專利名稱：：穩(wěn)定的注射液組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的
背景技術(shù)：
準(zhǔn)備注射的疫苗或藥物溶液本來就不穩(wěn)定，需要冷藏。傳統(tǒng)的制藥工業(yè)是通過將藥物進(jìn)行冷凍干燥來克服這種不穩(wěn)定的問題的。這樣做很浪費(fèi)、不方便并且固有地具有一定的危險(xiǎn)性，這是因?yàn)楦稍锼幬锏腻e(cuò)誤重構(gòu)可能導(dǎo)致劑量發(fā)生錯(cuò)誤或可能導(dǎo)致溶液發(fā)生污染。在過去的一個(gè)世紀(jì)，已經(jīng)進(jìn)行了許多努力來研制濃的、穩(wěn)定的、備注射的液體制劑，但可惜的是沒有成功。僅僅天生堅(jiān)固的小分子藥物可以存在于水性溶液中并具有有用的儲(chǔ)存期。在疫苗工業(yè)中這種問題尤其尖銳。到2005年時(shí)，預(yù)計(jì)全世界所使用的疫苗劑量會(huì)達(dá)到36億。世界衛(wèi)生組織(WHO)已經(jīng)聲明不可能使用在所有的時(shí)候都需要冷藏的標(biāo)準(zhǔn)疫苗制劑(“免疫法的變革”(RevolutionizingImmunizations)，JodarL.，AguadoT.，LloydJ.和LambertP-H.GeneticEngineeringNews1998年2月15日)。目前使用的是冷藏器的“低溫運(yùn)輸系統(tǒng)(coldchain)”，其可以從疫苗工廠中將其運(yùn)送到發(fā)展中世界的城鎮(zhèn)中。對(duì)于疫苗企業(yè)和非政府性的健康組織而言，利用低溫運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)行免疫活動(dòng)的花費(fèi)是巨大的。WHO預(yù)計(jì)該低溫運(yùn)輸系統(tǒng)的維護(hù)費(fèi)用每年在2億美元以上。此外，免疫活動(dòng)僅僅能抵達(dá)這些居住在該低溫運(yùn)輸系統(tǒng)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)附近的人。疫苗運(yùn)動(dòng)需要進(jìn)行過醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的人以確保能正確的對(duì)給藥劑量進(jìn)行注射并且沒有出現(xiàn)降解的跡象。一些疫苗如麻疹、黃熱病和BCG疫苗需要進(jìn)行重構(gòu)，在本領(lǐng)域中這也是需要十分注意的問題。必須精確地進(jìn)行操作以確保劑量的正確性并且在操作的過程中還可能引入潛在的污染源，這常常會(huì)導(dǎo)致臨床上的災(zāi)禍。此外，因?yàn)橛捎谀承┙M分的化學(xué)不相容性而使之不能獲得特定的混合物或“多價(jià)”疫苗，所以在一個(gè)時(shí)期內(nèi)常常需要給予一次以上的疫苗，這可能會(huì)需要進(jìn)行多次注射。WHO已經(jīng)通過積極鼓勵(lì)進(jìn)行研究以獲得不需要冷藏并且不需要重構(gòu)的下一代穩(wěn)定疫苗而強(qiáng)調(diào)了這些問題(“預(yù)填充的單劑量注射裝置一種新疫苗的安全性標(biāo)準(zhǔn)，或一場(chǎng)免疫物質(zhì)傳遞的變革？”(Pre-FilledMonodoseInjectionDevicesAsafetystandardfornewvaccines，orarevolutioninthedeliveryofimmunizations？)，LloydJ.和AguadoM.T.，WHO出版，1998年5月?！翱偡结槅栴}可注射的固體疫苗在未來免疫法中的角色？”(GeneralPolicyissuesinjectablesolidvaccinesaroleinfutureimmunization？)，AguadoM.T.，JódarL.，LloydJ.，LambertP.H.，WHO出版物No.A59781)。這一問題的一種理想解決方案是提供一種完全穩(wěn)定的備注射的制劑。該類穩(wěn)定的疫苗可以被包裝在注射裝置本身中成為獨(dú)立的給藥劑量，或者，對(duì)于大量的免疫活動(dòng)而言，可以以較大容量的形式被運(yùn)送，然后通過一種沒有針頭的噴射注射器來進(jìn)行給藥。已經(jīng)有關(guān)于通過氣體噴射注射而進(jìn)行干固體的經(jīng)皮傳遞的描述(SarphieDF，BurkothTL，在經(jīng)皮顆粒傳遞中使用密質(zhì)顆粒組合物的方法。PCT公開號(hào)WO9748485(1996))，干DNA疫苗的經(jīng)皮接種顯然十分有效(“PowderJect的B型肝炎DNA疫苗第一次成功的引起了人的保護(hù)免疫反應(yīng)”(PowderJect’sHepatitisBDNAVaccineFirstToSuccessfullyElicitProtectiveImmuneResponseInHumans)，http//www.powderject.com/pressreleases.htm(1998))。能用于驅(qū)動(dòng)這些粉末注射器的氦氣超音速?zèng)_擊波具有有限的力量，所以不能將細(xì)顆粒的劑量進(jìn)行肌內(nèi)傳遞。這是因?yàn)榈唾|(zhì)量的顆粒不能獲得深入滲透所需的足夠動(dòng)量。雖然包覆于膠態(tài)金顆粒上的DNA疫苗的經(jīng)皮傳遞足以獲得良好的免疫原性，但是用不溶性的鋁或鈣鹽進(jìn)行輔助的普通疫苗會(huì)誘導(dǎo)不可接受的皮膚刺激。它們必須被肌內(nèi)給藥。所需的是一種能在從真皮內(nèi)到深入肌肉內(nèi)的傳遞深度范圍內(nèi)進(jìn)行傳遞的柔性系統(tǒng)，其所能傳遞的深度類似于用現(xiàn)有的針和注射器技術(shù)所能達(dá)到的深度。