專利名稱：含有磺酰胺的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及用作藥物的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物及其抗血管生成作用。此外，本發(fā)明還涉及基于抗血管生成作用的抗腫瘤劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、糖尿病性視網(wǎng)膜病治療劑、風濕性關節(jié)炎治療劑和血腫治療劑。
現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)已證實在癌癥的增殖和血管生成之間有著密切關系。因此，當癌癥部位未發(fā)生血管生成時，癌癥仍處于休眠腫瘤的狀態(tài)。但是，當血管生成發(fā)生時，血液中的氧氣和營養(yǎng)物就會供給腫瘤，從而促進癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移，導致臨床上的惡性狀態(tài)。因此，預期當癌癥的血管生成被抑制時，癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移就可以得到抑制。由于血管生成的血管是由宿主的內(nèi)皮細胞和間質(zhì)細胞組成的，因此抗血管生成劑的靶點不是癌細胞而是宿主的正常細胞。由于癌細胞不是直接的靶點，因此預期對于對已知抗癌劑無反應的癌癥的效力可以很好，此外，推測出現(xiàn)抗藥性癌癥的可能性很小，而這是癌癥治療中的大問題。此外，血管生成是腫瘤特有的現(xiàn)象，在成熟的個體中，它僅限于子宮內(nèi)膜等的形成并伴有月經(jīng)周期。因此，預計它的副作用比已知的抗癌藥物要少。最近，已在臨床前的試驗中通過實驗證實了抗血管生成劑可以在癌癥移植模型中抑制甚至減少癌癥的增殖并且沒有出現(xiàn)抗藥性的癌癥，此外，在臨床試驗中已經(jīng)證實了血管生成和許多實體癌例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌的惡性化之間存在相互關系。
在癌組織中，不斷出現(xiàn)癌細胞的細胞凋亡和增殖，現(xiàn)已知道，根據(jù)它們之間的平衡，可以產(chǎn)生進行性的癌癥或休眠腫瘤。抗血管生成劑不是直接殺死癌細胞，而是切斷營養(yǎng)源，從而使所述平衡向細胞凋亡傾斜，引起休眠腫瘤或癌癥的縮小，因此它是一種預期可以通過長期治療產(chǎn)生優(yōu)異效果(延長生命、抑制復發(fā)和抑制轉(zhuǎn)移)的藥物。
在臨床前階段，有通過各種作用機制起作用的抗血管生成劑，但是，由于它們在臨床前階段的抗腫瘤效果不充分，它們在臨床階段的有用性還存在疑問，因此非常需要效果可靠的抗血管生成劑。
目前還證實血管生成參與了視網(wǎng)膜病或視網(wǎng)膜炎。當血管在視網(wǎng)膜內(nèi)增生時，視力就會下降，當其進一步發(fā)展時，將導致失明。非常需要有效的治療藥物。
在US662798中公開了羥基-和酰氧基-苯磺酰基氨基-取代的喹啉和喹喔啉，但它所涉及的是抗病毒劑，與本發(fā)明不同。在J.Sci.Ind.Res.B部分，21(1962)中，公開了3-對甲苯磺?；被?8-羥基喹啉。但是其中沒有關于抗血管生成作用的描述。在JP-A 1-254682中，公開了帶有取代的磺酰胺的1，8-亞萘基和吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物，但它涉及的是除草劑，與本發(fā)明不同。在JP-A 62-426和7-267936中，公開了具有抗腫瘤活性的磺酰胺喹喔啉衍生物。但是其中沒有關于抗血管生成作用的描述。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種新的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物，該化合物具有極佳的抗血管生成作用并且具有與常規(guī)的抗血管生成劑不同的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的另一個目的是提供該化合物的中間體以及含有該化合物作為活性成分的藥物組合物。
發(fā)明的公開本發(fā)明人對抗血管生成劑進行了大量的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種新的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物，該化合物具有極佳的抗血管生成作用并且具有極佳的作為藥物的效果。由此完成了本發(fā)明。
具體地講，本發(fā)明提供了式(I)所示的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物。 該式中A是氫原子、鹵原子、羥基、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基、-(CO)kNR2R3(其中，R2和R3彼此相同或不同并且分別表示氫原子或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；k表示0或1)、可以帶有取代基的C2-C4鏈烯基或鏈炔基或是可以帶有選自如下A組的取代基的苯基或苯氧基；B是可以帶有選自如下A組的取代基的芳基或單環(huán)雜芳基，或 (其中，環(huán)Q是可以含有一個或兩個氮原子的芳香族環(huán)；環(huán)M是不飽和的C5-C12單環(huán)或多環(huán)，該環(huán)與環(huán)Q共用一個雙鍵，并且該環(huán)可以含有1至4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子；環(huán)Q和環(huán)M可以彼此共用氮原子；環(huán)Q和環(huán)M可以分別帶有選自如下A組的取代基)；K是單鍵或-(CR4R5)m-(其中，R4和R5彼此相同或不同并且分別表示氫原子或C1-C4烷基；m是1或2的整數(shù))；T、W、X和Y彼此相同或不同并且分別表示＝C(D)-(其中D是氫原子、鹵原子、羥基、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基、-(CO)nNR6R7(其中，R6和R7彼此相同或不同并且分別表示氫原子或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；n表示0或1)或可以帶有取代基的C2-C4鏈烯基或鏈炔基)或氮原子；U和V彼此相同或不同并且分別表示＝C(D)-(其中D具有與以上定義相同的含義)、氮原子、-CH2-、氧原子或-CO-；Z是單鍵或-CO-NH-；R1是氫原子或C1-C4烷基；和 表示單鍵或雙鍵；A組鹵原子、羥基、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基、-R8R9N(NH)p-(其中R8和R9彼此相同或不同并且分別表示氫原子或可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；p表示0或1，并且R8和R9可以和它們所連接的氮原子合在一起形成5或6元環(huán)，該環(huán)可以含有氮原子、氧原子或硫原子并且可以帶有取代基)、可以被一個或兩個C1-C4烷基取代的氨基磺?；?、任選被取代的C1-C8?；?、C1-C4烷基-S(O)s-C1-C4亞烷基(其中s表示0、1或2的整數(shù))、可以帶有C1-C4烷基或取代基的苯基磺?；被?、-(CO)qNR10R11(其中R10和R11彼此相同或不同并且分別表示氫原子或可以被氨基(其可以被鹵原子或C1-C4烷基取代)取代的C1-C4烷基；q表示0或1)或可以帶有取代基的芳基或雜芳基，條件是當U是氧原子時，V表示-CO-或-CH2-；當V是氧原子時，U表示-CO-或-CH2-；并且不包括下列情況1)T、U、V、W、X和Y中僅有一個是氮原子；并且A和D均是氫原子，2) T、U、V、W、X和Y均是氮原子，3)Y和W是氮原子；T、U、V和X是＝C(D1)-(其中D1表示氫原子、甲基、鹵原子、三氟甲基或甲氧基)；Z是單鍵；A是氫原子、甲基、鹵原子、三氟甲基或甲氧基，4)W是氮原子；T、U、V、X和Y是＝C(D2)-(其中D2表示氫原子)；K和Z是單鍵；A是羥基；B是對甲苯磺?；被?，5)V和W是氮原子以及6)T、V和W是氮原子。
本發(fā)明提供了下式所示的鹵素取代的喹啉化合物或其鹽 (其中，Y1和W1彼此不同并且分別表示氮原子或＝C(D3)-(其中D3是氫原子、鹵原子、羥基、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基或-(CO)nNR6R7(其中，R6和R7彼此相同或不同并且分別表示氫原子或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；n表示0或1))；E是鹵原子、氰基或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；J是可以帶有保護基的氨基或可以帶有保護基的羧基；G1是氫原子、鹵原子、羥基、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基、-(CO)tNR14R15(其中，R14和R15彼此相同或不同并且分別表示氫原子或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；t表示0或1)或任選被取代的C2-C4鏈烯基或鏈炔基，條件是不包括其中Y1是氮原子；E是羥基；J是氨基；G1是氫原子的情況)，該化合物是生產(chǎn)式(I)所示化合物的中間體。
此外，本發(fā)明還提供了下式所示化合物的生產(chǎn)方法 (其中E1是鹵原子；R16是羧基保護基；G2是氫原子、鹵原子、羥基或可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基)，該方法包括將下式所示的化合物用錫、鋅或鐵還原的步驟 (其中E1是鹵原子；E2是氯原子或溴原子；R16是羧基保護基；G2是氫原子、鹵原子、羥基或可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基)。
以上式(IV)所示的化合物是這樣一種上式(II)的化合物，其中Y1是氮原子；W1是＝CH-；E是鹵原子；J是帶有保護基的羧基；G1是氫原子、鹵原子、羥基或可以被鹵原子取代的C 1-C4烷基或烷氧基。
本發(fā)明提供了含有以上式(I)所示的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的抗血管生成劑、抗癌劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、糖尿病性視網(wǎng)膜病治療劑、風濕性關節(jié)炎治療劑或血腫治療劑。
本發(fā)明提供了預防或治療可以通過抗血管生成作用有效地進行預防或治療的疾病、癌癥、癌轉(zhuǎn)移、糖尿病性視網(wǎng)膜病、風濕性關節(jié)炎或血腫的方法，該方法包括向患者施用藥理學有效量的以上式(I)所示的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物。
本發(fā)明提供了以上式(I)所示的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物用于生產(chǎn)抗血管生成劑、抗癌劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、糖尿病性視網(wǎng)膜病治療劑、風濕性關節(jié)炎治療劑或血腫治療劑的用途。
在本發(fā)明中，環(huán)Q中的“可以含有一個或兩個氮原子的芳香族環(huán)”是芳香族烴或含有一個或兩個氮原子的6元芳香族雜環(huán)。環(huán)Q中的所述芳香族環(huán)的例子是苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪等。作為環(huán)M的“可以含有1至4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的不飽和C5-C12單環(huán)或多環(huán)”是指不飽和的單環(huán)或多環(huán)，它與環(huán)Q共用一個雙鍵，包括芳香族的烴環(huán)例如苯和萘；不飽和的烴環(huán)例如環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、環(huán)戊二烯、環(huán)庚二烯和環(huán)辛二烯；以及不飽和的雜環(huán)例如四氫吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、吲唑烷(indazolidine)、萘啶、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡咯并吡啶、吡啶并嘧啶和咪唑并吡啶。短語“環(huán)Q和環(huán)M可以彼此共用一個氮原子”是指氮原子存在于兩個環(huán)之間的稠合位置時的情況，該環(huán)包括，例如吲唑烷、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶和吡唑并[1，5-a]嘧啶。
在本發(fā)明中，R1、R4和R5中的C1-C4烷基以及A、D、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、G1、G2和A組中的可以被鹵原子取代的C1-C4烷基中的C1-C4烷基包括含有1至4個碳原子的支鏈或直鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。短語“可以被鹵原子取代”是指這些烷基可以被選自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子的鹵原子取代。所述鹵素取代的烷基包括，例如一氟甲基、一氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-或2-一氟乙基、1-或2-一氯乙基、1-或2-一溴乙基、1，2-二氟乙基、1，2-二氯乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基和3，3，3-三氟丙基。其中，優(yōu)選一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-或2-一氟乙基、1，2-二氟乙基和1，1，2，2，2-五氟乙基。
本發(fā)明中，A、D和A組中的可以被鹵原子取代的C1-C4烷氧基中的C1-C4烷氧基包括含有1至4個碳原子的支鏈或直鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。短語“可以被鹵原子取代”是指這些烷氧基可以被選自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子的鹵原子取代。所述鹵素取代的烷氧基包括，例如一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-或2-一氟乙氧基、1-或2-一氯乙氧基、1-或2-一溴乙氧基、1，2-二氟乙氧基、1，1，2，2，2-五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。其中，優(yōu)選一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-或2-一氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基和1，1，2，2，2-五氟乙氧基。
本發(fā)明中，A和D中的C2-C4鏈烯基或鏈炔基包括含有2至4個碳原子的鏈烯基或鏈炔基，例如乙烯基、烯丙基、2-或3-丁烯基、1，3-丁二烯基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲基乙炔基和2-或3-丁炔基。
本發(fā)明中，B和A組中的芳基是指芳香族的烴基，例如苯基和萘基。雜芳基是指含有一個或多個氮原子、氧原子和硫原子的單環(huán)和多環(huán)。所述雜芳基包括，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、pyrazyl、吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基和酞嗪基。
本發(fā)明中，R8和R9中的短語“R8和R9可以和它們所連接的氮原子合在一起形成5或6元環(huán)，該環(huán)可以含有氮原子、氧原子或硫原子”是指R8和R9和它們所連接的氮原子合在一起形成環(huán)例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
本發(fā)明中，A組中的可以被一個或兩個C1-C4烷基取代的氨基磺?；?、C1-C4烷基-S(O)s-C1-C4亞烷基、C1-C4烷基-或苯基-磺?；被?其中的苯基可以帶有取代基)和可以被C1-C4烷基取代的C1-C4烷基中的C1-C4烷基包括與以上所述相同的烷基。亞烷基包括，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基，以及甲基亞甲基、1-或2-甲基亞乙基、1-、2-或3-甲基亞丙基和二甲基亞甲基。
C1-C8鏈烷酰基是指，例如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；⒈郊柞；取?br> 本發(fā)明中，對J中的“可以帶有保護基的氨基”中的保護基并沒有具體的限制，只要它是有機合成中常用的氨基保護基即可。所述保護基包括但不僅限于，芐氧羰基、叔丁氧羰基、甲?；?、乙酰基、氯乙酰基、2，2，2-三氯乙基、亞芐基、二苯甲基和三苯甲基。對可以帶有保護基的羧基中的保護基以及R16中的羧基保護基并沒有具體的限制并且可以是任何保護基，只要它是有機合成中常用的羧基保護基即可。所述保護基包括但不僅限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、新戊酰氧基甲基和芐基。
本發(fā)明中，短語“可以帶有取代基”中的取代基包括上述的鹵原子、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、羥基、羥基-C1-C4烷基、可以被一個或兩個C1-C4烷基取代的氨基、C2-C4鏈烯基或鏈炔基、氰基、C1-C8?；?、可以被一個或兩個C1-C4烷基取代的氨基磺酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基和可以被一個或兩個C1-C4烷基取代的氨基甲?；?。
以上式(I)所示的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物可以與酸或堿形成鹽。本發(fā)明還包括化合物(I)的鹽。所述與酸的鹽包括，例如，無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽；與有機酸的鹽如乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。與堿形成的鹽的例子是無機鹽例如鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽，以及與有機堿例如三乙胺、精氨酸或賴氨酸的鹽。
當然，本發(fā)明還包括所有的光學異構(gòu)體(如果有的話)以及這些化合物的水合物。此外，本發(fā)明還包括通過在體內(nèi)代謝例如氧化、還原和水解從本發(fā)明化合物產(chǎn)生的具有抗血管生成作用的化合物。本發(fā)明還包括可以通過在體內(nèi)代謝例如氧化、還原和水解而產(chǎn)生本發(fā)明化合物的化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物可以通過各種方法制備。其中的代表性的方法如下。1)當Z是單鍵時 上式中，A、B、T、U、V、W、X和T具有與以上定義相同的含義。
具體地講，目的化合物可以通過將式(V)所示的磺酸或其活潑衍生物與式(VI)所示的化合物反應進行制備。
所述磺酸(V)的活潑衍生物包括，例如常用的活潑衍生物如磺酰鹵、磺酸酐和N-磺酰基咪唑。其中，特別優(yōu)選磺酰鹵。對用于該反應的溶劑沒有具體的限制，但優(yōu)選可以溶解原料物質(zhì)并且對這些原料是惰性的溶劑。所述溶劑包括吡啶、四氫呋喃、二噁烷、苯、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲酰胺以及這些溶劑的混合物。當在反應過程中有酸釋放時，例如在反應中使用磺酰鹵的情況下，反應優(yōu)選在除酸試劑的存在下進行。因此，在該情況下，通常優(yōu)選使用吡啶和其它堿性溶劑。當使用中性溶劑時，可以向反應體系中加入堿金屬碳酸鹽、有機叔胺或其它堿性物質(zhì)?？捎糜谠摲磻娜軇┎粌H限于上述的那些。反應通常在室溫下進行，但也可以根據(jù)需要對反應體系進行冷卻或加熱。反應時間可以根據(jù)原料化合物的種類以及反應溫度進行選擇，通常為10分鐘至20小時。
