專利名稱：非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體、制備方法及其口服組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯(cefuroxime axetil)固體分散體，及該分散體以及含有所述分散體的口服組合物的制備方法，所述固體分散體可改善頭孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度和穩(wěn)定性。
US4,820,833公開了由結(jié)晶態(tài)制備高純度基本無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯的方法，其目的在于提高藥物的溶解性。具有低熔點的無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯的水溶性比其結(jié)形態(tài)高。然而，它在與水性介質(zhì)接觸時會形成較厚的凝膠，這就給藥用組合物的制備操作帶來了問題。此外，由于無定形產(chǎn)品的粘性，上述方法有一定的局限，其產(chǎn)率僅約為70％。
KR94-233公開了一種可快速崩解的薄膜包衣片，該片劑的片芯為無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯，包衣膜的破裂時間低于40秒，它可防止頭孢呋辛乙酰氧乙酯在水性介質(zhì)中凝膠化，同時還可掩蓋藥物的苦味。這種片劑市售名為Zinnat(Glaxo公司，倫敦，英國)。然而，如果不對包衣膜的破裂時間加以嚴格控制，這種片劑會使頭孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度降低。
PCT申請WO 99/08683公開了一種共沉淀物，其中包括低熔點的無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯和水溶性賦形劑如聚乙烯吡咯酮。該共沉淀物制備的片劑不受包衣膜破裂時間的限制。然而，這種共沉淀物與水溶性賦形劑接觸時易吸濕。另外，這種具有高粘合性和低流動性的共沉淀物不易進行噴霧干燥處理，因此按其披露方法制備的共沉淀物的產(chǎn)率較低，例如約70％。
被藥物吸附的水分子一般以3種形式存在較弱地吸附于藥物表面的可蒸發(fā)掉的水；比表面水更強地與藥物結(jié)合的水，它可使藥物的物化性質(zhì)如熔點變化；和結(jié)合于藥物晶體晶格結(jié)構(gòu)中的結(jié)晶水。
我們對PCT申請WO99/08683的共沉淀物進行了熱分析，發(fā)現(xiàn)吸收峰溫度在潮濕條件下會發(fā)生漂移，而且這種漂移的峰在干燥條件下又恢復到最初位置。由此可以推斷出，共沉淀物吸附的水份是可使藥物物化性質(zhì)變化的結(jié)合水。盡管采用了水溶性賦形劑，共沉淀物中頭孢呋辛乙酰氧乙酯的溶出并未由此而變得很容易，因此共沉淀物中頭孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度相對較低。
本發(fā)明致力于解決與低熔點的基本無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯有關(guān)的問題，并且開發(fā)出具有高穩(wěn)定性和生物利用度的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯組合物。
發(fā)明簡述本發(fā)明所一個目的是提供改善了生物利用度和穩(wěn)定性的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于制備所述分散體的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有所述分散體的口服組合物。
本發(fā)明一方面，提供了含有頭孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性劑和水不溶性無機載體的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體。
發(fā)明詳述本發(fā)明非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體包括活性成分頭孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性劑和水不溶性無機載體。
本發(fā)明分散體所用的頭孢呋辛乙酰氧乙酯可以是任何形式的頭孢呋辛乙酰氧乙酯，例如結(jié)晶型、低熔點的基本無定形(substantiallyamorphous form)和高熔點的基本無定形，優(yōu)選為頭孢呋辛乙酰氧乙酯的結(jié)晶型。