對(duì)于大量的免疫活動(dòng)而言，這已經(jīng)通過研制一種能促使窄的液體流(直徑～0.15mm)進(jìn)入到“液體指甲”中的液體噴射注射器而得到了解決，其使用約3,000psi的壓力。這種裝置可以通過在表皮上穿出微小的孔而無痛的將其劑量通過皮膚傳遞到深入的皮下或肌肉組織中。給該液體流提供高動(dòng)量以確保其能深度滲入。迄今為止，注射的藥物和疫苗一直都是以水為基礎(chǔ)的，但是因?yàn)樯厦嫠懻摰牟环€(wěn)定的問題，可用于這種技術(shù)的穩(wěn)定的水性產(chǎn)品的范圍十分有限?，F(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到許多生物活性分子通過在糖玻璃上進(jìn)行干燥而可被穩(wěn)定化(RoserB.“蛋白質(zhì)等的保護(hù)”UK專利號(hào)為2,187,191。RoserB和ColacoC.“生物學(xué)大分子物質(zhì)和其它有機(jī)化合物的穩(wěn)定化”PCT公開號(hào)WO91/18091。RoserB.和SenS.“新的穩(wěn)定化的玻璃”PCT專利申請(qǐng)?zhí)枮?805699.7，1998年)。這些干燥的穩(wěn)定的活性物質(zhì)不受不利的環(huán)境如高溫和離子輻射的影響。糖對(duì)分子的顯著穩(wěn)定化機(jī)理是玻璃轉(zhuǎn)化。在將包含活性分子的糖溶液進(jìn)行干燥時(shí)，當(dāng)達(dá)到糖的溶解度限度時(shí)其可以結(jié)晶出來，或可以變成過飽和的糖漿。糖抵抗結(jié)晶的能力是一種良好穩(wěn)定劑的重要性質(zhì)。海藻糖在這方面具有良好的性質(zhì)(GreenJL.&AngelCA.“糖水中的相態(tài)關(guān)系和玻璃化以及海藻糖的異?！?J.Phys.Chem.932880-2882(1989))但并不是唯一的。進(jìn)一步地逐步干燥使得該糖不斷地固化，在低的殘余水含量下變成一種玻璃。該活性成分不知不覺地從水中的液體溶液變成在干的糖玻璃中的固體溶液。在玻璃中的化學(xué)擴(kuò)散是可以忽略不計(jì)的，因此實(shí)際上停止了化學(xué)反應(yīng)。因?yàn)樽冃宰饔檬且环N化學(xué)變化，其在玻璃中不能發(fā)生，所以可以將分子穩(wěn)定化。倘若能滿足一種其它的條件，以這種形式存在的分子仍然沒有改變。這是一種良好穩(wěn)定劑的第二個(gè)重要性質(zhì)，即是化學(xué)惰性的和沒有活性的。許多玻璃不能用就是因?yàn)樗鼈冊(cè)趦?chǔ)存期間與產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)。還原糖會(huì)發(fā)生明顯的問題，其可形成良好的物理玻璃但是然后在典型的美拉德反應(yīng)中它們的醛基團(tuán)會(huì)攻擊產(chǎn)品的氨基基團(tuán)。這是許多冷凍干燥的藥物需要冷藏的主要原因。沒有活性的糖可以給出穩(wěn)定的產(chǎn)品，根本不需要進(jìn)行冷藏。被固定在糖玻璃中的生物分子在非水性的工業(yè)溶劑中也是穩(wěn)定的，在這種非水的工業(yè)溶劑中這些分子本身和糖都是不溶的(ClelandJL.和JonesAJS.“用有機(jī)溶劑處理的多肽的賦形劑穩(wěn)定化”專利號(hào)為5,589,167的美國專利(1994))。因?yàn)樘遣Ａг诜侨軇┑囊后w中可作為非滲透性的屏障，所以在玻璃的固體溶液中的生物分子可以被保護(hù)起來不與溶劑和環(huán)境進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。如果該液體本身是穩(wěn)定的，則在混懸的玻璃顆粒中的敏感產(chǎn)物就組成了一種穩(wěn)定的兩相液體制劑。Cleland和Jones(1994)所描述的類別的工業(yè)溶劑在加熱中具有有限的實(shí)用性。代用以生物可相容的非水性液體可確保甚至最不穩(wěn)定的藥物、疫苗和診斷試劑可被制備成穩(wěn)定的液體制劑。設(shè)計(jì)了第一代穩(wěn)定的非水性液體用于藥物或疫苗傳遞(B.J.Roser和S.D.Sen“在液體制劑中穩(wěn)定的顆?！本幪?hào)為GB98/00817的PCT專利申請(qǐng)，其描述了包含活性成分的穩(wěn)定化玻璃的粉末制劑，其被混懸于可注射的油如芝麻油、花生油或豆油中或被混懸于簡單的酯如油酸乙酯中。被混懸的糖玻璃顆粒的親水性很強(qiáng)而油是疏水的。因?yàn)橛H水相和疏水相強(qiáng)烈的分離趨勢(shì)，所以該糖玻璃傾向于向一起聚集。為了穩(wěn)定該類“油包水”型混懸液，常常需要使用溶解于連續(xù)油相中的油溶性表面活性劑。這些低HLB值(親水/親油平衡值)的表面活性劑在親水的顆粒和油之間的界面上積聚，并且用一種兩親層對(duì)它們進(jìn)行包覆，該兩親層與連續(xù)的油相更相容。因?yàn)楦鞣N糖玻璃顆粒之間被干性油分隔開，所以在顆粒之間不會(huì)發(fā)生化學(xué)的相互作用。因此，在相同的油性制劑中可有一些不同的顆粒群，各顆粒群可包含不同的可能會(huì)相互作用的分子，在該油制劑中它們不能相互作用。用這種方法可以制造出復(fù)合的多價(jià)疫苗。但是，隨后發(fā)現(xiàn)這種方法具有一些缺點(diǎn)，使其不能形成一種通用的解決辦法。缺點(diǎn)包括不可避免的會(huì)發(fā)生混懸顆粒的沉積，在密度較低的油性賦形劑中其一般具有約1.5g/cm3的密度。該專利承認(rèn)了這種問題并且希望通過將顆粒的直徑降低到1μm以下來解決這一問題，降低顆粒的直徑是為了通過熱力學(xué)力如布朗運(yùn)動(dòng)而使這些顆粒保持混懸的狀態(tài)。要求所有顆粒的直徑都小于1μm對(duì)于所建議的制劑而言是一個(gè)缺點(diǎn)。獲得如此小的顆粒決不是一項(xiàng)容易的任務(wù)。