專利名稱：含吡喹酮的緩釋抗蠕蟲組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋抗蠕蟲組合物，其含有吡喹酮作為活性成分，通過適當(dāng)選擇聚合材料和粘合劑并與其組合，以控釋速率釋放吡喹酮。
背景技術(shù)：
目前已經(jīng)報(bào)道，吸蟲感染如支睪吸蟲病、血吸蟲病、肺吸蟲病等和各種絳蟲感染表現(xiàn)出很高的蟲卵陽性率，主要在發(fā)展中和落后國家，全世界有數(shù)億人口患有上述感染。特別是，華支睪吸蟲(Clonorchissinensis)感染引起膽管炎、化膿性膽管炎、膽石癥、膽管瘤，膽源性肝硬化等，因此在臨床上引起嚴(yán)重問題，進(jìn)而還極大地增加了社會(huì)支出負(fù)擔(dān)。因此，治療上述感染如支睪吸蟲病等是迫切需要解決的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題。
本發(fā)明中使用的活性成分吡喹酮是一種已知的藥物，它是20世紀(jì)70年代后半期由德國拜爾公司(Bayer AG，Germany)首先開發(fā)的一種用于治療吸蟲感染，如血吸蟲病、支睪吸蟲病、肺吸蟲病等和各種絳蟲感染的藥物，并已經(jīng)在世界上廣泛應(yīng)用。
對(duì)于治療支睪吸蟲病，將吡喹酮給藥3次，劑量為25mg/kg，間隔不超過5小時(shí)，口服的藥物在小腸上部被迅速吸收，服藥后4小時(shí)達(dá)到最大血藥濃度，隨后血藥濃度迅速下降。盡管血液中大部分的吡喹酮通過尿液排出，其某種程度上可通過膽汁排泄，并在通過肝臟時(shí)進(jìn)行代謝。由于華支睪吸蟲寄生在膽管內(nèi)因而能被排泄到膽管內(nèi)的藥物殺滅，因此，排泄到膽管中的吡喹酮濃度有著重要意義。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，排泄到膽管中的吡喹酮的存在量要小于其血藥濃度，而且是一種已經(jīng)過代謝的形式，所以其抗蠕蟲效果與血液中吡喹酮抗蠕蟲效果相比減少至1/100或者更少。因此，保持膽汁中吡喹酮有效抗蠕蟲濃度10小時(shí)或以上實(shí)際上很重要。如上所述的吡喹酮給藥方法能通過保持血藥濃度在1ug/ml水平或更高使膽汁中吡喹酮的抗蠕蟲作用最大化，這提供了該藥物的劑量標(biāo)準(zhǔn)。
另外為了對(duì)付主要寄生在血管內(nèi)的埃及血吸蟲(Distomahaematobium)，將吡喹酮給藥2次，劑量為30mg/kg，間隔為5小時(shí)。對(duì)于肺吸蟲病，將吡喹酮按治療支睪吸蟲病同樣的劑量給藥2-3天；治療囊尾蚴病，按相同劑量服用吡喹酮約2周。對(duì)于寄生在小腸內(nèi)的吸蟲和絳蟲，單劑10mg/kg給藥達(dá)到滿意效果。劑量和用法的不同取決于寄生部位和藥物是自身直接作用還是經(jīng)代謝后作用。
但是總的說來，如果任何藥物需給藥數(shù)次，那么對(duì)于自治的患者堅(jiān)持處方上的用法是困難的。目前市售的吡喹酮制劑，處方規(guī)定應(yīng)當(dāng)在規(guī)律的間隔時(shí)間內(nèi)重復(fù)服用，因此很多人不能堅(jiān)持按處方時(shí)間服藥，這造成抗蠕蟲效果的降低。因?yàn)樵谶拎獎(jiǎng)┝可系囊缽男詥栴}，所以在很多情況下用吡喹酮自治難以獲得滿意的抗蠕蟲效果。而且，過量吡喹酮可以引起耐藥蠕蟲，也可以取決于受治療個(gè)體不同引起嚴(yán)重的副作用(發(fā)熱、頭痛、嘔吐、嗜睡、腹痛、腹瀉和濕疹等)。
因此，為了達(dá)到治療支睪吸蟲病等的滿意效果，必需發(fā)展一種有效的制劑，該制劑甚至通過單劑就能保持滿意的效果。
發(fā)明詳述本發(fā)明人設(shè)想如果吡喹酮能被控制成在小腸內(nèi)被緩慢吸收，其本身劑量就能減少。由于用法簡單而便于給藥，它在組織中對(duì)抗各種吸蟲和絳蟲感染的治療效果可以極大提高，更可避免耐藥蠕蟲和副作用的發(fā)生。因此本發(fā)明人已經(jīng)研究設(shè)計(jì)了一種確切的緩釋制劑，其中控制吡喹酮的釋放速率使其在腸道中可以被緩慢吸收。結(jié)果我們確定了根據(jù)本發(fā)明的緩釋制劑，所述制劑通過適當(dāng)選擇聚合材料和粘合劑并與其組合組成，在體外藥物釋放試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抗蠕蟲效果試驗(yàn)和在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)試驗(yàn)中都顯出了相當(dāng)滿意的結(jié)果，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明目的是提供一種有效對(duì)抗各種吸蟲和絳蟲的組合物，其中吡喹酮以受控方式被釋放。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳模式本發(fā)明涉及緩釋抗蠕蟲組合物，其含有吡喹酮作為活性成分，通過適當(dāng)選擇聚合材料和粘合劑并與其組合，以控釋速率釋放吡喹酮。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種緩釋抗蠕蟲組合物，其包含吡喹酮；一種聚合材料，選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素；一種填料，選自烷基醇、脂肪酸及其鹽選擇；和一種粘合劑。
本發(fā)明所用的聚合材料是一種吸水膨脹的聚合材料，特別優(yōu)選羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選所含聚合材料的比例相當(dāng)于組合物總重量的20-60重量％。