當所形成的產(chǎn)物的氨基或羥基是保護的時，帶有游離羥基或氨基的磺酰胺衍生物(VII)可以根據(jù)需要通過將產(chǎn)物用酸處理、用堿處理、催化還原以及通過其它常規(guī)的脫保護方法處理制得。2)當Z是-CO-NH-時 上式中，L是氯原子或溴原子；R17是C1-C4烷基或芐基；A、B、T、U、V、W、X和T具有與以上定義相同的含義。
目的化合物可以通過將式(VIII)所示的異氰酸酯化合物與式(IX)所示的磺酰胺化合物反應進行制備。
反應通常在水或者可與水混溶的惰性溶劑例如四氫呋喃和丙酮中、在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉和氫化鈉的存在下進行。反應在0℃至100℃的溫度下進行，優(yōu)選約20℃至約30℃。
或者，目的化合物可以通過如下方法制備，其中，將式(IX)所示的磺酰胺與式(XIII)所示的鹵代甲酸酯反應生成式(XII)所示的氨基甲酸酯，然后將生成的氨基甲酸酯與式(XI)所示的胺反應。
式(IX)所示的磺酰胺與式(XIII)所示的鹵代甲酸酯之間的反應在惰性溶劑例如丙酮、四氫呋喃和甲乙酮中、在酸清除劑例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉的存在下進行。反應溫度可以從約30℃至回流溫度。隨后，式(XII)所示的氨基甲酸酯與式(XI)所示的胺之間的反應通過在惰性高沸點溶劑例如二噁烷、甲苯和二甘醇二甲醚中、在約50℃至回流溫度下加熱來進行。
式(VI)或(XI)所示的胺化合物是本發(fā)明的含有磺酰胺或磺酰脲的雜環(huán)化合物的原料，可以通過常規(guī)方法的組合進行制備。
例如，喹啉和異喹啉衍生物可以按照如下生產(chǎn)方法進行制備。 上式中，A、E2、G2和R16具有與以上定義相同的含義；R18是C1-C4烷基或芐基。 上式中，A和G2具有與以上定義相同的含義。 上式中，R18具有與以上定義相同的含義；R19是C1-C4烷基。
上式中，R18和E2具有與以上定義相同的含義；R20和R21分別是氫原子或C1-C4烷基；R22是C1-C4烷氧基、任選被取代的苯氧基或苯基、氰基或可以被一個或兩個C1-C4烷基取代的氨基；E3是氫原子、鹵原子、C1-C4烷氧基、任選被取代的苯氧基或苯基、氰基或可以被一個或兩個C1-C4烷基取代的氨基。
當本發(fā)明的化合物用作藥物時，可將它們通過口服或胃腸外向患者給藥。劑量隨著癥狀的嚴重程度、患者的年齡、性別、體重和敏感度、給藥方法、給藥時期、給藥間隔、藥物制劑的性質(zhì)、調(diào)劑和種類、活性成分的種類等而改變，對其沒有具體的限定。對于成年人的劑量通常為每天10至6000mg、優(yōu)選約50至約4000mg、更優(yōu)選約100至3000mg。藥物每天給藥1至3次。
為了制備口服固體制劑，將填料以及，如果需要的話，其它添加劑例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑和矯味劑加入到主藥中，然后按照常規(guī)方法將形成的混合物制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、細顆粒、散劑、膠囊等形式。
所述填料包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、結(jié)晶纖維素和二氧化硅。粘合劑包括，例如聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅。著色劑包括可以用于藥物的那些。矯味劑包括可可粉、薄荷醇、芳香性粉末、薄荷油、冰片以及粉碎了的肉桂皮。這些片劑和顆?？梢愿鶕?jù)需要用糖、明膠和其它包衣物質(zhì)進行包衣。
為了制備注射液，向主藥中加入添加劑例如pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、助懸劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、等滲劑和防腐劑，然后按照常規(guī)方法將形成的混合物制成靜脈內(nèi)注射液、皮下注射液或肌肉內(nèi)注射液。需要時，可將注射液制成冷凍干燥的制劑。
所述的助懸劑包括甲基纖維素、吐溫80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠粉末、羧甲基纖維素鈉和聚氧乙烯山梨糖酐一月桂酸酯。
增溶劑包括聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫80、煙酰胺、聚氧乙烯山梨糖酐一月桂酸酯、聚乙二醇和蓖麻油脂肪酸乙酯。
穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉，防腐劑包括例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
將參照如下藥理學實驗實施例對本發(fā)明化合物的效果進行說明。藥理學實驗實施例1抗血管生成作用將大鼠主動脈片在膠原中培養(yǎng)時所觀察到的血管生成的抑制程度定義為抗血管生成作用。即，將從Sprague-Sawley系雄性大鼠(10-12周齡)切下的主動脈用Hanks溶液洗滌以仔細除去周圍的脂肪組織。將主動脈切成2mm2的切片，然后將其放置在24孔板中，使內(nèi)皮細胞面朝上。然后，向各孔中倒入500μl的中和了的I型膠原(Cell Matrix TypeI-A；由Nitta Gelatin生產(chǎn))，然后在清潔臺上室溫放置約20分鐘使凝膠固化。在證實凝膠固化后，向其中加入500μl MCDB 131培養(yǎng)基(由Chlorella Kogyo生產(chǎn))，然后在CO2恒溫箱(5％CO2)中于37℃下保溫。第二天，將培養(yǎng)液用500μl含有試驗化合物的MCDB 131培養(yǎng)液替換并繼續(xù)保溫。3天后，將培養(yǎng)液再次用500μl含有試驗化合物的MCDB 131培養(yǎng)液替換，并在從加入試驗化合物起的第7天時，在顯微鏡下計數(shù)在主動脈周圍形成的毛細血管的數(shù)量。以三倍稀釋體系制備含有試驗化合物的溶液，其中的最高濃度為10μg/ml。
用如下公式計算出抑制率，并測出各試驗化合物的50％抑制濃度(IC50)。
抑制率(％)＝(C-T)/C×100C未添加化合物時的毛細血管數(shù)量T添加了化合物時的毛細血管數(shù)量表1

實施例以下將給出說明制備本發(fā)明化合物的原料化合物的制備例和關于本發(fā)明代表性化合物的實施例。但這些實施例并不限定本發(fā)明的范圍。制備例12-氨基-5-溴喹啉將2-溴-6-硝基苯甲醛(30.4g)、氧化鎂(75g)和二甲亞砜(11.3ml)充分攪拌1分鐘，然后向其中加入(氰基甲基)膦酸二乙酯(25.8ml)并將混合物繼續(xù)攪拌2小時。停止攪拌后，將混合物放置過夜。然后向其中加入乙酸乙酯，將混合物攪拌然后過濾。將濾液濃縮并將殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)得到32g 3-(2-溴-6-硝基苯基)-2-丙烯腈(E-異構(gòu)體∶Z-異構(gòu)體＝3∶1)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.63(d，J＝16.5Hz，E-異構(gòu)體1H)，5.81(d，J＝10.8Hz，Z-異構(gòu)體1H)，7.42-7.52(m，E-異構(gòu)體1H，Z-異構(gòu)體2H)，7.56(d，J＝16.5Hz，E-異構(gòu)體1H)，7.90-8.16(m，E-異構(gòu)體2H，Z-異構(gòu)體2H)。
然后，將乙醇(250ml)、錫(60g)和蒸餾水(150ml)加入到32g 3-(2-溴-6-硝基苯基)-2-丙烯腈(E-異構(gòu)體∶Z-異構(gòu)體＝3∶1)中，將形成的混合物在攪拌下加熱至90℃，然后滴加濃鹽酸(256ml)并于90℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，傾到出液體層并冷卻至0℃。過濾收集形成的固體物質(zhì)，用氨水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液濃縮并將殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)得到5.0g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.88(2H，bs)，6.79(1H，d，J＝9.3Hz)，7.39(1H，t，J＝8.9Hz)，7.51(1H，d，J＝8.9Hz)，7.61(1H，d，J＝8.9Hz)，8.27(1H，d，J＝9.3Hz).制備例22-氨基-5-氯喹啉通過與制備例1相同的方式從2-氯-6-硝基苯甲醛制得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.25(2H，bs)，6.80(1H，d，J＝9.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝7，5Hz，1.5Hz)，7.46(1H，t，J＝7.5Hz)，7.57(1H，m)，8.30(1H，d，J＝9.7Hz，1.0Hz).制備例33-乙氧羰基-4-羥基-8-溴喹啉將50g(0.291mol)2-溴苯胺和63g(0.291mol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的混合物于100℃下減壓加熱3小時，然后于200℃下繼續(xù)加熱12小時。反應結(jié)束后，將形成的反應混合物中的固體物質(zhì)用乙酸乙酯洗滌，然后過濾收集結(jié)晶并干燥得到50g標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，7.34(1H，t，J＝7.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，8.15(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，8.43(1H，s)，11.56(1H，s).制備例43-乙氧羰基-8-溴喹啉將2.5g(8.4mmol)3-乙氧羰基-4-羥基-8-溴喹啉和10ml三氯氧化磷的混合物加熱回流1小時。反應結(jié)束后，除去三氯氧化磷并將殘余物通過NH硅膠純化得到2.6g氯化的衍生物。然后，將500mg(1.6mmol)氯化的衍生物溶于20ml二噁烷中，向其中加入1g鋅粉和3ml乙酸，然后于65℃加熱30分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯，然后用硅藻土過濾。將濾液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。向殘余物中加入1ml乙酸，然后將混合物放置12小時。然后，除去乙酸，將殘余物進行硅膠柱色譜并用洗脫劑(乙酸乙酯-正己烷＝1∶7)洗脫得到180mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，7.50(1H，t，J＝7.6Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.2Hz，7.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.2Hz，7.6Hz)，8.85(1H，d，J＝2Hz)，9.57(1H，d，J＝2Hz).制備例53-氨基-8-溴喹啉向乙醇(10ml)和1N氫氧化鈉水溶液(10ml)的混合物中加入500mg(1.8mmol)3-乙氧羰基-8-溴喹啉，然后室溫攪拌3小時。除去乙醇，將殘余物用1N鹽酸中和。過濾收集形成的固體，用水洗滌然后干燥得到450mg羧酸。然后，將450mg羧酸(1.8mmol)加入到25ml叔丁醇中，向其中加入0.58ml(2.7mmol)DPPA和0.37ml(2.7mmol)三乙胺，然后加熱回流12小時。將反應混合物濃縮，將殘余物進行硅膠色譜并用洗脫劑(乙酸乙酯-正己烷＝1∶4)洗脫得到352mg酰胺衍生物。然后，將350mg(1.1mmol)酰胺衍生物加入到4ml甲醇和2ml濃鹽酸的混合物中，然后室溫攪拌1小時。將反應混合物用氨水堿化并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到240mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.88(2H，s)，7.13(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.6Hz，8.4Hz)，7.59-7.65(2H，m)，8.49(1H，d，J＝2.8Hz).制備例63-氨基-8-碘喹啉標題化合物通過與制備例3至5相同的方式從2-碘苯胺制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.85(2H，s)，7.07(1H，d，J＝2.8Hz)，7.10(1H，t，J＝7.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.2Hz，7.6Hz)，8.45(1H，d，J＝2.8Hz).制備例73-氨基-8-氰基喹啉標題化合物通過與制備例3至5相同的方式從2-氰基苯胺制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.03(2H，br s)，7.22(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.2Hz，8.4Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.2Hz，8.4Hz)，7.94(1H，dd，J＝1.2Hz，8.4Hz)，8.57(1H，d，J＝2.8Hz).制備例83-氨基-8-(甲基磺酰基)喹啉標題化合物通過與制備例3至5相同的方式制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.00(2H，s)，7.26(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(1H，t，J＝7.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.6Hz，7.2Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.2Hz，8.4Hz)，8.58(1H，d，J＝2.8Hz).制備例93-氨基-8-氯喹啉標題化合物通過與制備例3至5相同的方式制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.90(2H，s)，7.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，8.52(1H，d，J＝2.8Hz).制備例103-氨基-8-三氟甲基喹啉標題化合物通過與制備例3至5相同的方式制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.94(2H，s)，7.23(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.9 1(1H，d，J＝7.6Hz)，8.55(1H，d，J＝2.8Hz).制備例118-氯-4-乙烯基喹啉-3-甲酸乙酯向2.0g(7.4mmol)通過與制備例4相同的方式制得的4，8-二氯喹啉3-甲酸乙酯的甲苯(20ml)溶液中加入三丁基乙烯基錫(2.8ml)和四(三苯基膦)鈀(171mg)，然后在加熱回流下攪拌2小時。將反應混合物用硅藻土過濾然后濃縮。然后，將殘余物通過硅膠色譜純化得到1.92g標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，4.37(2H，d，J＝7.6Hz)，5.52(1H，d，J＝18.0Hz)，5.58(1H，d，J＝16.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝16.4，18.0Hz)，7.70(1H，t，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，8.25(1H，d，J＝8.0Hz)，9.24(1H，s).制備例123-氨基-8-氯-4-乙烯基喹啉標題化合物通過與制備例5相同的方式從4-乙烯基-8-氯喹啉-3-甲酸乙酯制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.69(1H，dd，J＝1.6，18.0Hz)，5.81(2H，s)，5.84(1H，dd，J＝1.6，11.6Hz)，6.91(1H，dd，J＝11.6，18.0Hz)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，8.60(1H，s).制備例137-氨基-2-氯喹啉-4-甲酸乙酯向25g(231mmol)間苯二胺中加入43g(231mmol)草酰乙酸二乙酯，然后在160℃下攪拌1小時。放置冷卻后，將結(jié)晶用甲醇洗滌。向結(jié)晶(3.0g，13mmol)的氯仿(30ml)溶液中加入三氯氧化磷(3.6ml)，然后加熱回流1小時。放置冷卻后，將反應混合物倒入冰水中，用1N氫氧化鈉水溶液堿化，然后過濾收集形成的結(jié)晶。將結(jié)晶用四氫呋喃洗滌并將濾液蒸發(fā)得到4.85g標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.31-1.42(3H，m)，4.34-4.46(2H，m)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.40(1H，s)，8.21(1H，d，J＝9.2Hz)制備例142-芐硫基-4-甲氧基噠嗪將843mg(21mmol，55％的油分散液)氫氧化鈉懸浮在二甲亞砜(30ml)中，用冰冷卻下向其中加入2.0ml(16.7mmol)芐硫醇，然后攪拌10分鐘。向反應混合物中加入2.5g(17.6mmol)4-甲氧基-2-氯噠嗪，然后室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。然后將殘余物通過硅膠色譜純化得到1.63g標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.98(3H，s)，4.48(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.29-7.37(2H，m)，7.41-7.44(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz).制備例152-芐硫基-4-甲酰胺吡啶向25g(159mmol)2-氯異煙酸中加入亞硫酰氯(120ml)，然后在加熱回流下攪拌3小時。放置冷卻后，將反應混合物蒸發(fā)得到殘余物。用冰冷卻下，將殘余物的四氫呋喃(200ml)溶液倒入飽和氨水(200ml)和四氫呋喃(200ml)的混合物溶液中。用冰冷卻下攪拌15分鐘后，將混合物蒸發(fā)，過濾收集形成的結(jié)晶并用水洗滌得到22.6g白色結(jié)晶。向5.13g(32mmol)上述制得的白色結(jié)晶的二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入4.2ml(36mmol)芐硫基硫醇和10g(77mmol)碳酸鉀，然后在加熱回流下攪拌3小時。向反應混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。然后將殘余物通過硅膠色譜純化。將得到的結(jié)晶用己烷洗滌得到6.3g標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.46(2H，s)，7.22-7.33(3H，m)，7.41(2H，d，J＝7.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，7.67(1H，s)，7.73(1H，s)，8.21(1H，s)，8.58(1H，d，J＝5.2Hz).制備例167-氨基-2-氯-4-甲基喹啉向27g(251mmol)間苯二胺中加入32ml(251mmol)乙酰乙酸乙酯，然后在200℃下攪拌1小時。放置冷卻后，將結(jié)晶用己烷洗滌。