專利名稱：一種用于醫(yī)藥目的的全氟有機(jī)化合物的乳液、其制備方法和利用其治療和預(yù)防疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，并且涉及具有氣體轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)的全氟有機(jī)化合物(PFOC)乳液的藥用形式的組合物和其制備方法，該組合物特別用于靜脈內(nèi)給藥補(bǔ)償失血、用于治療伴隨低氧或缺血性損害的多種疾病，和作為造影劑和灌注介質(zhì)。
●氧的傳遞不夠有效，特別由于與全血相比PFOC乳液的氧容量不充分，這使得PFOC乳液的開發(fā)者必需提高氣體轉(zhuǎn)運(yùn)組分的濃度，例如高達(dá)65體積％[歐洲專利號(hào)0307087B1，
公開日1994年6月8日]。然而，乳液中PFOC濃度的升高不可避免地伴隨著制劑粘度的急劇上升。所以，具有高PFOC濃度的乳液，雖然絕對(duì)氧容量高，但無法對(duì)組織提供足夠有效的供氧，這歸因于絕對(duì)氧容量/粘度比決定的動(dòng)態(tài)氧容量小。當(dāng)制劑的粘度高時(shí)，心血管系統(tǒng)的補(bǔ)償性反應(yīng)-涉及增加最小容積并升高血液的流變性質(zhì)-既無法提供足夠的大血管灌注，也無法提供有效循環(huán)，并進(jìn)而擾亂對(duì)組織的氧傳遞。
●PFOC乳液的反應(yīng)原性相對(duì)較高。反應(yīng)原性首先與穩(wěn)定劑中過氧化物游離基的形成有關(guān)[L.E.McCoy，C.A.Berker，T.H Goodin，M.J.Barnhart，//Scann.Electron.Microscopy，1984，v.l，p.311]，它形成PFOC顆粒的吸附層，反應(yīng)原性另外與乳液中大顆粒的存在有關(guān)，其被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別為外源性物質(zhì)[S.I.Vorob’ev等，“某些全氟化碳乳液的對(duì)比研究”，發(fā)表在Physiological Acitivity ofFluorine-containing Compounds(Experiment and Clinic)，Pushchino，1995，pp.33-41中(俄語)]。
●乳液毒性表現(xiàn)的可能性，通過可由機(jī)體快速消除的親脂性全氟化碳(傳統(tǒng)上用于制備氣體轉(zhuǎn)運(yùn)血液替代品)對(duì)生物結(jié)構(gòu)的作用而引起，并且可以由血流中乳液微粒的可能聚集和粗化引起?？煽焖傧娜家子谂c酶系統(tǒng)和生物膜、血液成份和蛋白相互作用；而且在一些研究中證明，它們誘導(dǎo)低血流速率(與人的相當(dāng))的大型試驗(yàn)動(dòng)物的過敏性反應(yīng)和延遲死亡(50-80天)(A.N.Sklifas，V.V.Obraztsov，K.N.Makarov，D.G.Shekhtman，N.I.Kukushkin，“全氟萘烷乳液對(duì)兔子的毒性機(jī)理研究”，刊于論文集“Pefluorocarbon ActiveMedia for Medicine and Biology.New Aspects of Research”.Pushchino，1993，pp.129-135(俄語))。
●PFOC乳液制劑的高成本，與需要制備各種PFOC及其對(duì)從混合物中純化的高要求有關(guān)，這使它們難以為用戶接受。
二元PFOC乳液業(yè)已為人們所了解(參見例如USSR專利號(hào)797546，公開在公報(bào)“Otkrytiya，Izobreteniya，…”，第2期，1981年1月15日，或RF專利號(hào)2088217，公開在公報(bào)“Izobreteniya…(Zayavki…，)”，第24期，1997年8月27日)，其中，為了降低毒性，除含有可快速消除的全氟化碳以外，還含有可緩慢消除的物質(zhì)，例如全氟化叔胺類化合物，其具有明確的疏脂性并不以任何方式與生物對(duì)象相互作用。譬如，已經(jīng)證實(shí)，乳液組合物中可緩慢消除的全氟三丁基胺的存在及在器官中的長(zhǎng)期蓄積不會(huì)引起任何病理變化，其在相當(dāng)于動(dòng)物壽命的時(shí)間過程中滯留于不同器官的巨噬細(xì)胞中(因此其并不是出于醫(yī)藥目的)。這已經(jīng)通過30多年旨在發(fā)現(xiàn)毒性和可能的致癌性的研究以及16年全氟有機(jī)化合物乳液(含有其他相對(duì)緩慢消除的全氟化叔胺類化合物)的臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)得以證實(shí)[Biomaterials，artificial cells，and artificial organs.1988，vo.16，No.1-3，SpecialIssue from III International Symposium on“Blood Substitutes”；A.M.Golubev，Advances in and Prospects of Studying the Influence ofFluorocarbon Blood Substitutes on Biological Systems./Perfluorocarbon Active Media for Medicine and Biology(New Aspectsof Research).PushchinoONTI of Pushchino Research Center，俄羅斯科學(xué)院，1993，pp.88-93(俄語)]。
