專利名稱：：緩釋的口服給藥組合物的制作方法緩辦cr服給藥組絲本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?0137356.O母案的分案申請(qǐng)。該母案的申請(qǐng)日為2000年12月20日；發(fā)明名稱為"緩釋的口服給藥組合物"。技米領(lǐng)磁.本發(fā)明涉及一種^^緩釋口服給藥組合物，在一層中含有鼻減充血?jiǎng)┤鏭^黃石#在第二層中含有非鎮(zhèn)靜抗纟她藥去氯雷他定(desloratadine),并且具有小于約2%的去氯雷他定降解產(chǎn)物，本發(fā)明的口服給藥組合物用于治療表現(xiàn)出與變應(yīng)性和/或炎癥性病癥(例如普通感冒)相關(guān)的征兆和癥狀、以及與M或呼吸道的變應(yīng)性和/或炎癥性病幾例如皮炎、變應(yīng)性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和鼻充血、上呼吸道疾病、變應(yīng)性鼻炎和鼻充血)相關(guān)的征兆和癥狀的病人背景技米去氯雷他&也稱為去乙酯基氯雷他^(descaibe1hoxybratadine),作為一種用于抗變應(yīng)性試劑的非鎮(zhèn)靜抗《膽藥，在美國(guó)專利US4659716中做了描^美國(guó)專利US5595997公開了^J^去氯雷他定治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎癥狀的方法和組合物，美國(guó)專利US4990535和5100675公開了一種一天給藥兩次的緩釋包衣片，其中該片劑包衣含有去乙酯基氯雷他定和一種親水聚合物以及聚乙二醇，而該片劑的芯含有樸熱息痛、^^黃絲其鹽、可膨脹親水性聚<^#和可藥用賦形劑。美國(guó)專利US53146977>開了一種緩釋片劑，包括含有硫劍牆黃堿的総芯和含有氯雷他定的包衣^f技術(shù)沒有公.fN^發(fā)明的每天給藥二次的非膜包衣的口服給藥組^#。需要成功的開發(fā)一種一天兩次的去氯雷他定-^^黃堿制劑，但要求1)*1^黃堿成分的#^:速率分布為約12小時(shí)，同時(shí)保持去氯雷他定的安全'f蜂有效性，和2)由于去氯雷他定與在^^黃堿層中與去氯雷他定不相容的賦形劑之間相互反應(yīng)形成的雜質(zhì)最少，獲得一種M上沒有去氯雷他定雜質(zhì)和其它多晶型物的穩(wěn)定的、緩釋的去氯雷他定-^^黃堿產(chǎn)品，當(dāng)月M^a于一天兩次或一天一次來治療、處理和/或緩解與普通感冒以JSJC膚或上和下呼吸道的變應(yīng)性和/或炎癥性病癥如季節(jié)性、變應(yīng)性鼻炎和鼻充ii^目關(guān)的征兆和癥狀時(shí)，該產(chǎn)品具有有效'f沐安全^這對(duì)于增進(jìn)病人的依從收是很需要的.發(fā)明內(nèi)蓉我們發(fā)現(xiàn)^5見有技術(shù)中公開的賦形劑存在下，去氯雷他定會(huì)褪色和降解，我們發(fā)現(xiàn)(a)當(dāng)在去氯雷他^中避免^t^酸t(yī)生賦形劑時(shí)和當(dāng)去氯雷他定與含有去氯雷他定保護(hù)劑量的可藥用堿式鹽的可藥用栽體介質(zhì)結(jié)合在一起使用時(shí)，或(b)當(dāng)去氯雷他定保護(hù)劑量的可藥用抗氧化劑存在于至少一層中而優(yōu)選至少一種所述抗氧化劑存在于雙層藥片的^-"層中時(shí)，這些問^4^Ji^麟決。因此，本發(fā)明提供壓制雙層固體組合物，含有(1)快:^#放的第一層，該^&^有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的可藥用水不溶^^A銀鎂和鋁鹽，或去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)緩釋的第二層，該y&^有有效量的^^黃堿或其鹽和可藥用緩釋劑，以及可任選的去氯雷他定保護(hù)量的可藥用^lL化劑。