一般方法來進行制備，并且更特定的是按下文實施例中的方法進行制備。提供制備式(I)的新型化合物的方法是本發(fā)明的另一個特征，將在下文中進行描述。必需的起始材料可以通過有機化學的標準方法來獲得。該類起始材料的制備在所附的非限制性實施例中進行了描述。另一種得到必需起始材料的方法是通過與有機化學普通技能中的方法相類似的方法來獲得。
因此，依據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(I)的化合物可以通過將至少1個功能基團被保護起來的式(I)的化合物脫保護來形成。例如，在用于制備式(I)的化合物的反應序列期間可將氨基、羥基、羧基或磷?；醣Ｗo起來。
保護基團一般可選自在文獻中進行了描述的任何基團或熟練的化學工作者所公知的視情況而定的保護有問題基團的任何一種基團，并且通過常規(guī)的方法進行了介紹。
保護基團可通過任何在文獻中所描述的適宜方法或普通化學工作者所公知的視情況而定的用于所討論的保護基團的方法來除去，所選擇的方法可以除去保護基團而對分子中其它基團所產(chǎn)生的干擾最小。
對于羥基而言，適宜的保護基團有，例如芳基甲基(尤其是苯甲基)、三C1-4烷基甲硅烷基(尤其是三甲基甲硅烷基或三-丁基二甲基甲硅烷基)、芳基二-C1-4烷基甲硅烷基(尤其是二甲基苯基甲硅烷基)、二芳基C1-4烷基甲硅烷基(尤其是三-丁基二苯基甲硅烷基)、C1-4烷基(尤其是甲基)、C2-4烯基(尤其是烯丙基)、C1-4烷氧基甲基(尤其是甲氧基甲基)或四氫吡喃基(尤其是四氫吡喃-2-基)。上述保護基團的去保護條件必然隨著所選擇的保護基團的不同而發(fā)生變化。因此，例如，芳基甲基如苯甲基可以通過例如在催化劑如披鈀炭上的氫化作用來除去。三烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基如三-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基可以選擇性的通過例如用適宜的酸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸進行處理來除去，或用堿金屬或氟化銨如氟化鈉或優(yōu)選的氟化四丁基銨進行處理來除去?；蛘咄榛梢酝ㄟ^用例如堿金屬C1-4烷基硫化物如硫代乙醇鈉進行處理來除去，或例如通過用堿金屬二芳基磷化物如二苯基磷化鋰進行處理來除去，或例如通過用硼或鋁的三鹵化物如三溴化硼進行處理來除去。C1-4烷氧基甲基或四氫吡喃基例如可以通過用適宜的酸如鹽酸或三氟醋酸進行處理來除去。
另外的適于保護羥基的基團是例如?；?，如C2-4酰基(尤其是乙?；?或芳酰基(尤其是苯甲?；?。上述保護基團的去保護條件必須隨著所選擇的保護基團的不同而發(fā)生變化。因此，例如酰基如烷?；蚍减；梢酝ㄟ^例如用適宜的堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉進行水解來除去。
用于氨基、亞氨基或烷基氨基的保護基團有，例如?；?，如C2-4烷酰基(尤其是乙?；?、C1-4烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基)、乙氧基羰基或三-丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(尤其是芐氧基羰基)或芳?；?尤其是苯甲?；?。上述保護基團的去保護條件必須隨著所選擇的保護基團的不同而發(fā)生變化。因此，例如，?；缤轷；?、烷氧基羰基或芳?；梢酝ㄟ^例如用適宜的堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉進行水解來除去。另一種酰基如三-丁氧基羰基可以通過例如用適宜的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸進行處理來除去，以及芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基可以通過例如用催化劑如披鈀炭進行氫化來除去。
用于羧基的適宜的保護基團，例如酯化基團，例如可以通過例如用適宜的堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來除去的C1- 4烷基(尤其是甲基或乙基)；或例如可以通過例如用適宜的酸如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸進行處理來除去的三-丁基。
用于對反應條件和試劑進行一般性指導的讀物有高等化學，第4版，J.March，由John Wiley &Sons出版，1992，用于對保護基團進行一般指導的讀物涉及有機合成中的保護基團，第2版，T.Green等人，也是由John Wiley & Son出版的。
在下面的說明書中，除非特別說明，符號R1-R7、A、B、D、RaRb、a和b應當被看作是在上述式(I)和(II)中所描述的這些基團。
式(I)的化合物，或其中至少由1個功能基被保護起來的式(I)的化合物可以用下面的方法之一進行制備a)將式(X)的化合物與式(XI)的化合物進行反應 L1-A-[CH(Ra)]aB-[CHRb)]b-D (XI)其中L1是離去基團；或b)將式(I)的化合物轉化成另一種式(I)的化合物；或c)當希望得到磷?；鯐r，將相關的羥基化合物與磷酰胺酸鹽(phosphoramidite)反應其中任何一個功能基都可以選擇性的被保護起來。
并且其后如果需要的話，可以i)將式(I)的化合物轉化成另一種式(I)的化合物ii)除去任何的保護基團；ii)形成其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
式(X)的化合物和式L1-A-[CH(Ra)]a-B-[CHRb)]b-D的化合物間的反應一般是在標準的?；蚧酋；瘲l件下進行的。L1通常是鹵代，例如氯代或溴代、羥基、甲磺酰基氧、甲苯磺?；趸蛞粋€“活化的”羥基。準確條件在很大程度上取決于A的性質。
例如，當-A-是-CO-時，L1可以是羥基并且該反應可以在存在偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的情況下進行。任意地，可以使用一種堿，例如一種有機堿如三乙胺。適宜的溶劑通常是質子惰性的溶劑，例如二甲基甲酰胺，或氯化溶劑，例如三氯甲烷或二氯甲烷。該溫度通常在約-30℃至約60℃的范圍內(nèi)，方便地在室溫或接近室溫的溫度下進行。
當-A-是-C(O)O-時，L1通常是“活化的”羥基。這是一種以與羥基同樣的方式作為一種離去基團的基團，但是其更不穩(wěn)定。其可以在原來的位置上形成?；罨牧u基的一個實例是4-硝基苯氧基，它可以通過將羥基基團(HO-[CH(Ra)]a-B-[CH(Rb)]b-D)與4-硝基苯基氯甲酸鹽反應來形成。該反應通常在有機溶劑如二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃中進行，在約-20℃至溶劑的回流溫度下進行。此外，通常存在有機堿如三乙胺或N-甲基嗎啉。作為另外一種選擇，式(X)的化合物可以與4-硝基苯基氯甲酸鹽反應，并將所得的中間體與HO-[CH(Ra)]a-B-[CH(Rb)]b-D在與上述式(X)的化合物和其中L2是4-硝基苯氧基的式L2-[CH(Ra)]a-B-[CH(Rb)]b-D的化合物進行反應的條件相似的條件下進行反應。
當-A-是-CON(R8)-時，L1優(yōu)選的是鹵代，特別是氯代。另一種可供選擇的情況是當-A-是-CONH-時，式(X)的化合物可以與式C=N-[CH(Ra)]a-B-[CH(Rb)]b-D的異氰酸酯反應。這些反應一般在存在堿，尤其是有機堿如三乙胺、吡啶或N-甲基嗎啉的條件下，在溶劑如醚溶劑例如四氫呋喃或氯化溶劑例如二氯甲烷中，在約-20℃至溶劑的回流溫度的溫度下進行。另一種供替代的選擇是，式(X)的化合物可以與4-硝基苯基氯甲酸鹽反應，并將所得的中間體與R17-NH2在與上述的用于式(X)的化合物與其中L2是4-硝基苯氧基的式L2-[CH(Ra)]a-B-[CH(Rb)]b-D反應的條件相類似的條件下進行反應。
當-A-是式-SO2-或-SO2N(R8)-時，L1優(yōu)選的是鹵代，例如氯代。該反應一般是在存在堿如二甲基苯胺的條件下，在氯化溶劑如三氯甲烷中并且在約-2O℃至約60℃的溫度范圍內(nèi)進行的，更優(yōu)選的是在吡啶中，在-20℃至約60℃的溫度范圍內(nèi)進行的。