RF專利號(hào)2088271所述的二元PFOC乳液在其組分的配方上最接近本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的乳液。它含有比例為40-50體積％1-10體積％的可快速消除的親脂性全氟化碳-全氟萘烷(PFD)或全氟辛基溴和可緩慢消除的疏脂性全氟化叔胺-全氟N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶(PFMCP)的混合物，并且通過2-6％的磷脂穩(wěn)定化。在此類乳液的靜脈內(nèi)給藥時(shí)，在60天的觀察期內(nèi)兔子100％存活。然而，這種乳液具有高粘度(14-16cP)，如上所述，雖然該制劑的絕對(duì)氧容量高，卻導(dǎo)致動(dòng)態(tài)氧容量急劇降低且無法提供有效的氧傳遞。
此外，使用親脂性PFD和疏脂性PFMCP這樣得在其物理性質(zhì)上差別顯著的PFOC，導(dǎo)致乳液顆粒內(nèi)氟化碳相的簇合，這使穩(wěn)定劑的選擇復(fù)雜化并損害乳液的穩(wěn)定性。所以，乳液的分散度在儲(chǔ)存期間和當(dāng)乳液進(jìn)入血流中時(shí)都會(huì)發(fā)生變化。
最后，在該發(fā)明中用各種高度純化的全氟萘烷和全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶制備乳液，如上所述，這使PFOC乳液明顯更昂貴。
有一種已知的PFOC乳液，其在組成和組分的比例上與本發(fā)明要求保護(hù)的乳液最接近[見RF專利號(hào)2070033，公開在公報(bào)“Izbreteniya…(Zayavki，…)”，第34期，1997年8月27日]。該乳液含有全氟萘烷的順式-和反式異構(gòu)體的形式的全氟化碳和全氟化叔胺全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶，兩種組分的濃度較低分別為7體積％和3.5體積％，并且它是通過分子量為6,000-8,000道爾頓(Da)的聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物穩(wěn)定化的，并且乳液顆粒的平均大小是0.08-0.1μm。具有較小絕對(duì)氧容量值(在pO2為760mmHg下氧為7體積％)的該組合物因其粘度小(3.5cP)而確保具有比其他已知PFOC乳液更高的動(dòng)態(tài)氧容量(見所述RF專利說明書中的表1)，即它確保氧更好地傳遞到組織。由于PFOC制劑中高比例的可緩慢消除的PFMCP(PFMCP/PFD比例＝1∶2)和高水平的微粒的單分散性及其大小，其對(duì)大型動(dòng)物無毒。然而，RF專利號(hào)2070033所述的乳液存在一些缺點(diǎn)由于在乳液的制造過程和儲(chǔ)存期間穩(wěn)定劑中過氧化物化合物的形成導(dǎo)致其反應(yīng)原性較高；在乳液反復(fù)冷凍-解凍時(shí)、當(dāng)乳液進(jìn)入血流時(shí)、和當(dāng)它與高分子量葡聚糖接觸時(shí)，其沒有足夠的穩(wěn)定性，因?yàn)樵撊橐旱慕M成中使用了兩種在物理化學(xué)性質(zhì)上非常不同的PFOC；而且其制備成本高，這是因?yàn)槭褂昧烁叨燃兓腜FD和PFMCP。
現(xiàn)有技術(shù)中已知一種制備用于醫(yī)藥目的的PFOC乳液的方法，在該方法中鑒于反應(yīng)原性建議減小乳液微粒的平均大小并提高乳液微粒的單分散性(參見RF專利號(hào)2070033的說明書)。通過把兩種形式的液態(tài)PFOC的混合物滴加到穩(wěn)定劑的水溶液可以獲得這些性質(zhì)，由此防止宏觀界面的產(chǎn)生，增加PFOC與穩(wěn)定劑在預(yù)乳液制備步驟中的接觸時(shí)間和面積。在雙回路均化系統(tǒng)中在均化器回路中12次再循環(huán)的過程中可以制備亞微米乳液。按照所引用發(fā)明的說明書，交替使用均化器的第一和第二回路，由此可以減慢均化過程，因?yàn)閺牡诙芈贩祷氐谝换芈穼?dǎo)致預(yù)乳液微粒粗糙，甚至產(chǎn)生PFOC的液滴，它不可避免地形成并滯留在第一回路的隔室和管的側(cè)壁上，進(jìn)入到業(yè)已細(xì)分散的分散乳液中。此外，正如上面評(píng)論乳液的配制時(shí)提到的，該方法無法阻止過氧化物化合物的形成。
本發(fā)明的另一目的在于開發(fā)了一種預(yù)乳液和亞微米乳液的制備方法，在保持體系的高度單分散性并具有規(guī)定的小尺寸微粒的同時(shí)，其可以抑制在制備乳液過程中及其儲(chǔ)存期間過氧化物化合物的形成。
本發(fā)明的另一目的在于減小資本投入，簡(jiǎn)化和加快制備PFOC乳液的過程，這對(duì)于藥物的工業(yè)化生產(chǎn)是必需的。
本發(fā)明的第一個(gè)目的是在已知的醫(yī)藥用目的PFOC乳液基礎(chǔ)上完成的，其含有可快速消除的全氟化碳和可緩慢消除的全氟化叔胺、穩(wěn)定劑和含有能量代謝底物的生理可接受鹽水溶液，按照本發(fā)明，該乳液進(jìn)一步含有至少三種可快速消除的C7-C10全氟化碳的順式-和反式異構(gòu)體摻加物和至少三種可緩慢消除的C11-C13全氟化叔胺摻加物，它們?cè)谖锢砘瘜W(xué)性質(zhì)上接近主要全氟有機(jī)化合物，例如在己烷中溶解的臨界溫度上，還含有少量的H-全氟鏈烷烴摻加物?？煽焖傧娜紦郊游锏暮坎怀^主要全氟化碳含量的15％；可緩慢消除的全氟化叔胺摻加物的含量不超過主要全氟化叔胺含量的50％；和H-全氟鏈烷烴摻加物的含量不超過0.1體積％。作為可快速消除的全氟化碳可以使用全氟萘烷的順式-和反式-異構(gòu)體的混合物或全氟辛基溴，作為可緩慢消除的PFOC可以使用全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶。作為穩(wěn)定劑可以使用分子量為6,000-10,000Da的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物。