因此在一鎮(zhèn)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制雙層固體組絲，含有(l)一層快it^i史的第一層，含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的可藥用水不溶4城式鉤、鎂、或鉛鹽，和(2)另一層緩釋的第二層，含有有效量的^^黃M其鹽和可藥用緩釋劑。當(dāng)本發(fā)明組#在約25。C和約60%4目對(duì)濕度長(zhǎng)期1^^約18個(gè)月時(shí)，該藥物組合物含有小于約2.0%的去氯雷他定分解物如N-甲it^去氯雷他^(見圖中式I)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在一^1選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制雙層固體組合物，含有:(a)快i^it的第一層，含有成分^^化的去氯雷他定25玉米淀敘\11.0磷酸氬鉤二水^53.0微晶纖維素30.22滑石粉3.0FD&CBlueNo.2Alurainiuml色淀腿第一層總重約100和(b)緩辦第二層，含有成分120.0105.0100.0]8.05.0IQ350.0羥丙基甲基纖維素微晶纖維素二氧條麟酸鎂第二層總重當(dāng)上述優(yōu)選的組^7在約25°C和約60%^目對(duì)濕度長(zhǎng)期1&4約18個(gè)月時(shí)，這種壓制雙層組^含有小于約2.0%的去氯雷他定分,如N-甲^^去氯雷他^(見圖中式I)?！虼耍诹硪籢H尤選實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供壓制雙層固體組#,含有(1)快ii^放的第一層，該層含有抗變應(yīng)'^^"效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)緩釋的第二層，該M有有效量的作殖黃;A4其鹽、可藥用緩釋劑，以及去氯雷他定保護(hù)量的可藥用抗氧化劑。當(dāng)上述優(yōu)逸的組合物在約25。C和約60%相對(duì)濕度長(zhǎng)期貯勒口約18個(gè)月時(shí)，i^ft壓制雙層組^7含有小于約2.0%的去氯雷他定的分解產(chǎn)物如N-甲?；ヂ壤姿鸮(見圖中式1)。本發(fā)明提供一種壓制雙層固體組合物，含有(a)含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和至少一種可藥用賦形劑的快速餘故的第一層和(b)含有有效量的鼻減充血?jiǎng)┖涂伤幱镁忈寗┑木忈尩牡诙?，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，壓制雙層固體組^/,在]i^約18個(gè)月后含有小于約2.0%的去氯雷他定的分解產(chǎn)物如N-甲?；ヂ壤姿ǎ⑶以诩s45分鐘有至少約80%的去氯雷他t容解于37'C的0.1NHCl中.在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供一種壓制雙層固體組合物，含有(l)快it^it的第一層，該/g^有5毫克去氯雷他^^去氯雷他定保護(hù)量的一種可藥用水不溶f生堿式鉤、鎂或鋁鹽，和(2)緩釋的第二層，該^^有120毫克碌^l^^^^^可藥用緩l^劑。