專利名稱：托拉塞米的新穎多晶型物v的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(1-甲基乙基氨基羰基)-4-(3-甲基-苯基氨基)-3-吡啶磺酰胺(進(jìn)一步稱為它的普通名“托拉塞米”)的新穎結(jié)晶形式，特別涉及托拉塞米的新穎多晶型物V，涉及它的制備方法，涉及它作為制備托拉塞米結(jié)晶變體I和III的原料的用途，涉及無定形托拉塞米變體和涉及托拉塞米的可藥用鹽，涉及包含該托拉塞米新穎多晶型物V作為活性成分的藥物劑型以及它的用途。
托拉塞米是所謂“袢利尿劑”類別中的新的有效利尿劑，它描述在DE專利25 16 025(實(shí)施例71)中。在結(jié)構(gòu)上，它完全不同于相同類別的利尿劑如呋塞米、布美他尼和阿佐塞米。除利尿劑性能以外，它也具有抗高血壓藥性能。
作為享利袢的利尿劑，它作為防止由與局部缺血有關(guān)的代謝或離子異常引起的心臟或心臟組織損傷的藥物用于血栓形成、心絞痛、哮喘、高血壓、腎水腫、肺水腫、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮癥、Bartter綜合征、腫瘤、青光眼、眼內(nèi)壓的降低、急性或慢性支氣管炎的治療、用于由創(chuàng)傷、局部缺血、腦震蕩、轉(zhuǎn)移或癲癇發(fā)作引起的腦水腫的治療。
物質(zhì)以多于一種結(jié)晶形式存在的能力被定義為多晶現(xiàn)象并且這些不同的結(jié)晶形式被稱為“多晶型物變體”或“多晶型物”。一般情況下，多晶現(xiàn)象由物質(zhì)分子改變它的構(gòu)型或形成不同分子間和分子內(nèi)相互作用、特別是氫鍵的能力而引起，它反映于不同多晶型物的晶格中的不同原子排列中。在幾種有機(jī)化合物中發(fā)現(xiàn)多晶現(xiàn)象。在藥物中，在約70％巴比妥類藥物，60％磺胺和60％類固醇中發(fā)現(xiàn)多晶現(xiàn)象，并且所述類別的約50％的藥物在市場(chǎng)上未以它們的最穩(wěn)定形式存在(T.Laird，Chemical Development and Scale-up in the FineChemical Industry，Principles and Practices，CourseManual，Scientific Update，Wyvern Cottage，1996)。
物質(zhì)的不同多晶型物具有不同的晶格能，因此，它們顯示不同的固態(tài)物理性能如形式，密度，熔點(diǎn)，顏色，穩(wěn)定性，溶解速率，研磨容易程度，造粒，致密化等，在藥物中這些因素可影響藥物劑型制備的可能性，它們的穩(wěn)定性，溶解和生物可利用度并因此影響它們的作用。
藥物多晶現(xiàn)象是各學(xué)科專家隊(duì)伍的研究目的[J.Haleblian，W.McCrone，J.pharm.Sci.58(1969)911；L.Borka，Pharm.Acta Helv.66(1991)16；M.Kuhnert-Brandstatter，Pharmazie 51(1996)443；H.G.Brittain，J.pharm.Sci.86(1997)405；W.H.Streng，DDT 2(1997)415；K.Yoshii，Chem.Pharm.Bull.45(1997)338等]。多晶現(xiàn)象的良好知識(shí)代表藥物開發(fā)整個(gè)過程關(guān)鍵觀察的先決條件。因此，在決定固態(tài)的藥物劑型的生產(chǎn)和考慮劑量大小、穩(wěn)定性、溶解和預(yù)期作用時(shí)，必須確定所有固態(tài)形式的存在(在市場(chǎng)上可以發(fā)現(xiàn)一些計(jì)算機(jī)程序，如<<多晶型物>>作為<<Cerius2>>程序的模塊，MSI Inc.，USA)并且確定它們每種的物理化學(xué)性能。只有在這些確定的基礎(chǔ)上，才可以選擇合適的多晶型物用于具有所需性能的藥物制劑的開發(fā)。
從許多這樣的努力中，僅提及少數(shù)作為例子。因此，Gordon等人(US4,476,248)保護(hù)布洛芬的新穎結(jié)晶形式及其制備方法。Bunnel等人(EP733,635)保護(hù)新穎結(jié)晶形式，它的制備方法和包含該新穎形式的藥物奧氮平的藥物制劑。R.B.Gandhi等人(EP749,969)保護(hù)從一種或多種形式I，II和III的混合物制備stavudine多形態(tài)形式I的新方法，而A.Caron等人(EP708,103)保護(hù)irbesartane的新穎結(jié)晶形式，它的制備方法以及包含此結(jié)晶形式的藥物制劑。Chikarai shi等人(WO9626197)除多形態(tài)形式以外，也保護(hù)吡咯他尼的無定形形式以及它的制備方法。J.-B.Cha等人(WO9857967)保護(hù)無定形形式，它的制備方法和包含此無定形形式的藥物伊曲康唑的藥物制劑，而E.Occeli等人(WO90/00553)保護(hù)藥物鹽酸和氫溴酸利福噴汀的晶體多晶型物I和II和無定形物。此外，對(duì)于新的抗糖尿病藥曲格列酮，G.Om Reddy等人(US5,700,820)保護(hù)六種多晶型物五種晶體多晶型物和一種無定形物。
