專利名稱：雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸的光學(xué)異構(gòu)對映體A的新鹽或其溶劑合物，制造方法，含該化合物的藥物組合物以及其在治療中的應(yīng)用，尤其是，用于拮抗激發(fā)的氨基酸對NMDA受體配合物作用的藥物。
在WO 99/64411中除了描述化學(xué)式(1)的化合物7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸外，該文獻(xiàn)還涉及其生理上可接受的鹽，以及，更特別地，它介紹了化學(xué)式(1)化合物的光學(xué)異構(gòu)對映體，這里是涉及光學(xué)異構(gòu)對映體A及其鈉鹽。 7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸是NMDA受體配合物的特別有效的拮抗物，對其在藥物中的應(yīng)用，有必要使該化合物適宜于在大規(guī)模生產(chǎn)中制成易于分離并易于配制成供患者施用的可接受的產(chǎn)品。通過光學(xué)異構(gòu)對映體A或其鈉鹽，這些要求是不易于滿足的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)光學(xué)異構(gòu)對映體A的葡甲胺鹽易于制備，以及，通過適于大規(guī)模生產(chǎn)使用的方法而宜于以純的形式分離，所述鹽能以所需的高純度和優(yōu)良穩(wěn)定性而方便地制得，因此，可達(dá)到制備供患者施用藥的藥物組合物中所需要的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。
因此，本發(fā)明提供化學(xué)式(1)表示的7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸的光學(xué)異構(gòu)對映體A的葡甲胺鹽或其溶劑合物(例如水合物)(以下稱為本發(fā)明的化合物)。
特別是，本發(fā)明提供一種晶形的7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸的光學(xué)異構(gòu)對映體A的葡甲胺鹽。
更特別是，按照一個實施方案，本發(fā)明提供一種水合物晶形的7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸(下面稱作形式1)的光學(xué)異構(gòu)對映體A的葡甲胺鹽，其特征是，用2θ值表示的X線粉末衍射花樣如下角2θ4.356 18.64122.99311.26318.72523.68111.65920.54625.04312.75721.36225.59812.87722.23426.82313.96222.37928.75315.48222.80117.24222.921按照本發(fā)明的另一實施方案，提供另一種晶形的7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸的光學(xué)異構(gòu)對映體A的葡甲胺鹽(下面稱作形式2)，其特征是，用2θ值表示的X線粉末衍射花樣如下角2θ5.48019.55325.2258.23320.50525.80210.942 21.93926.48415.299 22.78727.52416.424 23.15427.86516.658 23.38128.54719.116 24.19438.345本發(fā)明的化合物能制得一種以上的晶形。這可以理解為本發(fā)明包括所有這些形式或其混合物。
本發(fā)明的化合物是一種激發(fā)的氨基酸拮抗劑。更詳細(xì)地說，它在締合有NMDA受體配合物的馬錢子堿不靈敏的甘氨酸的結(jié)合部位上是一種有效的拮抗劑。因此，它是NMDA受體配合物的有效拮抗劑。因而該化合物有用于治療或預(yù)防神經(jīng)性毒性損傷或神經(jīng)變性疾病。從而該化合物有用于治療神經(jīng)毒性傷害，由此可治療大腦中風(fēng)、血栓中風(fēng)、出血性中風(fēng)、大腦缺血、大腦血管痙攣、低血糖、遺忘證、缺氧、缺氧癥、圍產(chǎn)期窒息、心跳停止。本發(fā)明化合物有用于治療慢性神經(jīng)性變性疾病，例如，杭廷頓舞蹈病、阿爾茨海默老年性癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、戊二酸血癥、多發(fā)性硬化性癡呆癥、癲癇癥狀(status epilecticus)、挫傷性損傷(例如，脊髓損傷和頭部損傷)、病毒感染誘發(fā)的神經(jīng)變性(例如、愛滋病、腦病)、唐氏綜合癥、眼神經(jīng)變性(例如，青光眼)、癲癇、神經(jīng)分裂癥、壓抑癥、偏頭痛、頭痛包括群集性頭痛及/或緊張性頭痛、焦慮癥、疼痛(例如，炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛)、神經(jīng)原性膀胱障礙、過敏性大腸綜合癥及/或內(nèi)臟營養(yǎng)過度、嘔吐、刺激性膀胱失調(diào)、藥物依賴性，包括因酒精、可卡固、鴉片、尼古丁(例如吸煙停止)苯并二氮雜，以及類鴉片(即嗎啡)誘發(fā)的耐藥量的抑制等的脫癮癥狀。