這種優(yōu)選的組^#提供24小時(shí)劑量的去氯雷他定和12小時(shí)劑量的錄i炎作l^黃石咸由此本發(fā)明《<^提供治療和/或預(yù)防上和下呼吸#支映的變應(yīng)性和炎癥性病癥的方法，其中包括給需要這種治療的病人服用有效劑量的本發(fā)明的壓制雙層固體組，，在開發(fā)本發(fā)明的組^7的過程中，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與各種賦形劑(例如美國(guó)專利US5314697所描述的那些)作為含有辟u^fFI^黃堿的基質(zhì)芯的一部分結(jié)合在4Ui存時(shí)，去氯雷他定變得不穩(wěn)定和褪色。引起去氯雷他定褪色和不穩(wěn)定的賦形劑包括在水中pH小于7的酸性賦形劑，例如有才破如石tJ!旨酸、聚維酮、交聯(lián)聚維酮以及^^羧酸、抗壞血酸和含^I4^^口如乳糖，以及乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。粘合劑如聚維酮和聚，如羥丙基甲基纖維素用作聚*基質(zhì)，用于硫S^f齢黃堿從內(nèi)部聚合物基質(zhì)芯的緩釋。—我們還發(fā)現(xiàn)在去氯雷他定降解產(chǎn)物的形成中涉^^金屬離子催化，我們發(fā)現(xiàn)兩種解決辦法可以抑制和/或防止去氯雷他定降解產(chǎn)物的形成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，去氯雷他定保護(hù)量的可藥用抗氧化劑應(yīng)該存在于雙層中的至少一層中，優(yōu)i4/斤述抗氧劑中的一種存在于^"層中。在第二44fe選實(shí)施方案中，我們^L^現(xiàn)可以通過將去氯雷他定保護(hù)量的可藥用水不溶4她式銀鎂或鋁鹽加X^快it^放去氯雷他U中制備一種雙層片劑，在快遽舉故的第一層中含有去氯雷他定，第一層與緩釋的第二層緊密接觸，第二J^有鼻減充血?jiǎng)┖团c去氯雷他定不相容的賦形劑，術(shù)語"緊密接觸"當(dāng)在這里使用涉及形成雙層藥片的那二層時(shí)，是指在這兩層之間不存絲面膜，術(shù)語"可藥用抗氧化劑"當(dāng)在這里使用涉及去氯雷他定(在圖中式I)時(shí)，是指在保護(hù)去氯雷他定不形成降解產(chǎn)物的可藥用#^劑，降解產(chǎn)物包括但不限于列于圖中的式n-V的那些，如N-甲酰基去氯雷他定或N-甲絲DL(圖中的式H)、DL的N-^i^(圖中的式V)、DL的N-氧化物(圖中的式IV)和DL的3'-gN-氧"^^(圖中的式ID),列于圖中的結(jié)構(gòu)用標(biāo)準(zhǔn)的理4t^^i則定，如LC-MS,和LC-NMR。典型^ii的DL的可藥用抗氧化劑是可藥用^劑，例如在"ChelatingAgent",第764-794頁，KRTH-OTHMER^ENCYCLOPEDIAOFCHEMICALTECHNOLOGY,第5巻，第4&1993,JohmWilley&SonsInc.,NY,所描述的那些，以及優(yōu)艦包括，但不限于，羥基羧lt如酒石酸、檸檬酸和葡糖SH和其可藥用鹽；#^羧脧如乙底斷乙二胺四乙酸)和其可藥用的鹽如乙二胺四乙酸銅二鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉和乙二胺四乙酸四鈉'乙二胺四乙酸二鈉和檸檬^:優(yōu)選的可藥用^^/f匕劑。要避免使用^^羧酸、抗壞血酸。在DL快it^^層中去氯雷他定保護(hù)量的可藥用抗氧化劑在約0.1%-約10%(重量)的范圍內(nèi)，優(yōu)選約1%-約8%或約1%-約6%,更優(yōu)選約4%-約8%,或約4%-約6%,或最優(yōu)選約5%-6%。在PES緩釋層中的去氯雷他定保護(hù)量的可藥用抗氧化劑在0%」約10%的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.1%-約10%,或約0.1%-約3%,更優(yōu)選約1%-約2%，最優(yōu)選約1.0%,在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，約1.0%(重量)的可藥用抗氧化劑，如乙二胺四乙酸二鈉存在于PES緩釋層中。