式(I)的化合物可以通過化學修飾，由另一種式(I)的化合物來進行制備?；瘜W修飾的實例包括標準烷化作用、芳基化作用、異芳基化作用、?；饔?、磺酰化作用、磷酸化作用、芳香鹵化和偶合反應。這些反應可用于增加新的取代基或改變現(xiàn)有的取代基。另一種供選擇的替代是，式(I)的化合物中的現(xiàn)有取代基可以通過例如氧化、還原、消除、水解或其它的裂解反應來進行修飾以得到其它的式(I)化合物。
因此，例如包含氨基的式(I)的化合物可以在存在堿例如叔胺堿如三乙胺的情況下，在有機溶劑如烴溶劑例如二氯甲烷中，在例如-30℃至120℃的溫度范圍內(nèi)的溫度下，一般在室溫或接近室溫的溫度下，通過用例如酰鹵或酸酐進行處理而將氨基酰化。
在另一個互變過程的常規(guī)實例中，式(I)化合物中的氨基可以在存堿例如叔胺堿如三乙胺的條件下，在溶劑例如烴溶劑如二氯甲烷中，在例如-3O℃至120℃的溫度范圍內(nèi)的溫度下，一般在室溫或接近室溫的溫度下，通過用例如烷基或芳基磺酰基氯或烷基或芳基磺酸酐進行處理而被磺?；?br> 在另一個常規(guī)實例中，包含羥基的式(I)的化合物可以在存在適宜的催化劑，例如四唑的條件下，通過用例如二-三-丁基二異丙基磷酰胺酸鹽或二-三-丁基二乙基磷酰胺酸鹽進行處理而被轉化成相應的二氫磷酸酯。可使用的一種溶劑是如醚溶劑，例如四氫呋喃。該反應通常在-40℃至40℃范圍內(nèi)的溫度下進行，一般在室溫下或接近室溫的溫度下進行，然后用氧化劑例如3-氯過氧苯甲酸在-78℃至40℃，優(yōu)選-40℃至10℃的范圍內(nèi)的溫度下進行處理。在-3O℃至4O℃的范圍內(nèi)的溫度下，一般在0℃或接近0℃的溫度下，將所得的中間體磷酸三酯用酸，例如三氟醋酸在溶劑如氯化溶劑例如二氯甲烷中進行處理，得到包含二氫磷酸酯的式(I)的化合物。
在另一個常規(guī)實例中，包含酰胺的式(I)的化合物可以在溶劑如醇例如甲醇中，在升高的溫度下，一般在回流溫度下，通過用酸例如鹽酸進行處理而被水解。
在另一個常規(guī)實例中，烷氧基可以通過與三溴化硼在溶劑如氯化溶劑例如二氯甲烷中，在低溫下例如約-78℃下進行反應而被轉化成相應的醇(OH)。
在另一個常規(guī)實例中，式(I)的化合物可以通過與適宜的烷基化試劑如烷基鹵、烷基甲苯磺酸鹽、烷基甲烷磺酸鹽、或烷基三氟甲磺酸鹽反應而被烷基化。該烷基化反應可以在存在堿，例如無機堿如碳酸鹽例如碳酸銫或碳酸鉀、氫化物如氫化鈉或醇化物如叔-丁醇鈉的條件下，在適宜的溶劑如質子惰性溶劑例如四氫呋喃中，在約-10℃至80℃的條件下進行。
在另一個實例中，在飽和雜環(huán)中未被取代的環(huán)氮可以用與上述的氨基基團的酰化條件相類似的條件進行?；?br> 中間體的合成式(X)的化合物是已知的或可以根據(jù)國際專利申請PCT/GB98/01977中所描述的方法進行制備。
式(XI)的化合物可以是已知的或根據(jù)現(xiàn)有技術中已知的方法進行制備。例如，當A是式-C(O)O-并且L1是4-硝基苯基氧時，式(XI)的化合物可以通過將式HO-[CH(R7)]a-B-[CH(R7)]b-D的化合物與4-硝基苯基氯甲酸鹽在存在堿，優(yōu)選有機堿如三乙胺的條件下，在惰性有機溶劑如二氯甲烷中進行反應來形成。該反應通常是在-30℃至60℃范圍的溫度內(nèi)，最常見的是在約室溫下進行的。
式(I)的化合物的酸附加鹽一般是用常規(guī)的方法通過用約一當量的可藥用的酸對式(I)的化合物的游離堿的溶液或混懸液進行處理來進行制備的。得自無機或有機堿的式(I)的化合物的鹽是用常規(guī)的方法通過用約一當量的可藥用的有機或無機堿對式(I)的化合物的游離酸的溶液或混懸液進行處理來進行制備的。另一種可供替代的選擇是附加鹽和得自堿的鹽都可以通過用適當?shù)碾x子交換樹脂以標準的方式對母體化合物進行處理來進行制備。在分離該鹽時可以使用常規(guī)的濃度和重結晶技術。
本發(fā)明的化合物能夠破壞新形成的脈管系統(tǒng)如腫瘤脈管系統(tǒng)而不影響正常的、成熟的脈管系統(tǒng)。需要對選擇性、并且優(yōu)選的能有效損害新形成的脈管系統(tǒng)的化合物進行鑒定，并且該化合物的鑒定是本發(fā)明的主題?？梢詫υ摶衔锏倪@種作用能力進行評估，例如用下列方法中的一種或多種來進行評估(a)用放射性示蹤器測定的對腫瘤脈管系統(tǒng)的活性這種測定證明了化合物具有選擇性損害腫瘤脈管系統(tǒng)的能力。
通過在12周大小的小鼠的后背上的皮膚下注射0.05ml的天然腫瘤細胞混懸液，約106株，來激發(fā)皮下CaNT腫瘤。在約3-4星期后，當它們的腫瘤的幾何平均直徑達到5.5-6.5mm時，選擇該動物進行治療。將化合物溶解于無菌生理鹽水中并以每10g體重0.1ml的容積進行腹膜內(nèi)注射。
在腹膜內(nèi)給藥6小時后，用86RbCl萃取技術對腫瘤、腎、肝、皮膚、肌肉、腸和腦中的腫瘤灌注進行測定(Sapirstein，Amer.Jnl.Physiol.，1958，193，16-168)。在靜脈注射86RbCl后1分鐘測定組織放射性以用于計算以心輸出量的比例方式表示的相對血流量(Hill和Denekamp，Brit.Jn l.Radiol.，1982，55，905-913)。在對照組和治療組使用5只動物。結果用載體治療動物相應組織血流量的百分比來表示。
(b)用熒光染料測定的對腫瘤脈管系統(tǒng)的活性這種測定證實了化合物損害腫瘤脈管系統(tǒng)的活性。
荷CaNT腫瘤的小鼠中的腫瘤功能血管容積是根據(jù)Smith等人的方法而用熒光染料Hoechst 33342進行測定的(Brit.Jnl.Cancer1988，57，247-253)。在對照組和治療組中使用5只動物。以6.25mg/ml的量將該熒光染料溶解于生理鹽水中，并在進行腹膜藥物治療后24小時以10mg/kg的劑量進行靜脈注射。1分鐘后，將動物處死，將腫瘤切除并進行冷凍；在3個不同的水平上分別切下10μm的部分，然后用配有表熒光(epifluoreslence)的Olympus顯微鏡在UV光下進行觀察。通過它們的熒光輪廓來識別血管，用以Chalkley所描述的系統(tǒng)為基礎的點記分系統(tǒng)來測定血管容積(Jnl.Natl.Cancer Inst.，1943，4，47-53)。所有的評價都是以在3個不同水平上切下的部分上進行的最少100個區(qū)域的計數(shù)為基礎的。
可以用文獻中可獲得的大量方法來評估化合物與哺乳動物微管蛋白制劑結合的能力，例如用下面的溫度激發(fā)的微管蛋白聚合作用在存在和不存在該化合物時通過濁度來判定(例如O.Boye等人，Med.Chem.Res.，1991，1，142-150)。
N-[3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]乙酰胺對腫瘤脈管系統(tǒng)的活性是用上述的熒光染料法進行測定的(V.Fernholz Justus Liebigs Ann.，1950，568，63-72)。當以50mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給藥時，與對照組相比，該化合物可將灌注的血管容積降低88％。在微管蛋白聚合作用測定的該化合物IC50是58微摩爾(O.Boye等人，Med.Chem.Res.，1991，1，142-150)。
(c)HUVEC分離測定這種測定驗證了化合物HUVEC對組織培養(yǎng)物塑料器皿的粘附作用的影響。
以在1mlTCS基質中每株3×104個細胞的濃度將HUVEC接種于0.2％明膠涂層的12孔組織培養(yǎng)物圓盤中。在24小時后，當該細胞在～30％溶合時，將該細胞在37℃，5％CO2的條件下用化合物給藥40分鐘。在進行孵化后，將包含藥物的基質吸去，然后用2ml的HBSS(Hanks′飽和鹽溶液，購自Life Technologies Ltd，PaisleyUK；Catalogue &num；24020-083)對該細胞溫和的進行洗滌以除去任何分離的細胞。然后除去洗滌溶液，并將粘著的細胞剩余物在室溫下用300μl的1x胰蛋白酶-EDTA溶液(Life Technologies Ltd，Paisley，UK；Catalogue &num；43500019)胰蛋白酶化兩分鐘。然后將該胰蛋白酶化的細胞用TCS生物制品基質制成1ml，然后以2000rpm的轉速離心2分鐘。然后將該細胞沉淀重新混懸于容積為50μl的TCS生物制品基質中。通過血細胞計數(shù)器上的細胞計數(shù)來獲得總細胞計數(shù)。通過將在處理后仍然附著的細胞數(shù)與未給藥的對照株的數(shù)目進行比較來計算細胞解析的量。