本發(fā)明化合物在NMDA受體配合物存在的馬錢子堿不靈敏的甘氨酸結(jié)合位點的有效作用和選擇性作用，可使用一般的試驗方法易于測定。因此，在馬錢子堿不靈敏的甘氨酸結(jié)合位點的結(jié)合能力，可使用Kishimoto H等人的方法進(jìn)行測定(J.Neurochem 1981，37，1015～1024)。本發(fā)明化合物對馬錢子堿不靈敏的甘氨酸位點作用的選擇性，在其他離子移變已知的激發(fā)的氨基酸受體的研究中已被證實。因而發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對于紅藻氨酸(紅藻氨酸鹽)受體、a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸(proprionic acid)(AMPA)受體或在NMDA結(jié)合位點，呈現(xiàn)小的或沒有親合性。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物，在使用Chiamulera C等人的方法(Psychopharmacology(1990)，102，551～552)，可以在鼠中抑制NMDA誘發(fā)的驚厥。
本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護(hù)活性，使用Chiamulera C.等人提出的方法(European Jounal of Pharmacology，216(1992)pp.335～336)，在鼠的大腦中動脈閉塞性制劑中得到證實。
本發(fā)明的化合物對減輕因停止吸煙的尼古丁脫癮癥狀的能力可使用C.Chiamulera等人提出的方法(Arch.Pharmacol.，358，1998)測定尼古丁誘導(dǎo)復(fù)發(fā)的一般試驗而得到證實。
本發(fā)明化合物對抑制疼痛的能力可通過Dubuisson和Dennis(Pain，1977，4161-174)；J.J.Bennett和J.K.Xue(Pain，1988，41，87-107)所述的方法，以通常的鎮(zhèn)痛藥篩選而證明。
本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物的用途，它可用于治療，特別是，用于拮抗激發(fā)的氨基酸對NMDA受體配合物的作用的用途。
本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物的用途，用于制造用于拮抗激發(fā)性氨基酸對NMDA受體配合物的作用的藥物。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明也提供一種方法用于拮抗激發(fā)性氨基酸對NMDA受體配合物的作用，它包括對病人以其拮抗所需量給藥本發(fā)明化合物。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，這里所提及的處置延伸到預(yù)防以及治療所給定的疾病和綜合癥。
還要理解用于治療所需的本發(fā)明化合物的用量是隨著要治療的癥狀的性質(zhì)、給藥的途徑以及患者的年齡和癥狀而改變，并最后由值班大夫判斷。然而通常所用劑量，對成人治療一般為2～800mg每天，這決定于給藥途徑。
用于非腸胃給藥的每天劑量，一般是20～100mg，優(yōu)選的是每天60～80mg。對于口服給藥，每天的劑量一般是200～800mg，例如每天400～600mg。
一般情況下，所希望的劑量可以是單片的劑量，或者以適當(dāng)?shù)拈g隔，例如每天2次、3次、4次或更多次的亞劑量分幾次給藥。
當(dāng)它可用于治療時，本發(fā)明的化合物可以作為原化學(xué)物質(zhì)給藥，最好是作為藥物制劑的活性組分呈現(xiàn)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供含有本發(fā)明化合物的藥物制劑，它包含本發(fā)明化合物和1種或多種藥物可接受的載體，以及必要時的其他治療及/或預(yù)防的組分。載體必須是“可以接受的”，即在某種意義上能與制劑中的組分相配合并對其接受者沒有損害。
本發(fā)明組合物包括那些特別是制成口服、含劑、非胃腸給藥、吸入劑或吹入劑、注入或直腸給藥的劑形。