本發(fā)明所用的表面活性劑在制備非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體中起到關(guān)鍵的作用。表面活性劑的代表性示例包括(1)聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸為一-或三-月桂酸，棕櫚酸，硬脂酸或油酸(Tween，ICI)，(2)聚氧乙烯乙二醇化(glycolated)的天然或氫化植物油例如聚氧乙烯乙二醇化(glycolated)的天然或氫化蓖麻油(Cremophor，BASF)，(3)聚氧乙烯脂肪酸酯例如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj，ICI)，(4)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamer，BASF)，(5)二辛基磺基琥珀酸酸鈉或十二烷基硫酸鈉，(6)磷脂，(7)丙二醇一-或二脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、丙二醇辛酸-癸酸二酯(Miglyol840，Huls)，(8)天然植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇的反式-酯化產(chǎn)物(LabrafilM，Gattefosse)，(9)一-，二-或一/二-甘油酯，例如辛酸/癸酸一-和二-甘油酯(Imwitor，Gattefosse)，和(10)脫水山梨醇脂肪酸酯，例如脫水山梨醇單月桂基酯、脫水山梨醇單棕櫚酸甘油酯和脫水山梨醇單硬脂酸酯(Span，ICI)。
上述表面活性劑中，優(yōu)選采用聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物，更優(yōu)選為聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯。
本發(fā)明采用水不溶性無機載體降低頭孢呋辛乙酰氧乙酯分散體的粘性，這樣就提高了噴霧干燥處理的產(chǎn)率，同時也防止了頭孢呋辛乙酰氧乙酯在與水性介質(zhì)接觸時的凝膠化作用。水不溶性無機載體的代表性示例包括二氧化硅、水滑石、硅酸鎂鋁、氫氧化鋁、二氧化鈦、滑石、硅酸鋁、硅酸鋁鎂、膨潤土及其混合物，其中優(yōu)選為二氧化硅。
基于100重量份的頭孢呋辛乙酰氧乙酯，本發(fā)明固體分散體包括1-50重量份、優(yōu)選2-30重量份的表面活性劑；和1-200重量份、優(yōu)選3-50重量份的水不溶性無機載體。
除了頭孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性劑和水不溶性無機載體，本發(fā)明固體分散體還包括水不溶性添加劑。水不溶性添加劑的代表性示例包括微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其混合物，其中優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉?；?00重量份的頭孢呋辛乙酰氧乙酯，水不溶性添加劑的用量為100重量份或更低，優(yōu)選為50重量份或更低。
本發(fā)明固體分散體使頭孢呋辛乙酰氧乙酯具有提高的水溶解度和高生物利用度。另外，即使在潮濕的條件下，本發(fā)明固體分散體中的頭孢呋辛乙酰氧乙酯也是熱力學穩(wěn)定穩(wěn)定的，而且由于結(jié)合了水不溶性無機載體，也防止了與水性介接觸時的凝膠化。
可采用以下步驟制備本發(fā)明固體分散體(a)將頭孢呋辛乙酰氧乙酯和表面活性劑溶于適宜的有機溶劑中，所述溶劑可以是醇(例如甲醇和乙醇)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或其混合物中；(b)將水不溶性無機載體混懸于所得溶液中；和(c)采用常規(guī)方法，例如噴霧干燥、凍干和減壓蒸發(fā)，干燥所得混懸液除去溶劑。進一步可將水不溶性添加劑在干燥前加到步驟(a)所得的溶液中。
上述方法降低了分散體的粘性，分散體具有良好的流動性，因此本發(fā)明固體分散體的產(chǎn)率較高，約為90％或更高。
本發(fā)明固體分散體可經(jīng)口服給藥。因此本發(fā)明藥用組合物包括與藥用載體組合的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體。藥用組合物可采用常規(guī)方法配制成各種口服給藥的藥用制劑如散劑、顆粒劑、片劑和包衣制劑。例如，硬膠囊，可向本發(fā)明頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體中加入藥用添加劑，經(jīng)加工成粉末或顆?；旌衔锖筇钊胗裁髂z膠囊中制得；片劑，可向頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體中加入適宜的添加劑制成混合物，然后壓片制得；包衣制劑，可采用常規(guī)方法將本發(fā)明分散體片劑用薄膜包衣制得。頭孢呋辛乙酰氧乙酯的治療有效量約為250-1,000mg/kg體重，這與現(xiàn)有技術(shù)一致。
以下實施例旨在進一步示例性說明，對本發(fā)明范圍并無限制。
除非另有所指，以下固體在固體混合物中、液體在液體中和固體在液體中的百分比分別為重量/重量、體積/體積和重量/體積。
實施例1制備固體分散體將100重量份的晶體頭孢呋辛乙酰氧乙酯和16.63重量份的Tween80(ICI)溶于丙酮中，然后將16.63重量份的二氧化硅(表面積200±25m2/g；粒度30μm或更低)分散于其中。將所得分散體用噴霧干燥器(Minispray dryer B-191，Buchi，瑞士)噴霧干燥制得固體分散體，投料口溫度為45℃和出口溫度為37℃。固體分散體再于30-40℃下進一步干燥約3小時以除盡殘余溶劑。
實施例2制備固體分散體重復實施例1的步驟，但所用的Tween 80和二氧化硅分別為3.33重量份和9.98重量份，制得干燥的固體分散體。
實施例3制備固體分散體重復實施例1的步驟，但所用的Tween 80和二氧化硅分別為4.99重量份和13.30重量份，制得干燥的固體分散體。