(d) Hras5壞死模型將用Harvey ras，純系5，(Hras5細胞)轉染的NIH 3T3成纖維細胞在37℃下，在通有7.5％二氧化碳和92.5％氧氣的潮濕孵化器中，在包含10％胎牛血清(FBS)和1％谷酰胺的Dulbecco改性的Eagles基質(DMEM)中連續(xù)傳代。隨后以2×105個細胞/鼠的接種物量將細胞植入到雄性裸鼠(8-10周大)的左側腹上。用卡鉗對腫瘤進行測定，在植入后9-14天之間將其隨機分組，每組2-4只小鼠。將小鼠用化合物進行給藥，靜脈或腹膜內(nèi)給藥，隨機的一天一次，在給藥后24小時將該動物挑選出來。將化合物溶解于pH為7的20％羥基丙基β環(huán)糊精生理鹽水溶液中，給藥劑量為每10g體重0.1ml容積。將腫瘤切除、稱重并將其放到帶有緩沖的福爾馬林中。用病理學的蘇木紫/曙紅染色玻片來評定個體腫瘤的壞死面積，從意味著沒有顯著改變的0開始記分，記到意味著91-100％壞死的10分。實施例5和7(下文中進行描述)的對腫瘤脈管系統(tǒng)的活性是通過上文所描述的熒光染料法進行測定的。實施例1在100mg/kg的得分為6.0，實施例4在50mg/kg的得分為3.2。
本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含上文所定義的式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物，以及可藥用的賦性劑或載體。
該組合物可以是適于口服給藥的形式例如片劑或膠囊劑、適于鼻腔給藥或吸入給藥的形式例如粉劑或溶液、適于非胃腸道注射的形式(包括靜脈、皮下、肌肉、血管外或輸液)例如無菌的溶液、混懸液或乳劑、用于局部給藥的形式例如軟膏或霜劑或直腸給藥的形式例如栓劑。一般而言，上述組合物可以用一般的賦性劑用常規(guī)的方法進行制備。
本發(fā)明的組合物可以有利的以單元劑型的形式存在。該化合物正常地是以動物的每平方米體表面積5-5000mg的單位劑量被給藥于恒溫動物的，即約0.1-100mg/kg。在該范圍內(nèi)設計一個單位劑量，例如1-100mg/kg，優(yōu)選1-50mg/kg，該劑量一般就能提供有效治療劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑通常包含例如1-250mg的活性成分。
治療或預防特定疾病所需的上述劑量尺度必須隨著被治療的主體、給藥途徑和被治療疾病的嚴重程度而變化。優(yōu)選的使用1-50mg/kg范圍內(nèi)的日劑量。但是，該日劑量必須隨著被治療的主體、特定的給藥途徑以及被治療疾病的嚴重程度而變化。因此，可以由治療任何特定病人的醫(yī)師來決定最佳的劑量。
本發(fā)明的另一方面提供了一種如上文所定義的在進行人或動物體治療的治療方法中治療所用的式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面是用作藥品的式(I)的化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物，尤其是用作用于恒溫動物如人類的能產(chǎn)生血管損害作用的藥物的式(I)的化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
因此，本發(fā)明另一方面還提供了一種式(I)的化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物在制造用于在恒溫動物如人類體內(nèi)產(chǎn)生血管損害作用的藥物的應用。
本發(fā)明的另一方面提供了一種在需要進行該種治療的恒溫動物如人類體內(nèi)產(chǎn)生血管損害作用的方法，該方法包括給所說的動物使用有效量的如上文所定義的式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明還提供了一種式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物，優(yōu)選的以藥物組合物的形式存在，當以分割劑量給藥(也被稱為分解給藥)時，產(chǎn)生的抗腫瘤作用比單劑量給藥時產(chǎn)生的效果更大。
本發(fā)明治療方法的抗腫瘤作用非限制性的包括對腫瘤生長的抑制、腫瘤生長延遲、腫瘤的消退、腫瘤的減少、腫瘤重新生長的時間增加、延緩疾病進程。期望當本發(fā)明的治療方法被用于需要進行癌癥治療包括實體瘤治療的恒溫動物如人類時，所說的治療方法將會產(chǎn)生一種效果，該效果可用一種或多種如下的指標來測定抗腫瘤作用的范圍、響應率、疾病進展時間和存活率。
本發(fā)明的另一方面提供了一種在恒溫動物如人體內(nèi)產(chǎn)生血管損害作用的方法，該方法包括給所說的動物以分割劑量服用有效量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物，優(yōu)選的以藥物組合物的形式應用。
本發(fā)明的另一方面提供了一種治療恒溫動物包括人的癌癥包括實體瘤的方法，該方法包括給所說的動物以分割劑量服用有效量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物，優(yōu)選的以藥物組合物的形式應用。
本發(fā)明的另一方面提供了一種包含兩部分或更多部分劑量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物的藥物，優(yōu)選藥物組合物的形式，這些劑量一起組成總的日劑量，以分割劑量給藥用于人或動物體的治療方法中所進行的治療。
本發(fā)明的另一方面提供了一種包含兩部分或更多部分劑量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物的試劑盒，優(yōu)選藥物組合物的形式，這些劑量一起組成總的日劑量，以分割劑量的形式給藥。
本發(fā)明還提供了一種試劑盒，該試劑盒包括a)兩部分或更多部分劑量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物，這些劑量一起組成總的日劑量，以單位劑型用分割劑量給藥；和b)用于容納所說劑型的包裝器具。
本發(fā)明還提供了一種試劑盒，該試劑盒包括
a)兩部分或更多部分劑量的式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物，這些劑量一起組成總的日劑量，與可藥用的賦性劑或載體結合，以單位劑型的形式存在；和b)用于容納所說劑型的包裝器具。
本發(fā)明還提供了一種式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物在制造以分割劑量服用以便于在恒溫動物如人體內(nèi)產(chǎn)生血管損害作用的藥物中的應用。
本發(fā)明還提供了一種式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物在制造以分割劑量服用以便于在恒溫動物如人體內(nèi)產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的應用。
本發(fā)明還提供了一種式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物在制造以分割劑量服用以便于在恒溫動物如人體內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物中的應用。
分割劑量，也被稱為分解劑量，指的是被給予恒溫動物如人類的總劑量，在任何一天周期內(nèi)(例如從午夜到午夜的一個24小時的周期內(nèi))被分成總劑量的兩個或更多個部分，并且這些部分以一定的間期被給藥，各部分間的給藥間隔在高于0小時至約10小時之間，優(yōu)選約1小時至約6小時，更優(yōu)選約2小時至約4小時?？倓┝康母鞑糠挚梢源蠹s相等或不相等。
