專利名稱：緩釋的口服給藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雙層緩釋口服給藥組合物，在一層中含有鼻減充血劑如假麻黃堿和在第二層中含有非鎮(zhèn)靜抗組胺藥去氯雷他定(desloratadine)，并且具有小于約2％的去氯雷他定降解產(chǎn)物。本發(fā)明的口服給藥組合物用于治療表現(xiàn)出與變應(yīng)性和/或炎癥性病癥(例如普通感冒)相關(guān)的征兆和癥狀、以及與皮膚或呼吸道的變應(yīng)性和/或炎癥性病癥(例如皮炎、變應(yīng)性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和鼻充血、上呼吸道疾病、變應(yīng)性鼻炎和鼻充血)相關(guān)的征兆和癥狀的病人。
去氯雷他定，也稱為去乙酯基氯雷他定(descarbethoxyloratadine)，作為一種用于抗變應(yīng)性試劑的非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，在美國專利US 4 659 716中做了描述。美國專利US 5 595 997公開了使用去氯雷他定治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎癥狀的方法和組合物。
美國專利US 4 990 535和5 100 675公開了一種一天給藥兩次的緩釋包衣片，其中該片劑包衣含有去乙酯基氯雷他定和一種親水聚合物以及聚乙二醇，而該片劑的芯含有撲熱息痛、假麻黃堿或其鹽、可膨脹親水性聚合物和可藥用賦形劑。
美國專利US 5 314 697公開了一種緩釋片劑，包括含有硫酸假麻黃堿的基質(zhì)芯和含有氯雷他定的包衣。
現(xiàn)有技術(shù)沒有公開過本發(fā)明的每天給藥二次的非膜包衣的口服給藥組合物。
需要成功的開發(fā)一種一天兩次的去氯雷他定-假麻黃堿制劑，但要求1)假麻黃堿成分的釋放速率分布為約12小時，同時保持去氯雷他定的安全性和有效性，和2)由于去氯雷他定與在假麻黃堿層中與去氯雷他定不相容的賦形劑之間相互反應(yīng)形成的雜質(zhì)最少。
獲得一種基本上沒有去氯雷他定雜質(zhì)和其它多晶型物的穩(wěn)定的、緩釋的去氯雷他定-假麻黃堿產(chǎn)品，當服藥是基于一天兩次或一天一次來治療、處理和/或緩解與普通感冒以及皮膚或上和下呼吸道的變應(yīng)性和/或炎癥性病癥如季節(jié)性、變應(yīng)性鼻炎和鼻充血相關(guān)的征兆和癥狀時，該產(chǎn)品具有有效性和安全性。這對于增進病人的依從性，是很需要的。
我們發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)有技術(shù)中公開的賦形劑存在下，去氯雷他定會褪色和降解。我們發(fā)現(xiàn)(a)當在去氯雷他定層中避免使用酸性賦形劑時和當去氯雷他定與含有去氯雷他定保護劑量的可藥用堿式鹽的可藥用載體介質(zhì)結(jié)合在一起使用時，或(b)當去氯雷他定保護劑量的可藥用抗氧化劑存在于至少一層中而優(yōu)選至少一種所述抗氧化劑存在于雙層藥片的每一層中時，這些問題基本上被解決。
因此，本發(fā)明提供壓制雙層固體組合物，含有(1)快速釋放的第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護量的可藥用水不溶性堿式鈣、鎂和鋁鹽，或去氯雷他定保護量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)緩釋的第二層，該層含有有效量的假麻黃堿或其鹽和可藥用緩釋劑，以及可任選的去氯雷他定保護量的可藥用抗氧化劑。
因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供壓制雙層固體組合物，含有(1)一層快速釋放的第一層，含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護量的可藥用水不溶性堿式鈣、鎂、或鋁鹽，和(2)另一層緩釋的第二層，含有有效量的假麻黃堿或其鹽和可藥用緩釋劑。
當本發(fā)明組合物在約25℃和約60％相對濕度長期貯存如約18個月時，該藥物組合物含有小于約2.0％的去氯雷他定分解物如N-甲酰基去氯雷他定(見圖中式Ⅰ)。
圖
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供壓制雙層固體組合物，含有(a)快速釋放的第一層，含有成分 毫克/組合物微粒化的去氯雷他定2.5玉米淀粉 11.0磷酸氫鈣二水合物 53.0微晶纖維素30.22滑石粉3.0FD＆C Blue No.2 Aluminiuml色淀0.28第一層總重約100和(b)緩釋的第二層，含有成分 毫克/組合物硫酸假麻黃堿 120.0羥丙基甲基纖維素 105.0微晶纖維素100.0聚維酮18.0二氧化硅 5.0硬脂酸鎂 2.0第二層總重350.0當上述優(yōu)選的組合物在約25℃和約60％相對濕度長期貯存約18個月時，這種壓制雙層組合物含有小于約2.0％的去氯雷他定分解物如N-甲?；ヂ壤姿?見圖中式Ⅰ)。