本發(fā)明中所用的填料，特別優(yōu)選硬脂酸或十八烷醇。優(yōu)選所含填料的比例最高相當(dāng)于組合物總重量的20重量％。
任何傳統(tǒng)的粘合劑都可以用于本發(fā)明中，特別優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮或低水平取代的羥丙基纖維素。優(yōu)選所含粘合劑的比例相當(dāng)于組合物總重量的1.5-8.5重量％。
本發(fā)明的組合物可以根據(jù)任何傳統(tǒng)方法制成藥物制劑，如片劑或膠囊。片劑的硬度優(yōu)選為20kg/cm3或以上。
本發(fā)明組合物的體外試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)顯示與現(xiàn)有技術(shù)的吡喹酮制劑比較，本發(fā)明組合物在至少10個(gè)小時(shí)內(nèi)緩慢釋放活性成分吡喹酮(見試驗(yàn)1)。另外，體外試驗(yàn)也證實(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)的吡喹酮制劑比較，本發(fā)明組合物可以保持吡喹酮有效血藥濃度在1ug/ml長達(dá)12小時(shí)或以上(見試驗(yàn)2)。因此，由于根據(jù)本發(fā)明的緩釋制劑甚至單次給藥就能持續(xù)保持吡喹酮有效血藥濃度，其表現(xiàn)出了與現(xiàn)有技術(shù)制劑連續(xù)給藥基本相同的效果。根據(jù)本發(fā)明的組合物和現(xiàn)有技術(shù)制劑抗蠕蟲效果的比較試驗(yàn)，能夠證明甚至是本發(fā)明組合物的單次給藥也能達(dá)到與現(xiàn)有技術(shù)制劑3次給藥相似的效果(見試驗(yàn)3)。
根據(jù)本發(fā)明的抗蠕蟲制劑能通過口服途徑單劑給藥，劑量10-150mg/kg體重，優(yōu)選30-100mg/kg體重，用于對(duì)抗華支睪吸蟲、埃及血吸蟲、衛(wèi)氏并殖吸蟲(Paragonimus westermani)和各種絳蟲。
本發(fā)明將通過下列實(shí)施例更具體說明，但是，應(yīng)當(dāng)明白這些實(shí)施例不應(yīng)被理解為限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1(1)混合將下列成分按給定的重量％引入混合器，然后混合吡喹酮 48.4％
羥丙基甲基纖維素48.4％聚乙烯吡咯烷酮 2.4％硬脂酸鎂0.8％(2)制備片劑將從上述(1)得到的混合物用旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)壓成片劑，使片劑的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制備膠囊將從上述(1)得到的混合物與用于制粒的水(30％)和乙醇(70％)的混合溶液混合，然后制粒，將得到的顆粒在平板干燥器上干燥，將制備成的顆粒過16孔篩，形成大小均勻的顆粒，然后裝入1號(hào)膠囊中。
實(shí)施例2(1)混合將下列成分按給定的重量％引入混合器，然后混合吡喹酮 44％羥丙基甲基纖維素44％聚乙烯吡咯烷酮 5％硬脂酸醇6％硬脂酸鎂1％(2)制備片劑將從上述(1)得到的混合物用旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)壓成片劑，使片劑的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制備膠囊將從上述(1)得到的混合物用干制粒機(jī)制成顆粒，將制備成的顆粒過16孔篩，形成大小均勻的顆粒，然后裝入1號(hào)膠囊中。
實(shí)施例3(1)混合將下列成分按給定的重量％引入混合器，然后混合
吡喹酮46.9％羥丙基甲基纖維素 46.9％聚乙烯吡咯烷酮3.4％硬脂酸1.9％硬脂酸鎂 0.9％(2)制備片劑將從上述(1)得到的混合物用旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)壓成片劑，使片劑的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制備膠囊將從上述(1)得到的混合物與用于制粒的水(50％)和乙醇(50％)的混合溶液混合，然后制粒，將得到的顆粒在平板干燥器上干燥，將制備成的顆粒過16孔篩，形成大小均勻的顆粒，然后裝入1號(hào)膠囊中。
實(shí)施例4(1)混合將下列成分按給定的重量％引入混合器，然后混合吡喹酮 45.3％羥丙基甲基纖維素40.3％聚乙烯吡咯烷酮 5.4％硬脂酸 8.1％硬脂酸鎂0.9％(2)制備片劑將從上述(1)得到的混合物用旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)壓成片劑，使片劑的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制備膠囊將從上述(1)得到的混合物用干制粒機(jī)制成顆粒，將制備成的顆粒過16孔篩，形成大小均勻的顆粒，然后裝入1號(hào)膠囊中。
試驗(yàn)1溶解試驗(yàn)根據(jù)USP中規(guī)定的評(píng)價(jià)溶解度的第二種方法，對(duì)從實(shí)施例1(2)和(3)，實(shí)施例2(2)和(3)，實(shí)施例3(2)和(3)和實(shí)施例4(2)和(3)生產(chǎn)的制劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)用900ml 0.1N鹽酸溶液作為溶解溶液，溫度為37℃。所得結(jié)果見下表1-8。
表1實(shí)施例1(2)制備的片劑的溶解試驗(yàn)結(jié)果