優(yōu)選的總劑量被分成可以大約相等或不相等的兩部分。
在各劑量間的時間間隔可以選自例如約1小時、約1.5小時、約2小時約2.5小時、約3小時、約3.5小時、約4小時、約4.5小時、約5小時、約5.5小時和約6小時。
各劑量間的時間間隔可以是0分鐘到600分鐘間的任何數(shù)字(包括非整數(shù))，優(yōu)選45至375分鐘之間所包括的間隔。如果多于兩個劑量被給藥，則各劑量間的時間間隔可以是大約相等或不等。
優(yōu)選地，兩個劑量是以多于或等于1小時并少于6小時之間的間隔被給藥的。
更優(yōu)選地，兩個劑量是以多于或等于1小時并少于5小時之間的間隔被給藥的。
還是更優(yōu)選地，兩個劑量是以多于或等于1小時并少于4小時之間的間隔被給藥的。
該總劑量尤其被分成大約相等或不等的兩部分，以高于或等于約2小時并少于約4小時間的時間間隔給藥。
該總劑量更特別的被分成大約相等的兩部分，以高于或等于約2小時并少于約4小時間的時間間隔給藥。
為了避免對于說明書中的時間周期中的“約”的定義的疑惑，在所加的時間上加或減去15分鐘，因此，如約1小時指的是45至75分鐘，約1.5小時指的是75至105分鐘。其它各處的“約”具有其通常的詞典含義。
上文所定義的抗血管生成的治療的可以指單獨治療或除本發(fā)明的化合物外，還可以包含一種或多種其它的物質和/或治療。這種聯(lián)合治療可以通過將用于治療的各組分同時、相繼或分別給藥來獲得。在醫(yī)學腫瘤學的領域中，實際上通常結合不同形式的治療來對每個患有癌癥的病人進行治療。在醫(yī)學腫瘤學中，除了上文所定義的抗腫瘤治療藥物外，其它的用于聯(lián)合治療的組成可以是手術、放療或化療。這種化療可用下列種類的治療劑(i)通過與前文所定義的機理不同的機理起作用的其它的抗血管生成劑(例如linomide、整合素αvβ3功能抑制劑、血管緊張素、endostatin、razoxin、沙利度胺)并且包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKIs)(例如在國際專利申請WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中所述的這些物質，在這里將全部公開文獻引入作為參考)；(ii)細胞抑制劑如抗雌激素(例如他昔莫芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如anastrozole、來曲唑、vorazole、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)、睪酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那雄胺)、抗侵襲素(例如金屬蛋白酶抑制劑如marimastat和尿激酶纖溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)和生長因子功能抑制劑(該類生長因子包括例如表皮生長因子(EGF)、得自生長因子的血小板和肝細胞生長因子，該類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；(iii)生物響應改性劑(例如干擾素)；
(iv)抗體(例如edrecolomab)；和(v)抗增生/抗腫瘤形成藥物及其復合物，例如用于醫(yī)學腫瘤學中的物質，如抗代謝物(例如葉酸拮抗劑如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、胞嘧啶阿拉伯糖苷)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星和伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素、光輝霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)，烷化劑(例如氮芥、左旋溶肉瘤素、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、噻替哌)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿和紫杉素如紫杉酚、taxotere)；酶(例如天冬酰胺酶)；胸甘酸合成酶抑制劑(例如raltitrexed)；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替堪、伊立替康)。
在本發(fā)明中所定義的如上所述的化合物的好處在于其血管損害作用。期望本發(fā)明的該類化合物可用于預防和治療很廣泛的一系列發(fā)生了不恰當?shù)难苌傻募膊?，包括癌癥、糖尿病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、子宮內(nèi)膜異位、子宮出血功能紊亂和帶有視網(wǎng)膜脈管增生的眼病。特別期望本發(fā)明的該類化合物能有利的延緩初發(fā)的和復發(fā)的例如結腸、胸腺、前列腺、肺和皮膚的實體瘤的生長。
除用于醫(yī)學治療外，式(I)的化合物和它們可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物還可以在評估血管損害劑對實驗室動物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠的作用的體外和體內(nèi)測試體系中被用作藥理學工具，作為新的治療劑研究的一部分。
應當明白，在本發(fā)明中任何地方的“醚”的定義指的是二乙基醚。
將用下面的非限制性實施例對本發(fā)明進行說明，在這些實施例中，除非特別說明(i)蒸發(fā)是在真空下用旋轉蒸發(fā)進行的，并且檢查操作是在通過過濾除去固體如干燥劑后進行的；(ii)操作是在室溫下進行的，即在18-25℃的范圍內(nèi)并在惰性氣體如氬或氮的氣氛下進行；(iii)給出收率僅僅是用于解釋并不需要是可獲得的最大量；
(iv)式(I)的最終產(chǎn)物的結構是用核(一般的質子)磁共振(NMR)和質譜技術進行確定的；質磁共振化學位移值是δ比值，多重峰的表示如下s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)一般不對中間體進行完全的表征，純度是用薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析來進行評定的；縮寫4-二甲基氨基吡啶 DMAP1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDCI二甲基亞砜 DMSO三氟醋酸 TFA實施1N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-2-[2-氨基乙酰基氨基]乙酰胺 在室溫下，將在二氯甲烷(6ml)中的N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]2-[2-(丁氧基羰基氨基)乙酰基氨基]乙酰胺(0.9g；0.64mmol)用TFA(6ml)處理0.5小時。在蒸發(fā)至干燥后，將殘余物用固體碳酸氫鈉中和至pH6.5并用反相硅膠進行純化，用30-40％的甲醇/碳酸銨緩沖劑(2g/l，pH7)進行梯度洗脫。將適宜的部分蒸發(fā)至干燥，在醚中磨碎得到標題化合物。
收率65％。
1H NMR(DMSO-d6)1.88-2.21(m，3H)；2.58，被DMSO峰部分掩蓋(m，1H)；3.10(s，2H)；3.46(s，3H)；3.79(s，3H)；3.82(s，3H)；3.83(s，3H)；3.84(s，3H)；4.47-4.58(m，1H)；6.77(s，1H)；6.87(dd，1H)；6.91(d，1H)；7.25(d，1H)；8.06(m，1H)；8.41(d，1H)。
