專利名稱：作為血管升壓素拮抗劑的非肽、取代的苯并硫氮雜的制作方法
相關申請的相互參考該申請要求1999年11月4日遞交的美國專利申請順序號60/163,544的優(yōu)先權。
升高的血漿血管升壓素水平似乎在充血性心力衰竭的發(fā)病機制中起作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。隨著治療充血性心力衰竭的進展，非肽類血管升壓素V-2受體拮抗劑誘導低重量摩爾滲透壓濃度促水排泄(aquaresis)和降低患有充血性心力衰竭的有意識的犬的外周阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在一些病理狀態(tài)下，血漿血管升壓素水平對于一定的重量摩爾滲透壓濃度可不適當?shù)乇簧撸虼藢е履I水潴留和血鈉過少。與水腫疾病(肝硬變、充血性心力衰竭、腎衰竭)有關的血鈉過少可伴隨抗利尿激素(SIADH)不適當分泌綜合征。用血管升壓素V-2拮抗劑治療受SIADH損害的大鼠，可矯正它們所存在的血鈉過少(G.Fujisawa，Kidney Iht.1993，44(1)，19)。部分由于血管升壓素對血管系統(tǒng)中其V-1受體的收縮作用，血管升壓素V-1拮抗劑也作為潛在治療高血壓的藥物降低血壓。因此，血管升壓素受體拮抗劑能夠在以下疾病中用作治療藥物，包括高血壓、充血性心力衰竭/心機能不全、冠狀血管痙攣、心臟局部缺血、肝硬變、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和局部缺血、中風、血栓形成和水潴留。
Z為CH2、SO2或羰基，條件是當Z為CH2時，X不為CH2；B為(CH2)m、NH或O；W為芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；R2為-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y為H或羰基；R3為H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m為1-3；n為1-5；和p為0或1。
本發(fā)明化合物為用作促水排泄藥(aquaretics)的血管升壓素受體拮抗劑，一般是用在血管阻力的疾病狀態(tài)中。
本發(fā)明的實例為包含藥學上可接受的載體和以上描述的化合物中任何一種的藥用組合物。本發(fā)明的實例為通過使以上描述的化合物中任何一種與藥學上可接受的載體混合制備的藥用組合物。本發(fā)明的實例為制備藥用組合物的方法，該方法包括將以上描述的化合物中任何一種與藥學上可接受的載體混合。
本發(fā)明一個實例為治療需要其的受治療者充血性心力衰竭的方法，該方法包括給予受治療者治療有效量的以上描述的化合物或藥用組合物中任何一種。
本發(fā)明另一個實例為抑制受治療者血管阻力疾病發(fā)作的方法，該方法包括給予受治療者預防有效量的式I化合物的藥用組合物。
本發(fā)明的另一個實例為治療充血性心力衰竭的方法，其中所述化合物的治療有效量為大約1-大約30mg/kg/天。
本發(fā)明的另一個實例為抑制充血性心力衰竭發(fā)作的方法，其中所述化合物的預防有效量為大約1-大約30mg/kg/天。
本發(fā)明的另一個實例是在需要其的受治療者中治療選自以下的疾病的方法，包括高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、冠狀血管痙攣、心臟局部缺血、肝硬變、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和局部缺血、中風、血栓形成或水潴留，該方法包括給予受治療者治療有效量的以上描述的化合物或藥用組合物中任何一種。優(yōu)選用于治療這些疾病中的任何一種所給予化合物的治療有效量為大約1-大約30mg/kg/天。
本發(fā)明也包括以上描述的化合物中任何一種用于制備在需要其的受治療者中治療選自以下的疾病的藥物中的用途，包括內耳疾病、高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、冠狀血管痙攣、心臟局部缺血、肝硬變、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和局部缺血、中風、血栓形成或水潴留。發(fā)明詳述本發(fā)明提供非肽、取代的苯并硫氮雜化合物，它們用作血管升壓素拮抗劑。更具體地說，式I化合物抑制血管升壓素與V-1和V-2受體結合，因此在治療伴隨血管阻力增加的疾病中是有效的。伴隨血管阻力增加的疾病包括(但不限于)充血性心力衰竭、水腫、水潴留狀態(tài)等。更具體地說，本發(fā)明涉及式I化合物 其中R1選自-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺?；⑼榛然?、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、-NR4R5、-OH、氰基、N-嗎啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基、取代烷基氨基甲?；?