用于口服給藥的片劑和膠囊可以含有一般的賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、淀粉粘膠或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、乙二醇或硅石；崩解劑，例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸鈉，或者增濕劑，例如月桂基硫酸鈉。片劑，可按照現(xiàn)有技術(shù)中熟知方法進(jìn)行包衣?？诜褐苿┑男问娇梢允?，例如水溶性或油性懸浮液、乳狀溶液、糖漿或酏劑，或者，可以呈干產(chǎn)品，在使用前，用水或其他合適的賦形體進(jìn)行配制。這種液體制劑可以含有一般的添加劑，例如懸浮劑，如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或加氫的食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水的賦形劑(包括食用油)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油酯、丙二醇或乙醇；增溶劑，例如表面活性劑，如聚山梨酸酯或其他制劑，例如環(huán)糊精；以及防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或者抗壞血酸。組合物還可以制成栓劑，例如，含有一般的栓劑基質(zhì)，如可可脂或其他的甘油酯。
為了含劑給藥，組合物可以以通常方式制成片劑或錠劑。
本發(fā)明的組合物可通過注射或連續(xù)的點滴而非胃腸給藥。用于注射的制劑，可以以安瓿形式制成單位劑量，或者含防腐劑的多倍劑量的容器。組合物可以制成的懸浮劑，溶液或在油中或在水性賦形劑中的乳化液，并可含有配方用制劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑、或者活性成分可制成粉末形式以在使用前用合適的賦形劑，如無菌的、無熱原的水構(gòu)成。
對通過吸入法給藥，本發(fā)明化合物可由加壓容器以氣溶膠噴霧形式輸送，并可使用適宜的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體或由噴霧器輸送。在加壓氣溶膠情況下，劑量單位可由配置的閥門輸送定計量而測定。
或者，對通過吸入或吹入法給藥，本發(fā)明化合物可以制成干粉組合物形式，例如，本化合物和適當(dāng)?shù)妮d體，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末組合物可以用單位劑量的形式提供，例如，膠囊或明膠管，或者，發(fā)泡藥封裝，由該封裝粉末可借助于吸入器或吹入器而給藥。
本發(fā)明的組合物也可以制成長效制劑。這種長活性制劑可以通過注入(例如皮下或肌肉內(nèi))給藥，或者皮下注射。例如，本發(fā)明的化合物可與適當(dāng)?shù)木酆衔锘蚴杷晕镔|(zhì)(例如，在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂，或者作為微溶的衍生物，例如作為微溶鹽。
本發(fā)明的組合物可以含有0.1～99％的活性成份，對片劑和膠囊來說，一般為30～95％，而對液體制劑，則為3～50％。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制造本發(fā)明化合物的方法。
因此，在一個實施方案中本發(fā)明的化合物可通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如在非質(zhì)子傳遞溶劑中(即丙酮、四氫呋喃)或鏈烷醇，例如乙醇中，用葡甲胺處理光學(xué)異構(gòu)對映體A(1)的溶液而制備。
本發(fā)明還提供一種制造晶形的本發(fā)明化合物的方法。
把7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸的光學(xué)異構(gòu)對映體A的乙醇溶液，用溶解在水中的葡甲胺進(jìn)行處理，制備水合物晶形(形式1)的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)是在室溫下并在無本發(fā)明化合物(晶形2)的環(huán)境中進(jìn)行。
晶形2可通過使本發(fā)明的化合物從水和水可混溶的有機(jī)的抗溶解劑(antisoloent)的混合物中進(jìn)行結(jié)晶。
用于結(jié)晶的合適的水可溶的有機(jī)抗溶解劑包括鏈烷醇(即乙醇，IMS(乙醇/甲醇95/5)或異丙醇)丙酮或乙腈。
一種特別適宜的水可溶的有機(jī)抗溶解劑是乙醇或丙酮。
一般情況下，結(jié)晶步驟是通過往本發(fā)明化合物的水溶液中添加抗溶解劑而進(jìn)行。
方法的另一個實施方案，晶形2可通過從適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑混合物中使本發(fā)明的化合物結(jié)晶而得到。