向9.5g(54mmol)結(jié)晶中加入15ml三氯氧化磷，然后加熱回流2小時。放置冷卻后，將反應混合物倒入冰水中并用飽和氨水溶液堿化。過濾收集形成的結(jié)晶并用水洗滌。將結(jié)晶用甲醇洗滌并將濾液蒸發(fā)得到4.85g標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.18(3H，s)，5.95(2H，s)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，6.98(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz).制備例173，4-二氫異喹啉用冰冷卻下，向26.67g(0.2mol)1，2，3，4-四氫異喹啉的二氯甲烷(300ml)溶液中于20分鐘內(nèi)加入N-溴代琥珀酰亞胺(39.2g)。攪拌40分鐘后，向反應混合物中加入30％氫氧化鈉水溶液(130ml)。將有機層用水洗滌，用10％鹽酸(200ml)萃取，然后將水層用二氯甲烷洗滌。將水層用氨水堿化，用二氯甲烷萃取。將萃取液用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。將得到的殘余物蒸餾(約16mm-Hg，120℃)得到21.5g油狀標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.66(2H，t，J＝8Hz)，3.62(2H，td，J＝2Hz，8Hz)，7.19-7.21(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，8.31(1H，t，J＝2Hz).制備例187-硝基異喹啉向濃硫酸(70ml)中加入15g硝酸鉀，然后于-15℃下在20分鐘內(nèi)加入18g(0.14mol)3，4-二氫異喹啉在濃硫酸(70ml)中的溶液。室溫攪拌1小時后，將混合物于60℃加熱40分鐘。將反應混合物倒入冰水中，將混合物用氨水堿化并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。向殘余物中加入十氫萘(100ml)、硝基苯(100ml)和鈀黑(2g)，然后在氮氣流下于200℃下加熱過夜。將反應混合物用乙酸乙酯洗滌并用2N鹽酸萃取。將水層用乙酸乙酯洗滌，然后加入氫氧化鈉水溶液。過濾收集形成的沉淀，然后用水洗滌得到14.4g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.79(1H，d，J＝5.6Hz)，8.00(1H，d，J＝9.2Hz)，8.48(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，8.75(1H，d，J＝5.6Hz)，8.96(1H，d，J＝2Hz)，9.48(1H，s).制備例194-溴-7-硝基異喹啉向1.6g(9.19mmol)7-硝基喹啉中加入1.2ml氫溴酸水溶液和3ml溴，然后于180℃下加熱5.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液依次用氫氧化鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。然后，將得到的殘余物通過硅膠柱色譜純化(用己烷-己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到500mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.36(1H，d，J＝9.2Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz，9.2Hz)，8.93(1H，s)，8.96(1H，d，J＝3.2Hz)，9.38(1H，s).制備例207-氨基-4-溴異喹啉將66mg(0.26mmol)7-硝基-4-溴異喹啉溶于1ml乙醇、2ml四氫呋喃和1ml水，向其中加入70mg鐵粉和140mg氯化按，然后于50℃下加熱3小時。向反應混合物中加入1N氯化鈉水溶液，然后用氯仿萃取。將有機層用硫酸鎂干燥然后濃縮。然后將得到的殘余物用異丙基醚結(jié)晶得到33mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.98(2H，s)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz).8.28(1H，s)，8.89(1H，s).制備例216-(4-甲苯磺?；被?異喹啉將6-氨基異喹啉(3.348g，Synthesis，733(1975))溶于吡啶(30ml)并向其中加入4-甲苯磺酰氯(5.13g)，然后室溫攪拌過夜。向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。將殘余物用乙醇重結(jié)晶得到淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(5.958g，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.28(3H，s)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，dd，J＝1.6，9.2Hz)，7.55(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝5.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.2Hz)，7.97(1H，d，J＝9.2Hz)，8.36(1H，d，J＝5.6Hz)，9.10(1H，s)，制備例221-氯-6-(4-甲苯磺?；被?異喹啉將3.0g 6-(4-甲苯磺酰基氨基)異喹啉(制備例21)溶于氯仿(100ml)并在用冰冷卻下向其中加入間氯過苯甲酸(2.57g)，然后室溫攪拌過夜。蒸除溶劑，將形成的結(jié)晶用乙醚洗滌，過濾收集然后干燥得到淺黃色結(jié)晶。將得到的結(jié)晶懸浮在氯仿(83ml)中，向其中加入三氯氧化磷(19ml)然后加熱回流5小時。冷卻后，蒸除溶劑，將殘余物用碳酸氫鈉水溶液在冰浴中堿化，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱純化得到標題化合物的粗品結(jié)晶(1.630g，49.40％)。將粗品結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶得到無色結(jié)晶狀的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.29(3H，s)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，7.76(1H，d，J＝5.6Hz)，7.77(2H，d，J＝8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝9.0Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz).制備例236-氨基-1-氯異喹啉將3.323g 1-氯-6-(4-甲苯磺?；被?異喹啉(制備例22)溶于硫酸(30ml)然后室溫攪拌過夜。將反應混合物倒在冰上，依次加入氫氧化鈉水溶液和碳酸鉀進行堿化，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑得到黃棕色結(jié)晶狀的標題化合物(1.37g，76.81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.23(2H，brs)，6.76(1H，s)，7.09(1H，d，J＝9.6Hz)，7.37(1H，d，J＝6.4Hz)，7.89(1H，d，J＝9.6Hz)，7.90(1H，d，J＝6.4Hz).制備例242-氯-1，6-萘啶將1.0g 1，6-萘啶-2-酮(J.Org.Chem.4744(1990))溶于三氯氧化磷(19ml)，然后在120℃下加熱回流2小時。冷卻后，蒸除溶劑，將殘余物用水和碳酸鉀堿化，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑得到橙色結(jié)晶狀的標題化合物(0.658g，58.45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，d，J＝6.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.80(1H，d，J＝6.0Hz)，9.29(1H，s).制備例252-氨基-1，6-萘啶在密封管內(nèi)，將2-氯-1，6-萘啶(0.628g，制備例22)和氨水(40ml)于130℃下加熱11小時。冷卻后，將反應混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱純化得到淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(0.497g，89.73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝5.8Hz)，7.97(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，d，J＝5.8Hz)，8.80(1H，s)制備例26N-(3-硝基苯乙基)鄰苯二甲酰亞胺將15g 3-硝基苯乙醇溶于四氫呋喃(225ml)，然后加入三苯基膦(26g)和鄰苯二甲酰亞胺(13.9g)。將形成的混合物用冰冷卻，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(15.5ml)。室溫攪拌1小時后，過濾收集形成的結(jié)晶，用乙醚洗滌然后干燥得到無色結(jié)晶狀的N-(3-硝基苯乙基)鄰苯二甲酰亞胺。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.12(2H，t，J＝7.4Hz)，3.98(2H，t，J＝7.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(2H，m)，7.83(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，s).制備例273-硝基苯乙胺將制備例26制得的N-(3-硝基苯乙基)鄰苯二甲酰亞胺懸浮在乙醇(150ml)中。向該混合物中加入肼(5.7ml)，然后加熱回流1小時。反應混合物曾完全溶解，但又有結(jié)晶再次析出。濾出結(jié)晶并用冷的乙醇洗滌。然后蒸除溶劑得到黃色油狀的標題化合物(5.559g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.6，8.4Hz)，7.55(1H，ddd，J＝1.2，1.6，7.6Hz)，8.08(2H，m).制備例28N-乙?；?N-(3-硝基苯乙基)胺將5.559g 3-硝基苯乙胺(制備例25)溶于吡啶(33ml)，然后在用冰冷卻下滴加乙酰氯(2.5ml)。室溫攪拌0.5小時后，將混合物再次用冰冷卻。向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑得到黃色油狀的標題化合物(6.323g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.97(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.55(2H，dt，J＝6.0，7.0Hz)，5.60(1H，brs)，7.49(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝7.2Hz)，8.07(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz).制備例29N-乙?；?N-(3-氨基苯乙基)胺將2.1g N-乙酰基-N-(3-硝基苯乙基)胺(制備例28)溶于乙醇(40ml)，然后向其中加入鐵粉(2.25g)、乙酸銨(4.3g)和水(20ml)，然后加熱回流1.5小時。濾出固體物質(zhì)并用乙醇洗滌，然后蒸除部分濾液。將殘余物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑得到黃色油狀的標題化合物(1.723g，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.94(3H，s)，2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50(2H，dt，J＝6.0，6.8Hz)，6.53(1H，s)，6.57(1H，d，J＝8.0Hz)，6.59(1H，d，J＝7.2Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz).制備例30N-乙?；?N-(3-乙氧羰基氨基苯乙基)胺將1.7g N-乙?；?N-(3-氨基苯乙基)胺(制備例29)溶于吡啶(5ml)，然后在用冰冷卻下滴加氯甲酸乙酯(1.4ml)。室溫攪拌1小時后，將混合物再次用冰冷卻。向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑得到黃色油狀的標題化合物(2.358g，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.93(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.0Hz)，3.47(2H，dt，J＝6.0，7.0Hz)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，5.57(1H，brs)，6.86(1H，d，J＝7.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29(1H，s).制備例316-乙氧羰基氨基-1-甲基-3，4-二氫異喹啉按照Heterocycles 31(2)，341(1990)中描述的方法用1.0g N-乙?；?N-(3-乙氧羰基氨基苯乙基)胺(制備例30)進行環(huán)化反應。反應結(jié)束后，將反應混合物倒在冰上，將混合物用碳酸鉀堿化然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑得到棕色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，2.23(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.4Hz)，3.55(2H，t，J＝7.4Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，7.31(1H，d，J＝6.8Hz)，7.32(1H，s)，7.34(1H，d，J＝6.8Hz).制備例326-乙氧羰基氨基-1-甲基異喹啉向6-乙氧羰基氨基-1-甲基-3，4-二氫異喹啉中加入對異丙基甲苯(100ml)和鈀碳(0.9g)，然后在氮氣氛下于195℃攪拌加熱1小時。濾除催化劑后，將反應混合物用乙醇洗滌并蒸除部分濾液。將殘余物用1N鹽酸萃取，用碳酸鉀堿化然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑得到淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(0.629g，68％，2步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.89(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，7.40(1H，d，J＝5.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝1.6Hz)，8.30(1H，d，J＝5.6Hz)，8.37(1H，s)制備例336-氨基-1-甲基異喹啉將0.629g 6-乙氧羰基氨基-1-甲基異喹啉(制備例32)和8N氫氧化鈉水溶液(6.8ml)溶于乙醇(20ml)，然后加熱回流1.5小時。將其冷卻至室溫后，向其中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑得到淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(0.311g，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.81(3H，s)，4.24(2H，brs)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.91(1H，ddd，J＝1.6，2.0，8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝5.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.6，5.6Hz)制備例34N-叔丁氧羰基-3-硝基苯乙胺將4.559g 3-硝基苯乙胺(制備例27)溶于四氫呋喃(130ml)，向其中加入三乙胺(8.4ml)和二碳酸二叔丁酯(6.6g)然后室溫攪拌2小時。蒸除溶劑，向殘余物中加入鹽水，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑得到黃色油狀標題化合物(8.789g，含有雜質(zhì))。將該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化就直接用于隨后的反應。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.53(9H，s)，2.92(2H，t，J＝7.6Hz)，3.42(2H，dt，J＝6.4，6.8Hz)，4.58(1H，brs)，7.48(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)，8.10(1H，d，J＝7.2Hz).制備例353-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-苯胺按照與制備例170相同的方式，用N-叔丁氧羰基-3-硝基苯乙胺(8.789g，含有雜質(zhì)，制備例34)制得黃色油狀的標題化合物(5.521g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.44(9H，s)，2.70(2H，t，J＝7.4Hz)，3.36(2H，brq)，4.54(1H，brs)，6.54(1H，s)，6.57(1H，d，J＝8.0Hz)，6.60(1H，d，J＝7.2Hz)，8.10(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz).制備例363-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-乙氧羰基氨基苯按照與制備例29相同的方式，用3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-苯胺(5.521g，制備例35)制得黃色油狀的標題化合物(0.320g)。該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化就直接用于隨后的反應。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(9H，s)，2.77(2H，t，J＝7.4Hz)，3.67(2H，brq)，4.22(2H，q，J＝7.4Hz)，4.55(1H，brs)，6.52(1H，brs)，6.89(1H，m)，7.24(1H，m).制備例373-乙氧羰基氨基苯乙胺鹽酸鹽將14.96g 3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-乙氧羰基氨基苯(制備例36)溶于乙醇(15ml)。用冰冷卻下，向其中加入鹽酸(15ml)，然后室溫攪拌20分鐘。再次向其中加入鹽酸(12ml)和乙醇(15ml)，然后室溫攪拌20分鐘。然后再次向其中加入鹽酸(20ml)和乙醇(30ml)并室溫攪拌30分鐘。蒸除溶劑(與甲苯共沸蒸餾)得到淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(11.99g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，2.8 2(2H，m)，2.95(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，dd， J＝7.6，8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，s)，8.05(2H，brs)，9.61(1H，s).