、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-NHCOR6和-CONR7R8，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立選自H、烷基和芳基；A為S、SO或SO2；X為CH2或羰基；Z為CH2、SO2或羰基，條件是當Z為CH2時，X不為CH2；B為(CH2)m、NH或O；W為芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；R2為-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y為H或羰基；R3為H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m為1-3；n為1-5；和p為0或1。
本發(fā)明非肽、取代的苯并二氮雜化合物為血管升壓素受體拮抗劑，在一個優(yōu)選的實施方案中，所述化合物是口服有效的。如由在下文中描述的藥理研究結果證實的那樣，所述化合物顯示阻斷血管升壓素與重組V-1和V-2結合的能力，因此作為針對以下疾病的治療藥物或預防藥物是有效的，包括高血壓、充血性心力衰竭/心機能不全、冠狀血管痙攣、心臟局部缺血、肝硬變、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和局部缺血、中風、血栓形成和水潴留。
尤其式I化合物，其中R1為-COOH、甲?；-甲磺酸酯、-SO2OH、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、氰基、N-嗎啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基或取代烷基氨基甲?；?，為本發(fā)明的實施方案。
更具體地說，式I化合物，其中A為S，p為0，且n為1或2，為本發(fā)明的實施方案。
式I化合物，其中X為CH2和Z為羰基，也為本發(fā)明的具體實施方案。
式I化合物，其中W為苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、吡啶基、取代吡啶基、萘基或取代萘基，也為本發(fā)明的具體實施方案。
式I化合物，其中R2為-N(H)YR3，其中Y為羰基且R3為取代苯基，為本發(fā)明另外的具體實施方案。尤其是其中R2為-NHCO(2-Ph)Ph的式I化合物也為本發(fā)明其它的實施方案。
式I化合物，其中R3為苯基或取代苯基，也為本發(fā)明其它的實施方案。
另外，式I化合物，其中R1為胺、取代胺、-NHCOR6或-CONR7R8，其中R6、R7和R8如上文描述，為本發(fā)明的具體實施方案。
更具體地說，式I化合物，其中R1選自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHBOC、-N(BOC)2、-NHCOC(CH3)2NH2、-N(COC(CH3)2NH2)2和-NCH2(2，5-OCH3)Ph；W為Ph或取代Ph；R2為-NH2、-NHAc、-NHCO(2-CH3)Ph或-NHCO(2-Ph)Ph；和p為0，也為本發(fā)明的具體實施方案。
其中R1為-OH的式I化合物也為本發(fā)明的具體實施方案。
更具體地說，式I化合物，其中R1為-OH；W為雜芳基、Ph或取代Ph；R2為-NH2、-NHAc、-NHCOCH3、-NHCO(2-CH3)Ph、-NHCO(2-Ph)Ph、-NHCO(2-CH3，5-F)Ph或-NHCO(3，4-Cl)Ph；和p為0也為本發(fā)明的具體實施方案。
式I化合物，其中R1為烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如上文描述，也為本發(fā)明的具體實施方案。
更具體地說，式I化合物，其中R1為烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如上文描述；Z為羰基；W為Ph或取代ph；R2為-NHCO(2-Ph)Ph；和p為0也為本發(fā)明的具體實施方案。
以下化合物為本發(fā)明另外的具體實施方案化合物242-羧基甲基-1-氧代-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮雜 化合物292-羧基甲基-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮雜 化合物312-(2-羧基乙基)-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-1，5-苯并硫氮雜
化合物33和化合物342-羧基甲基-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮雜 本發(fā)明化合物也可以藥學上可接受的一種鹽或更多種鹽的形式存在。為用于醫(yī)療，本發(fā)明化合物的一種鹽或更多種鹽指的是非毒性“藥學上可接受的一種鹽或更多種鹽”。然而，其它的鹽可用于制備本發(fā)明化合物或它們的藥學上可接受的鹽。代表性的有機酸或無機酸包括(但不限于)鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、己糖酸或三氟乙酸。代表性的堿/陽離子鹽包括(但不限于)二芐基乙二胺(benzathine)、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉或鋅鹽。