MS-ESI444[MH]+元素分析 實測值C 59.14 H 6.44 N 9.08C23H29N3O6，1.2 H2O理論值C 59.39 H 6.80 N 9.03起始材料的制備如下 在氬氣氣氛下，將(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺[Collect.Czech.Chem.Commun.1999，64(2)，217-228](0.329g；1.36mmol)、EDCI(0.230g；1.2mmol)；DMAP(0.025g，0.2mmol)和2[2-(三-丁氧基羰基氨基)乙酰基氨基]醋酸(0.189g；1.2mmol)在二氯甲烷中的溶液攪拌過夜。將所得的沉淀過濾并用醚進行洗滌，得到白色固態(tài)的N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-2-[2(丁氧基羰基氨基)乙酰基氨基]乙酰胺。
收率65％。
1H NMR(DMSO-d6)1.33(s，9H)；1.94-2.24(m，3H)；2.97-3.08(m，1H)；3.35(s，3H)；3.56(t，3H)；3.71-3.77(m，1H)；3.75(s，3H)；3.78(s，3H)；3.80(s，3H)；4.48-4.59(m，1H)；6.79(s，1H)；6.87(dd，1H)；6.93(d，1H)；7.14(t，IH)；7.25(d，IH)；8.17(t，IH)；8.21(d，1H)。
MS-ESI544[MH]+實施例24-氧代-4-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c1環(huán)庚烯-5-基]氨基]丁基磷酸二鈉 在氬氣氣氛下，將N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-4-[二(三-丁氧基)磷?；鮙丁酰胺(0.529g；0.892mmol)在(12N)HCl(5ml)和二噁烷(25ml)混合物中的溶液攪拌4小時。在將二噁烷蒸發(fā)后，用氫氧化鈉溶液(2N)將pH調(diào)節(jié)到7.2，將殘余物用HP20SS樹脂進行純化，用0-40％梯度的甲醇/水進行洗脫，在冷凍干燥后得到標題化合物。
收率75％。
1H NMR(DMSO-d6)1.71-2.36(m，7H)；2.58，被DMSO峰部分掩蓋(m，1H)；3.49(s，3H)；3.78-3.85(m，11H)；5.20(dd，1H)；5.00(s，1H)；6.77(s，1H)；6.88(dd，1H)；6.91(d，1H)；6.26(d，1H)。
起始材料的制備如下 用與實施例1的方法相似的方法，通過將(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺與4-[二(三-丁氧基)磷?；鮙丁酸進行反應來制備N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-4-[二-(三-丁氧基)磷酰基氧]丁酰胺。
收率89％。
1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，18H)；1.80(t，2H)；1.82-1.94(m，1H)；2.00-2.20(m，2H；2.23-2.33(m，2H)；2.52-2.58(m，1H)；3.48(s，3H)；3.78(s，3H)；3.80-3.85(m，8H)；4.504.59(m，1H)；6.78(s，1H)；6.89(dd，1H)；6.90(d，1H)；7.26(d，1H)；8.42(d，1H)。
實施例3N-{N-[2-(咪唑-1-基)乙基]氨基甲?；鶀-5(S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H二苯并[a，c1環(huán)庚烯-5-基胺 將(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-SH-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺(0.263g；0.8mmol)、4-硝基苯酚氯甲酸鹽(0.177g；0.88mmol)和三乙胺(0.123ml；0.88mmol)在二氯甲烷中的溶液在氬氣氣氛下攪拌1小時。向其中加入2-(咪唑-1-基)三乙胺(0.145ml；1.2mmol)。在攪拌2小時后，將該混合物蒸發(fā)至干燥，將殘余物用反相硅膠進行純化，用40-60％梯度的甲醇/碳酸銨緩沖劑(2g/l，pH7)進行洗脫，在蒸發(fā)并在醚中磨碎后得到標題化合物。
收率52％。
1H NMR(DMSO-d6)1.66-1.77(m，1H)；1.97-2.10(m，1H)；2.13-2.25(m，1H)；2.53，被DMSO峰部分掩蓋(m，1H)；3.12-3.32(m，2H)；3.47(s，3H)；3.77(s，3H)；3.79(s，3H)；3.83(s，1H)；3.94(t，3H)；4.32-4.42(m，1H)；5.97(t，1H) ；6.63(d，1H)；6.77(s，1H)；6.83-6.92(m，3H)；7.11(s，1H)；7.24(d，1H)；7.54(s，1H)。
MS-ESI481[MH]+元素分析 實測值C 64.68 H 6.89 N 11.55C26H32N4O5理論值C 64.98 H 6.71 N 11.66實施例42-{N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲?；鮹乙基磷酸二鈉 將2-[二-(芐氧基)磷酰基氧]乙基N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸酯(0.576g；0.85mmol)在甲醇(10ml)和乙酸乙酯(5ml)中的溶液在存在10％C/Pt(0.165mg)的條件下氫化4小時。在硅藻土上過濾并進行蒸發(fā)，將殘余物在HP2O SS樹脂上進行純化，用0-80％梯度的甲醇/蒸餾水進行洗脫。在蒸發(fā)掉甲醇后，將相應部分用含水氫氧化收率83％。鈉(2N)將pH調(diào)節(jié)到8。在冷凍干燥后得到白色固態(tài)的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA-d)1.85-1.97(m，1H)；1.98-2.09(m，1H)；2.13-2.27(m，1H)；2.42-2.52(m，IH)；3.48(s，3H)；3.79(s，3H)；3.80(s，3H)；3.84(s，3H)；3.98(m，2H)；4.03-4.18(m，2H)；4.04-4.17(m，2H)；4.24-4.35(m，1H)；6.77(s，1H)；6.89(dd，1H)；6.96(d，1H)；7.27(d，1H)MS-ESI498[MH]+起始材料的制備如下 將4-硝基苯基氯甲酸鹽(1.01g；5.04mmol)在0℃，氬氣氣氛下加入到2-[二(芐氧基)磷?；鮙乙醇(1.62g；5.09mmol)和三乙胺(0.7ml；5mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，蒸發(fā)，用閃柱色譜進行純化，用石油醚/乙酸乙酯(40/60)洗脫，得到2-[二(芐氧基)磷酰基氧]乙基4-硝基苯基碳酸酯。
收率45％1HNMR(CDC13)4.21-4.30(m，2H)；4.41(m，2H)；5.01-5.15(m，4H)；7.29-7.42(m，12H)；8.25(d，2H)。
將(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺(0.329；1mmol)和2-[二-(芐氧基)磷酰基氧]乙基4-硝基苯基碳酸鹽(0.633g；1.3mmol)在乙腈(8ml)中的溶液在65℃，氬氣氣氛下加熱8小時。在蒸發(fā)至干燥后，將殘余物用閃柱色譜法進行純化，用50-80％梯度的乙酸乙酯/石油醚進行洗脫得到2-[二(芐氧基)磷?；鮙乙基N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸酯。
收率85％1H NMR(DMSO-d6)1.81-1.93(m，1H)；1.94-2.06(m，1H)；2.06-2.20(m，1H)；2.40-2.52(m，1H)；3.43(s，3H)；3.73(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.11(m，4H)；4.20-4.33(m，4H)；5.02(d，4H)；6.76(s，1H)；6.86-dd，1H)；6.93(d，1H)；7.25(d，1H).7.35(s，10H)；7.99(d，1H).