實施例4制備固體分散體將100重量份的晶體頭孢呋辛乙酰氧乙酯和6.65重量份的Tween 80(ICI)溶于丙酮中，然后將9.98重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和26.60重量份的二氧化硅分散于其中。將所得分散體用噴霧干燥器(Minispraydryer B-191，Buchi，瑞士)噴霧干燥制得固體分散體，投料口溫度為45℃和出口溫度為37℃。固體分散體再于30-40℃下進一步干燥約3小時以除盡殘余溶劑。
實施例5制備固體分散體重復實施例4的步驟，但用16.65重量份的Poloxamer(BASF)替代Tween 80，制得干燥的固體分散體。
比較實施例1制備共沉淀物將100重量份的晶體頭孢呋辛乙酰氧乙酯和9.98重量份的聚維酮(povidone)溶于丙酮中，然后將溶液用噴霧干燥器(Minispray dryer B-191，Buchi，瑞士)噴霧干燥制得共沉淀物，投料口溫度為45℃和出口溫度為37℃。共沉淀物再于30-40℃下進一步干燥約3小時以除盡殘余溶劑。
比較實施例2制備基本無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯晶體頭孢呋辛乙酰氧乙酯溶于丙酮中，濃度為10％(w/v)，噴霧干燥所得溶液，獲得低熔點的基本無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯。
試驗實施例1熱力學穩(wěn)定性試驗將實施例1、4和5制備的固體分散體，比較實施例1制備的共沉淀物和比較實施例2制備的低熔點的基本無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯置于以下3種條件下貯存30天環(huán)境室溫條件，40℃和75％相對濕度，和50℃干燥條件。同時用熱分析儀器差示掃描量熱法(DSC，RheometricScientific DSC plus，英國)監(jiān)測它們的吸熱峰。


圖1為30天時對上述組合物進行的DSC掃描，它們在貯存前和貯存30天后的熔融溫度(吸收峰溫度)見表I。
表I
如圖1和表I所示，本發(fā)明固體分散體中各種貯存條件下均沒有吸收峰，這表明本發(fā)明分散體中含有穩(wěn)定的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯。與此相反的是，比較實施例1制備的共沉淀物和比較實施例2制備的低熔點的基本無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯均表現(xiàn)出明顯的吸收峰，并且吸收峰在50℃貯存時向高溫區(qū)漂移，在40℃/高濕度貯存時向低溫區(qū)漂移。這種現(xiàn)象表明，50℃時共沉淀物和低熔點的基本無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯更具結(jié)晶性，而在高濕度條件下吸收的水份可使其物化性質(zhì)發(fā)生變化。
實施例6薄膜包衣片劑制備成分用量(mg/片)固體分散體實施例1所得的固體分散體 400.72(相當于250mg頭孢呋辛)藥用賦形劑微晶纖維素 50交聯(lián)聚維酮 110硬脂酸鎂5包衣膜成分*羥丙基甲基纖維素2910(15cps) 8羥丙基纖維素(10cps) 1.34乙基纖維素(10cps) 1.34濃甘油 0.69滑石粉 0.07二氧化鈦0.42*混懸于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中，制備包衣液。
具體地，向?qū)嵤├?制得的固體分散體中加入處方量一半的微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮，并壓制所得的混合物。再向其中加入硬脂酸鎂和余量的賦形劑。將所得混合物壓片。然后，采用常規(guī)方法對片劑包薄膜衣。
實施例7片劑制備成分 用量(mg/片)固體分散體實施例2所得的固體分散體 340.72(相當于250mg頭孢呋辛)藥用賦形劑微晶纖維素 50交聯(lián)聚維酮 150硬脂酸鎂5采用上述組分按實施例6的方法制備片劑。
實施例8硬膠囊制備成分用量(mg/片)固體分散體實施例3所得的固體分散 355.72(相當于250mg頭孢呋辛)體藥用賦形劑微晶纖維素 20交聯(lián)聚維酮 50硬脂酸鎂5將藥用賦形劑加到實施例3脂制得的固體分散體中，然后將所得的混合物填充到硬膠囊。
實施例9薄膜包衣片制備成分用量(mg/片)固體分散體實施例4所得的固體分散體 430.72(相當于250mg頭孢呋辛)藥用賦形劑交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉40微晶纖維素 50交聯(lián)聚維酮 50硬脂酸鎂5包衣膜成分*羥丙基甲基纖維素2910(15 8cps)羥丙基纖維素(10cps) 1.34乙基纖維素(10cps) 1.34濃甘油 0.69滑石粉 0.07二氧化鈦0.42*混懸于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中，制備包衣液。
采用上述組分按實施例6的方法制備薄膜包衣片。
實施例10薄膜包衣片制備成分 用量(mg/片)固體分散體實施例54所得的固體分散體 460.72(相當于250mg頭孢呋辛)藥用賦形劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 40微晶纖維素 50交聯(lián)聚維酮 50硬脂酸鎂5包衣膜成分*羥丙基甲基纖維素2910(15 8cps)羥丙基纖維素(10cps) 1.34乙基纖維素(10cps) 1.34濃甘油 0.69滑石粉 0.07二氧化鈦0.42*混懸于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中，制備包衣液。