當本發(fā)明化合物具有至少一個立體中心時，它們可相應作為對映體存在。當化合物具有兩個或更多個立體中心時，它們可相應作為非對映體存在。應理解所有這樣的異構體和它們的混合物包括在本發(fā)明范圍內。此外，化合物的一些結晶形式可作為多晶形存在且同樣打算包括在本發(fā)明范圍內。另外，一些化合物可與水(即水合物)或常見有機溶劑形成溶劑合物，并且這樣的溶劑合物也打算包括在本發(fā)明范圍內。
在此使用的術語“受治療者”指的是動物，優(yōu)選為哺乳動物，最優(yōu)選為人，人一直為治療、觀察或實驗的對象。
在此使用的術語“治療”疾病意指消除或改善它們的原因和/或影響?！耙种啤奔膊〉陌l(fā)作意指預防、延遲或減少這類發(fā)作的可能性。
用于確定本發(fā)明藥用組合物的治療和預防有效劑量的方法在本領域中是已知的。在此使用的術語“治療有效量”意指活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動物或人中引發(fā)生物或醫(yī)學反應的量，其由研究者、獸醫(yī)、主治醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，它包括使受治療的疾病或紊亂的疾病得以緩解。在此使用的術語“預防有效量”指的是活性化合物或藥物在疾病發(fā)作中抑制受治療者的量，其由研究者、獸醫(yī)、主治醫(yī)師或其他臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，以延緩通過減少增加的血管阻力介導的疾病。
除非另外指明，根據(jù)本公開全部內容所使用的標準命名法，首先描述所指定側鏈的末端部分，隨后描述朝著連接點的相鄰的官能團。
除非另外指明，在此使用的術語“烷基”和“烷氧基”，無論單獨使用或作為取代基的一部分使用，包括具有1-8個碳原子或在這個范圍內任何數(shù)目的直鏈和支鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基為從先前描述的直鏈或支鏈的烷基形成的氧醚。環(huán)烷基包含3-8個環(huán)碳且優(yōu)選為5-7個環(huán)碳。
在此使用的術語“Ar”或“芳基”，無論單獨使用或作為取代基的一部分使用，指的是芳基，例如苯基和萘基。當Ar或芳基被取代時，它可具有1-3個獨立選自以下的取代基，包括C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(例如三氟甲氧基)、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中該烷基可以相同或不同)、或未取代的一-、二-或三-取代苯基，其中苯基上的取代基獨立選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基或雜芳基?！癙h”或“PH”指的是苯基。
在此使用的術語“雜芳基”表示穩(wěn)定的五或六元單環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其由碳原子和1-3個選自N、O或S的雜原子組成。雜芳基可連接在任何雜原子或碳原子上，導致建立穩(wěn)定的結構。雜芳基的實例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。當雜芳基被取代時，雜芳基可具有1-3個獨立選自以下的取代基，包括C1-C8烷基、鹵素、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基和羥基。
術語“芳烷氧基”指的是用芳基取代的烷氧基(例如芐氧基)。
在此使用的術語“酰基”，無論單獨使用或作為取代基的一部分使用，意指經除去羥基衍生自有機酸的具有2-6個碳原子(分支或直鏈)的有機基團。
術語“鹵素”應包括碘、溴、氯和氟。
術語“取代烷基羧基”、“取代芳烷基羧基”和“取代烷基氨基甲?；敝傅氖怯靡韵禄鶊F取代的烷基羧基、芳烷基羧基和烷基氨基甲?；?，包括(但不限于)鹵素、烷基、烷氧基、氨基等。
當術語“烷基”、“酰基”或“芳基”或它們的前綴中的任何一個出現(xiàn)在取代基的命名中時(例如芳烷基、二烷基氨基)，它應解釋為包括以上對“烷基”、“?；焙汀胺蓟苯o出的那些限制。碳原子指定的數(shù)目(例如C1-C6)應獨立地指在烷基或環(huán)烷基部分中碳原子的數(shù)目或指更長的取代基的烷基部分，其中烷基作為其前綴出現(xiàn)。
打算在分子的具體位置上任何取代基或變量的定義獨立于在該分子中其它位置上的定義。應理解本領域普通技術人員能夠選擇本發(fā)明化合物中的取代基和取代模式，以提供化學上穩(wěn)定且能夠通過本領域已知技術以及在此闡述的那些方法易于合成的化合物。