實施例5N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸2-嗎啉代乙基酯 將(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺[Collect.Czech.Chem.Commun.1999，64(2)217-228](0.263g；0.8mmol)、4-硝基苯基氯甲酸鹽(0.177g；0.88mmol)和三乙胺(0.123ml；0.88mmol)在乙腈(5ml)中的溶液在室溫下，在氬氣氣氛下攪拌2小時；然后將4-(2-羥基乙基)嗎啉(0.145ml；1.2mmol)加入到上述溶液中。將該混合物加熱到60℃，過夜。在蒸發(fā)至干燥后，將殘余物用閃柱色譜法進行純化，用乙醇/二氯甲烷(4/96)進行洗脫得到標題化合物。
收率64％1H NMR波譜(DMSO-d6+AcO-d4)1.82-2.31(m，3H)；2.44(m，4H)；2.49(m，2H)；2.57 partially obscured by DMSO peak(m，1H)；3.47(s，3H)；3.56(m，4H)；3.78(s，3H)；3.79(s，3H)；3.83(s，3H)；4.03(m，2H)；4.17-4.33(m，1H)；6.76(s，1H)；6.88(dd，1H)；6.93(d，1H)；7.26(d，1H)；7.86(d，1H)。
MS-ESI487[MH]+元素分析 實測值C 63.38 H 7.04 N 5.74C26H34N2O7，0.3H2O理論值C 63.48 H 7.09 N 5.69實施例6N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙基酯 用與實施例5所描述的方法相似的方法，將(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺與4-(3-羥基丙基)-1-甲基哌嗪反應得到標題化合物。
收率40％。
1H NMR(DMSO-d6)1.62-2.44(m，20H)；2.54被DMSO峰部分掩蓋(m，1H)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.78(s，3H)；3.82(s，3H)；6.78(s，1H)；6.89(dd，1H)；6.93(d，1H)；7.27(d，1H)；7.80(d，1H).
MS-ESI514[MH]+
元素分析 實測值C 65.42 H 7.54 N 8.18C28H39N3O6理論值C 65.48 H 7.65 N 8.18實施例7N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸2-(1-乙?；哙?4-基)乙基酯 將2-(哌嗪-4-基)乙基-N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸酯(0.255g；0.525mmol)、乙酰氯(0.038ml；0.53mmol和三乙胺(0.073ml；0.525mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在室溫下，在氬氣氣氛下攪拌2小時。在蒸發(fā)至干燥后，將殘余物用閃柱色譜法進行純化，用二氯甲烷/乙醇(93/7)進行洗脫得到標題化合物。
收率90％1H NMR(DMSO-d6)1.81-2.32(m，3H)；1.97(s，3H)；2.33(m，2H)；2.40(m，2H)；2.47pa rtially obscured by DMSO peak(m，2H)；2.58被DMSO峰部分掩蓋(m，1H)；3.38(m，4H)；3.46(s，3H)；3.77(m，3H)；3.80(s，3H)；3.82(s，3H)；3.92-4.10(m，2H)；4.20-4.30(m，1H)；6.77(s，1H)；6.88(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.25(d，1H)；7.87(d，1H)。
MS-ESI528[MH]+元素分析 實測值C 63.21 H 7.30 N 7.86C28H37N3O7理論值C 63.52 H 7.08 N 7.94起始材料的制備如下 將N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸2-(1-三-丁氧基羰基哌嗪-4-基)乙基酯用與實施例1所述的方法相似的方法進行制備，但是使用2-[1-(三-丁氧基羰基)哌嗪-4-基]乙醇。
收率75％1h NMR(DMSO-d6)1.78-1.94(m，1H)；1.95-2.07(m，1H)；2.10-2.23(m，1H)；2.30(m，4H)；2.38-2.53(m，3H)；2.65(t，2H)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.78(s，3H)；3.82(s，3H)；3.99(t，2H)；4.20-4.32(m，1H)；6.77(s，1H)；6.88(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.25(d，1H)；7.86(d，1H)。
將在二氯甲烷(10ml)中的N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸2-(-1-三-T氧基羰基哌嗪-4-基)乙基酯(0.617g；1.05mmo l)用TFA(5ml)在室溫下處理1小時。在蒸發(fā)至干燥后，將殘余物用氫氧化鈉溶液中和至pH為8，用反相硅膠進行純化，用30-40％甲醇/碳酸銨緩沖劑(2g/l，pH7)梯度洗脫，得到N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸2-(哌嗪-4-基)乙基酯。
收率60％1H NMR(DMSO-d6)1.39(s，9H)；1.81-1.94(m，1H) ；1.95-2.07(m，1H)；2.09-2.27(m，1H)；2.34(m，4H)；2.52-2.64(m，1H)；3.28(m，2H)；3.36(s，3H)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；3.94-4.09(m，2H)；4.20-4.30(m，1H)；6.77(s，1H)；6.87(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.25(d，1H) ；7.86(d，1H)。
實施例8N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-4-(1甲基哌嗪-4-基)-4-氧代丁-1-酰胺 將4-(1-甲基哌嗪-4-基)-4-氧代丁酸(0.356g；1.78mmol)、EDCI(0.367g；1.78mmol)和DMAP(0.05g；0.41mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液在氬氣氣氛下攪拌35分鐘。然后將(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺(0.45g；1.37mmol)加入到其中，將該混合物在室溫下攪拌過夜。在將溶劑蒸發(fā)后，將殘余物用閃柱色譜法進行純化，用二氯甲烷/乙醇(95/5)洗脫，在蒸發(fā)并在戊烷中磨碎后，得到白色固態(tài)的標題化合物。
收率60％1H NMR(DMSO-d6)1.85-1.96(m，1H)；2.01-2.15(m，1H)；2.16(s，3H)；2.22(t，2H)；2.26(t，2H)；2.33-2.42(m，1H)；2.47-2.53(m，1H)；3.35-3.46(m，4H)；3.46(s，3H)；3.79(s，3H)；3.82(s，3H)；3.84(s，3H)；4.44-4.56(m，1H).6.79(s，1H)；6.86(dd，1H)；6.98(d，1H)；7.25(d，1H)；8.40(d，1H)。
MS-ESI512[MH]+元素分析 實測值C 65.51 H 7.40 N 8.19C28H37N3O6 理論值C 65.73 H 7.29 N 8.21實施例9N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸3-(1-乙?；哙?4-基)丙基酯
將(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺(0.329g；1mmol)和3-(-4-乙酰基哌嗪子基)丙基4-硝基苯基碳酸鹽(0.456g；1.3mmol)在乙腈(8ml)中的溶液在70℃下，在氬氣氣氛下加熱6小時。在蒸發(fā)至干燥后，將殘余物用閃柱色譜法進行純化，用二氯甲烷/乙醇(93/7)洗脫得到標題化合物。
收率80％1H NMR(DMSO-d6)1.62-2.51(m，12H)；1.97(s，3H)；3.32-3.44(m，4H)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.78(s，3H)；3.82(s，3H)；3.87-4.01(m，2H)；4.19-4.31(m，1H)；6.77(s，1H)；6.88(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.25(d，1H)；7.80(d，1H)。
MS-ESI542[MH]+元素分析 實測值C 63.48 H 7.25 N 7.72C29H39N3O7，0.4H2O 理論值C 63.46 H 7.31 N 7.66起始材料的制備如下 在0℃氬氣氣氛下將4-硝基苯基氯甲酸鹽(0.733g；3.63mmol)加入到3-(4-乙?；哙?1-基)丙醇[Synthesis(1997)，6，643-648](0.645g；3.46mmol)和三乙胺(0.51ml；3.36mmol)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中。在室溫下將該混合物攪拌1小時，蒸發(fā)至干燥，用閃柱色譜法進行純化，用二氯甲烷/乙醇(95/5)洗脫得到3(-4-乙酰基哌嗪子基)丙基4-硝基苯基碳酸酯.