已知托拉塞米可以三種結(jié)晶變體存在，不同之處在于晶胞的參數(shù)，它由在它們單晶上的X射線衍射確認(rèn)，并以一種無定形變體存在(HR專利申請(qǐng)P20000162A)。熔點(diǎn)為169℃的變體I[ActaCryst..B34(1978)，1304-1310]和熔點(diǎn)為165℃的變體III(WO00/20395)在空間群P21/c中單斜晶地結(jié)晶(棱晶)，而熔點(diǎn)為162℃的變體II在空間群P2/n中單斜晶地結(jié)晶(箔)[ActaCryst..B34(1978)，2659-2662]。
除以上內(nèi)容以外，US專利5,914,336保護(hù)新托拉塞米多晶型物的用途，然而，其中僅陳述它的一些物理化學(xué)性能如熔點(diǎn)，形成熱，溶解度，IR光譜中的第一譜帶，但沒有粉末和單晶的X射線圖樣。由于陳述的數(shù)據(jù)并不與多晶型物的表征相關(guān)，不認(rèn)為US專利5,914,336所要求的主題是可靠的。
在我們關(guān)于托拉塞米領(lǐng)域的進(jìn)一步研究中，我們令人驚奇地發(fā)現(xiàn)新穎結(jié)晶托拉塞米變體，即，迄今為止是未知的托拉塞米新穎多晶型物V。
根據(jù)本發(fā)明以具有流動(dòng)性性能的可流動(dòng)結(jié)晶粉末形式制備了托拉塞米的新穎多晶型物V，即，它以不帶靜電荷的“自由流動(dòng)”形式獲得。
在溶液中，托拉塞米的新穎多晶型物V等同于其它已知托拉塞米變體，這一點(diǎn)可從NMR和UV光譜得到證實(shí)的。另一方面，固態(tài)分析技術(shù)如差示掃描量熱法(DSC)，X射線粉末圖樣(XRD)和IR光譜揭示了與已知托拉塞米變體比較的差異。
托拉塞米的新穎多晶型物V的DSC(

圖1)顯示由于分解(在IR光譜和薄層色譜基礎(chǔ)上也是明顯的)在約157.59℃的一個(gè)放熱最大值(在約150.74℃開始)(10℃/min的加熱速率)。
托拉塞米的新穎多晶型物V的X射線圖樣不同于已知托拉塞米變體的X射線粉末圖樣(圖2)。
在KBr中記錄的托拉塞米的新穎多晶型物V樣品的IR光譜(圖3)不同于已知托拉塞米變體的IR光譜。托拉塞米的新穎多晶型物V顯示在2671-3327cm-1和在1468-1705cm-1處的特征吸收譜帶。
圖1表示托拉塞米新穎多晶型物V的差示掃描量熱法(DSC)的特征熱分析圖。
圖2表示托拉塞米新穎多晶型物V的特征X射線粉末圖樣。
圖3表示在KBr中記錄的托拉塞米新穎多晶型物V的特征IR光譜。
根據(jù)本發(fā)明的托拉塞米新穎多晶型物V可以通過采用無機(jī)或有機(jī)酸對(duì)堿性托拉塞米溶液的快速酸化而獲得。
托拉塞米新穎多晶型物V的制備方法包括(i)根據(jù)已知方法制備托拉塞米多晶型物I，(ii)托拉塞米多晶型物I在堿水溶液中的溶解，(iii)過濾獲得的溶液，(iv)在0℃-35℃的溫度下采用酸水溶液對(duì)獲得的溶液進(jìn)行快速酸化，(v)過濾獲得的懸浮液，(vi)采用去離子水洗滌這樣獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的晶體并在3小時(shí)內(nèi)在50℃下將它們?cè)谡婵崭稍锲髦懈稍?，獲得的晶體由如下數(shù)據(jù)表征●DSC在約157.59℃(在約150.74℃下開始)下的放熱最大值(圖1)；●X射線粉末圖樣(2Θ)5.610；6.130；7.480；7.970；9.310；9.615；10.835；11.020；12.340；13.075；13.460；13.920；14.200；15.090；16.080；16.710；17.445；17.720；18.460；18.850；19.825；20.340；20.990；21.980；22.075；22.630；22.935；23.410；23.845；24.880；25.560；26.035；27.285；27.540；28.170；28.645；29.350；29.975；30.575；31.265；32.300；34.050；35.650；36.375；37.100，和38.145(圖2)；
●在2671-3327下和在1468-1705下(圖3)的IR-特征吸收譜帶(cm-1)。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案，托拉塞米新穎多晶型物V的制備方法還包括(i)根據(jù)已知方法制備托拉塞米多晶型物II，(ii)托拉塞米多晶型物II在堿水溶液中的溶解，(iii)過濾獲得的溶液，(iv)在0℃-35℃的溫度下采用酸水溶液對(duì)獲得溶液進(jìn)行快速酸化，(v)過濾所獲得的懸浮液，(vi)采用去離子水洗滌這樣獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的晶體并在3小時(shí)內(nèi)在50℃下將它們?cè)谡婵崭稍锲髦懈稍?，獲得的晶體由在先前方法中表示的數(shù)據(jù)表征。