在此使用的術語“組合物”打算包括含有具體量的具體成分的產物以及直接或間接來自于具體量的具體成分的組合產生的任何產物。
按照在此描述的方法，能夠確定治療血管阻力增加的疾病的化合物的用途。因此，本發(fā)明提供在需要其的受治療者中治療血管阻力疾病的方法，該方法包括給予有效治療血管阻力疾病量的在此定義的化合物中任何一種。
通過以下任何常規(guī)給藥途徑可給予受治療者所述化合物，包括(但不限于)靜脈、口服、皮下、肌內、皮內和非腸道。
本發(fā)明也提供包含一種或更多種本發(fā)明化合物及藥學上可接受的載體的藥用組合物。
為制備本發(fā)明的藥用組合物，將本發(fā)明的一種或更多種式I化合物或其鹽作為活性成分與根據(jù)常規(guī)藥用混合技術的藥用載體緊密混合，依要求給予的制劑形式而定，例如口服或非腸道如肌內，該載體可采用各種形式。在制備口服劑型的組合物中，可使用任何常見的藥用介質。因此，對液體口服制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑而言，適宜的載體和添加劑包括水、二元醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對固體口服制劑，例如散劑、膠囊劑、caplets、gelcaps和片劑而言，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在這些情況下明顯使用固體藥用載體。如果需要，經標準技術可將片劑糖包衣或包腸溶衣。對非腸道給藥而言，載體通常將包括滅菌水，盡管出于例如增加溶解度或防腐的目的可以包括其它的成分。也可制備注射混懸劑，在該情況下可使用合適的液體載體、懸浮劑等。在此藥用組合物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、茶匙劑等將包含提供以上描述的有效劑量所需量的活性成分。在此藥用組合物每單位劑型例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等將包含大約1mg-30mg/kg，且可以大約1-30mg/kg/天的劑量給予(優(yōu)選3-15mg/kg/天)。然而，依病人的需要、所治療疾病的嚴重性和所使用的化合物而定，可變化劑量?？刹捎妹刻旖o藥或周期性給藥的用途。
優(yōu)選這些組合物以用于口服、非腸道、鼻內、舌下或直腸給藥或用于經吸入或吹入給藥的單位劑型例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滅菌非腸道溶液劑或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑的形式存在?；蛘撸摻M合物可以適于每周一次或每月一次給藥的形式提供；例如，可采用活性化合物的不溶性鹽，例如癸酸鹽以便提供用于肌內注射的儲庫型(depot)制劑。為制備固體組合物例如片劑，將主要活性成分與藥用載體，例如常規(guī)壓片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，以及其它的藥用稀釋劑例如水混合，以形成包含本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體預先配制的組合物。當稱這些預先配制的組合物為均勻混合物時，這意味著活性成分均勻分散于組合物中以至于組合物易于再分為等效劑量的劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體預先配制的組合物再分為以上描述類型的單位劑型，其包含0.1-大約500mg本發(fā)明活性成分?？蓪⑿陆M合物的片劑或丸劑包衣，或者將它們配合以提供具有延長作用的優(yōu)點的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內劑量和外劑量成分，后者以包封前者的形式存在。通過腸溶層能夠分開兩種成分，該腸溶層用于在胃中抵御崩解且使內層成分通過腸道進入十二指腸或延遲釋放。多種材料能夠用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種聚合酸以及例如紫膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素的材料。
可將本發(fā)明的新組合物加入其中、用于口服或經注射給藥的液體形式，包括水溶液劑、適宜的矯味糖漿劑、水或油混懸液和含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矯味乳劑以及酏劑和相似的藥用媒介物。用于水混懸劑的合適的分散或懸浮劑包括合成或天然樹膠例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
當用于制備本發(fā)明化合物的方法得到立體異構體的混合物時，通過常規(guī)技術例如制備性層析法可分離這些異構體?？梢酝庀问街苽浠衔?，或通過對映特異性合成或經拆分可制備各自的對映體。例如，通過標準技術，例如經形成鹽以形成非對映體對，可將化合物拆分為它們的組分對映體。通過形成非對映體酯或酰胺，隨后層析分離和除去手性助劑，也可拆分所述化合物?；蛘?，使用立體選擇性HPLC柱，可拆分所述化合物。