在另一^H尤選的實(shí)施方案中，約6%(重量)的兩種可藥用抗氧化劑(如乙二胺四乙酸二鈉和檸檬酸)的混^7存在于DL快i^^t^中，比例為約5:1-約1:5,優(yōu)逸為約5:1,而約1%可藥用抗氧化劑，如乙二胺四乙酸二鈉，存在于緩釋層中，在另一偉選的實(shí)施方案中，約5%(重量)的可藥用4雄化劑如乙二胺四乙酸二鈉存在亍DL快it^^^中，在另一^H尤選的實(shí)施方案中，約5.0毫克(24小時(shí)供給量)的DL存在于DL快^4#^丈層中，120毫克(12小時(shí)供給量)的鼻減充血?jiǎng)┝蛩醊^黃^4在亍緩釋層中(見實(shí)施例4、5和6)。在一^H^選的實(shí)施方案中，氳鹽(優(yōu)選磷酸氬鉤二水^#)存在于DL快i4#^丈層中，二層中都沒有可藥用^lL化劑(見實(shí)施例4)。在另一^選的實(shí)施方案中，約5.0毫克(24小時(shí)供給量)的DL和約0.1。/。-約10。/。(重量)的至少一種抗氧化劑存在于DL快i4^^oi"中，優(yōu)選約4%-6%的兩種抗氧化劑的混絲，如乙二胺四乙酸二鈉和檸檬脧比例為或5:1-1:1,優(yōu)選5:1，和約0.1%-約10%,優(yōu)選約0.1%-約5%,更優(yōu)選約0.1%-約3%,最優(yōu)選約1.0%的抗氧化劑，如乙二胺四乙酸二鈉，存在于PES緩釋層中(見實(shí)施例5和6)。我們發(fā)現(xiàn)，去氯雷他定具有可接受的從第二層快:^#放特性(在小于約45分鐘內(nèi)在O.lNHC1中躲80%)，并且,在25。C和相對(duì)濕^("RH")600/。下，即使Hi存至少18個(gè)月所含去氯雷他定降解產(chǎn)物仍小于約2%.語句"皮膚和呼吸道的變應(yīng)性的和/或炎癥性的病癥"是指在JL^l和從鼻子到肺部的上和下呼吸U發(fā)現(xiàn)的那些變應(yīng)性的和炎癥性的病癥。典型的M和上和下呼吸道變應(yīng)性的和炎癥性病癥包括季節(jié)性的和常年法的變應(yīng)性鼻炎、非變應(yīng)性鼻炎、哮喘(包括變應(yīng)性和非變應(yīng)性哮喘)、竇炎、感冒(與NSAID,如阿斯匹^布洛芬或樸熱息痛和/或減充血?jiǎng)?M^^黃4^^合使用)、皮炎C尤其是變應(yīng)性和特異反應(yīng)性的皮炎)、和蕁^^和癥狀性劃皮現(xiàn)^symptomaticdermographism)以及與糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病和小血管疾病?！糜谥委熁蝾A(yù)防皮趺和上和下呼"^Sil的變應(yīng)4生和炎癥性的病癥的去氯雷他定的有效量，隨病人的年齡、性別、體重和變應(yīng)'l"生和炎癥性的病癥的嚴(yán)重性而變化，一般說來，用于治療或預(yù)防這類變應(yīng)性的和炎癥性的病癥的去氯雷他定的有效量，在約2.5毫Jl/天-約60毫力天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約2.5毫l/天-約20毫17天或約4.0毫J^/天-約15毫17天，或約5.0毫"天-約10毫^/天，更優(yōu)選約5.0毫"天-約10.0毫17天，最優(yōu)選一;i^良用約5.0毫克/或兩次服用2.5毫"劑量。去氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜的長(zhǎng)效Mfe拮抗藥，具有強(qiáng)選擇外周Hl-受體拮抗活性.