因此，晶形2可以通過使本發(fā)明的化合物溶于適宜的有機(jī)溶劑中(即N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，接著，用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)抗溶解劑，例如鏈烷醇(例如，乙醇，IMS(乙醇/甲醇95/5)或異丙醇)或者一種非質(zhì)子傳遞溶劑(例如，丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或乙腈)進(jìn)行處理而得到。
該過程最好在20～45℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
化學(xué)式(1)表示的化合物光學(xué)異構(gòu)對映體A可按照本文作為參考的WO99/64411所述的方法制備。
在優(yōu)選的實施方案中，化學(xué)式1表示的化合物光學(xué)異構(gòu)對映體A，可用阿魏酸酯酶使式(II)的化合物進(jìn)行立體選擇性酶催水解作用而制備其純品。 式中R是羧基保護(hù)基團(tuán)。
用于該反應(yīng)的合適的羧基保護(hù)基團(tuán)R包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基或芳甲基，例如芐基、硝基芐基或三苯甲基。
一般情況下，反應(yīng)是在有適當(dāng)?shù)乃跃彌_劑(即，檸檬酸，磷酸鹽緩沖液或CaCl2)存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如DMSO、四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)。必要時，可添加加溶劑如Tween-80到反應(yīng)混合物中。
在另一個方法中，可以固定酶，而反應(yīng)實質(zhì)上在“純的”水飽和的有機(jī)溶劑中，例如在甲基叔丁醚或叔戊醇中進(jìn)行。
用純的阿魏酸酯酶使式(II)的化合物進(jìn)行立體選擇性酶催水解作用是新的，并表示本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明在由式1的立體異構(gòu)光學(xué)對映體制備時，延伸到式(1)表示的7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸的立體異構(gòu)光學(xué)對映體A的葡甲胺鹽或其溶劑化物，而式1的立體異構(gòu)光學(xué)對映體A是采用純的阿魏酸酯酶，使式(II)的化合物進(jìn)行立體選擇性酶催水解作用而制得。
葡甲胺是可商購的(Aldrich)。
除非另有說明，在中間體和實施例中熔點(m.p)是在Gallenkamp熔點測定裝置上測定的并未進(jìn)行修正。所有溫度以℃表示。質(zhì)子核磁共振光譜(1H-NMR)在500MHz下進(jìn)行記錄，從用作內(nèi)標(biāo)的Me4Si，以ppm的低磁場(d)記錄化學(xué)位移，以及指定單態(tài)(s)、雙態(tài)(d)、雙態(tài)的二重態(tài)(dd)、三態(tài)(t)、四態(tài)(q)或多態(tài)(m)。在硅膠上(Merck AG Dormstaadt，Germany)進(jìn)行柱色譜法分析。DBU＝1，8-重氮-雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯。
本發(fā)明化合物晶形的X-線粉末衍射圖是通過使樣品注入衍射計而獲得的(Siemens D5005 X線衍射計，裝有θ/θ測角計、閃爍計數(shù)器和石墨單色儀)。所用的衍射計，具有下列儀器參數(shù)儀器參數(shù)單色儀輻射Cu-1.54056/1.544392θ范圍2°～40°2θ發(fā)生器電壓/電流40kV/50mA步長0.02°2θ每步時間2sec-1旋轉(zhuǎn)有散度/防散射狹縫可變樣品夾處于低背景板上的圓底模槽。
采用數(shù)據(jù)評價軟件EVA 3.0分析所得到的光譜。
涉及單一對映體的立體異構(gòu)光學(xué)對映體A的絕對立體化合物沒有測定。中間體1(±)-2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-戊烯酸乙基酯往2-碘-4-氯苯胺(9.1g)的無水甲苯(150ml)溶液中添加乙醛酸乙酯(甲苯中的50％溶液，14.6ml)和MgSO4(2g)，使得到的懸浮液回流過夜。然后，將其過濾，在高真空下于50℃濃縮干燥1.5小時。把得到的棕色油溶解在冷卻至-78℃的二氯甲烷(150ml)中，并通過注射器添加TiCl4(純度99.995％，4ml)。把懸浮液于-78℃攪拌15分鐘，然后，在再次冷卻至-78℃前，加溫到室溫15分鐘。添加烯丙基三丁基錫(17ml)，然后，使反應(yīng)進(jìn)行1小時。把黑色的溶液注入200ml乙酸乙酯內(nèi)，并首先用飽和的NH4Cl溶液洗滌(2×150ml)，然后，用水和鹽水洗滌。