在制備本發(fā)明化合物的方法中任何一種方法當中，保護任何參與反應的分子上敏感或活性基團為必需和/或要求的。借助常規(guī)保護基團，例如在J.F.W.McOmie編輯的Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press，1973和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiely & Sons，1991中描述的那些基團，可達到這樣的目的。使用本領域已知的方法，在便利的隨后的階段可脫除保護基團。
通過參照以下流程和實施例將更好地理解本發(fā)明，但是本領域技術人員將容易理解這些流程和實施例僅是對本發(fā)明的舉例說明，如同在下文權利要求書中更充分描述的那樣。
流程1 如在流程1中所示的那樣，其中R1’為-COOH、甲?；⑼檠趸?、芳烷氧基或-O(CO)R9，R9為烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，R2’為硝基、-N(H)Y3或-YN(H)R3，且A、X、Z、Bp、W、Y、R2、R3、n如上所述，將堿例如三乙胺加入到2-氨基苯硫酚和式II化合物例如5，6-二氫-2H-吡喃-2-酮的混合物中，它們均為市場上可得到的或可通過已知方法容易地制備。該混合物可溶于合適的非極性溶劑如二氯甲烷中，然后在回流的二甲苯中加熱以得到相應的式III化合物。在堿性條件(例如用碳酸鉀或NaH)下，可將式III化合物烷基化以得到相應的式IV化合物，例如通過在回流的丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)中，用烷基化試劑包括(但不限于)取代芐基溴或芐基氯處理完成。
或者，在合適的溶劑例如四氫呋喃、乙醚或1，4-二噁烷中，用合適的還原劑例如乙硼烷或氫化鋁鋰處理式III化合物，可得到相應的式V化合物。優(yōu)選在0-60℃范圍內的溫度下，將式V化合物烷基化或酰化，可形成相應的式VI化合物，例如通過將取代芐基鹵、取代苯磺酰鹵或苯甲酰甲基鹵加入相應的式V化合物在用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺預處理的四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷中的溶液中完成。
借助標準方法例如催化氫化或酸處理，可將其中R2’為硝基或乙酰胺的式IV和VI化合物轉化為取代苯胺。然后，在合適的溶劑例如用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺一次性處理的二氯甲烷或THF及堿如三乙胺中，用多種取代苯甲酰甲基鹵可將所述苯胺進一步取代以形成相應的式Ia化合物，其中R2為-N(H)YR3或-YN(H)R3。
可將式IV和VI化合物烷基化、?；蜓趸孕纬墒絀a化合物。在合適的溶劑例如THF、DMF或二氯甲烷中，在堿例如氫化鈉、氫化鉀或三乙胺存在下，通過加入烷基鹵化物或酰鹵能夠實現(xiàn)在羥基位置上的烷基化或?；?。在溶劑例如四氫呋喃中，使用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，通過把苯酚或取代苯酚加入到式IV和VI化合物中，能夠形成苯酚或取代苯酚醚。使用已知用于該轉化的方法，通過使用氧化劑例如氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓或Jones試劑，能夠進行氧化。
為制備式I化合物，其中R1為O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺?；⑼檠趸驶?、取代烷氧基羰基、-NR4R5、-OH、氰基、N-嗎啉代、-NHCOR6或-CONR7R8，按照流程2，式III或V的化合物可用作起始原料且能夠進一步轉變?yōu)橄鄳氖絀或VIII化合物。
流程2
如在流程2中所示的那樣，其中E為-NR7R8或-OR10，R10為烷基或取代烷基，且A、X、Z、Bp、W、R2、R7、R8、n如上所述，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，使用氧化劑例如3-氯過苯甲酸，中間體(III和V)可氧化形成相應的式VII化合物。優(yōu)選在0-60℃的溫度范圍內，例如通過將取代芐基鹵或苯甲酰甲基鹵加入到相應的式VII化合物在用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺預處理的四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷的溶液中，能夠完成式VII的環(huán)氮上烷基化或?；?，形成相應的式Ib化合物。
在堿性條件例如TEA下，式Ib化合物中的羥基能夠轉化為式Ic化合物中的甲磺酸酯。然后，在合適的溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在60和80℃之間的溫度下，可用各種取代的胺或嗎啉置換該甲磺酸酯，得到式Id化合物。在相似的條件下，也能夠與氫氧化銨一起加熱該甲磺酸酯，得到式Ih化合物，在非極性溶劑例如THF或二氯甲烷中，通過用取代酰鹵和三乙胺處理，可將其進一步官能化，得到相應的式Ii化合物。