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案，托拉塞米新穎多晶型物V的制備方法還包括(i)根據(jù)已知方法制備托拉塞米多晶型物III，(ii)托拉塞米多晶型物III在堿水溶液中的溶解，(iii)過濾獲得的溶液，(iv)在0℃-35℃的溫度下采用酸水溶液對(duì)獲得溶液進(jìn)行快速酸化，(v)過濾獲得的懸浮液，(vi)采用去離子水洗滌這樣獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的晶體并在3小時(shí)內(nèi)在50℃下將它們?cè)谡婵崭稍锲髦懈稍?，獲得的晶體由在先前方法中表示的數(shù)據(jù)表征。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案，托拉塞米新穎多晶型物V的制備方法還包括(i)根據(jù)已知方法制備無定形托拉塞米變體，(ii)無定形托拉塞米變體在堿水溶液中的溶解，(iii)過濾獲得的溶液，
(iv)在0℃-35℃的溫度下采用酸水溶液對(duì)獲得溶液進(jìn)行快速酸化，(v)過濾獲得的懸浮液，(vi)采用去離子水洗滌這樣獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的晶體并在3小時(shí)內(nèi)在50℃下將它們?cè)谡婵崭稍锲髦懈稍?，獲得的晶體由在先前方法中表示的數(shù)據(jù)表征。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案，托拉塞米新穎多晶型物V的制備方法還包括(i)根據(jù)本發(fā)明方法制備托拉塞米新穎多晶型物V，(ii)托拉塞米新穎多晶型物V在堿水溶液中的溶解，(iii)過濾獲得的溶液，(iv)在0℃-35℃的溫度下采用酸水溶液對(duì)獲得溶液進(jìn)行快速酸化，(v)過濾獲得的懸浮液，(vi)采用去離子水洗滌這樣獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的晶體并在3小時(shí)內(nèi)在50℃下將它們?cè)谡婵崭稍锲髦懈稍?，獲得的晶體由在先前方法中表示的數(shù)據(jù)表征。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案，托拉塞米新穎多晶型物V的制備方法還包括(i)根據(jù)已知方法制備托拉塞米多晶型物I，II和III，根據(jù)已知方法制備無定形托拉塞米變體和根據(jù)本發(fā)明方法制備托拉塞米新穎多晶型物V，(ii)托拉塞米多晶型物I，II和III、無定形托拉塞米變體和托拉塞米新穎多晶型物V的任意混合物在堿水溶液中的溶解，(iii)過濾獲得的溶液，(iv)在0℃-35℃的溫度下采用酸水溶液對(duì)獲得溶液進(jìn)行快速酸化，(v)過濾獲得的懸浮液，(vi)采用去離子水洗滌這樣獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的晶體并在3小時(shí)內(nèi)在50℃下將它們?cè)谡婵崭稍锲髦懈稍?，獲得的晶體由在先前方法中表示的數(shù)據(jù)表征。
根據(jù)本發(fā)明方法，氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的水溶液以及碳酸鈉和碳酸鉀的水溶液可用于托拉塞米變體堿性溶液的制備。
根據(jù)本發(fā)明方法，堿性托拉塞米溶液的酸化可以采用如下物質(zhì)進(jìn)行無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸，以及有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 還已經(jīng)確定的是在使用本發(fā)明方法時(shí)，不發(fā)生托拉塞米的分解，即，獲得了托拉塞米化學(xué)純的新穎多晶型物V(TLC和HPLC)。
已經(jīng)另外確定的是在正常貯存條件下，托拉塞米新穎多晶型物V在研磨和壓擠時(shí)穩(wěn)定，即，它并不轉(zhuǎn)變成托拉塞米的結(jié)晶變體I，II和III或轉(zhuǎn)變成無定形托拉塞米變體。
可以根據(jù)常規(guī)方法將根據(jù)本發(fā)明方法制備的新穎多晶型物V轉(zhuǎn)化成托拉塞米的結(jié)晶變體I，II和III或轉(zhuǎn)化成無定形托拉塞米變體，即，它可用作公知的托拉塞米結(jié)晶變體I，II或III或無定形托拉塞米變體制備的起始原料。
可以采用公知的方式，將根據(jù)本發(fā)明制備的托拉塞米新穎多晶型物V轉(zhuǎn)化成托拉塞米的可藥用鹽。
托拉塞米的新穎多晶型物V在水中釋放(USP24)與已知托拉塞米變體在相同介質(zhì)中的釋放情況相比較的檢驗(yàn)顯示它的釋放更緩慢。這使得托拉塞米的新穎多晶型物V適用于具有立即或延長(zhǎng)作用的藥物制劑的制備。
作為合適托拉塞米形式，根據(jù)本發(fā)明方法制備的托拉塞米新穎多晶型物V可以用作利尿劑或作為藥物用于防止由與局部缺血有關(guān)的代謝或離子異常引起的心臟或心臟組織損傷，用于血栓形成、心絞痛、哮喘、高血壓、腎水腫、肺水腫、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮癥、Bartter綜合征、腫瘤、青光眼、眼內(nèi)壓的降低、急性或慢性支氣管炎的治療、用于由創(chuàng)傷、局部缺血、腦震蕩、轉(zhuǎn)移或癲癇發(fā)作引起的腦水腫的治療和用于由變應(yīng)原引起的鼻感染的治療。