全氟化碳和全氟化叔胺的比例是2∶1或3∶1。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的乳液含有6體積％的全氟萘烷的順式-和反式-異構(gòu)體形式的主要可快速消除全氟化碳和總量為0.7體積％的可快速消除C7-C10全氟化碳摻加物，該摻加物含有全氟甲基二氫化茚、全氟-1-甲基-3-丙基環(huán)己烷、反式-全氟二氫化茚、全氟-4-氧代萘烷、全氟丁基環(huán)己烷、全氟丙基環(huán)己烷、全氟乙基環(huán)己烷、全氟丁基環(huán)戊烷、順式-全氟-1-甲基-2-乙基環(huán)己烷的混合物；2.3體積％的主要可緩慢消除的全氟化叔胺-全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶異構(gòu)體混合物和總量為1.0體積％的可緩慢消除的C11-C13全氟化叔胺摻加物，該摻加物含有全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基環(huán)己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基環(huán)己基)-胺的順式-和反式-異構(gòu)體、全氟甲基丙基-(甲基環(huán)戊基)-胺的異構(gòu)體和全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-1-甲基哌啶的混合物；和含量為0.02體積％的H-全氟鏈烷烴摻加物。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，可快速消除的PFOC與可緩慢消除的PFOC的比例是2∶1。分子量為8000Da的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物的含量是4％，該共聚物中聚氧化乙烯和聚氧化丙烯嵌段的比例是4∶1。
當(dāng)PFOC乳液用作血漿替代品并用于器官的灌注時(shí)，所述的生理可接受鹽水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4和11mM的D-葡萄糖。
當(dāng)所述的乳液在pharmaco-ice-chip心麻痹的過程中用于對(duì)脫離血流心臟的抗缺血性保護(hù)時(shí)，所述的鹽水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4、11mM的D-葡萄糖、5mM的丙酮酸鈉、5mM的β-羥丁酸鈉、5mM的琥珀酸鈉、5mM的谷氨酸鈉和5mM的?；撬?。
全氟化碳和全氟化叔胺的上述含量和組成相當(dāng)于精制過的PFD和PFMCP的組成，其本身(在分離的培養(yǎng)淋巴細(xì)胞中試驗(yàn))或在乳液的制劑中均基本不顯示任何毒性(在小型嚙齒動(dòng)物和嚙齒動(dòng)物中)，與不含有其他PFOC摻加物的各個(gè)高度純化的PFD和PFMCP相類似(表1和2)。這應(yīng)該這樣解釋PFOC類化合物的毒性不是源自其形式，而是源自不完全氟化混合物的存在。如果不存在后者，則導(dǎo)致毒性的其他因素是水相中氟的濃度、穩(wěn)定劑的去污性質(zhì)、過氧化物的出現(xiàn)和乳液中粗糙或易聚結(jié)微粒的存在。如RF專利2088217的說明書表3中所述的數(shù)據(jù)所示，由于在乳液組成中僅使用可快速消除的高親脂性全氟有機(jī)化合物，可能導(dǎo)致大動(dòng)物如兔子的死亡；而引入疏脂性的，即可緩慢消除的PFMCP組分，可以使這種毒性降低，其結(jié)果是在給予20ml PFOC乳液/kg體重后60天內(nèi)兔子的存活率達(dá)到100％。PFOC乳液在這個(gè)參數(shù)上的比較證明(表2)我們請(qǐng)求獲得專利的組合物即使在施用指定劑量的20倍后也不會(huì)導(dǎo)致兔子的死亡。此外，如果在施用只由PFD制成的乳液(使兔子100％死亡)之前、同時(shí)、或之后至少一周內(nèi)給予本專利的組合物，動(dòng)物能夠全部存活(表2)。
乳液制劑中存在的雜質(zhì)PFOC具有接近于主要PFOCs結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)并且構(gòu)成一組具有漸變的親脂性-疏脂性特性的PFOC(

圖1，表3)。這使得在乳液微粒內(nèi)部形成一個(gè)更加均勻而不簇合的氟化碳相，提高了乳液微粒的穩(wěn)定性，減小了導(dǎo)致微粒粗糙化的分子內(nèi)蒸餾現(xiàn)象，抑制了微粒進(jìn)入血流時(shí)和反復(fù)冷凍和與葡聚糖高分子膨脹劑接觸時(shí)微粒的聚集(表4)。
氟化碳相中一組顯著疏脂特性的PFOC的存在，特別是全氟化叔胺出現(xiàn)在氟化碳相的表面，可以使與穩(wěn)定劑-也就是聚氧化乙烯-聚氧化丙稀嵌段共聚物-之間更好地相互作用，并將其保留在吸附層中。因此，乳液微粒的表面變得較少疏松，獲得改進(jìn)的流變性質(zhì)降低粘度，并且由此在同樣的絕對(duì)氧容量下具有更高的動(dòng)態(tài)氧容量，同時(shí)提高了在體外(表4)和在血流內(nèi)的穩(wěn)定性，其表現(xiàn)為乳液循環(huán)的時(shí)間增加(表5)。
在已知的文獻(xiàn)來源中不曾發(fā)現(xiàn)含有這樣若干PFOC的摻加物的PFOC乳液的描述，這些PFOC在物理化學(xué)參數(shù)上不同，使它們構(gòu)成特性從親脂性逐漸變?yōu)槭柚缘囊幌盗械幕衔铩?br> 在FRG公開申請(qǐng)?zhí)?325100 A1中描述了一種PFOC乳液，其含有1-5％的H-全氟鏈烷烴摻加物。該申請(qǐng)的作者相信這可以改善乳液的氧轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)并通過減少PFOC純化的費(fèi)用降低其成本。然而，我們進(jìn)行的分析卻證明在乳液制劑中大于1重量％(0.5體積％)的H-全氟鏈烷烴含量可能導(dǎo)致對(duì)分離培養(yǎng)細(xì)胞和完整機(jī)體的毒性。
PFOC的組成決定了具體穩(wěn)定劑的選擇。