或者，在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺中，能夠用氰化鈉處理式Ic的甲磺酸酯，得到式Ie化合物。在堿性條件例如NaOH下，能夠將式Ie化合物進一步水解，形成式If化合物。延長連接R1的CH2鏈的另一種方法是用合適的還原劑例如氫化鋰鋁(LAH)還原式If化合物，得到式VIII化合物，然后可用其代替Ib來制備式Ic-Ik化合物。
在堿性條件(例如用NaH或碳酸鉀)下，在二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，通過用烷基鹵處理式If羧酸能夠制備式Ig的酯。在適宜的溶劑例如二噁烷中，通過用二碳酸二叔丁酯、碳酸氫銨和吡啶處理式If羧酸，能夠制備式Ig的未取代酰胺。通過使用亞硫酰氯作為試劑形成Ig的酰氯，能夠得到式Ig的取代酰胺。該酰氯然后可與取代胺反應。
或者，在干燥的四氫呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈中，使用金屬鹵化物例如溴化鋰、溴化鉀或溴化鈉，也能夠把式Ic的甲磺酸酯轉化為溴化物。然后，在合適的溶劑例如乙醇/水中，通過用亞硫酸鈉處理該溴化物，可將溴化物轉化為式Ij化合物中的磺酸。在已知的條件下，使用堿例如吡啶，通過用亞硫酰氯或五氯化磷處理，把所述磺酸轉化為磺酰氯，隨后用鏈烷醇處理，可得到相應的式Ik化合物。
本發(fā)明化合物以外消旋形式以及(-)和(+)對映體存在。通過已知方法，例如手性HPLC方法、非對映體鹽的轉化和分離、或非對映體酯或氨基甲酸酯的形成和分離，可將外消旋體拆分為光學對映體。如在以下流程3中舉例說明的那樣，其中按照流程1和/或2可制備式I1化合物且(*)表示立體異構體中心，在回流的甲苯中，通過把手性助劑例如(S)-(-)-1-苯乙基異氰酸酯加入到起始的式I1的取代苯并硫氮雜中，能夠形成式Im的非對映體氨基甲酸酯。一旦經柱層析法分離，在堿性條件(乙醇鈉)下，每一個純的非對映體能夠水解得到以純的形式存在的式In和Ip每一個對映體。
流程3 使用包含在此定義的任何化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物，也可進行治療本發(fā)明中描述的血管阻力疾病的方法。藥用組合物可包含大約100mg-1000mg，優(yōu)選大約100-500mg的化合物，且可組成適于所選擇的給藥方式的任何形式。載體包括必要的和惰性的藥用賦形劑，包括(但不限于)粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣物。適于口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、caplets、膠囊劑(每一種包括即時釋放、定時釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和散劑，以及液體形式，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于非腸道給藥的形式包括滅菌溶液劑、乳劑和混懸劑。
有利地是本發(fā)明化合物可以單次日劑量給藥，或者總日劑量可以每天兩、三或四次分開的劑量給藥。另外，借助局部使用適宜的鼻內載體，或借助本領域普通技術人員熟知的經皮貼劑，能夠以鼻內形式給予本發(fā)明化合物。當然，為以經皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個劑量方案中，劑量的給予是持續(xù)的而不是間歇的。
例如，對以片劑或膠囊劑的形式給藥而言，活性藥物成分能夠與口服、非毒性、藥學上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。另外，當要求或必要時，適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也能夠摻入該混合物中。適宜的粘合劑包括(未加以限制)淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠類例如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(未加以限制)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
液體形式能夠以適宜的矯味懸浮劑或分散劑例如合成和天然樹膠的形式存在，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對于非腸道給藥而言，需要滅菌混懸劑和溶液劑。當要求靜脈給藥時，使用通常包含適宜防腐劑的等滲制劑。
本發(fā)明化合物也能夠以脂質體傳遞系統(tǒng)的形式給藥，例如小單室囊泡，大單室囊泡和多室囊泡。能夠從多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成脂質體。