干燥有機(jī)相，濃縮，得到粗產(chǎn)品，用柱色譜法(環(huán)己烷，然后環(huán)己烷/乙酸乙酯98/2)純化粗產(chǎn)品，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(10.4g)。NMR(CDCl3)δ(ppm)7.57(d，1H)，6.49(dd，1H)，6.45(dd，1H)，5.79(m，1H)，5.25(dd，1H)，5.24(dd，1H)，4.83(d，1H)，4.25(q，2H)，4.13(m，1H)，2.66(m，2H)，1.30(t，3H)中間體2(±)-2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-氧代丁酸乙基酯把中間體1(5.2g)的二氯甲烷(150ml)溶液冷卻至-78℃，將臭氧鼓入其中，直至清亮的溶液變成磚紅色。這時，停止臭氧流，用氮氣清洗溶液幾分鐘。添加三苯基膦(7.1g)，再繼續(xù)攪拌1.5小時，不必控制溫度。把得到的溶液注入200ml乙酸乙酯中并首先用飽和的NH4Cl溶液(2×150ml)洗滌，然后，用水和鹽水洗滌。把有機(jī)相干燥和濃縮，得到粗產(chǎn)品，用柱色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)進(jìn)行純化，得到無色的油狀標(biāo)題化合物(2.4g)。1NMR(DMSO)δ(ppm)9.80(t，1H)，7.57(d，1H)，6.55(d，1H)，6.51(dd，1H)，4.99(d，1H)，4.46(m，1H)，4.24(q，2H)，3.08(m，2H)，1.28(t，3H)中間體3(±)E-2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)丁酸乙基酯(4a)；(±)-2-乙基2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)丁酸酯(4b)在室溫往中間體2(2.4g)的乙腈(100ml)溶液中添加中間體3(3.7g)和DBU(13ml)，于-20℃連續(xù)攪拌過夜。把粗制溶液注入200ml乙酸乙酯中并先用飽和的NH4Cl(2×150ml)洗滌，然后用水和鹽水洗滌。有機(jī)相干燥、濃縮，得到4a/4b化合物的4/1混合物粗產(chǎn)物。用柱色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)進(jìn)行純化，得到無色油狀標(biāo)題化合物4a(2.16g)和4b(0.5g)。中間體3a1NMR(CDCl3)δ(ppm)7.72(d，2H)，7.56(d，1H)，7.38(t，2H)，7.16(t，1H)，6.6(m，1H)，6.50(dd，1H)，6.49(d，1H)，4.88(d，1H)，4.26(m，3H)，3.87(t，2H)，2.79(m，4H)，1.30(t，3H)中間體3b1NMR(CDCl3)δ(ppm)7.69(d，2H)，7.52(d，1H)，7.38(t，2H)，7.17(t，1H)，6.47(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.98(m，1H)，5.00(d，1H)，4.22(m，2H)，4.13(m，1H)，3.84(t，2H)，3.2-3.6(m，2H)，2.85(m，2H)，1.26(t，3H)中間體4(±)-7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸乙基酯往中間體3b(370g)的甲苯(5.21)溶液中添加三乙胺(248ml)、三苯基膦(7.4g)和PdCl2(2.25g)。把得到的溶液加溫至100℃并攪拌2小時。將懸浮液冷卻至20～25℃并添加甲苯(2.6ml)。
把反應(yīng)混合物用NH4Cl 8％(3×5.2升)和水(5.2升)洗滌。有機(jī)層用硅藻土板過濾，用甲苯洗滌(1升)，然后，將其真空(T＝50℃，P＝60mbar)蒸餾達(dá)到6.3升。在冷卻至T＝20～25℃后，用30分鐘滴加異辛烷(5.2升)。攪拌沉淀2.5小時，然后過濾，用甲苯/異辛烷(1/1)(1.85升)洗滌。將黃色固體于真空，T＝40℃下干燥18小時，得列黃色固體的標(biāo)題化合物。m.p.160～162℃1NMR(DMSO)7.72(m，2H)；7.39(m，2H)；7.20(d，2H)；7.15(m，2H)；6.96(dd，1H)；6.74(d，1H)；6.57(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.21(m，1H)；4.02(m，1H)；3.93(m，1H)；3.82(m，1H)；3.69(m，1H)；3.20(m，1H)；2.92(m，2H)；2.92(m，2H)；0.93(t，3H).