表2實(shí)施例1(3)制備的膠囊制劑的溶解試驗(yàn)結(jié)果

表3實(shí)施例2(2)制備的片劑的溶解試驗(yàn)結(jié)果

表4實(shí)施例2(3)制備的膠囊制劑的溶解試驗(yàn)結(jié)果

表5實(shí)施例3(2)制備的片劑的溶解試驗(yàn)結(jié)果

表6實(shí)施例3(3)制備的膠囊制劑的溶解試驗(yàn)結(jié)果

表7實(shí)施例4(2)制備的片劑的溶解試驗(yàn)結(jié)果

表8實(shí)施例4(3)制備的膠囊制劑的溶解試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，由于根據(jù)本發(fā)明的所有片劑和膠囊制劑都連續(xù)釋放活性成分吡喹酮長達(dá)10個(gè)小時(shí)或以上，可以證明本發(fā)明的制劑被控制以使吡喹酮從制劑中緩慢釋放。
試驗(yàn)2狗中吡喹酮緩釋制劑的血藥濃度試驗(yàn)在動(dòng)物模型狗中測定按實(shí)施例1和3制備的緩釋片劑的吡喹酮血藥濃度，對(duì)照組接受現(xiàn)有的市售吡喹酮片劑，Distocid作為比較藥物。
動(dòng)物服藥劑量對(duì)照組的3只狗口服比較藥物，單劑30mg/kg體重，5、13和5只狗分別口服單劑30mg/kg、50mg/kg和100mg/kg體重的試驗(yàn)藥物。
在給藥后1、2、3、4、6、12和24小時(shí)分別從試驗(yàn)組和對(duì)照組取血，分析吡喹酮血藥濃度，結(jié)果按每小時(shí)(h)吡喹酮血漿濃度(ug/ml)記錄，以“平均值±標(biāo)準(zhǔn)差”形式顯示在下表9-12。表9對(duì)照組(Distocid)中吡喹酮血藥濃度變化