口服后，氯雷他定迅速代謝成為去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadie)或去氯雷他定，一種藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物.體外和體內(nèi)動(dòng)物藥理研究已經(jīng)用耒評(píng)估去氯雷他定和氯雷他定的各種藥動(dòng)學(xué)作用，用小鼠評(píng)估抗M^活性(ED^值的比較)，去氯雷他定不大產(chǎn)生行為、神經(jīng)病學(xué)或自主功能的變化。去氯雷j也定或氯雷他定占據(jù)腦Hl-受體的潛力用豚鼠通過i.p.給藥來^H古而結(jié)論是去氯雷他定或氯雷他^^于粗中樞鵬受體。除了4^iiU^活性，從大量體外和體內(nèi)&險(xiǎn)表明去氯雷他定具有抗變應(yīng)4沐抗炎癥性的洽f生。這些體外:^驗(yàn)(主要在人體組織的細(xì)胞上實(shí)施)表明去氯雷他定可以抑制很多一連串變應(yīng)性炎逸去氯雷他定的這些抗炎癥作用與去氯雷他定的Hl-拮抗作用無關(guān)，包括o編巴大細(xì)月&^ii:炎癥介質(zhì)i膽、truptase、白三烯和前列腺素D2;o炎性細(xì)胞因子包括EL"4、IL"6、IL-8和IL"B的^fc◎炎4i^化因子如RANTES(調(diào)節(jié)活^/f乍用、正常的T細(xì)月錄#推測(cè)的分泌)的釋放；◎多形核的中性白細(xì)胞的超氧化物陰離子產(chǎn)生；o細(xì)胞粘連分子的表達(dá)，如細(xì)胞內(nèi)的粘連分子(ICAM-1)和在內(nèi)皮細(xì)胞的P-選擇蛋白；和◎嗜酸錄細(xì)血多行和粘連體內(nèi)研究還i^可以期待去氯雷他定對(duì)變應(yīng)性支氣管痙攣和咳嗽有抑制作用。'超過3200個(gè)季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者的4-雙盲、隨機(jī)臨^il蹤，已經(jīng)驗(yàn)證去氯雷他定的臨床有效4生和安全性，這些化學(xué)研究的結(jié)果顯示去氯雷他&于^A^青少年季節(jié)性鼻炎病人的療亂^^發(fā)明中使用的鼻減充血?jiǎng)┌ū奖及?、^^1^W^^黃威假麻黃堿以及可藥用酸的加成鹽(如HC1或H2S04鹽)，是一種^^貞域的技術(shù)人員認(rèn)為有效治療鼻充血的安全治療劑的擬交感神經(jīng)藥，通?？诜⑶野殡S抗^L^藥用于治療與變應(yīng)性鼻炎相關(guān)的鼻充血本發(fā)明優(yōu)選使用作為鼻減充血?jiǎng)┑腗黃44'更優(yōu)i^緩釋^^^J120毫克發(fā)u^fK^黃減在開^^發(fā)明的壓制雙層口服給藥組^7的it^呈中，我們發(fā)現(xiàn)用于緩^^的聚，的選4奪，對(duì)于獲得要,1^危酸^J^黃;威至少12小時(shí)的緩釋期，是關(guān)鍵性的。例如，使用羥丙基甲基纖維素4000cps或15000cps作為基質(zhì)芯中的聚合物不提供對(duì)于^^R^黃堿藥劑的這種更優(yōu)選的至少16小時(shí)的纟復(fù)^^期'我們發(fā)現(xiàn)，只有通過選擇^^質(zhì)芯+有特定重量比的三種特定的聚^,才船尋到所要求的^^黃^#放特性。只有通過^(1)約1重量份，優(yōu)選1.05重量份的羥丙基曱基纖維素2208USP，100000cps與(2)約1重量份，優(yōu)選1.0重量份的微晶纖維素^與(3)約0.15-0.20重量份，優(yōu)選0.17-0.18重量斷每1.05重量份羥丙基甲糾維素)作為第二粘斜1)的聚維酮結(jié)"^,才淑尋到硫酸々1^黃^^緩釋層釋故的更優(yōu)選的至少12小時(shí)的緩釋特'艮緩釋層還含有特定量的作為助流劑的二氧化珪和作為潤(rùn)滑劑的石tl旨酸鎮(zhèn)。