目前，為了制備可快速消除的PFOC的乳液，使用有機(jī)來源的昂貴磷脂，其對(duì)親脂性PFOC具有高親和力，并且為了防止過氧化物氧化需要抗氧添加劑。在從兩種具有相對(duì)接近的親脂性-疏脂性的PFOC(全氟萘烷和全氟三丙基胺)制備二元組合物的情況中，使用磷脂與聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物的混合物[USSR專利號(hào)797546，屬于Green Cross Corp.]。用一種合成的廉價(jià)聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物來穩(wěn)定含有多種疏脂性PFOC的乳液。此類穩(wěn)定劑是例如，動(dòng)物機(jī)體無法消除的全氟丁胺，因此只能用于試驗(yàn)性藥理學(xué)和生理學(xué)中；或者PFMCP和不太成功的PFD和PFMCP的混合物。本發(fā)明提出的PFOC組合物，由數(shù)種具有逐漸改變的親脂性-疏脂性的PFOC組成，也在聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物的作用下得到充分穩(wěn)定成為乳化形式，因此該乳液明顯地更廉價(jià)并使得能夠通過簡(jiǎn)單的方法減小在乳液制造和儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生氫過氧化物的危險(xiǎn)，但不另外向制劑中引入抗氧劑。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是在制備PFOC乳液的已知方法基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)的，該已知方法包括通過使液態(tài)PFOC經(jīng)過穩(wěn)定劑的水溶液和并將所得混合物在雙回路高壓均化器中多次均化來混合去熱原的組分，按照本發(fā)明，在組分混合之前，用二氧化碳?xì)怏w飽和液態(tài)PFOC的混合物和穩(wěn)定劑水溶液，此后將穩(wěn)定劑水溶液在不超過75℃的溫度下加熱，隨后把液態(tài)PFOC的混合物引入數(shù)個(gè)噴嘴，在強(qiáng)烈攪拌和通入二氧化碳?xì)怏w下，喂入到穩(wěn)定劑冷卻水溶液內(nèi)，使所得的粗分散預(yù)乳液經(jīng)過均化器的第一回路數(shù)次，此后將細(xì)分的預(yù)乳液在均化器的第二回路中在二氧化碳?xì)怏w通入下均化直至獲得所需分散度，再加入鹽水組分。將所得的藥物形式傾入容器內(nèi)。
與二氧化碳?xì)怏w混合使組分飽和可以提供這樣的條件，在這些條件下乳液制備中過氧化物化合物的形成被最小化，過氧化物化合物的存在以及粗糙微粒的存在造成乳液反應(yīng)原性的產(chǎn)生(表5)。在試驗(yàn)條件下，從施用劑量為10ml/kg體重的乳液后兔子外周血液內(nèi)中性白細(xì)胞含量的降低可以判斷反應(yīng)原性是否存在。從精神抑制指數(shù)的值定量計(jì)算出反應(yīng)原性的程度精神抑制指數(shù)增加超過3個(gè)單位是乳液顯著反應(yīng)原性的指標(biāo)[M.V.Berkos，Emulsions of PerfluorocarbonCompounds in Experimental Intravenous Administration.Abstract ofCandidate’s Thesis，Leningrad，1991]。
使穩(wěn)定劑(proxanol)的水溶液升溫可以使溶液去熱原，無需使其經(jīng)過損害穩(wěn)定劑質(zhì)量并改變其分子量分布和表面活性性質(zhì)的吸附劑。偏離指定溫度值有損于穩(wěn)定劑的表面活性或增多其中氫過氧化物的含量。
強(qiáng)烈攪拌下把液態(tài)PFOC向穩(wěn)定劑水溶液中噴射樣引入且同時(shí)使所得混合物經(jīng)過高壓均化器，可以加快制備預(yù)乳液的過程。PFOC進(jìn)料、攪拌和混合物經(jīng)過均化器的速率以這樣的方式調(diào)節(jié)，以防止宏觀PFOC/水界面的形成，這是獲得單分散性乳液的先決條件。
由于連續(xù)使用兩個(gè)均化器回路，與原型相比，再循環(huán)的次數(shù)從12減少到9。
所以，所述的方法可以獲得大批的乳液，減少過氧化物化合物的形成，同時(shí)保持乳液微粒的高單分散性在0.05-0.1μm的水平(表6)。
使用欠精制的全氟化碳和全氟化叔胺的混合物代替各高度純化PFOC，以及一種簡(jiǎn)單和更快速的技術(shù)使得實(shí)現(xiàn)本發(fā)明第三個(gè)目的成為可能降低制造乳液的費(fèi)用并使制劑的成本降低了至少2-或5倍，同時(shí)提高乳液的穩(wěn)定性并改進(jìn)了乳液的流變性質(zhì)。由此敞開了工業(yè)制造和PFOC乳液在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用的前景。
通過圖1解釋了本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，其中雙組分體系的溫度-組分相圖代表了不同種類的PFOC，包括本發(fā)明中的PFOC乳液制劑。
PFMCP摻加物的區(qū)帶用“a”表示，PFD摻加物的區(qū)帶用“b”表示，箭頭“c”是指向疏脂性可緩慢消除PFOC的區(qū)域的方向，箭頭“b”是指向疏脂性可快速消除PFOC的區(qū)域的方向。
可以看出，PFMCP摻加物和PFD摻加物占據(jù)在相圖和己烷中溶解臨界溫度的中間位置。所以，乳液微粒中PFOC組分是具有逐漸改變性質(zhì)的物質(zhì)的混合物，這確保其全值互溶解，不形成擾亂乳液微粒均勻性和穩(wěn)定性的單獨(dú)的簇。
本發(fā)明方法的實(shí)質(zhì)是由圖2表示，其中如圖所示的均化器有第一回路A和第二回路B。第一回路A包括具有高速攪拌器2的恒溫反應(yīng)器1、高壓室3、換向閥4。第二回路B包括具有高速攪拌器6的恒溫反應(yīng)器5、高壓室7、出口換向閥8和接受容器9。