因此，在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明還提供壓制雙層固體組合物，含有(1)快速釋放的第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)緩釋的第二層，該層含有有效量的假麻黃堿或其鹽、可藥用緩釋劑，以及去氯雷他定保護量的可藥用抗氧化劑。當上述優(yōu)選的組合物在約25℃和約60％相對濕度長期貯存如約18個月時，這種壓制雙層組合物含有小于約2.0％的去氯雷他定的分解產(chǎn)物如N-甲?；ヂ壤姿?見圖中式Ⅰ)。
本發(fā)明提供一種壓制雙層固體組合物，含有(a)含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和至少一種可藥用賦形劑的快速釋放的第一層和(b)含有有效量的鼻減充血劑和可藥用緩釋劑的緩釋的第二層。在一個優(yōu)選的實施方案中，壓制雙層固體組合物，在貯存約18個月后含有小于約2.0％的去氯雷他定的分解產(chǎn)物如N-甲?；ヂ壤姿ǎ⑶以诩s45分鐘有至少約80％的去氯雷他定溶解于37℃的0.1NHCl中。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明還提供一種壓制雙層固體組合物，含有(1)快速釋放的第一層，該層含有5毫克去氯雷他定和去氯雷他定保護量的一種可藥用水不溶性堿式鈣、鎂或鋁鹽，和(2)緩釋的第二層，該層含有120毫克硫酸假麻黃堿和可藥用緩釋劑。這種優(yōu)選的組合物提供24小時劑量的去氯雷他定和12小時劑量的硫酸假麻黃堿。
由此本發(fā)明也提供治療和/或預(yù)防上和下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性和炎癥性病癥的方法，其中包括給需要這種治療的病人服用有效劑量的本發(fā)明的壓制雙層固體組合物。
在開發(fā)本發(fā)明的組合物的過程中，我們發(fā)現(xiàn)，當與各種賦形劑(例如美國專利US 5 314 697所描述的那些)作為含有硫酸假麻黃堿的基質(zhì)芯的一部分結(jié)合在一起貯存時，去氯雷他定變得不穩(wěn)定和褪色。引起去氯雷他定褪色和不穩(wěn)定的賦形劑包括在水中pH小于7的酸性賦形劑，例如有機酸如硬脂酸、聚維酮、交聯(lián)聚維酮以及羥基羧酸、抗壞血酸和含羰基材料如如乳糖，以及乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。粘合劑如聚維酮和聚合物如羥丙基甲基纖維素用作聚合物基質(zhì)，用于硫酸假麻黃堿從內(nèi)部聚合物基質(zhì)芯的緩釋。
我們還發(fā)現(xiàn)在去氯雷他定降解產(chǎn)物的形成中涉及到金屬離子催化。
我們發(fā)現(xiàn)兩種解決辦法可以抑制和/或防止去氯雷他定降解產(chǎn)物的形成。在一個優(yōu)選的實施方案中，去氯雷他定保護量的可藥用抗氧化劑應(yīng)該存在于雙層中的至少一層中，優(yōu)選所述抗氧劑中的一種存在于每一層中。
在第二個優(yōu)選實施方案中，我們也發(fā)現(xiàn)可以通過將去氯雷他定保護量的可藥用水不溶性堿式鈣、鎂或鋁鹽加入到快速釋放去氯雷他定層中制備一種雙層片劑，在快速釋放的第一層中含有去氯雷他定，第一層與緩釋的第二層緊密接觸，第二層含有鼻減充血劑和與去氯雷他定不相容的賦形劑。
術(shù)語“緊密接觸”當在這里使用涉及形成雙層藥片的那二層時，是指在這兩層之間不存在界面膜。
術(shù)語“可藥用抗氧化劑”當在這里使用涉及去氯雷他定(在圖中式Ⅰ)時，是指在保護去氯雷他定不形成降解產(chǎn)物的可藥用螯合劑，降解產(chǎn)物包括但不限于列于圖中的式Ⅱ-Ⅴ的那些，如N-甲酰基去氯雷他定或N-甲?；鵇L(圖中的式Ⅱ)、DL的N-羥基胺(圖中的式Ⅴ)、DL的N-氧化物(圖中的式Ⅳ)和DL的3′-羥基N-氧化物(圖中的式Ⅲ)。列于圖中的結(jié)構(gòu)用標準的理化技術(shù)測定，如LC-MS，和LC-NMR。