制備例386-氨基乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉按照Chem.Pharm.Bull.42(8)，1676(1994)中描述的方法用制備例39中制得的3-乙氧羰基氨基苯乙胺鹽酸鹽(4.7g)制得黃色油狀的標題化合物(4.226g，含有雜質(zhì))。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.68(1H，brs)，2.83(3H，m)，3.73(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，6.77(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，brs).制備例396-乙氧羰基氨基異喹啉向10g 6-氨基乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉(制備例38)中加入對異丙基甲苯(100ml)和鈀碳(0.9g)，然后在氮氣氛下于195℃攪拌加熱1小時。濾出結(jié)晶并用乙醇洗滌，然后將濾液蒸發(fā)。將得到的結(jié)晶用乙醚洗滌然后干燥。蒸除溶劑得到淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(6.51g，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，3.74(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，6.70(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝6.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，brs)，8.46(1H，d，J＝6.0Hz)，9.13(1H，s).制備例406-乙氧羰基氨基異喹啉-N-氧化物按照與制備例22相同的方式，用6-乙氧羰基氨基異喹啉(250mg，制備例39)制得淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(293mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝7.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝2.0，7.2Hz)，8.79(1H，s)，8.46(1H，d，J＝6.0Hz)，9.13(1H，s).制備例411-氯-6-乙氧羰基氨基異喹啉按照與制備例22相同的方式，用6-乙氧羰基氨基異喹啉-N-氧化物(250mg)制得淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(173mg，60％，2步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，7.36(1H，brs)，7.50(1H，d，J＝5.6Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，8.11(1H，m)，8.19(1H，d，J＝5.6Hz)，8.22(1H，d，J＝9.2Hz).制備例421-甲氧基-6-甲氧羰基氨基異喹啉將2.27g 1-氯-6-乙氧羰基氨基異喹啉(制備例41)溶于二甲亞砜(45ml)。向混合物中加入28％的甲醇鈉溶液(8.7ml)，然后在110℃下攪拌加熱1.5小時。冷卻至室溫后，向其中加入飽和氯化銨水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑得到棕色油狀的標題化合物(1.75g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.74(3H，s)，4.03(3H，s)，7.05(1H，d，J＝5.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz)，7.86(1H，d，J＝5.8Hz)，7.90(1H，brs)，8.06(1H，d，J＝9.2Hz)，8.08(1H，brs).制備例436-氨基-1-甲氧基異喹啉按照與制備例41相同的方式制得淺棕色結(jié)晶狀的標題化合物(1.04g，99％)，所不同的是使用1-甲氧基-6-甲氧羰基氨基異喹啉(1.75g，制備例42)并用甲醇作為溶劑。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.07(3H，s)，4.07(2H，brs)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝6.0Hz)，7.84(1H，d，J＝6.0Hz)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz).制備例44N-丙炔基-(3-硝基苯乙基)胺按照與制備例28相同的方式，用3-硝基苯乙胺(3.0g，制備例27)和丙酰氯(2.5ml)制得黃色油狀的標題化合物(3.070g，77％，含有雜質(zhì))。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，2.19(2H，q，J＝7.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.8Hz)，3.56(2H，dt，J＝6.4，6.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.6，8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，8.07(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz).制備例45N-丙炔基-(3-氨基苯乙基)胺按照與制備例29相同的方式用N-丙炔基-(3-硝基苯乙基)胺(3.070g，制備例44)進行反應。將得到的殘余物通過硅膠柱純化得到淺黃色油狀的標題化合物(0.857g，32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，2.19(2H，q，J＝7.6Hz)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz)，3.49(2H，dt，J＝6.0，6.8Hz)，5.56(1H，brs)，6.52(1H，s)，6.56(1H，d，J＝7.6Hz)，6.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz).制備例46N-丙炔基-(3-乙氧羰基氨基苯乙基)胺按照與制備例30相同的方式用N-丙炔基-(3-氨基苯乙基)胺(0.857g，制備例44)進行反應。將得到的殘余物通過硅膠柱純化得到淺色油狀的標題化合物(0.747g，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.16(2H，q，J＝7.6Hz)，2.78(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50(2H，dt，J＝6.0，6.8Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，6.67(1H，brs)，6.87(1H，d，J＝6.8Hz)，7.00(1H，brs)，7.22(1H，dd，J＝6.8，8.4Hz)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，s).制備例476-乙氧羰基氨基-1-乙基異喹啉用N-丙炔基-(3-乙氧羰基氨基苯乙基)胺(0.747g，制備例46)重復制備例31和32的方法，得到棕色結(jié)晶狀的6-乙氧羰基氨基-1-乙基-3，4-二羥基異喹啉，然后得到黃色油狀的標題化合物(0.516g，75％，2步)。
中間體和標題化合物的數(shù)據(jù)如下。
6-乙氧羰基氨基-1-乙基-3，4-二羥基異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.66(2H，t，J＝7.4Hz)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，3.64(2H，t，J＝7.4Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，s).
6-乙氧羰基氨基-1-乙基異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.41(3H，t，J＝7.6Hz)，3.27(2H，q，J＝7.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，7.40(1H，d，J＝6.0Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.89(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，J＝6.0Hz).制備例486-氨基-1-乙基異喹啉按照與制備例33相同的方式，6-乙氧羰基氨基-1-乙基異喹啉(0.516g，制備例47)制得淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(0.320g，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，3.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.20(2H，brs)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝6.0Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，d，J＝6.0Hz).制備例491-甲氧基-4-(3-硝基苯基)丙-1-烯將甲氧基甲基氯化鏻(31.1g)懸浮在四氫呋喃(200ml)中，然后在用冰冷卻下向其中加入叔丁醇鉀(10.2g)。當反應混合物變紅時，用移液管向其中分批加入3-硝基苯乙酮(10g)的四氫呋喃(100ml)溶液。室溫攪拌2.5小時后，在用冰冷卻下向其中加入飽和氯化銨水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取，然后將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。將得到的殘余物通過硅膠柱純化得到黃色油狀的標題化合物(8.010g)。制備例502-(3-硝基苯基)丙醛向1-甲氧基-4-(3-硝基苯基)丙-1-烯(8.010g)中加入2N鹽酸(150ml)，然后于80℃下攪拌加熱4小時。然后向其中加入鹽酸(5ml)并加熱回流2.5小時。冷卻后，將反應混合物用氫氧化鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑，得到黃色油狀的標題化合物(7.531g)。制備例512-(3-硝基苯基)丙-1-醇將7.531g 2-(3-硝基苯基)丙醛溶于乙醇(100ml)。用冰冷卻下，向其中加入硼氫化鈉(1.9g)，然后室溫攪拌1小時。向混合物中加入鹽水，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。將得到的殘余物通過硅膠柱純化得到棕色油狀的標題化合物(6.275g，57.19％，3步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.51(1H，brs)，3.09(1H，tq，J＝6.8，6.8Hz)，3.78(2H，d，J＝6.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，8.4Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.2，1.6，7.6Hz)，8.10(1H，ddd，J＝1.2，2.4，8.4Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.6，2.4Hz).制備例522-(3-硝基苯基)丙基胺通過與制備例26和27相同的方法，用2-(3-硝基苯基)丙-1-醇(1.908g，制備例51)制得黃色油狀的標題化合物。制備例531-叔丁氧羰基氨基-2-(3-硝基苯基)丙烷用制備例52中得到的2-(3-硝基苯基)丙基胺進行與制備例35相同的反應。將得到的殘余物通過硅膠柱純化得到黃色油狀的標題化合物(2.626g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.31(3H，d，J＝6.8Hz)，1.40(9H，s)，3.10(1H，m)，3.26(1H，m)，3.38(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝7.6，8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，8.08(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz).制備例542-(3-氨基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基丙烷通過制備例29的方法，用以上制備的1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-硝基苯基)丙烷(2.626g)制得黃色油狀的標題化合物。制備例551-叔丁氧羰基氨基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)丙烷用以上制備的2-(3-氨基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基丙烷進行與制備例30相同的反應。將得到的殘余物通過硅膠柱純化得到棕色油狀的標題化合物(2.960g，77.56％，3步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(3H，d，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41(9H，s)，2.90(1H，m)，3.18(1H，ddd，J＝4.2，7.6，9.2Hz)，3.39(1H，m)，4.42(2H，q，J＝7.6Hz)，4.45(1H，brs)，6.87(1H，brs)，6.94(1H，m)，7.22(3H，m)，制備例566-乙氧羰基氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉通過制備例38和39的方法，用1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)丙烷(2.960g，制備例55)制得黃色固體狀的標題化合物(2.967g，粗品)。制備例576-乙氧羰基氨基-4-甲基異喹啉通過與制備例40相同的反應，用以上制備的6-乙氧羰基氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.967g，粗品)制得淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(2.061g，粗品)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.59(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，s)，8.32(1H，s)，9.00(1H，s).制備例586-氨基-4-甲基異喹啉將以上制備的6-乙氧羰基氨基-4-甲基異喹啉(2.061g，粗品)按照與制備例30相同的方式進行反應。將得到的結(jié)晶用乙醚洗滌，然后干燥得到淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(0.403g，27.57％，4步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.48(3H，s)，4.18(2H，brs)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，8.86(1H，s).制備例592-(3-硝基苯基)丁-1-醇通過制備例52至55的方法，用3-硝基苯基乙基酮(10g)制得黃色油狀的標題化合物(5.456g，50.08％，3步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.63(1H，m)，1.85(1H，m)，3.24(1H，m)，3.83(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，s)，8.13(1H，d，J＝7.2Hz).制備例602-(3-硝基苯基)丁基胺通過制備例26和27的方法，用2-(3-硝基苯基)丁-1-醇(5.456g，制備例59)制得黃色油狀的標題化合物(5.247g)。制備例611-叔丁氧羰基氨基-2-(3-硝基苯基)丁烷然后，將以上制備的2-(3-硝基苯基)丁基胺(5.247g)通過與制備例27相同的方式進行反應。將得到的殘余物通過硅膠柱純化得到淺黃色油狀的標題化合物(7.679g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.39(9H，s)，1.63(1H，m)，1.79(1H，m)，2.84(1H，m)，3.21(1H，m)，3.52(1H，m)，4.42(1H，brs)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)，7.52(1H，dd，J＝6.8，7.6Hz)，8.04(1H，s)，8.10(1H，d，J＝6.8Hz).制備例622-(3-氨基苯基)-1-叔丁氧羰基氨基丁烷通過制備例29的方法，用1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-硝基苯基)丁烷(7.679g)制得黃色油狀的標題化合物(6.311g，85.40％，4步)。制備例631-叔丁氧羰基氨基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)丁烷然后將以上制備的化合物通過與制備例30相同的方式進行處理得到橙色固體狀的標題化合物(8.230g，粗品)。
1H-NMR(CDC13)δ(ppm)0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40(9H，s)，1.55(1H，m)，1.68(1H，m)，2.63(1H，m)，3.14(1H，ddd，J＝4.8，8.8，13.6Hz)，3.52(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.38(1H，brs)，6.63(1H，brs)，6.87(1H，m)，7.23(3H，m).制備例646-乙氧羰基氨基-4-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉通過制備例38和39的方法，用1-叔丁氧羰基氨基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)丁烷(8.230g，粗品，制備例63)制得棕色油狀的標題化合物。制備例656-乙氧羰基氨基-4-乙基-異喹啉將以上制備的6-乙氧羰基氨基-4-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.0g)按照與制備例40相同的方式進行反應。將得到的粗品結(jié)晶用乙醇-乙醚洗滌，然后干燥得到橙色結(jié)晶狀的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.91(2H，q，J＝7.2Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，s)，8.27(1H，s)，8.98(1H，s)，10.12(1H，s).制備例666-氨基-4-乙基-異喹啉將以上制備的6-乙氧羰基氨基-4-乙基-異喹啉按照與制備例30相同的方式進行反應。將得到的殘余物通過NH-硅膠柱純化，將得到的粗品結(jié)晶用乙醚洗滌然后干燥得到橙色結(jié)晶狀的標題化合物(0.637g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，q，J＝7.6Hz)，4.17(2H，brs).