改良的噴霧干燥方案可能可以做到這一點(diǎn)但小粒度將使得不能使用旋流型收集器并且需要一種用于產(chǎn)品回收的過濾系統(tǒng)。將顆粒減少到亞微米的大小在理論上也是可行的，在將該顆粒混懸于油中后可以用高壓微量均化裝置如微量流化器(ConstantSystemsInc.)來達(dá)到這一目標(biāo)。這樣就需要進(jìn)行額外的步驟，并且我們發(fā)現(xiàn)對(duì)噴霧干燥的糖玻璃微球進(jìn)行粉碎不是很有效，這是因?yàn)檫@些顆粒具有球形的形狀，所以具有很高的機(jī)械強(qiáng)度。這就需要使其多次通過該裝置。即使如此，還可能會(huì)有很多較大的顆粒未受影響，因此隨后需要進(jìn)行過濾或沉淀步驟以除去這些較大的顆粒。在通常的油性賦形劑中混懸液的高粘度也使得很難將其吸入到注射器中，并且在注射時(shí)只能緩慢的進(jìn)行注射。其不能象在液體噴射注射系統(tǒng)中那樣快速的通過細(xì)噴嘴。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，混懸于油中的顆粒，尤其是當(dāng)其包含一種低HBL值的表面活性劑時(shí)，其隨后很難被提取到一種水性環(huán)境中，即使在用水性緩沖液進(jìn)行洗滌后，它們?nèi)匀涣钊顺泽@的緊緊結(jié)合在一起，這是因?yàn)榄h(huán)繞在顆粒周圍的油的斥水性涂層所導(dǎo)致的。因此，需要進(jìn)行十分強(qiáng)烈的振搖和混合或需要再加入更多的水溶性洗滌劑(這次具有高HBL值)以使得顆粒離開油相進(jìn)入水相。當(dāng)顆粒的粒度變小時(shí)，這一問題變得更為突出。最后的結(jié)果常常是一種混亂混合的乳劑而不是一種明顯分離的兩相。這種問題主要會(huì)造成活性物質(zhì)的緩慢和難以預(yù)料的釋放，而不是所需的迅速和可預(yù)知的傳遞。在體外，提取到水性環(huán)境中時(shí)會(huì)使得油漂浮到包含溶解了的活性物質(zhì)的水相的上面。在體外應(yīng)用的某些情況中這是不可接受的，如在診斷試劑盒或自動(dòng)測(cè)定系統(tǒng)中。最后，F(xiàn)DA所批準(zhǔn)的可臨床應(yīng)用的天然油中的大多數(shù)都易于遭受光降解、氧化或其它形式的損害，需要在相對(duì)較低的溫度下被仔細(xì)的儲(chǔ)存于黑暗的環(huán)境中。此外，它們不是完全的化學(xué)惰性，以至于它們可以與所混懸的顆粒緩慢的進(jìn)行反應(yīng)。Alliance制藥公司已經(jīng)研究了水溶性物質(zhì)的粉末在值得注意的新的非水性全氟化碳液體中的應(yīng)用(KirklandWD用于傳遞活性物質(zhì)的組合物和方法，專利號(hào)為5,770,181的美國專利(1995))。這篇專利主要關(guān)心的是PFC作為腸診斷成像的口服對(duì)比增強(qiáng)劑的功能。其中加入所列舉的水溶性粉末是為了改善可口性或PFC在胃腸道中的對(duì)比作用的增強(qiáng)。雖然沒有給出實(shí)施例，但是，Kirkland感知到這些液體也可以用于藥物傳遞。在該專利中僅僅特別列舉了儲(chǔ)存穩(wěn)定的在商業(yè)上可獲得的粉末。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在糖玻璃微球中被穩(wěn)定化的脆弱的活性物質(zhì)可以用于制造出十分穩(wěn)定的可用于口服和非腸道給藥的兩相PFC液體制劑。這極大地?cái)U(kuò)充了Kirkland專利的實(shí)用性，將其擴(kuò)充到了用于傳遞非腸道藥物和疫苗的不需要進(jìn)行任何形式冷藏的備注射的制劑中。特別有價(jià)值的是發(fā)現(xiàn)了PFC的低粘度、高密度和低表面張力使得這些穩(wěn)定的混懸液可以通過自動(dòng)裝置如液體噴射注射器來進(jìn)行傳遞。這又為這種技術(shù)開辟了兩個(gè)重要的領(lǐng)域，即大量的免疫活動(dòng)以及自我注射。全氟化碳(PFC)是由某些有機(jī)化合物的完全氟化而獲得的新型的、十分穩(wěn)定的液體。不能將其歸為親水或親脂，因?yàn)樗鼈儗?shí)際上與除其它的PFC外的油和水或其它任何極性或非極性的溶劑基本都不能相混(KrafftMP&RiessJG.的綜述“高氟化的兩親物和膠體體系，以及它們?cè)谏镝t(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用。一點(diǎn)貢獻(xiàn)。”Biochimie80489-5141998)。此外，它們既沒有參與與油的疏水性相互作用，又沒有參與與水或親水性物質(zhì)的親水性相互作用。作為一種總的相分離的結(jié)果，所看到的親水顆粒塊在油中的強(qiáng)烈結(jié)合在PFC中一般不會(huì)發(fā)生。其可不需要表面活性劑就能制造穩(wěn)定的混懸液，但是可以使用氟代烴(FHC)表面活性劑(Krafft&Riess1998)并且其在PFC液體中在很低的濃度下就具有活性。在這些非常低的濃度下，F(xiàn)HC表面活性劑可以確保某些顆粒能形成完美的單分散體系，其中所說的顆粒在不存在FHC表面活性劑時(shí)表現(xiàn)出聚集的傾向。該P(yáng)FC液體本身是完全沒有化學(xué)反應(yīng)性的，并且低分子量型的這種揮發(fā)性的液體在機(jī)體中不會(huì)累積，最后僅僅是隨著呼吸被呼出。因?yàn)槭菤怏w的極佳的溶劑，所以PFC一直被大量用于的非常特別的臨床應(yīng)用。它們用二氧化碳交換溶解氧的能力優(yōu)于血紅蛋白的能力。這首先在R.P.Geyer，1968年的“無血大鼠”中得到了證實(shí)(GeyerRP，MonroeRG&TaylorK.“完全用全氟化碳-清潔劑制劑灌注的大鼠的存活情況”，OrganPerfusionandPreservation，J.VNorman，JFolkman，L.E.Hardison，L.ERidolf和F.J.Veith編輯.Appleton-Century-Crofts，紐約，85-95(1968))。