典型合適的DL的可藥用抗氧化劑是可藥用螯合劑，例如在“ChelatingAgent”，第764-794頁，KIRTH-OTHMER,ENCYCLOPEDIA OFCHEMICAL TECHNOLOGY，第5卷，第4版，1993,Johm Willey＆SonsInc.,NY，所描述的那些，以及優(yōu)選地包括，但不限于，羥基羧酸，如酒石酸、檸檬酸和葡糖酸，和其可藥用鹽；氨基羧酸，如乙底酸(乙二胺四乙酸)和其可藥用的鹽如乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉和乙二胺四乙酸四鈉。乙二胺四乙酸二鈉和檸檬酸是優(yōu)選的可藥用抗氧化劑。要避免使用羥基羧酸、抗壞血酸。
在DL快速釋放層中去氯雷他定保護量的可藥用抗氧化劑在約0.1％-約10％(重量)的范圍內(nèi)，優(yōu)選約1％-約8％或約1％-約6％，更優(yōu)選約4％-約8％，或約4％-約6％，或最優(yōu)選約5％-6％。在PES緩釋層中的去氯雷他定保護量的可藥用抗氧化劑在0％-約10％的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.1％-約10％，或約0.1％-約3％，更優(yōu)選約1％-約2％，最優(yōu)選約1.0％。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，約1.0％(重量)的可藥用抗氧化劑，如乙二胺四乙酸二鈉存在于PES緩釋層中。在另一個優(yōu)選的實施方案中，約6％(重量)的兩種可藥用抗氧化劑(如乙二胺四乙酸二鈉和檸檬酸)的混合物存在于DL快速釋放層中，比例為約5∶1-約1∶5，優(yōu)選為約5∶1，而約1％可藥用抗氧化劑，如乙二胺四乙酸二鈉，存在于緩釋層中。在另一個優(yōu)選的實施方案中，約5％(重量)的可藥用抗氧化劑如乙二胺四乙酸二鈉存在于DL快速釋放層中。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，約5.0毫克(24小時供給量)的DL存在于DL快速釋放層中，120毫克(12小時供給量)的鼻減充血劑硫酸假麻黃堿存在于緩釋層中(見實施例4、5和6)。在一個優(yōu)選的實施方案中，磷酸氫鹽(優(yōu)選磷酸氫鈣二水合物)存在于DL快速釋放層中，二層中都沒有可藥用抗氧化劑(見實施例4)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，約5.0毫克(24小時供給量)的DL和約0.1％-約10％(重量)的至少一種抗氧化劑存在于DL快速釋放層中，優(yōu)選約4％-6％的兩種抗氧化劑的混合物，如乙二胺四乙酸二鈉和檸檬酸，比例為或5∶1-1∶1，優(yōu)選5∶1，和約0.1％-約10％，優(yōu)選約0.1％-約5％，更優(yōu)選約0.1％-約3％，最優(yōu)選約1.0％的抗氧化劑，如乙二胺四乙酸二鈉，存在于PES緩釋層中(見實施例5和6)。
我們發(fā)現(xiàn)，去氯雷他定具有可接受的從第二層快速釋放特性(在小于約45分鐘內(nèi)在0.1NHCl中釋放80％)，并且，在25℃和相對濕度(“RH”)60％下，即使貯存至少18個月所含去氯雷他定降解產(chǎn)物仍小于約2％。
語句“皮膚和呼吸道的變應(yīng)性的和/或炎癥性的病癥”是指在皮膚和從鼻子到肺部的上和下呼吸道上發(fā)現(xiàn)的那些變應(yīng)性的和炎癥性的病癥。典型的皮膚和上和下呼吸道變應(yīng)性的和炎癥性病癥包括季節(jié)性的和常年性的變應(yīng)性鼻炎、非變應(yīng)性鼻炎、哮喘(包括變應(yīng)性和非變應(yīng)性哮喘)、竇炎、感冒(與NSAID，如阿斯匹林、布洛芬或撲熱息痛和/或減充血劑如假麻黃堿聯(lián)合使用)、皮炎(尤其是變應(yīng)性和特異反應(yīng)性的皮炎)、和蕁麻疹和癥狀性劃皮現(xiàn)象(symptomatic dermographism)以及與糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病和小血管疾病。
用于治療或預(yù)防皮膚和上和下呼吸道的變應(yīng)性和炎癥性的病癥的去氯雷他定的有效量，隨病人的年齡、性別、體重和變應(yīng)性和炎癥性的病癥的嚴重性而變化。一般說來，用于治療或預(yù)防這類變應(yīng)性的和炎癥性的病癥的去氯雷他定的有效量，在約2.5毫克/天-約60毫克/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約2.5毫克/天-約20毫克/天或約4.0毫克/天-約15毫克/天，或約5.0毫克/天-約10毫克/天，更優(yōu)選約5.0毫克/天-約10.0毫克/天，最優(yōu)選一次服用約5.0毫克/天，或兩次服用2.5毫克/劑量。
去氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜的長效組胺拮抗藥，具有強選擇外周Hl-受體拮抗活性?？诜?，氯雷他定迅速代謝成為去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadie)或去氯雷他定，一種藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物。體外和體內(nèi)動物藥理研究已經(jīng)用來評估去氯雷他定和氯雷他定的各種藥動學(xué)作用。用小鼠評估抗組胺活性(ED50值的比較)，去氯雷他定不大產(chǎn)生行為、神經(jīng)病學(xué)或自主功能的變化。去氯雷他定或氯雷他定占據(jù)腦Hl-受體的潛力用豚鼠通過i.p.給藥來評估而結(jié)論是去氯雷他定或氯雷他定難于進入中樞細胺受體。
除了抗組胺活性，從大量體外和體內(nèi)試驗表明去氯雷他定具有抗變應(yīng)性和抗炎癥性的活性。這些體外試驗(主要在人體組織的細胞上實施)表明去氯雷他定可以抑制很多一連串變應(yīng)性炎癥。去氯雷他定的這些抗炎癥作用與去氯雷他定的Hl-拮抗作用無關(guān)，包括◎從肥大細胞釋放炎癥介質(zhì)組胺、truptase、白三烯和前列腺素D2；◎炎性細胞因子包括IL-4、IL-6、IL-8和IL-13的釋放；◎炎性趨化因子如RANTES(調(diào)節(jié)活化作用、正常的T細胞表達和推測的分泌)的釋放；◎多形核的中性白細胞的超氧化物陰離子產(chǎn)生；◎細胞粘連分子的表達，如細胞內(nèi)的粘連分子(ICAM-1)和在內(nèi)皮細胞的P-選擇蛋白；和◎嗜酸性粒細胞移行和粘連體內(nèi)研究還認為可以期待去氯雷他定對變應(yīng)性支氣管痙攣和咳嗽有抑制作用。
超過3200個季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者的4-雙盲、隨機臨床追蹤，已經(jīng)驗證去氯雷他定的臨床有效性和安全性。這些化學(xué)研究的結(jié)果顯示去氯雷他定對成人和青少年季節(jié)性鼻炎病人的療效。
在本發(fā)明中使用的鼻減充血劑包括苯丙醇胺、苯福林和假麻黃堿。假麻黃堿以及可藥用酸的加成鹽(如HCl或H2SO4鹽)，是一種本領(lǐng)域的技術(shù)人員認為有效治療鼻充血的安全治療劑的擬交感神經(jīng)藥，通常口服并且伴隨抗組胺藥用于治療與變應(yīng)性鼻炎相關(guān)的鼻充血。本發(fā)明優(yōu)選使用作為鼻減充血劑的假麻黃堿；更優(yōu)選在緩釋層使用120毫克硫酸假麻黃堿。
在開發(fā)本發(fā)明的壓制雙層口服給藥組合物的過程中，我們發(fā)現(xiàn)用于緩釋層的聚合物的選擇，對于獲得要求硫酸假麻黃堿至少12小時的緩釋期，是關(guān)鍵性的。例如，使用羥丙基甲基纖維素4000cps或15000cps作為基質(zhì)芯中的聚合物不提供對于硫酸假麻黃堿藥劑的這種更優(yōu)選的至少16小時的緩釋期。我們發(fā)現(xiàn)，只有通過選擇使基質(zhì)芯含有特定重量比的三種特定的聚合物，才能得到所要求的假麻黃堿釋放特性。只有通過將(1)約1重量份，優(yōu)選1.05重量份的羥丙基甲基纖維素2208USP,100000cps與(2)約1重量份，優(yōu)選1.0重量份的微晶纖維素一起與(3)約0.15-0.20重量份，優(yōu)選0.17-0.18重量份(每1.05重量份羥丙基甲基纖維素)作為第二粘合劑的聚維酮結(jié)合，才能得到硫酸假麻黃堿從緩釋層釋放的更優(yōu)選的至少12小時的緩釋特性。緩釋層還含有特定量的作為助流劑的二氧化硅和作為潤滑劑的硬脂酸鎂。藥片的硬度20±4Strong-Cobb單位(SCU)并不受潤滑劑高含量(6毫克/片)的太大影響，但優(yōu)選使?jié)櫥瑒┖勘３衷?/9重量份潤滑劑比1重量份作為第二粘合劑的聚維酮的水平。
這里使用的術(shù)語“潤滑劑”是指加入到劑型中的物質(zhì)，能使藥劑壓片后從模具或壓頭里釋放出來后成型，例如成為片劑。
適用的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等。優(yōu)選硬脂酸鎂或滑石粉。
這里使用的術(shù)語“助流劑”是指諸如抗-結(jié)塊劑之類的材料，它們改善粉末混合物的流動性。
適用的助流劑包括二氧化硅和滑石粉。優(yōu)選二氧化硅。
這里使用的術(shù)語“粘合劑”是指任何加入到藥物組合物中幫助這種組合物固結(jié)在一起并從中釋放藥物的材料。
適用的粘合劑選自NF ⅩⅧ2206頁(1995)所述的那些，并包括聚維酮、淀粉、纖維素、藻酸鹽和樹膠以及低分子量羥丙基甲基纖維素，尤其是羥丙基甲基纖維素2910。
當在這里使用時，術(shù)語“可藥用水不溶性堿式鈣、鎂和鋁鹽”是指鈣、鎂和鋁的可藥用碳酸鹽、磷酸鹽、硅酸鹽和硫酸鹽或它們的混合物。典型的適用的可藥用堿式鹽包括無水硫酸鈣、硫酸鈣水合物例如硫酸鈣二水合物、無水硫酸鎂、硫酸鎂的水合物、磷酸氫鈣、二堿式硅酸鈣、三硅酸鎂、磷酸鎂、硅酸鋁和磷酸鎂的水合物、磷酸鋁；而更優(yōu)選磷酸鈣。最優(yōu)選磷酸氫鈣二水合物。