6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，s)，8.86(1H，s).制備例67甲基-(3-硝基芐基)丙二酸二乙酯將鈉(0.7g)溶于乙醇(45ml)，向其中加入甲基丙二酸二乙酯(5.26ml)和3-硝基芐基氯(5g)，然后加熱回流2小時。將反應混合物用冰冷卻，向其中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑得到淺黃色油狀的標題化合物(9.724g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(6H，t，J＝7.2Hz)，1.37(3H，s)，3.32(2H，s)，4.21(4H，q，J＝7.2Hz)，7.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，8.03(1H，s)，8.11(1H，d，J＝7.6Hz).制備例681-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酸乙酯將以上制備的甲基-(3-硝基芐基)丙二酸二乙酯(9.724g)溶于二甲亞砜(30ml)，向其中加入水(0.54ml)和氯化鋰(2.54g)，然后于190℃下加熱回流3.5小時。冷卻后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑得到棕色油狀的標題化合物(5.071g，73.35％，2步)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，2.79(2H，m)，3.10(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.6，8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，8.06(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz).制備例691-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酸將5.071g 1-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酸乙酯(制備例68)溶于乙醇(50ml)，向其中加入5N氫氧化鈉水溶液(43ml)，然后加熱回流2.5小時。冷卻后，向其中加入乙醚和水以分離水層。將有機層用鹽水萃取。將水層合并，用稀鹽酸酸化然后用乙醚萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。將得到的殘余物通過硅膠柱純化得到紅色油狀的標題化合物(2.918g，65.27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，2.83(2H，s)，3.16(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz)，7.54(1H，d，J＝7.2Hz)，8.08(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz).制備例70N-Boc-1-甲基-2-(3-硝基苯基)乙基胺將2.918g 1-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酸(制備例69)溶于叔丁醇(36ml)，向其中加入三乙胺(4.09ml)和二苯基磷?；B氮化物，然后加熱回流2.5小時。放置冷卻后，蒸除溶劑。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑。將得到的殘余物通過硅膠柱純化得到黃色結(jié)晶狀的標題化合物(2.117g，54.14％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，2.82(1H，m)，2.92(1H，m)，3.94(1H，brs)，7.47(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz)，7.54(1H，d，J＝7.2Hz)，8.05(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz).制備例71N-Boc-2-(3-氨基苯基)-1-甲基乙基胺將N-Boc-1-甲基-2-(3-氨基苯基)-1-甲基乙基胺(2.117g，制備例70)按照與制備例29相同的方式進行反應。萃取后，將得到的殘余物通過硅膠柱純化得到黃色油狀的標題化合物(0.976g，51.63％)。制備例72N-Boc-1-甲基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)乙基胺通過制備例30的方法用N-Boc-2-(3-氨基苯基)-1-甲基乙基胺(0.976g)制得黃色油狀的標題化合物(1.173g，粗品)。所得到的化合物不經(jīng)進一步的純化就直接用于隨后的反應。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(9H，s)，2.62(1H，dd，J＝6.8Hz，13.2Hz)，2.82(1H，m)，3.88(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.38(1H，m)，6.56(1H，m)，6.89(1H，d，J＝6.8Hz)，7.18(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝6.8，8.0Hz)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz).制備例732-(3-乙氧羰基氨基苯基)-1-甲基乙基胺鹽酸鹽將1.173g N-Boc-1-甲基-2-(3-乙氧羰基氨基苯基)乙基胺(粗品)溶于乙醇(5ml)，向其中加入鹽酸(5ml)然后室溫攪拌1.5小時。然后，再次向其中加入鹽酸(2.5ml)并室溫攪拌2小時。蒸除溶劑得到黃色油狀的標題化合物(1.148g，粗品)。所得到的化合物不經(jīng)進一步的純化就直接用于隨后的反應。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，2.55(1H，m)，2.95(1H，m)，3.32(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，6.84(1H，d，J＝7.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，7.29(1H，d，J＝7.2Hz)，7.35(1H，s)，8.00(1H，brs)，9.60(1H，s).制備例746-乙氧羰基氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉按照Chem.Pharm.Bull.42(8)，1676(1994)中描述的方法用2-(3-乙氧羰基氨基苯基)-1-甲基乙基胺鹽酸鹽(1.148g，制備例73)進行反應并將產(chǎn)物通過NH-硅膠柱進行純化得到標題化合物(0.441g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(3H，d，J＝6.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.48(1H，dd，J＝10.0Hz，16.4Hz)，2.75(1H，dd，J＝3.6Hz，16.4Hz)，3.01(1H，m)，4.03(2H，brq)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，6.66(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，s).制備例756-乙氧羰基氨基-3-甲基異喹啉按照制備例39的方法，用以上制備的6-乙氧羰基氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.441g)制得標題化合物(0.356g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.67(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，7.08(1H，brs)，7.39(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.40(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，brs)，9.05(1H，s).制備例766-氨基-3-甲基異喹啉將以上制備的6-乙氧羰基氨基-3-甲基異喹啉(0.356g)按照與制備例33相同的方式進行反應得到粗品結(jié)晶(0.182g)。將結(jié)晶用乙醚洗滌然后干燥得到淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(93mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.63(3H，s)，4.14(2H，brs)，6.77(1H，d，J＝2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.18(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，8.9實施例1N-(8-溴喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺將3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)溶于吡啶(5ml)，向其中加入3-吡啶磺酰氯(254mg)，然后室溫攪拌30分鐘。反應結(jié)束后，將反應混合物倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂干燥然后濃縮。將得到的粗品結(jié)晶用乙酸乙酯和IPA洗滌，得到標題化合物(270mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52-7.60(1H，m)，7.99-8.03(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，8.18-8.22(1H，m)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.6Hz，4.8Hz)，8.98(1H，d，J＝2.4Hz)，11.23(1H，brs).實施例2N-(5-溴喹啉-2-基)-5-甲基-3-吡啶磺酰胺通過實施例1的方法用2-氨基-5-溴喹啉(制備例1)和5-甲基-3-吡啶磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.37(3H，s)，7.58-7.72(4H，m)，8.11(1H，brs)，8.37(1H，d，J＝9.6Hz)，8.59(1H，d，J＝1.2Hz)，8.86(1H，brs).實施例36-氨基-N-(8-溴喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和6-氨基-3-吡啶磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.40(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，brs)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.96-7.99(2H，m)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，8.70(1H，d，J＝2.4Hz)，10.73(1H，brs).實施例4N-(8-溴喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和4-氰基苯磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.96-8.07(7H，m)，8.70(1H，d，J＝2.4Hz)，11.27(1H，brs).實施例56-氯-N-(8-溴喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和6-氯-3-吡啶磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99-8.03(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.4Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，8.83(1H，d，J＝2.4Hz)，10.73(1H，brs).實施例6N-(8-溴喹啉-3-基)-4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和4-(N-乙基氨磺?；?苯磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，2.69-2.76(2H，m)，7.45(1H，t，J＝8.4Hz)，7.75(1H，t，J＝5.6Hz)，7.90-8.04(7H，m)，8.70(1H，d，J＝2.8Hz)，11.18(1H，brs).實施例7N-(8-溴喹啉-3-基)-5-氰基-2-吡啶磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和5-氰基-3-吡啶磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，8.57(1H，dd，J＝2.0Hz，8.4Hz)，8.79(1H，d，J＝2.4Hz)，9.14(1H，d，J＝2.0Hz)，11.49(1H，brs).實施例8N-(8-氰基喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-氰基喹啉(制備例7)和3-吡啶磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.59(1H，dd，J＝4.8Hz，8.0Hz)，7.70(1H，t，J＝8.0Hz)，8.21-8.25(3H，m)，8.33(1H，d，J＝8.0Hz)，8.77-8.79(2H，m)，9.01(1H，d，J＝2.8Hz)，11.34(1H，brs).實施例9N-(8-氰基喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-氰基喹啉(制備例7)和4-氰基苯磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.71(1H，t，J＝8.0Hz)，7.96-8.07(4H，m)，8.18(1H，d，J＝2.8Hz)，8.24(1H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，d，J＝8.0Hz)，8.78(1H，d，J＝2.8Hz)，11.37(1H，brs).實施例10N-(5-溴喹啉-2-基)-3-吡啶磺酰胺通過實施例1的方法用2-氨基-5-溴喹啉(制備例1)和3-吡啶磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.57-7.61(3H，m)，7.70-7.72(2H，m)，8.28(1H，br)，8.38(1H，d，J＝9.6Hz)，8.75(1H，dd，J＝1.2Hz，4.8Hz)，9.07(1H，br).實施例11N-(8-溴喹啉-3-基)-5-二氫化茚磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和5-二氫化茚磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.92-2.01(2H，m)，2.81-2.86(4H，m)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，7.70(1H，d，J＝1.6Hz)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，10.93(1H，brs).實施例12N-(8-碘喹啉-3-基)-N*-乙?；?5-二氫吲哚磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-碘喹啉(制備例6)和N-乙?；?6-二氫吲哚磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.11(3H，s)，3.11(2H，t，J＝8.4Hz)，4.06(2H，t，J＝8.4Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65-7.68(2H，m)，7.93-7.96(2H，m)，8.05(1H，d，J＝9.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.2Hz，7.6Hz)，8.64(1H，d，
J＝2.4Hz)，10.87(1H，brs).實施例13N-(8-溴喹啉-3-基)-3-喹啉磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和3-喹啉磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.70-7.74(1H，m)，7.90-8.00(3H，m)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝0.8Hz，8.4Hz)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz)，9.00-9.01(1H，m)，9.19(1H，d，J＝2.4Hz)，11.31(1H，brs).實施例14N-(8-溴喹啉-3-基)-N*-乙?；?1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和N-乙?；?1，2，3，4-四氫喹啉-6-磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.86-2.01(2H，m)，2.77(2H，t，J＝6.4Hz)，3.65-3.76(2H，m)，實施例15N-(8-碘喹啉-3-基)-4-異喹啉磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-碘喹啉(制備例6)和4-異喹啉磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.26(1H，t，J＝8.0Hz)，7.82-7.86(1H，m)，7.93-7.95(1H，m)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02-8.06(1H，m)，8.19(1H，dd，J＝1.2Hz，7.6Hz)，8.27(1H，d，J＝8.4Hz)，8.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.67(1H，d，J＝8.4Hz)，9.12(1H，s)，9.52(1H，s)，11.57(1H，brs).實施例164-氰基-N-(8-碘喹啉-3-基)-苯磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-碘喹啉(制備例6)和4-氰基苯磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.96-8.04(6H，m)，8.26(1H，dd，J＝1.2Hz，7.2Hz)，8.65(1H，d，J＝2.8Hz)，11.24(1H，brs).實施例17N-(8-碘喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺通過實施例1的方法用3-氨基-8-碘喹啉(制備例6)和3-吡啶磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57-7.60(1H，m)，7.99(1H，d，J＝1.2Hz，8.4Hz)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，8.18-8.21(1H，m)，8.26(1H，dd，1.2Hz，7.2Hz)，8.66(1H，d，J＝2.8Hz)，8.77(1H，dd，J＝1.6Hz，4.8Hz)，8.98(1H，d，J＝2.8Hz)，11.20(1H，brs).實施例18N-(5-溴喹啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺通過實施例1的方法用2-氨基-5-溴喹啉(制備例1)和4-氰基苯磺酰氯制得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.57-7.73(4H，m)，8.00-8.08(4H，m)，8.38(1H，d，J＝8.8Hz).實施例19N-(8-溴喹啉-3-基)-6-乙基-3-吡啶磺酰胺將吡啶(0.5ml)和6-乙基-3-吡啶磺酰氯(30ml)的二氯甲烷(0.5ml)溶液于0℃下加入到3-氨基-8-溴喹啉(18mg，制備例5)中。室溫攪拌30分鐘后，向其中加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液通過制備型TLC純化(己烷-乙酸乙酯＝1∶1)得到標題化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.50Hz)，7.34-7.98(5H，m)，8.19(1H，d，J＝3.3Hz)，8.54(1H，s)，8.83(1H，d，J＝3.3Hz).實施例204-氯-N-(5-氯喹啉-2-基)-苯磺酰胺將吡啶(1ml)和4-氯苯磺酰氯(255mg)于室溫下加入到2-氨基-5-氯喹啉(119mg，制備例2)中。室溫攪拌3天后，向其中加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥然后濃縮。然后，將得到的固體用甲醇洗滌得到標題化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.96(1H，d，J＝9.7Hz)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.54(1H，t，J＝8.4Hz)，7.94(2H，d，J＝6.3Hz)，8.29(1H，d，J＝9.7Hz).實施例21N-(8-氯喹啉-3-基)-6-乙基-3-吡啶磺酰胺標題化合物通過實施例1的方法從3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和6-乙基-3-吡啶磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(3H，t，J＝8.3Hz)，2.86(2H，q，J＝8.3Hz)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.0Hz，2.1Hz)，8.18(1H，d，J＝2.5Hz)，8.67(1H，d，J＝2.5Hz)，8.93(1H，d，J＝2.1Hz).實施例22N-(5-氯喹啉-2-基)-6-乙基-3-吡啶磺酰胺標題化合物通過實施例1的方法從2-氨基-5-氯喹啉(制備例2)和6-乙基-3-吡啶磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t，J＝8.3Hz)，2.89(2H，q，J＝8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝9.4Hz)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，t，J＝8.0Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.0Hz，2.6Hz)，8.30(1H，d，J＝9.4Hz)，9.10(1H，d，J＝2.6Hz).實施例23N-(8-氯喹啉-3-基)-苯磺酰胺標題化合物通過實施例1的方法從3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.30-7.48(6H，m)，7.84(2H，d，J＝7.4Hz)，8.11(1H，d，J＝3.1Hz)，8.66(1H，d，J＝3.1Hz).實施例244-氰基-N-(5-氯喹啉-2-基)-苯磺酰胺標題化合物通過實施例1的方法從3-氨基-8-溴喹啉(制備例2)和4-氰基苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.96(1H，d，J＝9.5Hz)，7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，7.45(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，t，J＝8.7Hz)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，8.10(2H，d，J＝8.9Hz)，8.33(1H，d，J＝9.5Hz).