表10 30mg/kg試驗(yàn)組中吡喹酮血藥濃度變化

表11 50mg/kg試驗(yàn)組中吡喹酮血藥濃度變化

表12 100mg/kg試驗(yàn)組中吡喹酮血藥濃度變化

根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，可以注意到，當(dāng)將在實(shí)施例1和3中制備的緩釋吡喹酮制劑按30mg/kg、50mg/kg或100mg/kg體重劑量給藥時(shí)，其1ug/ml的有效血藥濃度可以保持12小時(shí)或更長。
試驗(yàn)3狗中緩釋吡喹酮片劑的抗蠕蟲療效試驗(yàn)用狗確定按實(shí)施例1和3制備的緩釋吡喹酮片劑的抗蠕蟲療效。對(duì)照組接受現(xiàn)有的市售吡喹酮片劑Distocid。
首先，用每一個(gè)體500個(gè)華支睪吸蟲后囊蚴感染試驗(yàn)用狗，感染后5-6周，分別給動(dòng)物口服按實(shí)施例1和3制備的緩釋吡喹酮片劑和比較藥物(Distocid)。
動(dòng)物服藥劑量對(duì)照組中，根據(jù)推薦用法，給三只狗口服現(xiàn)有的市售吡喹酮片劑Distocid，劑量為30mg/kg體重，三次，間隔5小時(shí)；在試驗(yàn)組中，分別給4、10和4只狗口服單劑30mg/kg、50mg/kg和100mg/kg體重的按實(shí)施例1和3制備的緩釋吡喹酮片劑。
通過測定蠕蟲復(fù)發(fā)率、治愈率和蠕蟲減少率來確定抗蠕蟲效果，結(jié)果見表13-16。表13 Distocidu抗蠕蟲療效

表14 30mg/kg試驗(yàn)組抗蠕蟲療效

表15 50mg/kg試驗(yàn)組抗蠕蟲療效

表16 100mg/kg試驗(yàn)組抗蠕蟲療效

根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，可以注意到，按實(shí)施例1和3制備的緩釋吡喹酮制劑甚至通過30mg/kg、50mg/kg和100mg/kg單劑口服給藥也足以顯示抗蠕蟲療效。
如上所述，由于本發(fā)明的緩釋制劑被設(shè)計(jì)成使吡喹酮可以在腸道中被緩慢吸收，它能表現(xiàn)出與現(xiàn)有技術(shù)制劑相同的抗蠕蟲療效，甚至單次給藥也可以，因此帶來了服藥的便利并可提高在組織中對(duì)抗各種吸蟲和絳蟲感染的療效。另外，現(xiàn)有技術(shù)制劑因?yàn)殚g隔4-6小時(shí)3次給藥造成服藥不便利，而本發(fā)明的緩釋制劑甚至單劑即能有滿意的抗蠕蟲療效，因此可使服藥便利。
另外，對(duì)于60kg體重的成人，用現(xiàn)有技術(shù)制劑治療支睪吸蟲病的吡喹酮總劑量應(yīng)分三次服用4.5g，而預(yù)計(jì)本發(fā)明的緩釋制劑只要單劑1.8g就足以顯示抗蠕蟲效果。
因此，可以預(yù)料，根據(jù)本發(fā)明的緩釋制劑解決了現(xiàn)有技術(shù)制劑每天3次給藥的不便利，極大地減少藥物過量可能導(dǎo)致的副作用，消除了因?yàn)楦腥菊卟灰缽囊?guī)律服藥引起耐藥蠕蟲的任何可能性，從經(jīng)濟(jì)方面極大地減少了治療各種吸蟲和絳蟲感染的費(fèi)用。
本發(fā)明已經(jīng)用上述具體實(shí)施方案闡述，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的各種修改，也都在所附權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.緩釋抗蠕蟲組合物，其包括吡喹酮；聚合材料，選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素；填料，選自烷基醇、脂肪酸及其鹽；以及粘合劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所含聚合材料的比例占組合物總重量的20-60重量％。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中填料是硬脂酸或十八烷醇。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所含填料的比例最高占組合物總重量的20重量％。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮或低水平取代的羥丙基纖維素。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所含粘合劑的比例占組合物總重量的1.5-8.5重量％。
7.片劑或膠囊的藥物制劑形式的權(quán)利要求1的組合物。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中片劑硬度是20kg/m3或以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及緩釋抗蠕蟲組合物，其包含吡喹酮作為活性成分，通過適當(dāng)選擇聚合材料和粘合劑并與其組合，以控釋速率釋放吡喹酮。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1414847SQ00817936
公開日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2000年12月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月30日
發(fā)明者洪性臺(tái), 李承晉, 高元圭, 朱廷哲 申請(qǐng)人:新豐制藥株式會(huì)社