目前對(duì)在某些手術(shù)過程中作為人血液輸血的供替代的選擇的水包PFC型乳劑形式的商品名為OxygentTM(AlliancePharmaceuticalCorp.)的全氟辛基溴化物進(jìn)行了評(píng)估。液體形式的PFC已經(jīng)通過吸入被吸入到肺中用于治療早產(chǎn)嬰兒的呼吸窘迫綜合征。還發(fā)現(xiàn)它們的高密度以及化學(xué)惰性很有價(jià)值。用商品名為VitreonTM(VitrophageInc.)的全氟菲來預(yù)防在手術(shù)期間眼囊的萎陷，并且其還可使得脫離的視網(wǎng)膜復(fù)位。PFC還已經(jīng)被用作磁共振成像(MRI)的造影劑，并且對(duì)于這種目的而言，還已經(jīng)報(bào)道了可以將親水性的粉末混懸于其中以改善其成像性或使其更適口。(KirklandW.D.“傳遞活性物質(zhì)的組合物和方法”專利號(hào)為5,770,181的美國專利，1998)。這篇專利還暗示了PFC作為傳遞微粒狀水溶性藥物的連續(xù)相的應(yīng)用。因?yàn)橐愿煞勰顟B(tài)存在的在室溫下穩(wěn)定的非腸道藥物的數(shù)目是有限的，所以這篇專利對(duì)于大多數(shù)可注射的藥物不適用。但是，在Roser和GarciadeCastro(1998)中描述的藥物在糖玻璃的微球粉末中的穩(wěn)定化與可注射的PFC結(jié)合，使得這項(xiàng)技術(shù)適用于基本上所有的非腸道藥物和疫苗。本發(fā)明的概述本發(fā)明使用一種兩相體系作為藥物傳遞制劑，在混懸液中用PFC作為連續(xù)相，其包含一種不連續(xù)的玻璃相。以全氟化碳為基礎(chǔ)的制劑的主要優(yōu)點(diǎn)在于可以將不同的PFC進(jìn)行混合從而獲得密度范圍為約1.5至2.5g/cm3的最終混合物。這使得微?？梢员恢苽涑擅芏绕ヅ涞幕鞈乙后w以便于這些微粒不會(huì)漂浮在表面上或沉積到容器的底部而仍然可以保持穩(wěn)定懸浮的形式。因此，與以油為基礎(chǔ)的制劑不同，這種制劑不需要將微粒亞微米化來防止沉積作用，這種制劑中的微粒在大小上可以變化很大。僅僅是為了制劑的目的才對(duì)最終顆粒的直徑進(jìn)行控制。想要用于針注射或噴射注射的制劑可以包含0.1至100微米的顆粒，或優(yōu)選1至10微米。這樣做可以極大的簡化顆粒的制造方法并且避免了通過研磨來制造十分細(xì)小的顆粒的必要性?？梢酝ㄟ^常規(guī)的噴霧干燥或冷凍干燥之后進(jìn)行簡單的干法或濕法研磨來制備顆粒。當(dāng)在混懸液中需要有高固體含量時(shí)，希望顆粒的形狀為球形。形狀不規(guī)則的顆粒“結(jié)合”到一起的趨勢(shì)更強(qiáng)從而會(huì)抑制自由流動(dòng)，而球形的顆粒具有固有的“潤滑性”，從而確保固體含量可以達(dá)到20％以上。該類顆?？梢院苋菀椎耐ㄟ^噴霧干燥、噴霧冷凍干燥或乳劑固化來進(jìn)行制備。如果制備恰當(dāng)?shù)脑?，該混懸的粉末不需要表面活性劑就能制造出穩(wěn)定的混懸液，當(dāng)用水進(jìn)行振搖時(shí)該糖玻璃顆粒幾乎立即溶解。如果將少量的聚集看作一個(gè)問題，則可以在將該穩(wěn)定粉末進(jìn)行混合前或進(jìn)行混合后向該P(yáng)FC液體中有益的加入少量的如Kraft和Riess(1998)所述的FHC表面活性劑。與PFC相似，這些FHC本來的惰性就十分強(qiáng)并且沒有反應(yīng)性。因此，沒有顆粒的溶劑化作用并且在混懸的顆粒和PFC相之間沒有化學(xué)反應(yīng)。因?yàn)樵撎遣Ａьw粒和PFC液體在環(huán)境中都是穩(wěn)定的，所以不會(huì)由于光、高溫、氧等等而發(fā)生降解。其具有在體內(nèi)或體外都可以忽略不計(jì)的毒性并且已經(jīng)被管理的權(quán)威機(jī)構(gòu)深入測(cè)試和批準(zhǔn)可作為血液的替代品大量的輸注到動(dòng)物和人體內(nèi)。雖然已經(jīng)有報(bào)道稱高分子量的PFC會(huì)在肝中積聚，但是在本發(fā)明應(yīng)用中所用的低分子量的實(shí)例最后都在呼氣時(shí)從機(jī)體排出。它們的低表面張力和低粘度確保了它們非常易于通過在皮下注射器的針、自動(dòng)系統(tǒng)或液體噴射注射器中所會(huì)遇到的狹窄的孔。PFC是極佳的電絕緣體，因此易于獲得帶有相同的低表面靜電荷的顆粒的單分散混懸液。它們是干燥的，并且是完全非吸濕性的液體。它們的極低的水含量保持了混懸粉末的干燥性，防止了摻雜在其中的活性物質(zhì)的溶解或降解。它們獨(dú)特的溶劑特性缺乏性使之成為混懸親水或疏水顆粒的理想物質(zhì)，即最終的混懸液實(shí)際上可以與容器或傳遞裝置中所用的任何物質(zhì)相容。這與以油為基礎(chǔ)的制劑相反，以油為基礎(chǔ)的制劑可造成注射器的嚴(yán)重阻塞，例如由活塞上的橡膠封口膨脹而造成阻塞?？梢垣@得各種密度、蒸汽壓和揮發(fā)性的PFC，(表I)。它們的高密度使得它們?cè)诖蠖鄶?shù)常用的緩沖液中下沉，使之易于與溶解于漂浮在頂部的水相中的該產(chǎn)品顆粒分離。因此，這促進(jìn)了其在體外的應(yīng)用如診斷學(xué)的應(yīng)用。本發(fā)明詳細(xì)描述表I一些PFC的性質(zhì)全氟-MW密度粘度表面張力蒸汽壓(Kg/L)(mPas)(mN/m)(mbar)己烷3381.6820.65611.1294正-辛烷4381.751.2716.9852十氫萘4621.9175.1017.68.8菲6242.0328.419＜1在Kirkland(1995)中已經(jīng)暗示了PFC作為傳遞藥理學(xué)物質(zhì)或生物活性物質(zhì)的賦形劑的應(yīng)用。