實施例25N-(5-氯喹啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺標題化合物通過實施例1的方法從2-氨基-5-氯喹啉(制備例2)和4-甲苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.41(3H，s)，6.98(1H，d，J＝9.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝7.9Hz)，7.53(1H，t，J＝7.9Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，8.26(1H，d，J＝9.3Hz).實施例26N-(5-氯喹啉-2-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺標題化合物通過實施例1的方法從2-氨基-5-氯喹啉(制備例2)和4-氨磺?；交酋Ｂ戎频?。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.42-7.49(3H，m，)，7.58(1H，t，J＝8.0Hz)，8.00-8.12(4H，m，)，8.39(1H，d，J＝9.3Hz).實施例27N-(5-溴喹啉-2-基)-4-(N-乙基氨磺?；?苯磺酰胺標題化合物通過實施例1的方法從2-氨基-5-氯喹啉(制備例2)和4-(N-乙基氨磺?；?苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，3.01-3.09(2H，m)，7.08(1H，d，J＝9.5Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.6Hz，1.3Hz)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.6Hz，1.3Hz)，7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，8.10(2H，d，J＝8.7Hz)，8.31(1H，d，J＝9.5Hz).實施例283-氰基-N-(8-氯喹啉-3-基)-苯磺酰胺標題化合物通過實施例1的方法從3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和3-氰基苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.52(1H，t，J＝7.9Hz)，7.59(1H，t，J＝7.9Hz)，7.72-7.86(3H，m，)，8.00(1H，d，J＝7.9Hz)，8.13(1H，d，J＝3.2Hz)，8.16(1H，s，)，8.64(1H，d，J＝3.2Hz).實施例29N-(8-氯喹啉-3-基)-3-甲基苯磺酰胺標題化合物通過實施例1的方法從3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和3-甲苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.35(3H，s)，7.16-7.79(7H，m)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.7Hz).實施例30N-(8-氯喹啉-3-基)-3-氨磺?；交酋０窐祟}化合物通過實施例1的方法從3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和3-氨磺酰基苯磺酰氯制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58-7.78(2H，m，)，8.00(1H，d，J＝7.6Hz)，8.04(1H，d，J＝7.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)8.47(1H，s)，8.59(1H，d，J＝2.8Hz).實施例31N-(8-甲基喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺通過與實施例1相同的方式制得白色結(jié)晶(562mg)，所不同的是使用1.02g(5.2mmol)7-氨基-2-氯-4-甲基喹啉(制備例16)和0.9g(5.2mmol)3-吡啶磺酰氯。向102mg(0.29mmol)白色結(jié)晶中加入甲醇(4ml)、四氫呋喃(4ml)和10％的鈀碳(5mg)，然后在氫氣氛下攪拌6小時。將反應混合物用硅藻土過濾然后蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯洗滌得到65mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.82(3H，s)，7.64-7.66(2H，m)，7.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.03(1H，s)，8.30-8.35(2H，m)，8.82(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)，9.00(1H，d，J＝5.2Hz)，9.11(1H，d，J＝2.0Hz).實施例32N-(8-甲基喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺通過與實施例1相同的方式制得白色結(jié)晶(358mg)，所不同的是使用305mg(1.58mmol)7-氨基-2-氯-4-甲基喹啉(制備例16)和0.48g(2.4mmol)4-氰基苯磺酰氯。向白色結(jié)晶(140mg，0.38mmol)中加入乙酸(6ml)、水(2ml)和鋅(122mg)，然后在60℃下攪拌15分鐘。將反應混合物用硅藻土過濾，然后向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。然后將殘余物通過硅膠色譜純化得到82mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.60(3H，s)，7.26(1H，dd，J＝1.2，4.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，7.97-8.06(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，8.66(1H，d，J＝4.4Hz)，11.06(1H，s).實施例33N-(6-氯-8-氰基喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺通過與實施例1相同的方式制得白色結(jié)晶(764mg)，所不同的是使用3.0g(13mmol)7-氨基-2-氯喹啉-4-甲酸乙酯(制備例13)和2.3g(13mmol)3-吡啶磺酰氯。向108mg(0.28mmol)所得結(jié)晶的乙醇(6ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(0.5ml)，然后攪拌過夜。向反應混合物中加入1N鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到殘余物。用冰冷卻下，向殘余物的四氫呋喃(10ml)溶液中加入草酰氯(0.04ml)和1滴二甲基甲酰胺，然后室溫攪拌30分鐘。30分鐘后，向其中加入飽和氯化銨水溶液(5ml)，然后繼續(xù)攪拌10分鐘。向反應混合物中加入鹽水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂干燥然后濃縮得到殘余物。用冰冷卻下，向殘余物的四氫呋喃(6ml)溶液中加入吡啶(0.06ml)和三氟乙酸酐(0.05ml)，然后室溫攪拌30分鐘。向反應混合物中加入鹽水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂干燥然后濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化得到37mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.62-7.66(1H，m)，7.68-7.72(2H，m)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，s)，8.26-8.29(1H，m)，8.81(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.04(1H，d，J＝2.4Hz).實施例34N-(8-氯喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺標題化合物(58mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用38mg(0.21mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和43mg(0.21mmol)4-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.84(1H，d，J＝7.6Hz)，7.95(1H，t，J＝7.6Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(2H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.8Hz)，8.73(1H，d，J＝2.8Hz)，11.39(1H，s).實施例35N-(8-氯喹啉-3-基)-4-(N-乙基氨磺?；?苯磺酰胺標題化合物(36mg)通過與實施例1相同的方式制得，所不同的是使用36mg(0.19mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和52mg(0.19mmol)4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，2.78-2.71(2H，m)，7.54(1H，t，J＝7.6Hz)，7.77(1H，t，J＝6.0Hz)，7.83(1H，t，J＝7.6Hz)，7.92-7.95(1H，m)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.73(1H，d，J＝2.4Hz)，11.20(1H，s).實施例36N-(8-氯喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺標題化合物(29mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用33mg(0.19mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和33mg(0.19mmol)3-吡啶磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.54(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19-8.26(1H，m)，8.72(1H，d，J＝2.8Hz)，8.77(1H，d，J＝1.6，4.8Hz)，9.00(1H，d，J＝2.8Hz)，11.46(1H，s).實施例37N-(8-氯喹啉-3-基)-5-乙基氨磺酰基-2-吡啶磺酰胺標題化合物(10mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用30mg(0.1 7mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和95mg(0.34mmol)5-乙基氨磺?；?2-氯磺?；拎ぁ?br> 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.88(3H，t，J＝7.6Hz)，2.79-2.86(2H，m)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.85(1H，t，J＝7.6Hz)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.00(1H，t，J＝6.4Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.27(1H，d，J＝8.0Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4，8.0Hz)，8.84(1H，d，J＝2.8Hz)，9.04(1H，d，J＝2.4Hz)，11.47(1H，s).實施例38N-(8-三氟甲基喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺標題化合物(59mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用35mg(0.17mmol)3-氨基-8-三氟甲基喹啉(制備例10)和37mg(0.18mmol)4-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.71(1H，t，J＝7.6Hz)，8.03-8.09(5H，m)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.78(1H，d，J＝2.4Hz)，11.72(1H，s).實施例39N-(8-三氟甲基喹啉-3-基)-4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰胺標題化合物(60mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用35mg(0.17mmol)3-氨基-8-三氟甲基喹啉(制備例10)和56mg(0.20mmol)4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，2.71-2.78(2H，m)，7.69(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，t，J＝5.6Hz)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04-8.07(3H，m)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.25(1H，d，J＝8.0Hz)，8.75(1H，d，J＝2.8Hz)，11.28(1H，s).實施例40N-(8-三氟甲基喹啉-3-基)-3-吡啶磺酰胺標題化合物(71mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用45mg(0.21mmol)3-氨基-8-三氟甲基喹啉(制備例10)和45mg(0.25mmol)3-吡啶磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.59-7.63(1H，m)，7.70(1H，t，J＝7.6Hz)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz)，8.20(1H，d，J＝2.8Hz)，8.23-8.24(1H，m)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.76(1H，d，J＝2.8Hz)，8.79(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.03(1H，d，J＝2.0Hz)，11.64(1H，s).實施例41N-(8-氯喹啉-3-基)-1，2，3，4-四氫-6-萘磺酰胺標題化合物(46mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用33mg(0.19mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和73mg(0.22mmol)6-氯磺?；?1，2，3，4-四氫萘。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.68(4H，br)，2.71(4H，br)，7.20(1H，t，J＝8.4Hz)，7.52(1H，t，J＝7.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.73(1H，d，J＝2.4Hz)，10.94(1H，s).實施例42N-(8-氯喹啉-3-基)-2，3-二氫-5-苯并呋喃磺酰胺標題化合物(57mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用30mg(0.17mmol)3-氨基-8-氯喹啉(制備例9)和44mg(0.20mmol)5-氯磺?；?2，3-二氫苯并呋喃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.19(2H，t，J＝8.8Hz)，4.58(2H，t，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝1.6Hz)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92(1H，d，J＝7.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)，8.73(1H，d，J＝2.4Hz)，10.85(1H，s).實施例43N-(8-氯-4-乙烯基喹啉-3-基)-4-氰基苯磺酰胺標題化合物(15mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用30mg(0.15mmol)3-氨基-4-乙烯基-8-氯喹啉(制備例12)和36mg(0.18mmol)4-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.29(1H，d，J＝17.6Hz)，5.59(1H，d，J＝11.6Hz)，6.75(1H，dd，J＝11.6，17.6Hz)，7.59(1H，t，J＝8.0Hz)，7.80(2H，dd，J＝8.8Hz)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00-8.04(3H，m)，8.74(1H，s)，10.58(1H，s).實施例44N-(8-三氟甲基喹啉-3-基)-5-(N-乙酰基二氫吲哚)磺酰胺標題化合物(186mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用109mg(0.51mmol)3-氨基-8-三氟甲基喹啉(制備例10)和200mg(0.77mmol)5-氯磺?；?N-乙?；溥胚帷?br> 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.13(3H，s)，3.14(2H，t，J＝8.0Hz)，4.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.67(1H，t，J＝8.4Hz)，7.69-7.73(2H，m)，8.01(1H，d，J＝7.2Hz)，8.07-8.09(2H，m)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，8.73(1H，d，J＝2.8Hz)，10.98(1H，s).實施例45N-(8-溴喹啉-3-基)-2-甲硫基-5-吡啶磺酰胺通過與實施例1相同的方式制得白色結(jié)晶(197mg，0.556mmol)，所不同的是使用100mg(0.56mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和142mg(0.67mmol)2-氯-5-吡啶磺酰氯。向該結(jié)晶(60mg，0.17mmol)中加入二甲基甲酰胺(1ml)、吡啶(1ml)和硫代甲醇鈉(111mg，1.6mmol)，然后室溫攪拌3小時。向反應混合物中加入鹽水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂干燥然后濃縮。將得到的殘余物通過硅膠色譜純化得到62mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.33(3H，s)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝6.8Hz)，7.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.0Hz)，8.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.82(1H，d，J＝2.0Hz)，11.16(1H，s).實施例46N-(8-溴喹啉-3-基)-4-(2-甲基磺?；一?苯磺酰胺標題化合物(55mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用30mg(0.13mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和57mg(0.20mmol)4-(2-甲基磺?；一?苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.92(3H，s)，3.00-3.05(2H，m)，3.37-3.44(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.99(1H，d，J＝7.6Hz)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，11.02(1H，s).實施例47N-(8-溴喹啉-3-基)-4-氧雜-7-苯并二氫苯并噻喃磺酰胺標題化合物(99mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用51mg(0.23mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和86mg(0.34mmol)7-氯磺酰基-4-氧雜-苯并二氫苯并噻喃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.18(2H，t，J＝8.4Hz)，4.39(2H，t，J＝8.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，d，J＝7.6Hz)，8.05(1H，br)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，10.92(1H，s).實施例48N-(8-溴喹啉-3-基)-4-(2-乙酰氨基乙基)苯磺酰胺標題化合物(56mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用30mg(0.13mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和201mg(0.77mmol)N-(4-氯磺?；揭一一?乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.25-3.20(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，br)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，8.72(1H，d，J＝2.8Hz)，10.99(1H，s).實施例49N-(8-溴喹啉-3-基)-1，2，3，4-四氫-N-乙?；?7-異喹啉磺酰胺通過與實施例1相同的方式制得白色結(jié)晶(180mg)，所不同的是使用145mg(0.65mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和277mg(0.85mmol)1，2，3，4-四氫-2-(三氟乙?；?異喹啉-7-磺酰氯。向結(jié)晶中加入乙醇(20ml)和1N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)，然后室溫攪拌30分鐘。向反應混合物中加入1N鹽酸(0.4ml)，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。向得到的殘余物中加入吡啶(0.5ml)和乙酸酐(0.014ml)，然后室溫攪拌1小時。向其中加入鹽水，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂干燥然后濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化得到113mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.19-1.28(2H，m)，2.05(3H，s)，2.97(1H，t，J＝6.4Hz)，3.03(1H，t，J＝6.4Hz)，3.75(1H，t，J＝6.4Hz)，4.73(1H，s)，7.37(1H，t，J＝8.8Hz)，7.53-7.58(1H，m)，7.75-7.87(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19-8.27(2H，m)，8.76-8.78(1H，m).