專利名稱：含有托拉塞米和基質(zhì)成型聚合物的緩釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有托拉塞米作為活性成分的緩釋利尿組合物。
附圖的簡要說明

圖1顯示了即釋(IR)托拉塞米片劑和實施例8所述的緩釋(PR)托拉塞米片劑的體外釋放率(積累值)比較曲線。
圖2顯示了即釋(IR)托拉塞米片劑和實施例8所述的緩釋(PR)托拉塞米片劑的體外釋放率的比較曲線。
圖3顯示了即釋(IR)托拉塞米片劑和實施例8所述的緩釋(PR)托拉塞米片劑給藥后的人體內(nèi)血漿濃度比較曲線。
圖4顯示了即釋(IR)托拉塞米片劑和實施例8所述的緩釋(PR)托拉塞米片劑給藥后人體內(nèi)產(chǎn)生尿急次數(shù)相對于時間的比較曲線。
背景技術(shù)：
托拉塞米(US 4018929)是一種具有廣泛臨床應(yīng)用的有效利尿劑。托拉塞米主要通過在Henle’s循環(huán)上升段抑制鈉的再吸收來發(fā)揮作用(Puschett JB和Jordan LL，托拉塞米在人體內(nèi)的作用方式，藥物學(xué)和臨床藥物學(xué)進展，1990；8(1)7-13)。托拉塞米干擾腔細胞膜上的Na+2Cl-K+泵，并阻礙基側(cè)氯化物的傳導(dǎo)(Greger R，托拉塞米時厚層Henle循環(huán)上升段活性NaCl再吸收的抑制作用，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)151-155)。
口服后托拉塞米的生物利用度達到80-90％，其動力學(xué)特征為線形，以及消亡半衰期為3-4小時。其藥物代謝動力學(xué)圖譜的特征是最大血漿濃度(Cmax)在相當(dāng)短的時間內(nèi)(tmax約1小時)達到峰值并快速消亡(t1/2約3-4小時)(Neugebauer G，Besenfelder E和Mllendorf E.托拉塞米在人體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)和代謝，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)164-166)。托拉塞米在劑量2.5-20毫克范圍內(nèi)顯示了與尿量間的線性響應(yīng)關(guān)系。鈉的排泄物對鉀的作用影響很小。(scheen AJ.托拉塞米在健康志愿者體內(nèi)的響應(yīng)曲線，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)156-159；Barr WH等人，藥物代謝動力學(xué)與藥效學(xué)的托拉塞米劑量比例，藥物學(xué)與臨床藥物學(xué)進展，1990；8(1)29-37)?？诜蠹s2小時能觀察到托拉塞米對尿及電解質(zhì)排泄物的最大影響(Lesne M.托拉塞米和呋塞米在健康志愿者體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)和藥效的比較，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)160-163)。所有這些影響在臨床上明顯表現(xiàn)為急性多尿，間歇性尿急和恥骨弓不適(Lambe R，KennedyO，Kenny M和Darragh A.托拉塞米的口服或靜脈給藥在健康志愿者體內(nèi)的耐受和利尿特性的研究.Eur J Clin Pharmacol 1986；31(Suppl)9-14)。
因此，托拉塞米組合物的應(yīng)用，其可避免由常規(guī)的即釋組合物引起的令人苦惱的尿急，因此引起很大的興趣。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是制備利尿組合物，其可以提供更穩(wěn)定血漿水平的托拉塞米以避免初始的峰值。這提供了具有更少波動和更穩(wěn)定水平的動力學(xué)圖譜。因此，尿急的頻率降低了，這使得需要使用托拉塞米進行治療的患者更加舒適。
本發(fā)明的組合物包括作為活性成分的托拉塞米，以及選自基質(zhì)成型聚合物的賦形劑，例如，丙烯酸、纖維素、甘油山崳酸鹽、瓜爾膠、黃原膠、殼聚糖、明膠、聚乙烯醇等的聚合物。在每一個組合物中可以僅使用一種聚合物或它們的混合物。構(gòu)成本發(fā)明組合物的其它成分是藥物學(xué)技術(shù)中常規(guī)的賦形劑，包括稀釋劑，例如乳糖、纖維素、甘露醇、磷酸鈣等，以及它們的混合物；粘合劑和崩解劑，例如Aerosil200、淀粉等，以及它們的混合物；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石粉等，以及它們的混合物。通常地，本發(fā)明的組合物中活性成分的含量為0.5-20％，以及基質(zhì)成型聚合物的含量為1-40％。