本發(fā)明也涉及一種藥物劑型如片劑、膠囊或注射劑，其中包含有效量的托拉塞米新穎多晶型物V作為活性成分，可不與或與一種或多種藥用添加劑如糖、淀粉、淀粉衍生物、纖維素、纖維素衍生物、下模劑和抗粘附劑以及用于調(diào)節(jié)流動(dòng)性的可能試劑相結(jié)合。
由如下非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1將根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310制備的托拉塞米結(jié)晶變體I(1.0g)溶于5％氫氧化鈉水溶液(3ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用5％鹽酸水溶液酸化15秒。抽濾(such off)晶體，采用去離子水并丙酮洗滌和在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
在Perkin-Elmer DSC7設(shè)備上，在10℃/分鐘的加熱速率下記錄如圖1所示的樣品的特征DSC曲線。
在PHILIPS PW3710儀器上，在Cu X射線[λ(CuKα1)＝1.54046埃和λ(CuKα2)＝1.54439埃]下，記錄如圖2所示的特征X射線粉末圖樣。
在IR-分光光度計(jì)Niolet-Magna 760上，在KBr中記錄如圖3所示的樣品的特征IR光譜。
實(shí)施例2將根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310制備的托拉塞米結(jié)晶變體II(1.0g)溶于5％氫氧化鉀水溶液(3ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用10％乙酸水溶液酸化15秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌并在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例3將根據(jù)WO 00/20395制備的托拉塞米結(jié)晶變體III(10.0g)溶于10％碳酸鈉水溶液(30ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用5％硫酸水溶液酸化60秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌和在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(8.1g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例4將根據(jù)HR專利申請(qǐng)P20000162A制備的無定形托拉塞米變體(10.0g)溶于10％碳酸鉀水溶液(30ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用10％酒石酸水溶液酸化90秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌并在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(8.0g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例5將根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3制備的托拉塞米的新穎多晶型物V(10.0g)溶于5％氫氧化鋰水溶液(30ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用5％磷酸水溶液酸化120秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌并在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(7.9g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例6將根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310制備的托拉塞米結(jié)晶變體I和II的混合物(1.0g)溶于10％碳酸鉀水溶液(3ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用5％對(duì)甲苯磺酸水溶液酸化15秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌并在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例7