實施例50N-(8-溴喹啉-3-基)-1，1-二氧化物-6-苯并二氫苯并噻喃磺酰胺通過與實施例1相同的方式制得白色結(jié)晶，所不同的是使用71mg(0.32mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和119mg(0.48mmol)6-氯磺?；讲⒍浔讲⑧玎Ｓ帽鋮s下，向結(jié)晶中加入氯仿(10ml)和間氯過苯甲酸(145mg)，然后室溫攪拌1小時。向其中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化得到113mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.26-2.29(2H，m)，3.05(2H，t，J＝6.0Hz)，3.53-3.56(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.86-7.90(2H，m)，7.96-8.04(3H，m)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz)，11.24(1H，s).實施例51N-(8-溴喹啉-3-基)-4-(3-甲基磺?；?苯磺酰胺標題化合物(62mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用33mg(0.14mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和66mg(0.22mmol)4-(3-甲基磺?；?苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.90-1.98(2H，m)，2.72(2H，t，J＝8.0Hz)，2.93(3H，s)，3.06(2H，t，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz)，7.97(2H，d，J＝7.6Hz)，8.00(1H，d，J＝7.6Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz)，11.01(1H，s).實施例52N-(8-溴喹啉-3-基)-4-氟苯磺酰胺標題化合物(50mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用33mg(0.14mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和39mg(0.20mmol)4-氟苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.40(1H，t，J＝8.8Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.89-7.93(2H，m)，9.78(1H，dd，J＝0.9，7.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝0.9，7.6Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，11.06(1H，s).實施例53N-(8-溴喹啉-3-基)-4-甲氧基-2-噠嗪磺酰胺用冰冷卻下，向2-芐硫基-5-甲氧基噠嗪(0.86g，3.7mmol，制備例14)的濃鹽酸(8ml)溶液中通入氯氣，然后攪拌1小時。然后，向反應混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到700mg(2.1mmol)殘余物。標題化合物(93mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用180mg(0.54mmol)上述得到的殘余物和60mg(0.27mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.07(3H，s)，7.44(1H，d，J＝9.2Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.96(1H，t，J＝7.6Hz)，8.02(1H，t，J＝7.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝9.2Hz)，8.82(1H，d，J＝2.4Hz)，11.54(1H，s).實施例54N-(8-溴喹啉-3-基)-苯磺酰胺標題化合物(49mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用30mg(0.13mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和35mg(0.20mmol)苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.53-7.63(3H，m)，7.84-7.86(2H，m)，7.96(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.99(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，8.71(1H，d，J＝2.8Hz)，11.02(1H，s).實施例55N-(8-溴喹啉-3-基)-4-甲酰氨基-2-吡啶磺酰胺用冰冷卻下，向2-芐硫基-4-甲酰氨基吡啶(1.1g，4.3mmol，制備例15)的濃鹽酸(16ml)溶液中通入氯氣，然后攪拌1小時。然后，向反應混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。標題化合物(37mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用140mg(0.40mmol)上述得到的殘余物和45mg(0.20mmol)3-氨基-8-溴喹啉。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94-7.96(2H，m)，8.00-8.02(2H，m)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44(1H，br)，8.49(1H，br)，8.83-8.85(2H，m)，11.35(1H，s).實施例56N-(8-溴喹啉-3-基)-3-甲氧基苯磺酰胺標題化合物(70mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用40mg(0.18mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和56mg(0.27mmol)3-甲氧基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.76(3H，s)，7.17(1H，dd，J＝2.8，8.0Hz)，7.34-7.40(2H，m)，7.45(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，7.99(2H，t，J＝7.6Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.72(2H，m)，11.35(1H，d，J＝2.4Hz)實施例57N-(8-溴喹啉-3-基)-3-羥基苯磺酰胺標題化合物(73mg)通過實施例1的方法制得，所不同的是使用45mg(0.20mmol)3-氨基-8-溴喹啉(制備例5)和117mg(0.61mmol)3-羥基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，br)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz)，8.73(1H，d，J＝2.4Hz)，10.15(1H，s)，10.96(1H，s).實施例58N-(4-溴喹啉-7-基)-4-氯苯磺酰胺將20mg(0.09mmol)7-氨基-4-溴異喹啉(制備例20)溶于1.5ml吡啶，向其中加入23mg 4-氯苯磺酰氯，然后室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鎂干燥然后濃縮。然后，將得到的殘余物通過硅膠薄層色譜純化得到13mg標題化合物。熔點從229℃開始逐漸分解。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.59-7.61(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝2Hz，9.2Hz)，7.82-7.84(3H，m)，7.99(1H，d，J＝9.2Hz)，8.60(1H，s).實施例59N-(4-溴異喹啉-7-基)-6-氯-3-吡啶磺酰胺標題化合物通過與實施例57相同的方式從7-氨基-4-異喹啉(制備例20)和6-氯-3-吡啶磺酰氯制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.66(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝9.2Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.64(1H，s)，8.84(1H，d，J＝2.4Hz)，9.26(1H，s).實施例602-(4-氯苯磺?；被?-1，6-萘啶將200mg 2-氨基-1，6-萘啶(制備例25)溶于二氯甲烷(6.0ml)，然后向其中加入三乙胺(0.20ml)和4-氯苯磺酰氯(0.31g)，然后于40℃攪拌1.5小時。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱純化得到淺黃色結(jié)晶狀的標題化合物(84mg，21.44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.10(1H，d，J＝9.2Hz)，7.37(1H，d，J＝5.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.94(1H，d，J＝9.2Hz)，8.66(1H，d，J＝5.4Hz)，8.92(1H，brs).實施例611-氯-6-(4-氰基苯磺酰基氨基)異喹啉標題化合物通過實施例1的方法用6-氨基-1-氯異喹啉(制備例23)和4-氰基苯磺酰氯制得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.52(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(1H，d，J＝5.6Hz)，8.03(4H，m)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，11.36(1H，s).實施例621-氯-6-(4-氯苯磺酰基氨基)異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-氯異喹啉(制備例23)和4-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.33(1H，brs)，7.39(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝5.6Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz).
FAB-MS353.實施例631-氯-6-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯磺酰基氨基)異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-氯異喹啉(制備例23)和4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)(δ(ppm)1.71(4H，m)，3.20(4H，t，J＝7.0Hz)，7.46(1H，d，J＝5.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，8.02(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝9.2Hz)，8.20(1H，d，J＝5.4Hz)，9.72(1H，s).實施例641-氯-6-(4-(N-乙基氨磺?；?苯磺?；被?異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-氯異喹啉(制備例23)和4-(N-乙基氨磺?；?苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，2.73(2H，m)，7.53(1H，d，J＝9.2Hz)，7.67(1H，s)，7.75(1H，d，J＝6.0Hz)，7.78(1H，d，J＝6.0Hz)，7.92(2H，d，J＝8.0Hz).實施例651-甲氧基-6-(吡啶-3-基磺?；被?異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和3-吡啶磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.09(3H，s)，7.09(1H，d，J＝6.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.0，8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，d，J＝6.0Hz)，8.07(1H，ddd，J＝1.6，2.0，8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.74(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，9.08(1H，d，J＝2.0Hz).
ESI-MS316.0.實施例666-(4-氰基苯磺?；被?-1-甲氧基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和4-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.97(3H，s)，7.25(1H，d，J＝5.6Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，s)，7.90(1H，d，J＝5.6Hz)，7.97(2H，d，J＝7.6Hz)，8.01(2H，d，J＝7.6Hz)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz).實施例676-(4-氨基甲?；交酋；被?-1-甲氧基異喹啉標題化合物按照Synthesis，949(1989)中描述的方法制得，所不同的是使用6-(4-氰基苯磺酰基氨基)-1-甲氧基異喹啉(實施例65)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.96(3H，s)，7.24(1H，d，J＝6.4Hz)，7.33(1H，d，J＝9.2Hz)，7.51(1H，s)，7.55(1H，brs)，7.88(1H，d，J＝6.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，d，J＝9.2Hz)，8.06(1H，brs)，10.95(1H，s).
FAB-MS358.實施例686-(4-(N-乙基氨磺酰基)苯磺?；被?-1-甲氧基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和4-(N-乙基氨磺?；?苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.81(3H，t，J＝6.8Hz)，2.71(2H，m)，3.96(3H，s)，7.23(1H，d，J＝6.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，s)，7.73(1H，brs)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝6.4Hz)，8.01(3H，m)，11.03(1H，brs).
ESI MS422.0.實施例696-(2-氨基吡啶-5-基磺?；被?-1-甲氧基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和6-氨基-3-吡啶磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.96(3H，s)，6.39(1H，d，J＝8.8Hz)，6.89(2H，s)，7.25(1H，d，J＝4.2Hz)，7.32(1H，d，J＝9.2Hz)，7.47(1H，s)，7.64(1H，d，J＝9.2Hz)，7.89(1H，d，J＝4.2Hz)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，s)，10.95(1H，s).
ESI MS331.0.實施例701-甲氧基-6-(4-甲基苯磺酰基氨基)異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和4-甲苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.28(3H，s)，3.96(3H，s)，7.22(1H，d，J＝6.0Hz)，7.32(3H，m)，7.48(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，d，J＝6.0Hz)，8.00(1H，d，J＝9.2Hz)，10.79(1H，s).
ESI MS329.0.實施例716-(4-乙?；被交酋；被?-1-甲氧基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和4-乙酰氨基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.01(3H，s)，3.96(3H，s)，7.23(1H，d，J＝6.0Hz)，7.32(1H，d，J＝9.2Hz)，7.47(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝6.0Hz)，8.00(1H，d，J＝9.2Hz)，10.26(1H，s)，10.75(1H，s).
ESI MS372.1.實施例726-(4-甲磺?；被交酋；被?-1-甲氧基異喹啉將通過與實施例1相同的方式用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和4-硝基苯磺酰氯合成的化合物的硝基通過與制備例170相同的方式還原。將得到的化合物溶于吡啶，然后在用冰冷卻下向其中加入甲磺酰氯，然后將其攪拌4小時。向其中加入鹽水，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。然后將殘余物通過硅膠柱純化，將得到的結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.06(3H，s)，3.97(3H，s)，7.24(3H，m)，7.33(1H，d，J＝9.0Hz)，7.49(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，d，J＝6.0Hz)，8.01(1H，d，J＝9.0Hz)，10.39(1H，s)，10.80(1H，s).
ESI MS372.1.實施例736-(2-氯吡啶-5-基磺?；被?-1-甲氧基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和6-氯-3-吡啶磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.31(3H，s)，3.99(3H，s)，7.30(1H，d，J＝6.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，d，J＝6.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz)，11.13(1H，s).
ESI MS350.1.實施例741-甲氧基-6-(3-甲基苯磺?；被?異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和3-甲苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.31(3H，s)，3.96(3H，s)，7.22(1H，d，J＝6.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.39(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，m)，7.67(1H，s)，7.87(1H，d，J＝6.0Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，10.84(1H，s).實施例756-芐基磺?；被?1-甲氧基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和芐基磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.13(3H，s)，4.42(2H，s)，6.69(1H，brs)，7.13(2H，m)，7.22(2H，m)，7.30-7.37(3H，m)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，d，J＝6.0Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz).實施例766-(3-氰基苯磺?；被?-1-甲氧基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和3-氰基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.98(3H，s)，7.28(1H，d，J＝6.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝6.0Hz)，8.04(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(2H，m)，9.29(1H，m)，11.05(1H，s).實施例771-甲氧基-6-(4-噻唑-2-基苯磺?；被?異喹啉將通過實施例1的方法用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和4-碘苯磺酰氯制得的化合物(40mg)、2-三正丁基錫烷基噻唑(136mg)、四(三苯基膦)鈀(O)(11mg)在氮氣氛下在甲苯中加熱回流1小時。蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱純化。將得到的結(jié)晶用甲醇重結(jié)晶得到標題化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.08(3H，s)，6.94(1H，brs)，7.09(1H，d，J＝6.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝3.6Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，d，J＝6.0Hz)7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz).實施例786-(4-氯苯磺?；被?-1-甲氧基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲氧基異喹啉(制備例43)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.00(3H，s)，7.27(1H，d，J＝5.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，d，J＝5.6Hz)，8.06，(1H，J＝8.8Hz)，10.97(1H，s).實施例796-(4-氯苯磺?；被?-1-甲基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-甲基異喹啉(制備例33)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.76(3H，s)，7.56(1H，d，J＝6.0Hz)，7.52(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝9.2Hz)，8.20(1H，d，J＝6.0Hz).