通過使用單克隆抗體作為與化合物分子偶合的各載體，也可傳遞本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶合。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺苯酚或用棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發(fā)明化合物可偶合于一類用于達到藥物控釋的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
當需要治療血管阻力疾病時，可以任何前述組合物的形式和按照已建立劑量方案給予本發(fā)明化合物。
產品的每天劑量可在每天每個成人100-1000mg的范圍內變化。對于口服給藥而言，優(yōu)選以包含足以受治療病人的癥狀調節(jié)的劑量的活性成分的片劑形式提供所述組合物。通常以每天大約1mg/kg-大約30mg/kg體重的劑量水平提供有效量的藥物。所述范圍優(yōu)選為每天大約3-大約15mg/kg體重，最優(yōu)選為每天大約5-大約10mg/kg體重。在每天1-2次的方案下可給予所述化合物。
本領域技術人員可容易地確定最適給藥劑量，并隨具體使用的化合物、給藥方式、制劑強度、給藥方式和疾病的進展而變化。另外，與受治療的具體病人有關的因素，包括病人的年齡、體重、飲食和給藥時間將導致需要調整劑量。
以下實施例打算闡明本發(fā)明但不對其加以限制。
該模型能夠稍加改進以評價所研究化合物的生物利用度。除了以劑量上升的方式iv給予動物外，每一動物的單一劑量能夠直接給予到十二指腸中。然后監(jiān)測抗高血壓作用60分鐘，之后計算最大百分比逆轉。
以下表I和II給出本發(fā)明一些化合物的血管升壓素受體結合數(shù)據(jù)。
表1
表II
表III
1IC50值(μM)2對映體盡管以上說明書介紹了本發(fā)明的原理，借助從說明的角度提供的實施例，應理解本發(fā)明實施包括所有通常的變體、改進和/或修飾，這些均在以下權利要求書和其等同物的范圍內。
權利要求
1.一種式I化合物或其光學異構體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物、或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自-COOH、甲?；?、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺?；?、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、-NR4R5、-OH、氰基、N-嗎啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲?；?、取代烷基氨基甲?；?、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-NHCOR6和-CONR7R8，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立選自H、烷基和芳基；A為S、SO或SO2；X為CH2或羰基；Z為CH2、SO2或羰基，條件是當Z為CH2時，X不為CH2；B為(CH2)m、NH或O；W為芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；R2為-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y為H或羰基；R3為H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m為1-3；n為1-5；和p為0或1。
2.權利要求1的化合物，其中R1選自-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、氰基、N-嗎啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲?；腿〈榛被柞；?br> 3.權利要求2的化合物，其中p為0，A為S和n為1或2。
4.權利要求2的化合物，其中X為CH2且Z為羰基。
5.權利要求2的化合物，其中W選自苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、吡啶基、取代吡啶基、萘基和取代萘基。
6.權利要求2的化合物，其中R2為-N(H)YR3，其中Y為羰基且R3為取代苯基。
7.權利要求6的化合物，其中R2為-NHCO(2-Ph)Ph。
8.權利要求2的化合物，其中R3為苯基或取代苯基。
9.權利要求1的化合物，其中R1為-NR4R5、-NHCOR6或-CONR7R8，其中R4、R5、R6、R7和R8如在權利要求1中所要求。
10.權利要求9的化合物，其中R1選自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHBOC、-N(BOC)2、-NHCOC(CH3)2NH2、-N(COC(CH3)2NH2)2和-NCH2(2，5-OCH3)Ph；W為Ph或取代Ph；R2為-NH2、-NHAc、-NHCO(2-CH3)Ph或-NHCO(2-Ph)Ph；和p為0。