本發(fā)明的組合物是進行口服給藥的片劑。
本發(fā)明的組合物能維持利原作用達最長24小時，優(yōu)選為前12小時的范圍；因此，避免了可能的夜遺尿的打攪。由于給藥后獲得的血漿水平Cmax很小，防止了由即釋組合物引起的令人苦惱的尿急。
發(fā)明詳述本發(fā)明的片劑含有活性成分托拉塞米，含量為0.5-20mg。實踐中，優(yōu)選每片的劑量是5、10和20mg?；|(zhì)成型聚合物選自下述的組1)丙烯酸聚合物，例如Carbopol(卡波姆一丙烯酸聚合體的聚合物)，Kollicoat(甲基丙烯酸共聚物)，及其它們的類似物和衍生物；2)纖維素聚合物，例如，Methocel(羥丙基甲基纖維素)，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，Natrosol(羥乙基纖維素)，及其它們的類似物或衍生物；3)Compritol(甘油山崳酸鹽)；4)Meyprogat(瓜爾膠)及其類似物和衍生物；5)黃原膠；6)殼聚糖；7)明膠；和8)聚乙烯醇及其衍生物。
本發(fā)明的組合物含有比例為0.5-20％的活性成分托拉塞米和比例為1-40％的基質(zhì)成型聚合物。發(fā)現(xiàn)最方便的基質(zhì)成型聚合物是瓜爾膠，優(yōu)選的含量是4％。然而，其它的基質(zhì)成型聚合物也可以用在組合物中；其含量可以在一個相對寬的范圍內(nèi)改變。因此，所述的Carbopol的濃度是1-20％，優(yōu)選10％，Methocel甲基纖維素的濃度是1-50％，優(yōu)選40％，Natrosol和Compritol的濃度是1-40％，優(yōu)選20％，Kollicoat的濃度是1-40％，優(yōu)選15％，和Meyprogat的濃度是1-40％，優(yōu)選4％。
本發(fā)明的片劑按照制藥技術(shù)中的標準方法進行直接壓縮或濕粒化，在這種方法中得到的干顆粒的水分含量小于10％。
使用2/葉片攪拌裝置(根據(jù)美國藥典)在50rpm對本發(fā)明的片劑進行體外溶出測試。
為了獲得完全模擬生理環(huán)境的溶出圖譜，在最初的2小內(nèi)檢測在pH值為1時進行，隨后pH值變?yōu)?.8。得到的結(jié)果顯示在圖1和2中。圖1顯示了托拉塞米的釋放(積累值)，以及圖2顯示了托拉塞米的釋放。
本發(fā)明將通過以下實施例進行進一步說明，但不局限于此。
實施例15mg托拉塞米片劑和Carbopol，總重量為85mg托拉塞米 5.0mgCarbopol 94010.0mg乳糖 48.0mg硬脂酸鎂 0.3mgAerosil200 0.5mg余量為甘露醇 85mg實施例25mg托拉塞米片劑和methocel，總重量為100mg托拉塞米 5.0mgmethocel K 15M40.0mg
乳糖 18.0mg玉米淀粉 36.2mg預(yù)膠凝淀粉 0.3mgAerosil2000.5mg實施例35mg托拉塞米片劑和Natrosal，總重量為85mg托拉塞米 5.0mgNatrosal HX20.0mg硬脂酸鎂 0.3mgAerosil2000.5mg余量為微晶纖維素 85mg實施例45mg托拉塞米片劑和Compritol，總重量為100mg托拉塞米 5.0mgCompritol 88820.0mg乳糖 38.0mg玉米淀粉 36.2mg硬脂酸鎂 0.3mg滑石粉 0.5mg實施例510mg托拉塞米片劑和Kollicoat，總重量為85mg托拉塞米 10.0mgKollicoatSR 30D 30.0mg硬脂酸鎂 0.6mg滑石粉 1.0mg余量為磷酸鈣 85mg實施例65mg托拉塞米片劑和Meyprogat，總重量為100mg托拉塞米 5.0mgMeyprogat90 4.0mg