這篇專利僅僅列舉了天生穩(wěn)定的可商業(yè)獲得的調(diào)味或泡騰粉末等等。其沒有包含任何穩(wěn)定化的生物活性物質(zhì)如疫苗或藥物的實(shí)例。此外，其并沒有考慮通過用PFC作為活性顆粒的混懸賦形劑而制備一種可注射(非腸道)制劑的可能性。為了獲得一種具有長儲(chǔ)存期的用PFC作為非水性賦形劑的本生脆弱生物分子的穩(wěn)定制劑，優(yōu)選地將該顆粒制備成包含能穩(wěn)定所摻雜的活性物質(zhì)的玻璃成形劑的形式?？梢允褂酶鞣N糖，包括在編號(hào)為WO91/18091的PCT申請(qǐng)中所描述的海藻糖、乳糖醇、異麥芽糖醇(palatinit)等等或更優(yōu)選在申請(qǐng)?zhí)枮?820689.9的UK專利申請(qǐng)中所描述的其它更有效的單糖糖醇或玻璃成形劑。為了防止顆粒漂浮在密質(zhì)PFC相上面，有益的在該顆粒中加入一種密度調(diào)節(jié)劑。其可以是可溶性的鹽如氯化鈉或氯化鉀或硫酸鈉或硫酸鉀，或更優(yōu)選地是一種不溶性的物質(zhì)如硫酸鋇、磷酸鈣、二氧化鈦或氫氧化鋁。優(yōu)選不溶性的無毒物質(zhì)，這是因?yàn)樵跈C(jī)體內(nèi)大量離子鹽的釋放可造成相當(dāng)大的局部疼痛和刺激作用。在一些情況中，如在疫苗制劑中，該不溶性的物質(zhì)可以是該活性制劑的一部分如佐劑。該密度調(diào)節(jié)劑可以以在糖玻璃顆粒中的固體溶液形式存在或可以以一種混懸于糖玻璃中的不溶性顆粒物質(zhì)的形式存在。當(dāng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹苽鋾r(shí)，該糖玻璃顆粒的密度可以大約與PFC液體的密度相配，浮力適中，并且既不漂浮又不沉降而是仍然不結(jié)塊的穩(wěn)定混懸體。因?yàn)镻FC液體是良好的電絕緣體，電阻率一般高于1013ohm.cm，所以在混懸顆粒上的微小表面電荷對(duì)于混懸液的穩(wěn)定性具有重要的影響。為了防止混懸顆粒由于弱的短距離力而發(fā)生的聚集，其優(yōu)選地被制備成包含能為該干顆粒提供弱的殘余靜電荷的賦形劑如賴氨酸或天門冬氨酸的形式。這樣做可以通過確保顆粒的電荷排斥力來防止聚集作用，這與在穩(wěn)定的膠體中所觀察到的相似?；蛘撸梢杂幸娴貙⑸倭康腇HC表面活性劑如全氟癸酸溶解于PFC中形成分散的混懸液，優(yōu)選地形成單分散的混懸液。這些顆?？梢杂酶鞣N方式來進(jìn)行制備，包括風(fēng)干、噴霧干燥或冷凍干燥，這些顆粒不需要特別小，而可以是一種直徑為0.1μm至100μm的顆粒的異質(zhì)混合物。對(duì)于一些應(yīng)用而言，甚至可以使用毫米大小的顆粒。這些穩(wěn)定的混懸液的應(yīng)用既不僅限于上面所列舉的非腸道的應(yīng)用，又不僅限于如Kirkland(1995)中所列舉的口服應(yīng)用。因?yàn)镻FC液體賦形劑是無毒并且無反應(yīng)活性的，所以其是一種適用于粘膜的理想的賦形劑，包括可用于肺內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、直腸內(nèi)和陰道內(nèi)給藥。這篇專利所提供的能制造穩(wěn)定的、無菌并且無刺激性的可用于甚至非常不穩(wěn)定的藥物或疫苗的粘膜傳遞的制劑的能力是相當(dāng)先進(jìn)的。因?yàn)槲⑸镌谌狈λ那闆r下不能生長，所以在長期儲(chǔ)存和間歇應(yīng)用期間，該非常干燥的并且完全非吸濕性的PFC液體還十分有助于維持這些制劑的無菌性。因?yàn)殚L期以來揮發(fā)性的全氟代烴和含氯氟烴一直在吸入劑中被用作推進(jìn)劑用于使藥物能夠傳遞到肺的深處，所以這里所描述的該穩(wěn)定的PFC制劑是用于制備肺內(nèi)傳遞液體STASIS小滴細(xì)霧的理想物質(zhì)。對(duì)于這種應(yīng)用而言，在PFC小滴中組成不連續(xù)的被混懸相的顆粒的大小很重要并不應(yīng)超過1至5μm，優(yōu)選0.1至1μm的直徑。對(duì)于傳遞至鼻和眼中的其它粘膜表面而言，粒度大小的重要性稍微差一些，并且可以高至100μm的直徑，甚至可以達(dá)到幾個(gè)mm的直徑。圖1堿性磷酸酯酶(SigmaAldrichLtd.)被以甘露醇33.3％、乳酸鈣33.3％和降解的明膠33.3％(BycoC，CrodaColloidsLtd.)為基礎(chǔ)的玻璃所穩(wěn)定化，被噴霧干燥成微球，并且以干粉末或在全氟萘烷中的穩(wěn)定混懸液的形式被存儲(chǔ)于55℃。該活性仍然為約100％標(biāo)記值(20天為103％，30天為94％)。未被混懸于PFC中的干粉末沒有更大的損失(仍然有約80％的活性)圖2通過在20％海藻糖溶液中加入磷酸鈣來將一種商品化的破傷風(fēng)類毒素疫苗(由EvansMedevaplc友情提供的#T022)制備成密度匹配的粉末。用兩個(gè)流體噴頭將其噴到液氮中來冷凍干燥，然后，將該凍干的微球粉末在Labconco干燥器中進(jìn)行冷凍干燥，在最初的干燥期間初始的擱板溫度為-40℃。在注射了相同劑量的用鹽水緩沖劑重構(gòu)或作為油或PFC中的無水制劑的ASSIST穩(wěn)定化破傷風(fēng)類毒素疫苗后4、8和12星期時(shí)，測(cè)定六組豚鼠的抗體反應(yīng)，每組有10只豚鼠。對(duì)于所有干燥制劑的反應(yīng)低于新鮮的疫苗對(duì)照的反應(yīng)(未表示出來)，這表明噴霧干燥的制劑顯著喪失了免疫原性。正如用捕獲的ELISA所測(cè)定的那樣，干燥過程并沒有改變?cè)擃惗舅氐目乖浴＿@表明在干燥時(shí)需要做更多的工作來改善氫氧化鋁佐劑的保存。對(duì)于用磷酸鈣進(jìn)行了密度匹配的STASIS疫苗的反應(yīng)(組3)基本上與作為對(duì)照的用水性緩沖劑進(jìn)行重構(gòu)的疫苗和在油包粉末型疫苗中(組2)的反應(yīng)相同，而僅僅用非水性賦形劑進(jìn)行注射的對(duì)照動(dòng)物(組4和5)并沒有表現(xiàn)出反應(yīng)。