去氯雷他定保護量的可藥用水不溶性堿式鈣、鎂或鋁鹽在DL快速釋放層的約50-60％的范圍內(nèi)，可藥用水不溶性堿式鈣、鎂或鋁鹽與DL的W/W比在約8∶1-約40∶1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約10∶1-約20∶1的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在約10∶1-約11∶1的范圍內(nèi)。
在其中存在去氯雷他定保護劑量的可藥用抗氧化劑的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，水不溶性堿式鈣鹽不存在于含有去氯雷他定的快速釋放層中；代替它的是存在至少一種，優(yōu)選二種可藥用抗氧化劑，如乙二胺四乙酸鈉和檸檬酸，并且增大微晶纖維素的量。此外，當使用可藥用抗氧化劑代替水不溶性堿式鈣、鎂或鋁鹽時，在緩釋層中的聚維酮由另一種粘合劑，優(yōu)選低分子量的羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)代替，優(yōu)選用HPMC2910。
只要以標準包裝將藥片貯存于溫度在2℃和30℃之間、相對濕度60％的周圍環(huán)境中，本發(fā)明的口服劑組合物就具有高達18個月存放期在制備雙層藥片時，首先壓制緩釋層。在上面加上快速釋放的第二層并施加足以形成雙層藥片的在8-12千牛頓范圍內(nèi)的壓力，優(yōu)選約9千牛頓(KN)。
粉碎干燥過的緩釋顆粒并與要求量的二氧化硅和硬脂酸鎂摻混。在一個優(yōu)選的實施方案中，將可藥用的含有作為螯合劑的EDTA的蘭顏料加入到快速釋放去氯雷他定層中。優(yōu)選使用可藥用蘭顏料，如FD＆C Blue No.2Aluminum色淀5627。
實施例1這個實施例具體說明優(yōu)選的本發(fā)明的口服給藥組合物的制備。其成分和具體用量列于下面。
A．快速釋放層的制備方法1．在帶有攪拌器的合適容器中，通過將玉米淀粉的糊劑部分分散到純凈水中制備淀粉糊2．在混合的同時，將內(nèi)容物加熱到約95℃并保持這一溫度約30分鐘。
3．完成第二步后，再加入純凈水并讓淀粉糊冷卻到約50℃。
4．在混合的同時，將去氯雷他定加入到淀粉糊中。在造粒步驟期間繼續(xù)混合。
5．將含有作為螯合劑的EDTA的FD＆C Blue No.2 Aluminum色淀，如Spectra Spray Med Blue，與要求量的磷酸氫鈣通過合適的篩或磨。
6．將余下的磷酸氫鈣二水合物、步驟5的碎原料、一部分玉米淀粉和一部分微晶纖維素裝入合適的流化床處理筒中，將這個處理筒放入流化床處理器中。
7．將粉末床流化直到產(chǎn)物溫度到大約29℃時為止。
8．以合適的噴射速度和約22℃的流化床溫度將步驟4的淀粉糊通過泵送到流化床中開始粉末的造粒。
9．在大約60℃溫度的入口氣體溫度下繼續(xù)干燥顆粒，直到最終干燥損失(LOD)達到2％或更少時為止。
10．將干燥好的顆粒通過合適的篩子或磨碎機。
11．將顆粒裝進合適的混合器中并加入要求量的剩余部分的微晶纖維素、玉米淀粉和滑石粉。混合5分鐘。
A．緩釋混合物的制備1．將純凈水和醇加入到裝有攪拌器的合適容器中。
2．將聚維酮溶于水/醇混合物中。連續(xù)混合至少10分鐘。
3．將羥丙基甲基纖維素、硫酸假麻黃堿和微晶纖維素在合適的造粒機中混合。
4．將該混合物與聚維酮溶液造粒，如果必要再使用水/醇混合物以便獲得適當?shù)念w粒堅松度。
5．將濕的顆粒在約50℃在合適的干燥器中干燥直到干燥損失(LOD)在1％-3％時為止。
6．將干燥過的顆粒通過合適的篩或磨。
7．將磨碎的顆粒加入到合適的混合器中。
8．將通過30號篩的二氧化硅送入混合器中。
9．將要求量的過篩的二氧化硅與顆粒在合適的混合器中混合約10分鐘。
10．將硬脂酸鎂過30號篩網(wǎng)。
11．將要求量的過篩的硬脂酸鈣與步驟9的混合物混合5分鐘。
B．壓制用合適的雙層片壓制機用9千牛頓的壓力將這兩種混合物壓制成雙層片的規(guī)格。先壓制緩釋層。
◇ 藥片的重量450毫克±5％- 緩釋層350毫克±5％- 快速釋放層100毫克±5％◇ 硬度20±4 SCU(Strong Cobb單位)用上述工藝制備下列的雙層藥片。
去氯雷他定快速釋放層成分 毫克/組合物微?；娜ヂ壤姿?2.5玉米淀粉NF/Ph.Eur. 11.0磷酸氫鈣二水合物USP/Ph.Eur.53.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP30.22滑石粉USP/Ph.Eur. 3.0FD＆C Blue No.2 Aluminum色淀5627。 0.28純凈水USP/Ph.Eur.