制備PFOC乳液的方法以下列方式進(jìn)行。向均化器第一回路的恒溫反應(yīng)器1中加入穩(wěn)定劑的水溶液，用二氧化碳?xì)怏w飽和，并且在不高于75℃的溫度下加熱12-14小時(shí)。隨后冷卻該穩(wěn)定劑溶液，用二氧化碳?xì)怏w飽和的滅菌去熱原PFOC的混合物通過噴嘴方式投料進(jìn)入到所述溶液內(nèi)，同時(shí)接通高速攪拌器2。所得粗糙預(yù)乳液在300-400kg/cm2的壓力和向該反應(yīng)器內(nèi)恒定通入二氧化碳?xì)怏w下經(jīng)過第一高壓室3數(shù)次。隨后預(yù)乳液流借助于閥4直接進(jìn)入到均化器的第二回路的第二恒溫反應(yīng)器，并且在400-500kg/cm2的壓力下經(jīng)過第二高壓室7數(shù)次，直至獲得所需大小的微粒。均化過程是在反應(yīng)器的恒定冷卻和向兩個(gè)反應(yīng)器內(nèi)通入二氧化碳?xì)怏w的同時(shí)進(jìn)行的。隨后接通攪拌器6，將滅菌去熱原鹽水溶液(ASS)進(jìn)料到反應(yīng)器5中，此后該溶液與PFOC混合物一起攪拌均勻，所得藥用形式的PFOC乳液借助于閥8直接分配到接受容器9中。
已知利用全氟有機(jī)化合物的乳液可以治療不同原因的貧血、出血、創(chuàng)傷、燒傷、心臟的和腦的心源性休克缺血性損傷、顱腦損傷、冠狀血流和腦血流紊亂，作為高效灌注介質(zhì)用于移植器官的保存，用于心臟修復(fù)手術(shù)中灌注和非灌注性抗缺血保護(hù)作用，用于人造循環(huán)裝置中，當(dāng)進(jìn)行化療和放療時(shí)用于肢端的局部灌注，在血管疾病的X射線、超聲和NMR診斷中作為造影劑，作為作用于免疫系統(tǒng)的工具，和在接受灌注的器官上進(jìn)行的藥理學(xué)、生理學(xué)和生物物理研究的工具。
除了上述用途以外，建議使用我們獲得的乳液來治療氣脂性(air-and-fat)血管栓塞、肢端的閉塞性血管疾病，在親脂性毒性化合物中毒的情況中用于解毒，并且用于預(yù)防多種異生素引起的毒性損傷。
發(fā)明詳述本發(fā)明通過下面的實(shí)施例加以說明，這些實(shí)施例僅僅以具體實(shí)施方式
來證明實(shí)施本發(fā)明的可能性。
實(shí)施例1制備一種優(yōu)選方案的PFOC乳液組合物向恒溫反應(yīng)器1中加入1.8升分子量為8000Da的穩(wěn)定劑的10％滅菌水溶液，用二氧化碳?xì)怏w飽和，在70℃下加熱12小時(shí)，在冷卻穩(wěn)定劑溶液后，接通高速攪拌器2，將用二氧化碳?xì)怏w飽和的200ml滅菌去熱原PFOC混合物通過兩個(gè)噴嘴進(jìn)入到反應(yīng)器中。混合物含有比例為2∶1的可快速消除的全氟化碳和可緩慢消除的全氟化叔胺，也就是，6.0體積％的全氟萘烷與總量為0.7體積％的全氟甲基二氫化茚、全氟-1-甲基-3-丙基環(huán)己烷、反式全氟二氫化茚、全氟-4-氧代萘烷、全氟丁基環(huán)己烷、全氟丙基環(huán)己烷、全氟乙基環(huán)己烷、全氟丁基環(huán)戊烷、順式-全氟-1-甲基-2-乙基環(huán)己烷的混合物，2.3體積％的全氟-N-4-(甲基環(huán)己基)-哌啶與總量為1.0體積％的全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-2-甲基吡咯烷、全氟-甲基丁基-環(huán)己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基環(huán)己基)-胺的順式-和反式-異構(gòu)體、全氟甲基丙基-(甲基-環(huán)戊基)-胺的異構(gòu)體和全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-1-甲基哌啶的混合物，和0.02體積％的H-全氟鏈烷烴混合物。使形成的粗糙乳液在350kg/cm2的壓力下經(jīng)過均化器第一回路的高壓室3共四次，隨后在450kg/cm2的壓力和18-22℃及恒定通入二氧化碳?xì)怏w下經(jīng)過該均化器第二回路的高壓室7共五次。在該均化器第二回路的反應(yīng)器5中，所得的亞微米乳液與濃鹽水制劑混合，使最終的藥用形式的乳液含有10體積％PFOC、4％的穩(wěn)定劑、102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4和11mM的D-葡萄糖。最終包裝的制劑是與血漿等滲的具有280mOcm滲透壓的組合物，粘度為2.5cP，pH7.3，游離氟離子的濃度是5×10-6M，過氧化物的濃度是50μm。乳液微粒的平均大小是0.07μm，0.2-0.3μm微粒的混合物在計(jì)算機(jī)電子顯微鏡檢查中小于1％。腹膜內(nèi)給藥對(duì)小鼠的LD50值是160ml/kg。以1周為間隔5次靜脈內(nèi)施用20ml后兔子的存活率在觀察3個(gè)月后為100％。乳液以冷凍形式儲(chǔ)存，5次冷凍-解凍后乳液微粒的大小是0.11μm(表4)。
實(shí)施例2乳液按照實(shí)施例1所述方法制備，但可快速消除的PFOC與可緩慢消除的PFOC的比例是3∶1，組合物中可快速消除全氟化碳是含量為6.4％的全氟萘烷和1.1％的全氟甲基二氫化茚、全氟-1-甲基-3-丙基環(huán)己烷、反式-全氟二氫化茚、全氟-4-氧代萘烷的混合物，組合物中可緩慢消除的PFOC是1.8％的全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶和0.7％的全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基-環(huán)己基)-胺、全氟甲基-丙基-(4-甲基環(huán)己基)-胺的順式-和反式-異構(gòu)體的混合物，和0.01體積％的H-全氟鏈烷烴混合物。使預(yù)乳液在450kg/cm2的壓力下經(jīng)過均化器第一回路的高壓室3共三次，該乳液在550kg/cm2的壓力下經(jīng)過該均化器第二回路的高壓室7共5次。所得PFOC乳液的微粒平均直徑是0.07μm，直徑0.2-0.3μm的微粒的比例是0.9％。小鼠的LD50值是150mg/kg體重。得到去熱原PFOC乳液，其過氧化物的濃度是75mM。靜脈內(nèi)施用20ml的PFOC乳液后兔子的存活率在觀察90天后為100％。