將根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310和WO 00/20395制備的托拉塞米結(jié)晶變體I和III的混合物(1.0g)溶于5％氫氧化鈉水溶液(3ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用5％硝酸水溶液酸化15秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌并在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例8將根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310和WO 00/20395制備的托拉塞米結(jié)晶變體II和III的混合物(1.0g)溶于5％氫氧化鉀水溶液(3ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用10％丙酸水溶液酸化15秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌并在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例9將根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310和WO 00/20395制備的托拉塞米結(jié)晶變體I，II和III的混合物(1.0g)溶于5％氫氧化鋰水溶液(3ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用10％草酸水溶液酸化15秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌并在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例10將根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310和HR專利申請(qǐng)P20000162A制備的托拉塞米結(jié)晶變體I和無定形托拉塞米變體的混合物(1.0g)溶于10％碳酸鈉水溶液(3ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用5％甲磺酸水溶液酸化15秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌并在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例11將根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310和根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1制備的托拉塞米結(jié)晶變體I和托拉塞米新穎多晶型物V的混合物(1.0g)溶于10％碳酸鉀水溶液(3ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用5％鹽酸水溶液酸化15秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌并在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例12將根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310，WO 00/20395，HR專利申請(qǐng)P20000162A和本發(fā)明實(shí)施例1制備的托拉塞米結(jié)晶變體I，II和III，無定形托拉塞米變體和托拉塞米新穎多晶型物V的混合物(10.0g)溶于5％氫氧化鈉水溶液(30ml)，然后在20℃溫度下，將溶液采用10％乙酸水溶液酸化60秒。抽濾晶體，采用去離子水和丙酮洗滌并在真空干燥器中在50℃下干燥3小時(shí)。獲得化學(xué)純的托拉塞米新穎多晶型物V(8.0g)，m.p.153-155℃。
這樣獲得的樣品的IR光譜相應(yīng)于根據(jù)實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V的IR光譜。
實(shí)施例13在37℃的溫度下(USP24)，測(cè)試根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1獲得的托拉塞米新穎多晶型物V在水中活性物質(zhì)的釋放，結(jié)果見表1。
表1托拉塞米的新穎多晶型物V在水中的釋放(USP24)(37℃，50rpm，1000ml)
權(quán)利要求