總重 100.00和硫酸假麻黃堿緩釋層成分 毫克/組合物硫酸假麻黃堿USP120.0羥丙基甲基纖維素USP/Ph.Eur.105.0
微晶纖維素2208,100,000cpsNF/Ph.Eur./JP 100.0聚維酮USP/Ph.Eur./JP 18.0二氧化硅NF 5.0硬脂酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) 2.0純凈水USP/Ph.Eur.適量乙醇USP/3A Alcohol 余量總重 350.0藥片總重 450.0硬度20±4 SCU(Strong Cobb單位)實施例2使用實施例1的工藝；用乙二胺四乙酸二鈉代替二堿式鈣鹽并增加在DL層中的微晶纖維素的量。在緩釋層中使用乙二胺四乙酸二鈉并且用羥丙基甲基纖維素2910代替聚維酮。
去氨雷他定快速釋放層成分 毫克/組合物微?；娜ヂ壤姿?2.5玉米淀粉NF/Ph.Eur. 8.0微晶纖維素NF/PH.Eur./JP71.35乙二胺四乙酸二鈉 5.0滑石粉USP/Ph.Eur. 3.0FD＆C Blue No.2 Aluminum色淀5627。 0.15純凈水USP/Ph.Eur 余量總重 100.00和硫酸假麻黃堿緩釋層成分 毫克/組合物硫酸假麻黃堿USP 120.0羥丙基甲基纖維素2208,USP/Ph.Eur.105.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 103.5
乙二胺四乙酸二鈉 3.5羥丙基甲基纖維素2910USP/Ph.Eur./JP 10.5二氧化硅NF5.0硬脂酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) 2.5純凈水USP/Ph.Eur. 適量乙醇USP/3A Alcohol余量總重 350.0藥片總重 450.0硬度20±4 SCU(Strong Cobb單位)實施例3使用實施例2的工藝；但將1毫克檸檬酸加入到DL層中并將微晶纖維素減少1毫克。
去氯雷他定快速釋放層成分 毫克/組合物微?；娜ヂ壤姿? 2.5玉米淀粉NF/Ph.Eur. 18.0乙二胺四乙酸二鈉 5.0檸檬酸 1.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 70.35滑石粉USP/Ph.Eur.3.0FD＆C Blue No.2 Aluminum色淀5627。
0.15純凈水USP/Ph.Eur 余量總重 100.00和硫酸假麻黃堿緩釋層成分 毫克/組合物硫酸假麻黃堿USP 120.0羥丙基甲基纖維素2208,100000cps 105.0USP/Ph.Eur.
微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 103.5乙二胺四乙酸二鈉3.5羥丙基甲基纖維素291010.5二氧化硅NF 5.0硬脂酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2.5純凈水USP/Ph.Eur. 適量乙醇USP/3A Alcohol 余量總重350.0藥片總重450.0硬度20±4 SCU(Strong Cobb單位)實施例4使用實施例1的工藝。實施例1的雙層片劑變化如下包括在快速釋放層中含有5.0毫克去氯雷他定-(24小時劑量)-與其它成分的含量適當?shù)淖兓褪褂脤嵤├?的12小時劑量的假麻黃堿緩釋層。硬度20±4SCU(Strong Cobb單位)去氯雷他定快速釋放層成 分毫克/組合物微?；娜ヂ壤姿? 5.0玉米淀粉NF/Ph.Eur. 11.0磷酸氫鈣二水合物USP/Ph.Eur. 53.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 27.72滑石粉USP/Ph.Eur. 3.0FD＆C Blue No.2 Aluminum色淀5627。
0.28純凈水USP/Ph.Eur. 余量總重100.00和硫酸假麻黃堿緩釋層成 分 毫克/組合物硫酸假麻黃堿USP 120.0
羥丙基甲基纖維素2208,100000,cps,105.0USP/Ph.Eur.
微晶纖維素NF/PH.Eur./JP 100.0聚維酮USP/Ph.Eur./JP 18.0二氧化硅NF 5.0硬脂酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) 2.0純凈水USP/Ph.Eur.適量乙醇USP/3A Alcohol 余量總重 350.0藥片總重 450.0實施例5使用實施例1的工藝并且通過用10毫克乙二胺四乙酸二鈉代替在快速釋放層中的磷酸氫鈣二水合物和將微晶纖維素的量增加2.7毫克來改變實施例4的雙層藥片。硬度20±4SCU(Strong Cobb單位)去氯雷他定快速釋放層成 分 毫克/組合物微?；娜ヂ壤姿?5.0玉米淀粉NF/Ph.Eur. 36.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP142.7乙二胺四乙酸二鈉 10.0滑石粉USP/Ph.Eur. 6.0FD＆CBlueNo.2Aluminum色淀5627 0.30純凈水USP/Ph.Eur. 余量總重 200.00和硫酸假麻黃堿緩釋層成 分毫克/組合物硫酸假麻黃堿USP120.0羥丙基甲基纖維素2208,100000,cps, 105.0
USP/Ph.Eur.