用乳液代替狗中55％的失血，代替大鼠中65％的失血。動(dòng)物的存活率為100％。
實(shí)施例3按照實(shí)施例2所述制備PFOC乳液，在正常體溫灌注的循環(huán)方案中用作犬腎保存用的灌注組合物。灌注壓確立之前(組織水腫產(chǎn)生之前)腎的保存時(shí)間是36小時(shí)。在灌注過程中，每9小時(shí)更換一次乳液。在把被灌注的腎移植到受體狗時(shí)，恢復(fù)血流后移植物立刻開始分泌尿。
實(shí)施例4按照實(shí)施例1所述的方法制備乳液，但用具有6,000Da平均分子量的聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物作為穩(wěn)定劑，在500kg/cm2的壓力下在該均化器第一回路的室3中細(xì)分PFOC預(yù)乳液，在550kg/cm2的壓力下在該均化器第二回路的室7中細(xì)分PFOC預(yù)乳液，PFOC乳液的最終藥用形式的鹽水制劑含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4、和11mM的D-葡萄糖、5mM的丙酮酸鈉、5mM的β-羥丁酸鈉、5mM的琥珀酸鈉、5mM的谷氨酸鈉、5mM的牛磺酸。所得PFOC乳液的微粒平均直徑是0.06μm，直徑0.2-0.3μm的微粒的比例是1.1％。對(duì)小鼠的LD50值是130ml/kg體重。過氧化物的濃度是100μM。該乳液用于pharmaco-ice-chip心麻痹。將犬心臟分離置于一個(gè)單一心-肺設(shè)備中，用冷卻至16℃的PFOC乳液灌注30分鐘。隨后將心臟與灌注系統(tǒng)斷開并在6℃的PFOC乳液中浸泡4小時(shí)。將心臟與填充有PFOC乳液的灌注系統(tǒng)相連并且在16℃下灌注15分鐘。此后心臟與受體狗的股骨血管相連。在6例中有4例，移植后心臟的電學(xué)和收縮作用得到恢復(fù)而無需額外的電刺激；在其余兩例中是在電刺激的首次放電后恢復(fù)的。所有病例中均未觀察到心臟機(jī)能不全的癥狀。
實(shí)施例5一種治療氣脂性血管栓塞的方法。在試驗(yàn)中通過給兔子靜脈內(nèi)施用10ml的粗糙分散的水包玉米油乳液來誘發(fā)氣脂性栓塞，該乳液具有10-300μm的微粒并有小空氣泡。該試驗(yàn)是在22只體重3-3.5kg的動(dòng)物上進(jìn)行。按照實(shí)施例2所述的方法制備PFOC乳液，在失去知覺之后20分鐘或在呼吸節(jié)律紊亂或呼吸停止后3-4分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)施用給予兔子該乳液。氣脂性栓塞的治療基于利用了下列優(yōu)點(diǎn)乳液微粒的非常大的吸附表面，微粒的吸附層中和水相中表面活性劑的相對(duì)過量，高分散微粒滲透到部分閉塞血管內(nèi)并誘發(fā)乳化的能力，尺寸的減小和對(duì)脂肪氣體滴的吸附，其結(jié)果是使血管重新開放并恢復(fù)物質(zhì)代謝。PFOC乳液的治療有效性表現(xiàn)在使動(dòng)物脫離因動(dòng)物腦血流紊亂的呼吸停止導(dǎo)致的昏迷和臨床死亡狀態(tài)。在完成全量(10-15ml/kg體重)PFOC乳液的給藥之后，兔子恢復(fù)知覺，睜開眼，恢復(fù)乳頭反射。呼吸紊亂之后PFOC乳液的給藥可以在數(shù)分鐘內(nèi)恢復(fù)動(dòng)物的呼吸，并在呼吸停止、將動(dòng)物與人工肺換氣設(shè)備相連的情況中恢復(fù)自主呼吸。
實(shí)施例6一種治療肢端閉塞性血管損傷的方法。通過給它們過量喂食富含高含量膽甾醇產(chǎn)品的物質(zhì)可以在兔子中形成閉塞性動(dòng)脈粥樣硬化的模型。通過超聲多普勒回波描記術(shù)測(cè)定肢端血流的流變特性，并借助于非介入性傳感器測(cè)定后腿的股骨和腳組織中氧分壓(pO2)的動(dòng)力學(xué)。為了比較治療效果，用rheopolyglucium靜脈內(nèi)給藥(一種公知的流變活性制劑)。rheopolyglucium(5ml/kg體重)使血流增加10±3％并且使組織pO2平均增高6±2％。PFOC乳液以5ml/kg體重的劑量靜脈內(nèi)給藥后，也可以觀察到血流的改善，如同rheopolyglucium給藥之后，但這種情況中組織pO2壓的值提高了25±5％(p＜0.02)。
實(shí)施例7一種治療親脂性化合物引起的中毒損傷的方法。按照實(shí)施例1制備的PFOC乳液用作吸附進(jìn)入血流的親脂性化合物(例如乙醇)的工具，由此降低這些親脂性化合物的作用濃度，并且減慢了其進(jìn)入組織的過程。給體重250-290g的10只大鼠經(jīng)口施用致死劑量的33％乙醇水溶液，劑量是4g乙醇/kg體重。8只動(dòng)物死亡。第二組的10只動(dòng)物，在給予致死劑量的乙醇之后，靜脈內(nèi)給予5ml/kg劑量體重的PFOC乳液。只有1只動(dòng)物死亡。
實(shí)施例8一種預(yù)防中毒損傷的方法A)按照實(shí)施例1制備的PFOC乳液用作肝臟中PFOC蓄積后早期抑制肝臟的一氧化物酶功能的工具，減小異源性異生素的損傷作用，異生素的代謝產(chǎn)物比起始物質(zhì)具有更強(qiáng)的毒性。在對(duì)大鼠的試驗(yàn)中，為了減小醚麻醉的毒性后果，通過在醚麻醉之前6小時(shí)靜脈內(nèi)給予PFOC乳液可以誘發(fā)對(duì)肝臟的解毒機(jī)能的抑制。乙醚代謝的抑制可以降低醚羥基化產(chǎn)物的生成速率，醚羥基化產(chǎn)物比醚本身毒性更強(qiáng)。在沒有用PFOC乳液預(yù)處理的大鼠中，在一天內(nèi)兩倍超劑量的醚麻醉在3-4天內(nèi)在肝臟組織中引起顯著的脂肪浸潤(rùn)的發(fā)展和擴(kuò)散性營(yíng)養(yǎng)障礙病變。如果在首次醚麻醉之前以5-7ml/kg體重的劑量靜脈內(nèi)給予動(dòng)物PFOC乳液，隨后兩倍超劑量的醚麻醉僅僅引起肝臟的不明顯擴(kuò)散性病變，但沒有組織的脂肪浸潤(rùn)產(chǎn)生。