乳糖 54.0mg玉米淀粉 36.2mg硬脂酸鎂 0.3mgAerosil200 0.5mg實施例75mg托拉塞米片劑和Meyprogat，總重量為85mg托拉塞米 5.0mgMeyprogat903.4mg玉米淀粉 30.77mgAerosil200 0.42mg硬脂酸鎂 0.25mg乳糖 45.16mg實施例810mg托拉塞米片劑和Meyprogat，總重量為170mg托拉塞米 10.0mgMeyprogat906.8mg玉米淀粉 61.54mgAerosil200 0.85mg硬脂酸鎂 0.51mg乳糖 90.30mg實施例920mg托拉塞米片劑和Meyprogat，總重量為340mg托拉塞米 20.0mgMeyprogat9013.6mg玉米淀粉 123.08mgAerosil200 1.70mg硬脂酸鎂 1.02mg乳糖 180.6mg實施例10托拉塞米在人體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)對十名健康志愿者的組進行隨機臨床試驗，讓其交叉服用10毫克緩釋托拉塞米片劑和10毫克市售的即釋托拉塞米片劑(Sutril，Novag，Spain)。每種片劑的服用間隔時間為1周。緩釋托拉塞米組合物表現(xiàn)出更低的血漿水平峰值(Cmax)，短期(tmax)得到具有更平穩(wěn)的水平和更少的波動(圖3)。緩釋組合物比即釋組合物產(chǎn)生了更低頻率的急性多尿情況(圖4)。
這些數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的托拉塞米組合物比即釋組合物產(chǎn)生了更低的血漿水平峰值和更少的波動。此外，在緩釋托拉塞米組合物后具有次數(shù)更少的尿急情況。
權(quán)利要求
1.含有托拉塞米作為活性成分并含有基質(zhì)成型聚合物的緩釋組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋組合物，其中這些組合物是進行口服給藥的片劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋組合物，其中基質(zhì)成型聚合物選自的聚合物的組包括丙烯酸、纖維素、甘油山崳酸鹽、瓜爾膠、黃原膠、殼聚糖、明膠、聚乙烯醇等，及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋組合物，其中丙烯酸基質(zhì)成型聚合物選自的組包括丙烯酸聚合物等，和其衍生物及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋組合物，其中纖維素基質(zhì)成型聚合物選自的組包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素等，和其藥物學(xué)上可接受的鹽及其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋組合物，其中基質(zhì)成型聚合物是瓜爾膠。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的緩釋組合物，其中托拉塞米的含量為0.5-20％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的緩釋組合物，其中托拉塞米的含量為4-10％。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的緩釋組合物，其中基質(zhì)成型聚合物的含量為1-50％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋組合物，其中基質(zhì)成型聚合物的含量為2-40％。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的緩釋組合物，另外包括一種或多種賦形劑，其選自的組包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的緩釋組合物，其中稀釋劑選自的組包括乳糖、纖維素、甘露醇、磷酸鈣等，和其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的緩釋組合物，其中粘合劑選自的組包括Aerosil200、淀粉等，和其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的緩釋組合物，其中崩解劑選自的組包括Aerosil200、淀粉等，和其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的緩釋組合物，其中潤滑劑選自的組包括硬脂酸鎂、滑石粉等，和其混合物。
全文摘要
含有托拉塞米作為活性成分的緩釋利尿組合物。本發(fā)明的組合物可用于避免由常規(guī)的即釋組合物引起的令人苦惱的尿急。
文檔編號A61K31/64GK1946379SQ200580009389
公開日2007年4月11日 申請日期2005年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月25日
發(fā)明者A·羅梅羅, M·格雷羅, A·古列蒂 申請人:菲爾若國際公司