微晶纖維素NF/Ph.Fur./JP 103.5羥丙基甲基纖維素2910 10.5乙二胺四乙酸鈉 3.5二氧化硅NF 5.0硬脂酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) 2.5純凈水USP/Ph.Eur.適量乙醇USP/3A Alcohol 余量總重 350.0藥片總重 550.0實施例6通過往快速釋放層加入2.0毫克檸檬酸和減少2.7毫克微晶纖維素以及使用實施例1的假麻黃堿緩釋層來改變實施例5的雙層藥片。硬度20±4SCU(Strong Cobb單位)去氯雷他定快速釋放層成 分 毫克/組合物微?；娜ヂ壤姿? 5.0玉米淀粉NF/Ph.Eur. 36.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 140.7乙二胺四乙酸二鈉 10.0檸檬酸 2.0滑石粉USP/Ph.Eur.6.0FD＆C Blue No.2 Aluminum色淀5627 0.30純凈水USP/Ph.Eur.余量總重 200.00和硫酸假麻黃堿緩釋層成 分毫克/組合物硫酸假麻黃堿USP 120.0
羥丙基甲基纖維素2208,100000,cps, 105.0USP/Ph.Eur.
微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP103.5羥丙基甲基纖維素2910 10.5乙二胺四乙酸二鈉 3.5二氧化硅NF 5.0硬脂酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) 2.5純凈水USP/Ph.Eur. 適量乙醇USP/3A Alcohol 余量總重 350.0藥片總重 550.0實施例1-6的藥片的體外溶解特性，在37℃下0.1N HCl溶液里(第1小時)、然后在37℃在pH7.5的攪動的磷酸鹽緩沖液中進行測量。在前30分鐘內(nèi)在快速釋放層中的80％去氯雷他定被溶解，而在緩釋層中全部劑量的硫酸假麻黃堿經(jīng)過至少12小時時期的腐蝕和溶解機制作用才緩慢釋放(在第1小時為30-45％，在第2小時為50％-605％，在6小時內(nèi)≥80％)。
如果用減充血劑有效劑量的另一種可藥用假麻黃堿鹽如鹽酸假麻黃堿代替硫酸假麻黃堿預(yù)期可以得到相似的結(jié)果。
本發(fā)明的組合物用于治療皮膚變應(yīng)性和/或炎癥性病癥(例如蕁麻疹)和上與下呼吸道變應(yīng)性和/或炎癥性病癥，包括季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀(包括需要這種治療的病人的鼻充血)。精確的劑量和給藥方案可以由出診的臨床醫(yī)師按照本文的說明根據(jù)病人的需求變動，例如病人的年齡、性別和待治療的變應(yīng)性和/或炎癥性病癥的嚴重程度。對于具體病人的合適劑量和給藥方案的確定是在臨床醫(yī)師的技能范圍內(nèi)的。
上面我們通過舉例的方式提出若干本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，明顯地本發(fā)明的范圍是由所附的權(quán)利要求的范圍所確定。
權(quán)利要求
1．壓制雙層固體組合物，含有(1)第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定(desloratadine)和去氯雷他定保護量的可藥用水不溶性堿式鈣、鎂或鋁鹽，或去氯雷他定保護量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)第二層，該層含有有效量的假麻黃堿或其鹽，和可藥用賦形劑，以及可任選的去氯雷他定保護量的可藥用抗氧化劑。
2．壓制雙層固體組合物，含有(1)第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)第二層，該層含有有效量的假麻黃堿或其鹽，和可藥用賦形劑，以及去氯雷他定保護量的可藥用抗氧化劑。
3．壓制雙層固體組合物，含有(1)第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護量的可藥用水不溶性堿式鈣、鎂或鋁鹽；和(2)第二層，該層含有有效量的假麻黃堿或其鹽。
4．壓制雙層固體組合物，含有(a)快速釋放的第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和至少一種可藥用賦形劑，和(b)含有有效量計的鼻減充血劑和可藥用賦形劑的緩釋的第二層，其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于約2％。
5．上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中第一層是快速釋放層而第二層是含有可藥用緩釋劑的緩釋層。
6．權(quán)利要求5的壓制雙層固體組合物，其中鼻減充血劑是假麻黃堿，或其可藥用鹽。
7．上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中在37℃在約45分鐘內(nèi)，至少約80％的假麻黃堿溶于0.1NHCl溶液中。
8．上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中在25℃和60％相對濕度下長時間貯存后，N-甲?；ヂ壤姿ǖ暮啃∮诩s0.5％。
9．權(quán)利要求1或2的壓制雙層固體組合物，其中在每一層中存在約0.1％-約10％的可藥用抗氧化劑。