優(yōu)選實(shí)施方案的描述實(shí)施例1在PFC中的噴霧干燥的顆粒顆粒是用LabplantSD1型噴霧干燥機(jī)，用糖和其它的賦形劑，通過將水性溶液進(jìn)行噴霧干燥來進(jìn)行制備的。典型的制劑是A.甘露醇15％w/v乳酸鈣15％w/v在水中B.海藻糖15％w/v磷酸鈣15％w/v在水中用具有0.5mm內(nèi)徑的液體孔的兩個(gè)流體噴頭來制備該顆粒。發(fā)現(xiàn)最大噴嘴氣流量的一半是最佳的，并且在135℃的入口溫度和70-75℃的出口溫度的條件下來對(duì)干燥室進(jìn)行操作。用玻璃旋流來收集顆粒，并且通過在4小時(shí)內(nèi)將溫度逐漸升至80℃而在真空中將其進(jìn)行第二次干燥。一旦冷卻，用超聲將其混懸于PFC中。發(fā)現(xiàn)在MSEMK2超聲室中用鈦探針在約75％的功率下進(jìn)行操作以提供30秒鐘突發(fā)的超聲能量或浸入到DeconFS200Frequency清掃超聲浴中進(jìn)行高至10分鐘的操作就足夠了。所得的混懸液是單分散的并且通過顯微鏡觀察，其由約0.5至30μm粒度范圍的球形玻璃顆粒所組成，其平均粒度約為10μm。甘露醇/乳酸鈣顆粒在幾分鐘內(nèi)就升至該P(yáng)FC層的頂端，但是通過輕輕地振搖其就可以很容易的被重新分散。海藻糖/磷酸鈣顆粒的密度基本與PFC相配并且形成了穩(wěn)定的混懸液。以1、10、20和40％w/v的濃度將糖玻璃顆粒的噴霧干燥的粉末混懸于全氟己烷、全氟萘烷和全氟菲中。發(fā)現(xiàn)它們都能獲得幾乎不會(huì)發(fā)生聚集情況的單分散的混懸液。向該P(yáng)FC中加入0.1％的全氟癸酸可以抑制在表面上所發(fā)生的任何輕微的聚集趨勢(shì)。發(fā)現(xiàn)這些混懸液通過吸入或噴出可以容易的通過25g針。實(shí)施例2在PFC中玻璃穩(wěn)定化的酶的混懸液的穩(wěn)定性如上所述的那樣用Labplant機(jī)器來噴霧干燥堿性磷酸酯酶(SigmaAldrichLtd.)。該制劑包含甘露醇33.3％w/w、磷酸鈣33.3％w/w和降解的明膠(BycoC，CrodacolloidsLtd.)33.3％。將該干燥的酶以干粉末的形式或在全氟萘烷中的混懸液的形式儲(chǔ)存在55℃下。在55℃下放置的時(shí)間高于30天時(shí)，所制備的這些微球中的酶表現(xiàn)出的酶活性仍然接近100％，其中所說的微球由被混懸于全氟萘烷中的以甘露醇為基礎(chǔ)的玻璃所組成(圖1)。實(shí)施例3體內(nèi)效力與國家生物標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品協(xié)會(huì)(經(jīng)過了世界衛(wèi)生組織認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室)一起進(jìn)行了類似制劑的臨床前試驗(yàn)，其中所說的類似制劑包含臨床破傷風(fēng)類毒素疫苗(由Medevaplc友情提供)。該試驗(yàn)的結(jié)果表明該穩(wěn)定的STASIS制劑使豚鼠免疫形成保護(hù)性的血清抗體反應(yīng)的能力完全等于以水為基礎(chǔ)的液體疫苗(圖2)。這證實(shí)在PFC中的混懸液可形成一種在體內(nèi)具有與常規(guī)的與水為基礎(chǔ)的液體制劑相同的生物利用度的備注射的制劑。實(shí)施例4噴霧冷凍干燥的顆粒該顆粒也通過將液體小滴噴入到液氮中，然后將該冷凍的粉末在真空中進(jìn)行干燥來進(jìn)行制備。這些顆粒比噴霧干燥的顆粒的密度低一些，并且在濃度高于20％w/v時(shí)在PFC中形成糊狀物。在較低的濃度下，它們?cè)诔暫罂尚纬蓡畏稚⒌幕鞈乙?。所用的典型制劑是物質(zhì)終濃度w/wA.海藻糖100％B.海藻糖50％磷酸鈣49.5％氫氧化鋁0.5％實(shí)施例5研磨的疏水顆粒當(dāng)從熔化狀態(tài)驟冷或從氯仿或二氯甲烷的溶液中被快速干燥時(shí)，疏水的糖衍生物蔗糖八醋酸酯和海藻糖八醋酸酯易于形成玻璃。已經(jīng)對(duì)它們作為藥物傳遞的控釋基質(zhì)的應(yīng)用進(jìn)行了描述(Roser等人“用于其中所加入的分子的控釋的固體傳遞系統(tǒng)以及其制備方法”公開號(hào)為WO96/03978的PCT申請(qǐng)，1994)。海藻糖八醋酸酯粉末可以通過在馬弗爐中進(jìn)行熔化然后在不銹鋼板上將該熔化物驟冷來進(jìn)行制備。用研棒和研缽將所得的玻璃片進(jìn)行研磨，然后用高速勻漿機(jī)對(duì)其進(jìn)行處理以將其制備成一種細(xì)粉。以1和10％w/v的濃度將該粉末混懸于全氟己烷、全氟萘烷和全氟菲中。發(fā)現(xiàn)它們都可以給出分散良好的混懸液。發(fā)現(xiàn)這些混懸液可以很容易的通過23g針。實(shí)施例6在水性環(huán)境中的重構(gòu)因?yàn)榭扇苄蕴遣Ａьw粒的本性和PFC的性質(zhì)，可預(yù)見到在這些混懸液中的活性成分在機(jī)體內(nèi)將會(huì)迅速釋放。為了證明所包含的活性成分的完全釋放，將顆粒制備成包含海藻糖20％w/v乳酸鈣20％w/v賴氨酸0.5％w/v媒染劑Blue9染料1％w/v用如上的方法將該制劑進(jìn)行噴霧干燥，然后將其加入到全氟菲和全氟萘烷中制成20％w/v的深藍(lán)色不透明的混懸液。在加入與混懸液體積相等的水并進(jìn)行振搖后，發(fā)現(xiàn)實(shí)際上所有的藍(lán)色染料都被釋放到了水相中，形成了一種漂浮在幾乎無色的PFC上的澄清的藍(lán)色層，二者之間具有十分清楚的明顯介面。實(shí)施例7在混懸液中的顆粒間不具有反應(yīng)活性因?yàn)樵赑FC混懸液中的各個(gè)微球在物理上是與所有其它的顆粒相互隔離的，所以可能會(huì)發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)可以共存于相同混懸液的不同顆粒中而不會(huì)有任何相互作用的危險(xiǎn)。