采用上述組分按實施例6的方法制備薄膜包衣片。
比較實施例3成分 用量(mg/片)共沉淀物實施例1所得的沉淀物330.72(相當于250mg頭孢呋辛)藥用賦形劑交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 40微晶纖維素50交聯(lián)聚維酮50硬脂酸鎂 5包衣膜成分*羥丙基甲基纖維素2910(15 8cps)羥丙基纖維素(10cps) 1.34乙基纖維素(10cps) 1.34濃甘油0.69滑石粉0.07二氧化鈦 0.42*混懸于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中，制備包衣液。
采用上述組分按實施例6的方法制備薄膜包衣片。
試驗實施例2溶出試驗測定以下樣品的頭孢呋辛乙酰氧乙酯溶出度實施例6、9和10和比較實施例3制得的薄膜衣片劑，以Zinnat(Glaxo公司，英國)為對照物，按下述條件采用美國藥典描述的頭孢呋辛乙酰氧乙酯片劑溶出度試驗方法測定儀器Erweka DT80(Erweka，德國)試液900ml 0.07 N HCl試液溫度37±0.5℃
循環(huán)速度55±4rpm分析方法液相色譜—柱Cosmosil C18(150mm×4.6mm；NacalaiTecque，日本)—流動相0.2M一磷酸銨∶甲醇＝620∶380—進樣量10μl—流速1.2ml/min.
—檢測器UV 278nm測定包衣膜的破裂時間和每一膜包衣片中釋放的頭孢呋辛乙酰氧乙酯異構(gòu)體(R和S式)的比例。結(jié)果見表II。
表II
如表II所示，盡管含有頭孢呋辛乙酰氧乙酯的本發(fā)明膜包衣組合物使破裂時間延長到1分鐘或更長，但它們的溶出度均與Zinnat對照品相當。與此相反的是，含有頭孢呋辛乙酰氧乙酯和聚維酮共沉淀物的比較制劑的溶出度較低。因此，本發(fā)明具有良好溶出度的組合物的特征在于頭孢呋辛乙酰氧乙酯優(yōu)良的生物利用度，而這并不受包衣膜破裂時間的限制。
權(quán)利要求
1.一種非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體，其含有頭孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性劑和水不溶性無機載體。
2.如權(quán)利要求1的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體，其中基于100重量份的頭孢呋辛乙酰氧乙酯，含有1-50重量份分表面活性劑和1-200重量份的水不溶性無機載體。
3.如權(quán)利要求1的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體，其中表面活性劑為聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯或其混合物。
4.如權(quán)利要求1的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體，其中水不溶性無機載體為二氧化硅。
5.如權(quán)利要求1的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體，還進一步包括水不溶性添加劑。
6.如權(quán)利要求5的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體，其中水不溶性添加劑為微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或其混合物。
7.如權(quán)利要求5的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體，基于100重量份的頭孢呋辛乙酰氧乙酯，水不溶性添加劑的用量為100重量份或更低。
8.如權(quán)利要求1的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體的制備方法，包括(a)將頭孢呋辛乙酰氧乙酯和表面活性劑溶于有機溶劑中；(b)將水不溶性無機載體混懸于所得溶液中；和(c)干燥所得混懸液以除去溶劑。
9.如權(quán)利要求8的方法，還包括將水不溶性添加劑混懸于步驟(a)所得的溶液中。
10.一種口服給藥組合物，其中包括如權(quán)利要求1或5的非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體和可藥用載體。
全文摘要
一種非結(jié)晶性頭孢呋辛乙酰氧乙酯固體分散體,其制備是通過(a)將頭孢呋辛乙酰氧乙酯和表面活性劑溶于有機溶劑中;(b)將水不溶性無機載體混懸于所得溶液中;和(c)干燥所得混懸液以除去溶劑,所述固體分散體提高了頭孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度和穩(wěn)定性,并可用于制備口服藥用組合物。
文檔編號A61K47/00GK1367683SQ00811213
公開日2002年9月4日 申請日期2000年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月4日
發(fā)明者禹鐘守, 張熙喆 申請人:韓美藥品工業(yè)株式會社