在20℃把27.5g中間體4溶于190ml二甲亞砜中，在劇烈攪拌下把該溶液添加至容器里?；旌衔镌?7℃攪拌24小時并在冷卻列20℃的反應(yīng)混合物中添加27.5克助濾劑(Dicalite)。添加275ml 0.2M鹽酸水溶液后，把該混合物冷卻至+6℃，然后過濾。
濾出物干燥前用140ml 0.2M鹽酸水溶液和140ml水洗滌。
于20℃，用660ml丙酮萃取這樣得到的干濾餅(55g)，然后，濾出物用220ml丙酮洗滌。往濾液中添加33ml葡甲胺(0.2g/ml)的水溶液。消化這樣得到的懸浮液，濾出固體并用275ml丙酮洗滌。在干燥后，得到粗制的呈黃色固體的標(biāo)題化合物(16.2g)。
然后，通過在50℃加熱，把這樣粗制化合物4g溶于10ml水中，添加110ml乙醇。在于20℃消化后，濾出固體，并干燥，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(3.75g)，m.p.186℃。
標(biāo)題化合物(5mg)溶于D2O/DMSO 95/5的1ml混合物中。1H-NMR(D2O/DMSO 95/5)δ(ppm)7.44(2H，d)，7.37(2H，t)，7.19(1H，t)，7.16(1H，d)，6.66(1H，d)，6.58(1H，dd)，3.96(1H，m)，3.78-3.50(8H，m)，3.46(1H，dd)，3.99(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.05(1H，d)，3.02(2H，m)，2.64(3H，s).[α]D＝-321.7；λ＝598nm；20℃，濃度mg/ml 0.12％，溶劑＝甲醇。方法B由0.1M的檸檬酸水溶液(412ml)和0.1M的檸檬酸三鈉二水合物的水溶液(196ml)混合所制得的0.1M檸檬酸鈉緩沖液在有夾套的反應(yīng)器中加熱至35℃并添加酶阿魏酸酯酶的水溶液(19.6ml)(濃度＝40mg/ml)和二甲基亞砜(98ml)。往得到的溶液中添加中間體4(49g)的二甲亞砜(270ml)溶液。然后，把該混合物于37～38℃攪拌24小時。
在20℃冷卻后，反應(yīng)混合物用2-丁酮(1470ml)萃取2次，用6％氯化鈉水溶液(2×980ml)和25％氯化鈉水溶液(392ml)洗滌有機(jī)層，然后，在再次添加2-丁酮(490ml)后，在大氣壓下，蒸出溶劑，使剩余量為200ml的體積。然后，往混合物中添加丙酮(1323ml)，并把20％葡甲胺水溶液(60ml)滴加至混合物中。把得到的懸浮液攪拌1小時，然后過濾，用丙酮(490ml)洗滌，于40℃真空干燥約16小時，得到呈黃色固體的粗制的標(biāo)題化合物(26.9g)。
于55℃用水(107.2ml)溶解26.8g粗的標(biāo)題化合物，過濾后，于45℃冷卻。然后，攪拌下滴加丙酮(268ml)，用標(biāo)題化合物接種該混合物。然后，再添加丙酮(402ml)，把得到的淤漿于20℃攪拌1小時，于2℃攪拌2小時，然后，用丙酮(134ml)洗滌濾出的固體，于40℃真空干燥約16小時，得到標(biāo)題化合物(23g)，m.p.185～187℃。
表1實施例1產(chǎn)物的X線粉末衍射圖中，其“d”間距如下
實施例2(一)7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸的立體異構(gòu)對映體A的葡甲胺鹽(形式1)把(-)7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸鈉(2.5g)懸浮在乙酸乙酯(75ml)中，用1.5N HCl水溶液(25ml)萃取。把有機(jī)層蒸發(fā)至干，得到7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉-2-羧酸的白色泡沫體(2.3g)，將其在氮氣中23℃下溶解在乙醇中(69ml)，然后，在20分鐘內(nèi)加入葡甲胺(1.25g)的水(5.3)溶液。在氮氣中于23℃攪拌懸浮液24小時。濾出固體，于40℃干燥20小時(3.0g)，m.p.112℃。1H-NMR(D2O/DMSO 95/5)δ(ppm)7.73(2H，d)，7.38(2H，t)，7.15(1H，d)，7.13(1H，t)，6.77(1H，d)，6.45(1H，dd)，6.40(1H，bs)，4.10(1H，bm)，3.79(3H，m)，3.64(1H，dd)，3.60(1H，bm)，3.55(1H，dd)，3.47(1H，m)，3.40(1H，d)，3.38(1H，t)，3.16(1H，m)，2.98(1H，m)，2.85(1H，m)，2.78(1H，m)，2.70(1H，bm)，2.42(3H，s).X線粉末衍射數(shù)據(jù)示于表2。