B)按照實(shí)施例1制備的PFOC乳液用作在肝臟內(nèi)PFOC蓄積后后期激活肝臟的一氧化物酶功能、減小異源性異生素的損傷作用的工具，異源性異生素的代謝產(chǎn)物比其起始物質(zhì)毒性小。在對(duì)大鼠的試驗(yàn)中，為了降低氯仿麻醉的毒性后果，必需加快肝臟組織中氯仿代謝。出于這個(gè)目的，給5只大鼠靜脈內(nèi)施用7ml實(shí)施例1制備的PFOC乳液，4天后超劑量進(jìn)行氯仿麻醉達(dá)到呼吸擾亂。在氯仿麻醉之前1天檢查己烯醛睡眠期肝臟的狀況該睡眠期減少至1.5-3分鐘，即與完整動(dòng)物中持續(xù)18-20分鐘的己烯醛睡眠期相比減少5-至7-倍，這一點(diǎn)V.V.Obraztsov等先已證明[Obraztsov V.，Sklifas A.，MaevskiiE.，Shekhtman D.，Kukushkin N.細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)作用是注射全氟萘烷乳液后兔子死亡的一個(gè)原因嗎？//Cytochrome P-450Biochemistry and Biophysics.1992，INCO-TNC，莫斯科，597-600]，這是肝細(xì)胞中苯巴比妥型的細(xì)胞色素P-450含量增加2-至3-倍的結(jié)果。沒有用PFOC乳液處理的動(dòng)物肝臟，在超劑量的氯仿麻醉之后，具有破壞的征兆、細(xì)胞和線粒體膨脹、脂肪浸潤(rùn)顯著。在氯仿超劑量麻醉之前4天施用PFOC乳液的動(dòng)物中，盡管氯仿劑量大，但觀察不到肝細(xì)胞的破壞和脂肪浸潤(rùn)。增高的解毒活性的保持期與靜脈內(nèi)給予PFOC乳液之后肝臟細(xì)胞蓄積的可快速消除PFOC的半消除期一致。
表1PFD和PFMCP含量不同的混合物和從這些PFOC制備的乳液的毒性*比較

*通過對(duì)Raji系的培養(yǎng)轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用評(píng)估PFOC的毒性。
表2通過對(duì)小鼠的半數(shù)致死劑量和兔子的存活率值對(duì)不同PFOC乳液的毒性比較

*不能反復(fù)給藥，因?yàn)樵谥苿┑膯蝿┝拷o藥之后動(dòng)物死亡。
表337℃下某些PFOC在橄欖油脂質(zhì)和紅細(xì)胞膜中的溶解度

*PFD摻混物和PFMCP摻混物如在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式描述中所述。
表4RF專利2070033的乳液和本發(fā)明乳液的穩(wěn)定性比較

*PFD摻混物和PFMCP摻混物如本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的描述中所述。
表5中性白細(xì)胞減少指數(shù)的值作為比較PFOC乳液樣品反應(yīng)原性的指標(biāo)

表6RF專利號(hào)2070033的PFOC乳液和本發(fā)明乳液的主要參數(shù)的比較

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的全氟有機(jī)化合物的乳液可以靜脈內(nèi)給藥，用于補(bǔ)充失血、治療伴隨氧不足或缺血損傷的多種疾病，也用作造影劑和灌注介質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種用于醫(yī)藥目的的全氟有機(jī)化合物的乳液，該乳液含有可快速消除的全氟化碳和全氟化叔胺、穩(wěn)定劑、含能量代謝底物的生理可接受鹽水溶液，其特征在于它進(jìn)一步含有至少三種可快速消除的C7-C10全氟化碳的摻加物和至少三種可緩慢消除的C11-C13全氟化叔胺的摻加物，它們?cè)谖锢砘瘜W(xué)性質(zhì)上接近于所述的主要全氟有機(jī)化合物，所述物理化學(xué)性質(zhì)例如是在己烷中溶解的臨界溫度；和小量的H-全氟鏈烷烴摻加物，可快速消除的全氟化碳摻加物的含量不超過主要全氟化碳含量的15％，可緩慢消除的全氟化叔胺摻加物的含量不超過主要全氟化叔胺含量的50％，并且H-全氟鏈烷烴摻加物的含量不超過0.1體積％。
2.權(quán)利要求1所述的PFOC乳液，其特征在于全氟萘烷順式和反式形式異構(gòu)體的混合物用作所述的主要可快速消除的全氟化碳。
3.權(quán)利要求1所述的PFOC乳液，其特征在于全氟-N-4-(甲基環(huán)己基)-哌啶的異構(gòu)體混合物用作主要可緩慢消除的全氟化叔胺。
4.權(quán)利要求1的PFOC乳液，其特征在于所述的C7-C10全氟化碳摻加物含有全氟甲基二氫化茚、全氟-1-甲基-3-丙基環(huán)己烷、全氟二氫化茚、全氟-4-氧代萘烷、全氟丁基環(huán)己烷、全氟丙基環(huán)己烷、全氟乙基環(huán)己烷、全氟丁基環(huán)戊烷、全氟-1-甲基-2-乙基環(huán)己烷的混合物。
5.權(quán)利要求1所述的PFOC乳液，其特征在于所述的可緩慢消除的C11-C13全氟化叔胺摻加物含有全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基環(huán)己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基環(huán)己基)-胺、全氟甲基丙基-(甲基環(huán)戊基)-胺和全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-1-甲基哌啶的順式-和反式異構(gòu)體的混合物。
6.權(quán)利要求1-5所述的PFOC乳液，其特征在于可快速消除的PFOC化合物和可緩慢消除的PFOC化合物的比例是2∶1或3∶1。
7.權(quán)利要求1-5所述的PFOC乳液，其特征在于具有6,000-10,000Da分子量的聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物用作穩(wěn)定劑。
8.權(quán)利要求1、7所述的PFOC乳液，其特征在于穩(wěn)定劑的含量是2-4％。