10．上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中在第一層中的抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定是約2.5毫克。
11．上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中在第一層中抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定是約5.0毫克。
12．權(quán)利要求1或2的壓制雙層固體組合物，其中有兩種可藥用抗氧化劑存在于去氯雷他定層中。
13．權(quán)利要求1或3的壓制雙層固體組合物，其中快速釋放的第一層含有成分 毫克/組合物微?；募俾辄S堿 2.5玉米淀粉 11.0磷酸氫鈣二水合物 53.0微晶纖維素 30.22滑石粉 3.0FD＆C Blue No.2 Aluminum色淀 0.28總重 100毫克并且其中，緩釋層含有成分毫克/組合物硫酸假麻黃堿 120.0羥丙基甲基纖維素 105.0微晶纖維素 100.0聚維酮 18.0二氧化硅 5.0硬脂酸鎂 2.0總重 350.0毫克。
14．權(quán)利要求1或3的壓制雙層固體組合物，其中，快速釋放的第一層含有成分 毫克/組合物微?；娜ヂ壤姿?2.5玉米淀粉 18.0微晶纖維素 70.35-71.35乙二胺四乙酸二鈉 5.0檸檬酸 0-1.0滑石粉 3.0FD+CBlue No.2Aluminum色淀 0.28總重 100.00并且其中，緩釋層含有成分 毫克/組合物硫酸假麻黃堿 120.0羥丙基甲基纖維素2208 105.0微晶纖維素 103.5乙二胺四乙酸二鈉 3.5羥丙基甲基纖維素2910 10.5二氧化硅 5.0硬脂酸鎂 2.0總重 350.0.
15．壓制的雙層固體組合物，含有(1)第一層，該層含2.5毫克或5.0毫克去氯雷類他定和去氯雷他定保護量的可藥用水不溶性堿式鈣、鎂或鋁鹽，和(2)第二層，該層含120毫克假麻黃堿或其鹽，和可藥用賦形劑。
16．一種壓制雙層固體組合物，含有(1)第一層，該層含2.5毫克或5.0毫克去氯雷類他定和去氯雷他定保護量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)第二層，它含120毫克假麻黃堿或其鹽、可藥用賦形劑，和去氯雷他定保護量的可藥用抗氧化劑。
17．權(quán)利要求15或16的壓制雙層固體組合物，其中在第一層中去氯雷他定的含量是約2.5毫克。
18．權(quán)利要求15或16的壓制雙層固體組合物，其中在第一層中的去氯雷他定的含量是約5.0毫克。
19．權(quán)利要求1或3的壓制雙層固體組合物，其中快速釋放的第一層含有去氯雷他定快速釋放層成分 毫克/組合物微粒化的去氯雷他定 5.0玉米淀粉NF/Ph.Eur. 11.0磷酸氫鈣二水合物USP/Ph.Eur.53.0微晶纖維素NF/Ph.Eur/JP 27.72滑石粉USP/Ph.Eur. 3.0FD ＆ C Blue No.2 Aluminum色淀5627 0.28純凈水USP/Ph.Eur. 余量總重 100.00和硫酸假麻黃堿緩釋層成分 毫克/組合物硫酸假麻黃堿USP 120.0羥丙基甲基纖維素2208,100000cps USP/Ph.Eur. 105.0微晶纖維素NF/PH.Eur./JP 100.0聚維酮USP/Ph.Eur./JP 18.0二氧化硅NF 5.0硬脂酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2.0純凈水USP/Ph.Eur. 適量乙醇USP/3A Alcohol 余量總重350.0藥片總重450.0。
20．權(quán)利要求1或2的壓制雙層固體組合物，其中，快速釋放的第一層含有去氯雷他定快速釋放層成分 毫克/組合物微?；娜ヂ壤姿? 5.0玉米淀粉NF/Ph Eur 36.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP 140.7-142.7乙二胺四乙酸二鈉 10.0檸檬酸0-2.0滑石粉USP/Ph.Eur. 6.0FD＆C Blue No.2 Aluminum色淀5627 0.30純凈水USP/Ph.Eur. 余量總重 200.00和硫酸假麻黃堿緩釋層成分毫克/組合物硫酸假麻黃堿USP 120.0羥丙基甲基纖維素2208,100000cps USP/Ph.Eur.105.0微晶纖維素NF/PH.Eur./JP 103.5羥丙基甲基纖維素2910 10.5乙二胺四乙酸二鈉 3.5二氧化硅NF5.0硬脂酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine) 2.5純凈水USP/Ph.Eur. 適量乙醇USP/3A Alcohol 余量總重 350.0藥片總重 550.0。
21．上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于約2％。
全文摘要
公開了一種壓制雙層固體組合物,含有(a)快速釋放的第一層,該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和至少一種可藥用賦形劑,和(b)含有有效量的鼻減充血劑和可藥用緩釋劑的緩慢釋放的第二層,其中該組合物含有小于約2%的去氯雷他定降解產(chǎn)物。
文檔編號A61K47/02GK1302605SQ0013735
公開日2001年7月11日 申請日期2000年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月20日
發(fā)明者W·K·P·曹 申請人:先靈公司