1H NMR(CDCl3)1.96(m，2H)；2.09(s，3H)；2.39-2.48(m，4H)；2.51(t，2H)；3.47(t，3H)；3.63(t，2H)；3.68-3.78(m，2H)；4.38(t，2H)；7.39(d，2H)；8.29(d，2H).
實施例10N-1[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a-c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸4-嗎啉代-4-氧代丁基酯 用與實施例9的方法相似的方法制備該化合物，但是用4-嗎啉代-4-氧代丁基4-硝基苯基碳酸酯替代3-(4-乙?；哙鹤踊?丙基4-硝基苯基碳酸鹽。
收率55％。
1H NMR(DMSO-d6)1.71-1.81(m，2H)；1.82-1.94(m，1H)；1.95-2.07(s，1H)；2.11-2.24(s，1H)；2.34(t，2H)；2.46(m，1H)；3.31-3.44(m，4H)；3.45(s，3H)；3.52(m，4H)；3.77(s，3H)；3.78(s，3H)；3.82(s，3H)；3.86-3.98(m，2H)；4.20-4.32(m，1H)；6.77(s，1H)；6.88(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.25(d，1H)；7.80(d，1H)。
MS-ESI529[MH]+元素分析 實測值C 62.81 H 6.95 N 5.27C28H36N2O8，0.3H20 理論值C 62.98 H 6.91 N 5.25用與實施例9的方法相似的方法來制備起始材料，從4-嗎啉代-4-氧代丁基4-硝基苯基碳酸酯開始。
收率92％1H NMR(CDCl3)2.15(m，2H)；2.50(t，2H)；3.46-3.53(m，2H)；3.51-3.75(m，6H)；3.38(t，2H)；7.33(d，2H)；8.29(d，2H).
實施例11N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸4-(1-甲基哌嗪-4-基)-4氧代丁基酯 標題化合物是用與實施例9的方法相類似的方法來進行制備的，但是用4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁基4-硝基苯基碳酸酯替換3-(4-乙?；哙鹤踊?丙基4-硝基苯基碳酸鹽。
收率65％1H NMR(DMSO-d6)1.75(m，2H)；1.81-2.07(m，2H)；2.08-2.40(m，7H)；2.15(s，3H)；2.50-2.60(m，1H)；3.22-3.56(m，4H)；3.45(s，3H)；3.77(s，3H)；3.78(s，3H)；3.82(s，3H)；3.82-3.99(m，2H)；4.12-4.32(m，1H)；6.76(s，1H)；6.87(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.25(d，1H)；7.80(d，1H)。
MS-ESI542[MH]+元素分析 實測值C 63.38 H 7.58 N 7.64C29H39N3O7，0.4H2O 理論值C 63.46 H 7.31 N 7.66起始材料是用與實施例9的方法相似的方法進行制備的，從4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁醇開始。
收率65％。
1H NMR(CDCl3)2.08-2.19(m，2H)；2.32(s，3H)；2.35-2.46(m，4H)；2.49(t，2H)；3.51(t，2H)；2.66(t，2H)；4.38(t，2H)；7.39(d，2H)；8.29(d，2H)。
權利要求
1.一種下式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物 其中R1、R2和R3分別獨立地是羥基、磷酰氧基(-OPO3H2)、C1-4烷氧基或在體內(nèi)可水解的羥基的酯，附帶條件是R1、R2和R3中至少有兩個是C1-4烷氧基；A是-CO-、-C(O)O-、-CON(R8)-、-SO2-或-SO2N(R8)-其中R8是氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、氨基C1-3烷基或羥基C1-3烷基；a是整數(shù)1-4；Ra和Rb分別選自氫、羥基和氨基；B是-O-、-CO-、-N(R9)CO-、-CON(R9)-、-C(O)O-、-N(R9)-、-N(R9)C(O)O-、-N(R9)CON(R10)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-或一個單鍵，其中R9和R10分別選自氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、氨基C1-3烷基和羥基C1-3烷基；b是0或整數(shù)1-4，條件是如果當b是0時，則B是一個單鍵；D是羧基、磺基、四唑基、咪唑基、磷酰氧基、羥基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-3烷基)氨基或式-Y1-(CH2)cR11或-NHCH(R12)COOH；其中Y1是一個單鍵、-O-、-C(O)-、-N(R13)-、-N(R13)C(O)-或-C(O)N(R13)-，其中R13是氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或羥基C2-3烷基；c是0或整數(shù)1-4；R11是一個環(huán)中含有1或2個選自O、S和N雜原子的通過碳或氮連接的5-6員飽和雜環(huán)基，或是一個不飽和或部分不飽和的含有1或2個選自O、S和N雜原子的經(jīng)由碳或氮連接的5-6員雜芳基，該雜環(huán)基或雜芳基可以帶有1或2個取代基，該取代基選自氧代、羥基、鹵代、C1-4烷基、C2-4烷氧基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；?、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基C1-4烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R14，其中R14是一個經(jīng)由碳或氮連接的含有1或2個選自O、S和N雜原子的5-6員的飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可任選被1或2個選自下述的取代基所取代氧代、羥基、鹵代、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基 C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基；R12是一個氨基酸側鏈；R5是C1-4烷氧基；R4和R6分別獨立地選自氫、氟、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基；R7是氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基，氨基C1-3烷基或羥基C1-3烷基。
2.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物，其中所說的R1、R2和R3都是甲氧基。
3.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物，其中R1、R2、和R3都是C1-4烷氧基；R4和R6分別選自氫、羥基、C1-3烷氧基、和C1-3烷基；R5是甲氧基；A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是1、2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH-、-C(O)O-、-NH-、-NHC(O)O-、NHCONH-或一個單鍵；b是0、1或2；D是羧基、磺基、磷酰氧基、羥基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基或-Y1(CH2)cR11，其中Y1是-NHC(O)-或-C(O)NH-；c是1或2；R11是經(jīng)由氮原子連接的含有1或2個選自O和N雜原子的5-6-員飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有1或2取代基，該取代基選自C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲?；?、氰基C1-3烷基、羥基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基；和；R7是氫。
4.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物，其中R1、R2、和R3都是甲氧基；R4和R6分別選自氫、羥基、甲氧基和甲基；R5是甲氧基；A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH-或一個單鍵；b是0或1；D是羧基、磷酰氧基、羥基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基或式-Y1(CH2)cR11，其中Y1是-NHC(O)-或-C(O)NH-，c是1或2，R11是哌嗪基、嗎啉基或哌啶基，它們都是通過環(huán)氮原子連接的，并且它們都可以任選地被1或2個取代基，該取代基選自C1-4烷基、C2-4烷氧基、氨基甲?；?、氰基C1-3烷基、羥基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基；和R7是氫。
5.一種式(II)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物 其中a、b、A、B和D的定義與權利要求1中的相同。