ESI-MS333.0.實施例806-(4-氯苯磺?；被?-1-乙基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-1-乙基異喹啉(制備例48)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.39(3H，t，J＝7.6Hz)，3.25(2H，q，J＝7.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.38(1H，d，J＝5.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝9.2Hz)，8.37(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS347.0.實施例816-(4-氯苯磺?；被?-4-乙基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-4-乙基異喹啉(制備例66)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，2.85(2H，q，J＝7.2Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，8.99(1H，s).實施例826-(4-氯苯磺酰基氨基)-4-甲基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-4-甲基異喹啉(制備例58)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.43(3H，s)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，8.98(1H，s)，11.09(1H，brs).實施例836-(4-氯苯磺?；被?-3-甲基異喹啉標題化合物通過實施例1的方法制得，所不同的是使用6-氨基-3-甲基異喹啉(制備例76)和4-氯苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.53(3H，s)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，s)，7.50(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，9.03(1H，s).實施例846-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-氰基異喹啉將通過實施例1的方法用6-氨基異喹啉(0.5g，Synthesis，733(1975))和4-氯苯磺酰氯(0.88g)制得的化合物溶于氯仿(150ml)。用冰冷卻下，向其中加入間氯過苯甲酸(0.9g)，然后室溫攪拌過夜。蒸除溶劑，將得到的結(jié)晶用乙醚洗滌，過濾收集然后干燥得到6-(4-氯苯磺酰基氨基)異喹啉-N-氧化物(1.072g)。將50mg所得到的化合物溶于乙腈(1.5ml)。向混合物中加入三甲基氰化物(0.08ml)和三乙胺(0.04ml)，然后加熱回流3.5小時。蒸除溶劑后，將殘余物通過硅膠柱純化得到黃色結(jié)晶狀的標題化合物(23mg，64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz)，7.80(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝9.2Hz)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)，8.59(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS344.1實施例851-氨基甲?；?6-(4-氯苯磺?；被?異喹啉將通過Synthesis，949(1989)中描述的方法用6-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-氰基異喹啉(30mg，實施例83)制得的結(jié)晶用乙醚洗滌得到無色結(jié)晶狀的標題化合物(26mg，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.25(1H，brs)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66 1H，d，J＝6.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，brs)，8.37(1H，brs)，9.32(1H，d，J＝9.2Hz)，9.76(1H，brs).實施例866-(4-氯苯磺酰基氨基)-1-甲基氨基異喹啉將1-氯-6-(4-氯苯磺?；被?異喹啉(50mg，實施例61)和40％甲胺的甲醇溶液(5.0ml)的混合物在密封管中于130℃下加熱18小時。放置冷卻后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱純化得到淺黃色固體狀的標題化合物(28mg，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.14(3H，s)，5.22(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝6.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝9.2Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，d，J＝6.0Hz).實施例871-氨基-6-(4-氯苯磺酰基氨基)異喹啉將通過YAKUGAKU ZASSHI(Journal of the PharmaceuticalSociety of Japan)，84，35(1964)中描述的方法用6-(4-氯苯磺?；被?異喹啉-N-氧化物(50mg，實施例83的中間體)制得的結(jié)晶用乙醚洗滌然后干燥得到淺棕色結(jié)晶狀的標題化合物(2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.76(1H，d，J＝6.0Hz)，6.93(2H，brs)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝2.0Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝6.0Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，9.05(1H，d，J＝6.0Hz).
ESI-MS334.1實施例886-(4-氯苯磺?；被?-1-二甲基氨基異喹啉將60mg 1-氯-6-(4-氯苯磺?；被?異喹啉(實施例61)溶于二甲亞砜(1ml)。向該混合物中加入50％二甲胺的甲醇溶液(0.04ml)，然后在攪拌下于80℃加熱10小時。放置冷卻后，向其中加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。將殘余物通過制備型TLC純化然后在異丙基醚中固化得到標題化合物(17mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.96(6H，s)，7.12(1H，d，J＝6.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝2，0，9.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝6.0Hz)，8.01(1H，d，J＝9.2Hz)，10.91(1H，brs).實施例896-(4-氯苯磺?；被?-1-羥基異喹啉將50mg 6-(4-氯苯磺酰基氨基)異喹啉-N-氧化物(實施例83的中間體)溶于乙酸酐(0.75ml)，然后在攪拌下于80℃加熱16小時，然后加熱2小時。放置冷卻后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。將殘余物溶于乙醇(2.0ml)和水(0.5ml)，然后加熱回流0.5小時。蒸除溶劑后，將殘余物通過硅膠柱純化得到淺紅色固體狀的標題化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.58(1H，d，J＝7.2Hz)，7.22(1H，d，J＝7.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz).7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.8Hz)，8.53(1H，d，J＝8.4Hz)，10.36(1H，brs).
ESI-MS335.1.實施例906-(4-氯苯磺?；被?-1-乙氧基異喹啉將57mg 1-氯-6-(4-氯苯磺?；被?異喹啉(實施例61)溶于二甲亞砜(1ml)。向該混合物中加入乙醇(0.1ml)和60％氫化鈉(14mg)，然后在攪拌下于80℃加熱9小時。放置冷卻后，向其中加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥然后蒸除溶劑。將殘余物通過制備型TLC純化然后在異丙基醚中固化得到標題化合物(21mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，7.24(1H，d，J＝6.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz)，7.50(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝6.0Hz)，8.04(1H，d，J＝9.2Hz)，10.94(1H，brs).實施例91N-(5-乙烯基喹啉-2-基)-3-吡啶磺酰胺將2-氨基-5-溴喹啉(510mg，制備例1)、乙烯基三丁基錫(0.94ml)、甲苯(4ml)、四(三苯基膦)鈀(0)(20mg)和2，6-二叔丁基-對-甲酚(約0.1mg)的溶液在120℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，向其中加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥然后濃縮。然后將得到的固體用己烷洗滌得到282mg含有乙烯基衍生物的固體。將該固體溶于2ml吡啶并向其中加入412mg 3-吡啶磺酰氯，然后室溫攪拌過夜。向其中加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥然后濃縮。然后，將得到的固體用甲醇洗滌，得到標題化合物(235mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5.59(1H，dd，J＝10.8Hz，1.5Hz)，5.82(1H，dd，J＝16.9Hz，1.5Hz)，6.95(1H，d，J＝10.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝10.8Hz，16.9Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，t，J＝8.5Hz)，8.24(1H，d，J＝10.3Hz)，8.29(1H，m)，8.74(1H，m)，9.22(1H，m).實施例92N-(4-三氟甲基香豆素-7-基)-4-氯苯磺酰胺向7-氨基-4-三氟甲基香豆素(200mg，0.87mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1mg)的吡啶(3ml)溶液中加入4-氯苯磺酰氯(203mg，0.96mmol)，然后于70℃下攪拌50分鐘。向反應混合物中加入2N鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。將得到的殘余物用乙酸乙酯-二異丙基醚結(jié)晶得到253mg淺黃色固體狀的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.87(1H，s)，7.12(1H，d，J＝2.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，d，J＝6.8Hz)，7.87(2H，d，J＝6.8Hz)，11.29(1H，s).表2-1 表2-2 表2-3 表2-4 表2-5 表2-6
權(quán)利要求
1.式(I)所示的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物 式中A是氫原子、鹵原子、羥基、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基、-(CO)kNR2R3(其中，R2和R3彼此相同或不同并且分別表示氫原子或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；k表示0或1)、可以帶有取代基的C2-C4鏈烯基或鏈炔基或是可以帶有選自如下A組的取代基的苯基或苯氧基；B是可以帶有選自如下A組的取代基的芳基或單環(huán)雜芳基，或 (其中，環(huán)Q是可以含有一個或兩個氮原子的芳香族環(huán)；環(huán)M是不飽和的C5-C12單環(huán)或多環(huán)，該環(huán)與環(huán)Q共用一個雙鍵，并且該環(huán)可以含有1至4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子；環(huán)Q和環(huán)M可以彼此共用氮原子；環(huán)Q和環(huán)M可以分別帶有選自如下A組的取代基)；K是單鍵或-(CR4R5)m-(其中，R4和R5彼此相同或不同并且分別表示氫原子或C1-C4烷基；m是1或2的整數(shù))；T、W、X和Y彼此相同或不同并且分別表示＝C(D)-(其中D是氫原子、鹵原子、羥基、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基、-(CO)nNR6R7(其中，R6和R7彼此相同或不同并且分別表示氫原子或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；n表示0或1)或可以帶有取代基的C2-C4鏈烯基或鏈炔基)或氮原子；U和V彼此相同或不同并且分別表示＝C(D)-(其中D具有與以上定義相同的含義)、氮原子、-CH2-、氧原子或-CO-；Z是單鍵或-CO-NH-；R1是氫原子或C1-C4烷基；和 表示單鍵或雙鍵；A組鹵原子、羥基、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基、-R8R9N(NH)p-(其中R8和R9彼此相同或不同并且分別表示氫原子或可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；p表示0或1，并且R8和R9可以和它們所連接的氮原子合在一起形成5或6元環(huán)，該環(huán)可以含有氮原子、氧原子或硫原子并且可以帶有取代基)、可以被一個或兩個C1-C4烷基取代的氨基磺酰基、任選被取代的C1-C8?；?、C1-C4烷基-S(O)s-C1-C4亞烷基(其中s表示0、1或2的整數(shù))、可以帶有C1-C4烷基或取代基的苯基磺?；被?(CO)qNR10R11(其中R10和R11彼此相同或不同并且分別表示氫原子或可以被氨基(其可被鹵原子或C1-C4烷基取代)取代的C1-C4烷基；q表示0或1)或可以帶有取代基的芳基或雜芳基，條件是當U是氧原子時，V表示-CO-或-CH2-；當V是氧原子時，U表示-CO-或-CH2-；并且不包括下列情況1)T、U、V、W、X和Y中僅有一個是氮原子；并且A和D均是氫原子，2) T、U、V、W、X和Y均是氮原子，3)Y和W是氮原子；T、U、V和X是＝C(D1)-(其中D1表示氫原子、甲基、鹵原子、三氟甲基或甲氧基)；Z是單鍵；A是氫原子、甲基、鹵原子、三氟甲基或甲氧基，4)W是氮原子；T、U、V、X和Y是＝C(D2)-(其中D2表示氫原子)；K和Z是單鍵；A是羥基；B是對甲苯磺?；被?，5)V和W是氮原子；以及6)T、V和W是氮原子。
2.權(quán)利要求1所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物，其中U和V是＝C(D)-(其中，D具有與以上定義相同的含義)或氮原子。
3.權(quán)利要求1或2所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物，其中Z是單鍵。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物，其中T、U、V、W、X和Y中至少有一個是氮原子。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物，其中A是鹵原子、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基、-(CO)rNR12R13(其中，R12和R13彼此相同或不同并且分別表示氫原子或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；r表示0或1)或可以帶有取代基的C2-C4鏈烯基或鏈炔基。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物，其中T、U、V、W、X和Y中僅有一個是氮原子。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物，其中T、W和Y中僅有一個是氮原子。
8.下式所示的鹵素取代的喹啉化合物或其鹽 其中，Y1和W1彼此不同并且分別表示氮原子或＝C(D3)-(其中D3是氫原子、鹵原子、羥基、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基或-(CO)nNR6R7(其中，R6和R7彼此相同或不同并且分別表示氫原子或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；n表示0或1))；E是鹵原子、氰基或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；J是可以帶有保護基的氨基或可以帶有保護基的羧基；G1是氫原子、鹵原子、羥基、可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基、氰基、-(CO)tNR14R15(其中，R14和R15彼此相同或不同并且分別表示氫原子或者可以被鹵原子取代的C1-C4烷基；t表示0或1)或可以帶有取代基的C2-C4鏈烯基或鏈炔基，條件是不包括其中Y1是氮原子；E是羥基；J是氨基；G1是氫原子的情況。
9.下式所示化合物的生產(chǎn)方法 其中E1是鹵原子；R16是羧基保護基；G2是氫原子、鹵原子、羥基或可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基，該方法包括將下式所示的化合物用錫、鋅或鐵還原的步驟 其中E1是鹵原子；E2是氯原子或溴原子；R16是羧基保護基；G2是氫原子、鹵原子、羥基或可以被鹵原子取代的C1-C4烷基或烷氧基。
10.含有權(quán)利要求1至7中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的抗血管生成劑。
11.含有權(quán)利要求1至7中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的抗癌劑。
12.含有權(quán)利要求1至7中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的癌轉(zhuǎn)移抑制劑。
13.含有權(quán)利要求1至7中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的糖尿病性視網(wǎng)膜病治療劑。
14.含有權(quán)利要求1至7中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的風濕性關節(jié)炎治療劑。
15.含有權(quán)利要求1至7中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的血腫治療劑。
16.通過向患者施用藥理學有效量的權(quán)利要求1至7中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物來預防或治療可以通過抗血管生成作用有效地進行預防或治療的疾病的方法。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中的疾病是癌癥、癌轉(zhuǎn)移、糖尿病性視網(wǎng)膜病、風濕性關節(jié)炎或血腫。
18.權(quán)利要求1至7中任意一項所述的含有磺酰胺的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物用于生產(chǎn)抗血管生成劑、抗癌劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、糖尿病性視網(wǎng)膜病治療劑、風濕性關節(jié)炎治療劑或血腫治療劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有磺酰胺或磺酰脲基團的雜環(huán)化合物，具體地是通式(I)所示的雜環(huán)化合物、其可藥用鹽或其水合物，式中，A是氫原子、鹵原子、任選被鹵原子取代的C1－C4烷基等；B是任選被取代的芳基或單環(huán)雜芳基等；K是單鍵；T、W、X和Y彼此獨立地表示＝C(D)－(其中D是氫或鹵原子)或氮、氧等；U和V彼此獨立地表示＝C(D)－、氮、氧等；Z是單鍵或－CO－NH－；R
文檔編號A61P3/10GK1414952SQ00818005
公開日2003年4月30日 申請日期2000年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月28日
發(fā)明者羽田融, 鶴岡明彥, 鐮田淳一, 岡部忠志, 高橋惠子, 奈良一誠, 濱岡進一, 上田教博, 若林利明, 船橋泰博, 仙波太郎, 畑直子, 山本裕之, 小澤陽一, 塚原直子, 大和隆志 申請人:衛(wèi)材株式會社