當(dāng)該糖玻璃被溶解時(shí)，這些分子可以碰面，發(fā)生反應(yīng)。為了證明這一點(diǎn)，制備一種包含兩種類型顆粒的混懸液，一種(a)為酶——堿性磷酸酯酶，另一種(b)為其無色的底物，磷酸對(duì)硝基苯。制劑是a)海藻糖10％w/v硫酸鈉10％w/v堿性磷酸酯酶20U/ml在5mMTris/HCl緩沖劑(pH7.6)中b)海藻糖10％w/v硫酸鈉10％w/v磷酸對(duì)硝基苯0.44％w/v在包含1mM氯化鋅和1mM氯化鎂的100mM甘氨酸緩沖劑(pH10.2)中發(fā)現(xiàn)包含10％w/v的粉末“a”和10％w/v的粉末“b”的全氟萘烷中粉末混懸液在37℃下放置3星期時(shí)沒有形成任何顏色反應(yīng)，而仍然是白色的混懸液。加入水并進(jìn)行振搖后，則該粉末溶解于上面的水相中。在幾分鐘內(nèi)發(fā)生酶反應(yīng)，出現(xiàn)對(duì)-硝基苯酚的正黃色，在新制備的樣品中和在37℃下放置3星期的樣品中都會(huì)出現(xiàn)這種情況。實(shí)施例8在“組織空間”模型中的產(chǎn)品釋放為了解釋當(dāng)注射到體內(nèi)時(shí)PFC混懸液可能會(huì)發(fā)生的行為，制備一種模型——透明的水合組織空間，這種模型是通過在聚苯乙烯小瓶子中移堆0.2％的瓊脂糖凝膠來進(jìn)行制備的。將0.1ml實(shí)施例5的全氟萘烷混懸液用25g針注射到該瓊脂糖凝膠中。這樣就形成了一個(gè)扁平的混懸液的白色的球。在接下來的5-10分鐘，該白色從球的底部開始變得澄清，向上進(jìn)行，之后剩下一個(gè)澄清的PFC球。因?yàn)槊负偷孜镉捎谠摬Ａьw粒的溶解而被釋放出來，所以它們彼此進(jìn)行反應(yīng)而產(chǎn)生了黃色的對(duì)硝基苯酚，然后在接下來的1小時(shí)中其在整個(gè)瓊脂糖內(nèi)進(jìn)行擴(kuò)散。實(shí)施例9密度匹配通過兩種常規(guī)的干燥法中的任何一種方法所獲得的糖玻璃顆粒(即海藻糖)一般具有約1.5g/cm3的密度。我們所測(cè)試的全氟化碳的密度一般為1.68至2.03g/cm3(表I)。為此，當(dāng)被制備成混懸液時(shí)，糖玻璃顆粒傾向于漂浮到PFC層的上面，這樣就會(huì)產(chǎn)生一種活性成分不能均勻分布的制劑。但是，為了制備出一種在PFC中的穩(wěn)定的混懸液，可以對(duì)粉末進(jìn)行改性，在這種混懸液中這些粉末具有適中的浮力，既不下沉又不上浮。其可以通過在顆粒形成之前向其中加入高密度的物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。這些高密度的物質(zhì)可以是水溶性的或水不溶性的。非水溶性物質(zhì)密度為3.14g/cm3的正磷酸三鈣被批準(zhǔn)用作疫苗的佐劑并且實(shí)際上不溶于水。所制備的包含約50％磷酸鈣的粉末表現(xiàn)出密度增加，其密度約為2g/cm3，并且以20％的固態(tài)量在全氟菲中形成穩(wěn)定的混懸液。在PFC中，在20％的固體量時(shí)形成穩(wěn)定的混懸液的粉末的實(shí)例包括1在全氟萘烷中物質(zhì)終濃度w/wA.海藻糖50％磷酸鈣50％B.海藻糖47.5％乳酸鈣10.0％磷酸鈣42.5％2在全氟菲中物質(zhì)終濃度w/w甘露醇18.2％肌醇18.2％乳酸鈣18.2％磷酸鈣45.4％一直被用于增加密度的其它的非水溶性物質(zhì)包括硫酸鋇和二氧化鈦?？梢允褂萌魏尉哂羞m宜密度的無毒并不溶的物質(zhì)。水溶性物質(zhì)水溶性鹽如具有2.7g/cm3密度的硫酸鈉也可以被用作密度增強(qiáng)劑。下面的粉末在全氟萘烷中可形成穩(wěn)定的混懸液物質(zhì)終濃度w/w海藻糖50％硫酸鈉50％還可以使用其它無毒的高密度的水溶性物質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些制劑在對(duì)豚鼠進(jìn)行皮下注射后可以造成不適，這可能是因?yàn)楦邼舛鹊碾x子鹽的迅速溶解所造成的。實(shí)施例10密度匹配對(duì)混懸液中的活性物質(zhì)的作用某些疫苗被制備成吸附到作為佐劑的不溶性凝膠或顆粒上的形式。氫氧化鋁和磷酸鈣被廣泛的用于這種目的。這些不溶性的佐劑它們本身就可以被用于增加被混懸的顆粒的密度。在這種情況中，高密度的物質(zhì)不是完全惰性的，而是實(shí)際上可以從溶液中吸附活性高分子。必須證明這種吸附不足以改變?cè)摶钚浴榱藢?duì)這一點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，用堿性磷酸酯酶作為模型的活性物質(zhì)/疫苗。制備如下的溶液佐劑等級(jí)的磷酸鈣10％w/v(SuperphosKemia/s)海藻糖10％w/vZnCl21mMMgCl21mM堿性磷酸酯酶20U/ml在5mMTrisHCl緩沖液(pH7.6)中然后將該溶液在37℃下充分混合10分鐘以使得該堿性磷酸酯酶被吸附到磷酸鈣上。通過將磷酸鈣進(jìn)行離心，對(duì)上清液進(jìn)行取樣，在405nm的波長下用底物——磷酸對(duì)硝基苯來測(cè)定其酶動(dòng)力學(xué)來測(cè)定每分鐘的吸收度改變值。將該溶液進(jìn)行噴霧干燥，獲得一種細(xì)粉。用上述方法，在上清液中對(duì)該粉末再水化后該酶的任何解吸作用進(jìn)行測(cè)定。以20％w/v的濃度將該粉末混懸于全氟菲中，發(fā)現(xiàn)可以形成一種穩(wěn)定的混懸液。試驗(yàn)樣品d吸收度/分鐘(405nm)初始溶液(25μl)0.409如上所得的上清液(25μl)0.034再水化的粉末(25μl，20％w/v，在水中)0.425如上所得的上清液(25μl)0.00420％w/v的在全氟萘烷中的粉末(25μl)0.430該實(shí)驗(yàn)證明通過包含輔助的磷酸鈣，顆粒的密度可以與PFC載體的密度相匹配。