11.權利要求1的化合物，其中R1為-OH。
12.權利要求11的化合物，其中W為雜芳基、Ph或取代Ph；R2為-NH2、-NHAc、-NHCOCH3、-NHCO(2-CH3)Ph、-NHCO(2-Ph)Ph、-NHCO(2-CH3，5-F)Ph或-NHCO(3，4-Cl)Ph；和p為0。
13.權利要求1的化合物，其中R1為烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如在權利要求1中所要求。
14.權利要求13的化合物，其中Z為羰基；W為Ph或取代Ph；R2為-NHCO(2-Ph)Ph；和p為0。
15.權利要求1的化合物，它是2-(2-羧基乙基)-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-1，5-苯并硫氮雜。
16.權利要求1的化合物，它是2-羧基甲基-1-氧代-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲?；?-1，5-苯并硫氮雜
17.權利要求1的化合物，它是2-羧基甲基-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲?；?-1，5-苯并硫氮雜。
18.一種權利要求17化合物的基本上純的單一對映體。
19.一種藥用組合物，它包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
20.一種治療患有血管阻力疾病的受治療者的方法，該方法包括給予受治療者治療有效量的如在權利要求1中定義的式I化合物。
21.一種抑制受治療者血管阻力疾病發(fā)作的方法，該方法包括給予受治療者預防有效劑量的如在權利要求1中定義的式I化合物。
22.權利要求20或21的方法，其中所述疾病選自內耳疾病、高血壓、充血性心力衰竭、心機能不全、冠狀血管痙攣、心臟局部缺血、肝硬變、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和局部缺血、中風、血栓形成和水潴留。
23.權利要求22的方法，其中所述疾病為充血性心力衰竭或心機能不全。
24.一種制備式Ia化合物的方法， 其中R1’為-COOH或甲酰基、烷氧基、芳烷氧基或-O(CO)R9，其中R9為烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；A為S、SO或SO2；X為CH2或羰基；Z為CH2、SO2或羰基，條件是當Z為CH2時，X不為CH2；B為(CH2)m、NH或O；W為芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；R2為-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y為H或羰基；R3為H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m為1-3；n為1-5；和p為0或1，該方法包括(a)使 與式II化合物反應，形成式III化合物； (b)將式III化合物轉化為式IV化合物，其中R2’為硝基、-N(H)YR3或-YN(H)R3； 和(c)將式IV化合物轉化為式Ia化合物。
25.一種制備式Ia化合物的方法 其中R1’為-COOH或甲酰基、烷氧基、芳烷氧基或-O(CO)R9，其中R9為烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；A為S、SO或SO2；X為CH2或羰基；Z為CH2、SO2或羰基，條件是當Z為CH2時，X不為CH2；B為(CH2)m、NH或O；W為芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；R2為-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y為H或羰基；R3為H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m為1-3；n為1-5；和p為0或1，該方法包括(a)使 與式II化合物反應，形成式III化合物； (b)將式III化合物轉化為式V化合物； (c)將式V化合物轉化為式VI化合物，其中R2’為硝基、-N(H)YR3或-YN(H)R3；和 (d)將式VI化合物轉化為式Ia化合物。
26.一種制備式III化合物的方法 該方法包括使 與式II化合物反應。
27.一種式III化合物 其中n為1-5。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的非肽、取代的苯并二氮雜，其中A、X、Z、Bp、W、n、R
文檔編號A61P9/10GK1414958SQ00818031
公開日2003年4月30日 申請日期2000年11月2日 優(yōu)先權日1999年11月4日
發(fā)明者M·J·烏爾班斯基, R·H·K·陳 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司