9.權(quán)利要求1-8所述的PFOC乳液，其特征在于所述的生理可接受的鹽水溶液含有NaCl、KCl、MgCl2、NaHCO3、NaH2PO4和D-葡萄糖。
10.權(quán)利要求1-9所述的PFOC乳液，其特征在于在優(yōu)選方案中它含有-6體積％的全氟萘烷的順式-和反式異構(gòu)體混合物形式的主要可快速消除全氟化碳；-0.7體積％的可快速消除全氟化碳摻加物，其含有全氟甲基二氫化茚、全氟-1-甲基-3-丙基環(huán)己烷、反式-全氟二氫化茚、全氟-4-氧代-萘烷、全氟丁基環(huán)己烷、全氟丙基環(huán)己烷、全氟乙基環(huán)己烷、全氟丁基環(huán)戊烷、順式-全氟-1-甲基-2-乙基環(huán)己烷的混合物；-2.3體積％的全氟-N-4-(甲基-環(huán)己基)-哌啶的異構(gòu)體混合物形式的主要可緩慢消除全氟化叔胺；-全氟化叔胺摻加物，其含有總量為1.0體積％的全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基環(huán)己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基環(huán)己基)-胺的順式-和反式異構(gòu)體、全氟甲基丙基-(甲基-環(huán)戊基)-胺異構(gòu)體混合物和全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-1-甲基哌啶的混合物；-H-全氟鏈烷烴的含量是0.02體積％；-所述共聚物中聚氧化乙烯和聚氧化丙稀嵌段的比例是4∶1，分子量是8,000Da。
11.權(quán)利要求1-7所述的乳液，其特征在于在用于血液替代品和/或器官灌注的情況中，所述的鹽水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4和11mM的D-葡萄糖。
12.權(quán)利要求1-8所述的乳液，其特征在于在用于心麻痹的情況中，所述的鹽水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4、11mM的D-葡萄糖、5mM的丙酮酸鈉、5mM的β-羥丁酸鈉、5mM的琥珀酸鈉、5mM的谷氨酸鈉、5mM的牛磺酸。
13.一種制備醫(yī)藥用全氟有機(jī)化合物乳液的方法，該方法包括將液態(tài)全氟有機(jī)化合物的混合物通過穩(wěn)定劑的水溶液、然后在雙回路高壓均化器中將所得預(yù)乳液多次均化，從而混合無熱原滅菌組分，其特征在于-混合之前，液態(tài)全氟有機(jī)化合物的混合物和穩(wěn)定劑水溶液用二氧化碳?xì)怙柡?，此后在不超過75℃下加熱該穩(wěn)定劑水溶液，-在二氧化碳的氣氛中通過至少兩個(gè)噴嘴將液態(tài)全氟有機(jī)化合物的混合物喂入冷卻的穩(wěn)定劑溶液內(nèi)，-強(qiáng)烈攪拌該預(yù)乳液并同時(shí)使其在300-450kg/cm2的壓力下經(jīng)過均化器的第一回路，-將該乳液在400-600kg/cm2的壓力下在均化器的第二回路中經(jīng)過多次均化，-制備預(yù)乳液和后續(xù)均化的操作在二氧化碳?xì)夥罩羞M(jìn)行。
14.權(quán)利要求13所述的乳液制備方法，其特征在于在優(yōu)選方案中所述的穩(wěn)定劑溶液在70℃下加熱12小時(shí)。
15.權(quán)利要求11所述的乳液制備方法，其特征在于使所述的預(yù)乳液經(jīng)過均化器的第一回路3-4次，隨后該乳液經(jīng)過第二回路4-5次。
16.全氟有機(jī)化合物的乳液在治療血管氣脂性栓塞中的應(yīng)用。
17.全氟有機(jī)化合物的乳液在治療肢體的閉塞性血管損傷中的應(yīng)用。
18.全氟有機(jī)化合物的乳液在治療和預(yù)防毒性損傷中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于血管內(nèi)給藥的具有氣體轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)的全氟有機(jī)化合物(PFOCs)的乳液，其含有機(jī)體可快速消除的全氟化碳和機(jī)體可緩慢消除的全氟化叔胺，并且進(jìn)一步含有少量的至少三種PFOC摻加物，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上和物理化學(xué)性質(zhì)上接近于主組分，形成一系列的具有逐漸變化性質(zhì)的PFOC。所述的乳液還含有少量H－全氟鏈烷烴摻加物。這樣的組合物能夠在乳液微粒內(nèi)形成更加均勻和穩(wěn)定的非簇合全氟化碳相。該P(yáng)FOC乳液由聚氧化乙烯－聚氧化丙烯共聚物穩(wěn)定。該組合物制劑為乳液在儲(chǔ)存下和進(jìn)入血流時(shí)提高了穩(wěn)定性，并且降低了PFOC乳液的粘度，保證了制劑的高動(dòng)態(tài)氧容量，并改善了對(duì)組織的氧傳遞。當(dāng)制備所述乳液時(shí)，穩(wěn)定劑在高至75℃下加熱，所有組分用二氧化碳?xì)怏w飽和，并且均化是在通入二氧化碳?xì)怏w下進(jìn)行，從而減少過氧化物的產(chǎn)生，降低反應(yīng)原性。PFOC乳液可以作為治療氣脂性栓塞、肢端閉塞性血管損傷和親脂性毒物中毒，還可用于預(yù)防多種異生素引起的毒性損傷。
文檔編號(hào)A61K33/00GK1454084SQ00819762
公開日2003年11月5日 申請(qǐng)日期2000年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月20日
發(fā)明者瑪耶夫斯基·葉甫蓋尼·伊里奇, 伊萬尼斯基·杰里克·洛曼諾維奇, 瑪卡洛夫·基里爾·尼古拉耶維奇, 庫拉科娃·卡琳娜·米卡洛夫娜, 阿基洛夫·弗拉基米爾·維克多羅維奇, 瑪洛茲·維克多·瓦西里耶維奇, 斯塔洛沃托娃·柳德米拉·尼古拉耶夫娜, 塞妮娜·瑞莎·雅可夫列夫娜, 普希金·森杰·尤里耶維奇, 依娃希娜·阿爾比娜·依萬諾夫娜 申請(qǐng)人:佩爾夫托拉科研生產(chǎn)公眾股份公司