表2實施例2產(chǎn)物的X線粉末衍射圖，其“d”間距如下
藥物實施例A.膠囊/片劑活性成分20.0mg淀粉150032.5mg微晶纖維素 200.0mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉 6.0mg硬脂酸鎂 1.5mg將活性成分與其他賦形劑混合?；旌衔锟捎糜诔涮蠲髂z膠囊，或者用適當(dāng)?shù)臎_壓機(jī)壓成片劑。該片劑可用一般的技術(shù)和涂料進(jìn)行包衣。B.片劑活性成分20.0mg山梨醇 200.0mg微晶纖維素 70.0mg聚乙烯吡咯酮25.0mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉 6.0mg硬脂酸鎂 1.5mg活性成分與乳糖、微晶纖維素和部分交聯(lián)羧甲纖維素鈉混合。在適當(dāng)?shù)娜軇?即水)中分散后，用聚乙烯吡咯酮使混合物成粒。在干燥和粉碎后，顆粒和剩余的賦形劑混合?；旌衔镉眠m當(dāng)?shù)臎_壓機(jī)壓制，用一般的技術(shù)和涂料包衣片劑。C.小瓶制劑活性成分 0.1～32mg/ml氨基丁三醇1.0～5.0mg/ml注射用水適量 至1ml把制劑放入玻璃安瓿或管形瓶中，以及帶有橡膠塞的注射器和塑料/金屬密封體(僅是小玻璃瓶)D.灌輸注劑活性成分 0.01～3.2mg/ml氨基丁三醇 0.2～1.0mg/ml5％葡萄糖注射液適量 至100ml制劑可包裝入玻璃小瓶或塑料袋內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物以醫(yī)藥活性劑量給藥大鼠時可觀察到無不良影響。
權(quán)利要求
1.一種7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸的立體異構(gòu)對映體A的葡甲胺鹽。
2.一種權(quán)利要求1中所述的化合物的晶形。
3.一種實施例1中所述的晶形。
4.一種權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物的制備方法，其中包括使7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亞吡咯烷基)-1，2，3，4-四氫-2-喹啉羧酸與葡甲胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行混合。
5.一種權(quán)利要求2或3中所述的晶形的制備方法，其中包括使葡甲胺鹽從水和水溶性的有機(jī)溶劑的混合物中，或從適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑混合物中進(jìn)行結(jié)晶。
6.一種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物與1種或多種藥理上可接受的載體或賦形劑進(jìn)行混合。
7.使用權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物作為藥物，用于拮抗激發(fā)的氨基酸對NMDA受體配合物的效應(yīng)。
8.一種包括人的哺乳動物治療方法，用于對拮抗激發(fā)的氨基酸對NMDA受體配合物影響的病癥治療有效的患者，該法包括使權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物以有效量給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種7－氯－4－(2－氧－1－苯基－3－亞吡咯烷基)－1，2，3，4－四氫－2－喹啉羧酸立體異構(gòu)對映體A的新鹽及其溶劑合物，其制造方法，含該鹽的藥物組合物，以及在治療上的用途，特別是用于拮抗激發(fā)的氨基酸對NMDA受體配合物影響的藥物。
文檔編號A61P25/06GK1407980SQ00816875
公開日2003年4月2日 申請日期2000年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月8日
發(fā)明者亞歷山德拉·奧蘭迪 申請人:葛蘭素史密斯克萊公司