1.由如下數(shù)據(jù)表征的托拉塞米的新穎多晶型物VDSC采用10℃/min的加熱速率，在約157.59℃(在約150.74℃下開始)下放熱最大值；X射線粉末圖樣(2Θ)5.610；6.130；7.480；7.970；9.310；9.615；10.835；11.020；12.340；13.075；13.460；13.920；14.200；15.090；16.080；16.710；17.445；17.720；18.460；18.850；19.825；20.340；20.990；21.980；22.075；22.630；22.935；23.410；23.845；24.880；25.560；26.035；27.285；27.540；28.170；28.645；29.350；29.975；30.575；31.265；32.300；34.050；35.650；36.375；37.100，38.145；在2671-3327cm-1和在1468-1705cm-1處的IR-特征吸收帶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的新穎多晶型物V，其特征在于它是化學(xué)純的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的新穎多晶型物V，其特征在于它不含水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的新穎多晶型物V，其特征在于它不含溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的新穎多晶型物V的制備方法，其特征在于在0℃-35℃的溫度下將托拉塞米的堿性溶液用無機(jī)或有機(jī)酸進(jìn)行快速酸化。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的托拉塞米的新穎多晶型物V的制備方法，其特征在于使用托拉塞米的結(jié)晶變體I，II和III、無定形托拉塞米變體或托拉塞米的新穎多晶型物V或托拉塞米的結(jié)晶變體I，II和III、無定形托拉塞米變體或托拉塞米的新穎多晶型物V的任何相互混合物作為托拉塞米變體。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的托拉塞米的新穎多晶型物V的制備方法，其特征在于為了托拉塞米堿性溶液的制備，使用氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的水溶液以及碳酸鈉和碳酸鉀的水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的托拉塞米的新穎多晶型物V的制備方法，其特征在于為了酸化，使用無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸以及有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 9.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的新穎多晶型物V，其特征在于它用作托拉塞米結(jié)晶變體I，II和III或無定形托拉塞米變體的制備原料。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的新穎多晶型物V，其特征在于它用作托拉塞米可藥用鹽制備的原料。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的新穎多晶型物V，其特征在于作為合適的托拉塞米形式它可用作利尿劑或作為藥物用于防止由與局部缺血有關(guān)的代謝或離子異常引起的心臟或心臟組織損傷，用于血栓形成、心絞痛、哮喘、高血壓、腎水腫、肺水腫、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮癥、Bartter綜合征、腫瘤、青光眼、眼內(nèi)壓的降低、急性或慢性支氣管炎的治療、用于由創(chuàng)傷、局部缺血、腦震蕩、轉(zhuǎn)移或癲癇發(fā)作引起的腦水腫的治療，用于由變應(yīng)原引起的鼻感染的治療。
12.藥物劑型，其特征在于它包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米新穎多晶型物V作為活性成分，可不與或與一種或多種藥用添加劑如糖、淀粉、淀粉衍生物、纖維素、纖維素衍生物、下模劑和抗粘附劑以及用于調(diào)節(jié)流動(dòng)性的可能試劑相結(jié)合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物劑型，其特征在于它是片劑、膠囊或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及托拉塞米的新穎多晶型物，涉及它的制備方法，涉及它作為托拉塞米結(jié)晶變體I和III制備的原料的用途，涉及無定形托拉塞米變體和涉及托拉塞米的可藥用鹽，涉及包含該托拉塞米新穎多晶型物V作為活性成分的藥物劑型以及它的用途。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1520403SQ00819656
公開日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2000年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月19日
發(fā)明者D·菲利奇, M·杜米奇, B·克萊皮科, A·達(dá)尼洛夫斯基, M·圖亞, D 菲利奇, 崧宸蛩夠, 灼, 稱た 申請(qǐng)人:普利瓦藥物工業(yè)公司