在制劑過程中沒有發(fā)生顯著的解吸或酶活性損失。實(shí)施例11將實(shí)施例1的甘露醇基玻璃的STASIS制劑混懸于全氟萘烷中，然后將其填充到一種手術(shù)上清潔的、泵作用的聚丙烯噴霧器中，這種噴霧器在臨床上通常被用來傳遞羥甲唑啉鼻用減充血?jiǎng)?Sudafed，WarnerLambert)。將該混懸液的兩股噴霧分別傳遞到人類志愿者的兩個(gè)鼻孔中，已要求這些志愿者對(duì)不適感的程度進(jìn)行評(píng)估。志愿者報(bào)告根本沒有不適。給藥后沒有觀察到副作用。權(quán)利要求1.一種用于將穩(wěn)定的生物活性化合物傳遞給個(gè)體的組合物，其包含第一種組分和第二種組分，其中所說的第一種組分包含一種含有所說生物活性物質(zhì)的糖玻璃、金屬羧酸鹽玻璃或磷酸鹽玻璃的微粒，其中所說的糖玻璃、金屬羧酸鹽玻璃或磷酸鹽玻璃任選包含玻璃成形促進(jìn)劑化合物，并且其中所說的第二種組分由至少一種生物相容的液體全氟化碳所組成，所說的第一種組分是不溶于該液體全氟化碳且分散其中，其中所說的液體全氟化碳任選包含表面活性劑。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的糖玻璃是由選自如下的糖所組成的海藻糖、蔗糖、綿子糖、水蘇糖、吡喃葡萄糖基山梨醇、吡喃葡萄糖基甘露醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、單糖醇或通過引入疏水的側(cè)鏈而被改性的糖分子，其中所說的疏水的側(cè)鏈選自蔗糖八醋酸酯或海藻糖八醋酸酯。3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的磷酸鹽玻璃或羧酸鹽玻璃是由二價(jià)金屬的磷酸鹽或金屬羧酸鹽的混合物所制造出來的。5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的任選包含的玻璃成形促進(jìn)劑選自肽、蛋白質(zhì)、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、硼酸鹽離子、乳酸鈣、多磷酸鈉、以及硅酸鹽或醋酸鹽。6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的糖玻璃微粒的直徑為約0.1至約100微米。7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所說的直徑范圍為1至10微米。8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的微粒具有不高于4％的水含量并且該水含量優(yōu)選地低于2％并且理想地低于1％。9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的第一種組分被單分散于所說的第二種組分中。10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中在所說的第二種組分中的所說第一種組分的濃度為約1％至約40％重量。11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所說的濃度范圍為10％至15％。12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中在所說的第二種組分中的所說表面活性劑的濃度為約0.01％至約10％。13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所說的濃度為約1％。14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還進(jìn)一步的包含加入有無機(jī)鹽的第一種組分的微粒，所述無機(jī)鹽的量對(duì)于使所說的微粒具有與第二種組分液相相匹配的密度是有效的。15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還進(jìn)一步的包含向所說的微粒中混入賦形劑以使所說的微粒具有弱的殘余靜電荷以使所說的微粒彼此排斥。16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所說的賦形劑是一種氨基酸。17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的全氟化碳選自全氟己烷、全氟萘烷和全氟菲。18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的生物活性化合物是疫苗、藥物、酶或診斷試劑。19.一種給個(gè)體患者傳遞生物活性物質(zhì)的方法，該方法包括的步驟有(a)制備如權(quán)利要求1所述的第一種組分的微粒；(b)將所說的微?；鞈矣谌鐧?quán)利要求1所述的第二種組分全氟化碳中；和(c)將所說的混合物給藥于所說的患者。全文摘要一種用于將穩(wěn)定的生物活性化合物傳遞給個(gè)體的組合物，其包含第一種組分和第二種組分，其中所說的第一種組分包含一種含有生物活性物質(zhì)的糖玻璃或磷酸鹽玻璃的微粒。該糖玻璃或磷酸鹽玻璃可包含或不包含一種玻璃成形促進(jìn)劑化合物，并且其中所說的第二種組分由至少一種生物相容的液體全氟化碳所組成，所說的第一種組分不溶于該液體全氟化碳并分散于其中。其中所說的液體全氟化碳可包含或不包含表面活性劑。文檔編號(hào)A61K47/16GK1527699SQ00819965公開日2004年9月8日申請(qǐng)日期2000年10月13日優(yōu)先權(quán)日2000年10月13日發(fā)明者布魯斯·約瑟夫·羅澤,阿爾卡迪奧·加西亞德卡斯特羅,詹姆斯·梅基,梅基,布魯斯約瑟夫羅澤,迪奧加西亞德卡斯特羅申請(qǐng)人:劍橋生物穩(wěn)定性有限公司