6.權利要求5所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物，其中A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH或一個單鍵；b是0或1；D是羧基、磷?；?、羥基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基或式-Y1(CH2)cR11，其中Y1是-NHC(O)-或-C(O)NH-；c是1或2；R11是哌嗪基、嗎啉基或哌啶基，它們都是通過環(huán)氮原子連接的并且它們可任選地被1或2各取代基所取代，該取代基選自C1-4烷基、C2-4烷?；被柞；?、氰基C1-3烷基、羥基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基。
7.一種式(III)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。 其中R1、R2和R3分別獨立地是羥基、磷酰氧基(-OPO3H2)、C1-4烷氧基或在體內(nèi)可水解的羥基的酯，附帶條件是R1、R2和R3中的至少兩個是C1-4烷氧基；A是-CO-、-C(O)O-、-CON(R8)-、-SO2-或-SO2N(R8)-，其中R8是氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或羥基C2-3烷基；a是整數(shù)1-4；Ra和Rb分別選自氫、羥基和氨基；B是-O-、-CO-、-N(R9)CO-、-CON(R9)-、-C(O)O-、-N(R9)-、-N(R9)C(O)O-、-N(R9)CON(R10)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-或一個單鍵，其中R9和R10分別選自氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、氨基C2-3烷基和羥基C2-3烷基；b是0或整數(shù)1-4；D是一個經(jīng)由碳或氮連接的含有1或2個選自O和N雜原子的5-6-員飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有1或2個取代基，該取代基選自氧代、羥基、鹵代、C1-4烷基、C2-4烷?；?、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；?、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲?；鵆1-3烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基C1-4烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1- 4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R14，其中R14是一個經(jīng)由碳或氮連接的含有1或2個選自O和N雜原子的5-6-員飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以任選地的被1或2個取代基所取代，該取代基選自氧代、羥基、鹵代、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基；R5是C1-4烷氧基；R4和R6分別選自氫、鹵代、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基；R7是氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、氨基C1-3烷基或羥基C1-3烷基。
8.權利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物，其中R1、R2、和R3都是C1-4烷氧基；R4和R6分別選自氫、羥基、C1-3烷氧基、和C1-3烷基；R5是甲氧基；A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是1、2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH、-C(O)O-、-NH-、-NHC(O)O-、NHCONH-或一個單鍵；b是0、1或2；D是哌嗪基或嗎啉基或哌啶基，它們都可任選地被1或2個取代基所取代，其中所說的取代基選自C1-4烷基、C2-4烷?；?、氨基甲?；?、氰基C1-3烷基、羥基C1-3烷基、羧基C1-3烷基和氨基C1-3烷基；和R7是氫。
9.權利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物，其中R1、R2、和R3都是甲氧基；R4和R6分別選自氫、羥基、甲氧基和甲基；R5是甲氧基；A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH或一個單鍵；b是0或1；D是哌嗪子基或嗎啉代，它們可任選地被1或兩個取代基所取代，該取代基選自甲基、乙基、乙?；⒈；被柞；?-羥基乙基；和R7是氫。
10.一種式(IV)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物 其中a、b、A、B和D的定義與權利要求7中的定義相同。
11.權利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物，其中A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH或一個單鍵；b是0或1；D是哌嗪子基或嗎啉代，它們可任選地被1或2個取代基所取代，該取代基選自甲基、乙基、乙?；?、丙?；?、氨基甲?；?-羥基乙基。
12.權利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物，其中A是-CO-、-C(O)O-或-CONH-；a是2或3；B是-CO-、-NHCO-、-CONH-或一個單鍵；b是0或1；和D是嗎啉代、4-甲基哌嗪-1-基或4-乙?；哙?1-基。
13.一種化合物，選自N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-2-[2-氨基乙?；被鵠乙酰胺；4-氧代-4-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基]丁基磷酸二鈉；N-{N-[2-(咪唑-1-基)乙基]氨基甲?；鶀-5(S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺；2-{N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酰基氧}乙基磷酸二鈉；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸2-嗎啉代乙基酯；N-[(5S)-3，9，10，l1-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙基酯；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-2-[2-氨基乙?；被鵠乙酰胺；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸2-(1-乙?；哙?4-基)乙基酯；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]-4-(1-甲基哌嗪-4-基)-4-氧代丁-1-酰胺；4-氧代-4-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基]丁基磷酸二鈉；N-{N-[2-(咪唑-1-基)乙基]氨基甲酰基}-5(S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基胺；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6-7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)丙基酯；N-1-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲?；鮙乙基磷酸二鈉；N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a-c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸4-嗎啉代-4-氧代丁基酯；和N-[(5S)-3，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-5-基]氨基甲酸4-(1-甲基哌嗪-4-基)-4-氧代丁基酯；以及它們可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
14.一種藥物組合物，包含權利要求1至13中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物以及可藥用的載體。
15.權利要求1至13中任一項所述的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物在制造用于溫血動物產(chǎn)生血管損害作用的藥物中的應用。
16.權利要求1至13中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或其前體藥物在制造以分次劑量給藥用于溫血動物產(chǎn)生血管損害作用的藥物中的應用。
17.一種制備式(I)化合物或其中至少一個功能基被保護起來的式(I)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、A、B、D、a、b和c的定義與權利要求1中的定義相同，該方法包括a)將式(X)的化合物與式(XI)的化合物進行反應 L1-A-[CH(Ra)]aB-[CHRb)]b-D(XI)其中L1是離去基團；或者b)將式(I)的一種化合物轉化成另一種式(I)化合物；或c)當想要磷酰氧基時，將相應的羥基化合物與磷酰胺酸鹽反應；其中任何一個功能基都可以選擇性的被保護起來；并且其后，必要時，可以i)將式(I)的化合物轉化成另一種式(I)的化合物；ii)除去任何的保護基團；iii)形成其可藥用的鹽、溶劑化物或前體藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的秋水仙醇衍生物其中R
文檔編號A61K31/5377GK1440396SQ0181240
公開日2003年9月3日 申請日期2001年7月4日 優(yōu)先權日2000年7月7日
發(fā)明者J·C·阿諾 申請人:安吉奧金尼藥品有限公司