藥片的石M20土4S加ng-Cobb單辯SCU)并不受潤(rùn)滑劑高^J:(6毫力片)的太大影響，但優(yōu)選使?jié)櫥瑒:保持在1/9重量份潤(rùn)滑劑比1重量份作為第二粘合劑的聚維酮的水平，這里使用的術(shù)語"潤(rùn)滑劑"是指力p入到劑型中的物質(zhì)，能使藥劑壓片后從模具或壓頭里斧故出來后成型，例如成為片劑。適用的潤(rùn)滑劑包括滑石粉、》U旨酸鎂、萄M旨酸鉤、石W旨酸、i/f⑩物油等。優(yōu)i^J^旨酸鎂或滑石粉。i^E使用的術(shù)語"助流劑"是指諸如仏結(jié)塊劑之類的材料，它們改善粉末混"^的流動(dòng)性。適用的助流劑包括二氧^^和滑石粉。優(yōu)選二氧^^圭。il^使用的術(shù)語"粘射'r是指^f可力p入到藥物組合物中幫助這種組合物固結(jié)在4并從中餘故藥物的材沐適用的粘^^J選自NFXVIH2206頁(1995)所述的那些，并包括聚維酮、淀粉、纖維素、藻酸鹽和樹膠以^f氐分子量羥丙基甲基纖維素，尤其絲丙基甲基纖維素2910。當(dāng)在這里使用時(shí)，術(shù)語"可藥用水不溶'逸堿式釣、鎂和鋁鹽，，是指鈣、鎂和鋁的可藥用碳酸鹽、磷酸鹽、硅g和疏酸鹽或它們的混合物，典型的適用的可藥用堿式鹽包括無7Mt^銀硫酸鉤水合物例如疏酸鉀二水合浙、無水硫酸鎂、硫酸鎂的水合物、磷酸氬鉀、二磁弍硅酸鉤、三珪酸鎂、磷酸鎂、硅酸鋁和磷酸鎂的水合物、磷酸鋁；而更優(yōu)選磷酸銀最優(yōu)選磷酸氳鉤二水絲，去氯雷他定保護(hù)量的可藥用水不溶^^鍋、鎂或鋁錄DL快錄iLi"的約50-60%的范圍內(nèi)，可藥用水不溶^^A鉤、鎂或鋁鹽與DL的W/W>化約8:1-約40:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)#約10:1-約20:1的范圍內(nèi)，最優(yōu)*約10:1-約ll:l的范圍內(nèi)。在其中存在去氯雷他定保護(hù)劑量的可藥用抗氧化劑的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，水不溶^^喊式鉤鹽不存在于含有去氯雷他定的快:!4#^層中；代替它的是存在至少一種，優(yōu)選二種可藥用抗氧化劑，如乙二胺四乙酸鈉和檸檬酸，并且增大微晶纖維素的量'此外，當(dāng)使用可藥用抗氧化劑代替水不;容f械式鉤、鎂或鋁鹽時(shí)，在緩釋層中的聚維酮由另一種粘^'J，優(yōu)選低分子量的羥丙基甲基纖維素("HPMC")代替，優(yōu)i^HPMC2910。只要以標(biāo)準(zhǔn)包裝將藥片赫于溫度在2r和30°C之間、相對(duì)濕度60%的周圍環(huán)境中，本發(fā)明的口服劑組^就具有高達(dá)18個(gè)月存放期在制備雙層藥片時(shí)，首先壓制緩釋層。在上面加上快速釋故的第二層并;^口足以形成^藥片的在8-12千牛頓范圍內(nèi)的壓力，優(yōu)選約9千牛頓(kN)。粉碎干燥過的緩釋顆粒并與要求量的二氧^^圭和石烈旨酸4^l^"在一^Hfc選的實(shí)施方案中,將可藥用的含有作為#^^的EDTA的蘭顏料加入到快it^^:去氯雷他^^中。優(yōu)選使用可藥用蘭顏料，如FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。具體實(shí)施方式實(shí)施例1這個(gè)實(shí)施例具體說明優(yōu)選的本發(fā)明的口服給藥組^7的制備。其成分和JH^用量列于下面。A.快速lf^c層的制備方法1.在帶有攪拌器的合適容器中，通過將玉米淀粉的糊劑部分*到純凈水中制備淀#^胡2.在、;^^的同時(shí)，將內(nèi)#加熱到約95'C并保持這一溫度約30分鐘'3.完成第二步后，再加入純凈水并讓淀^T胡4^p到約50'C。4.在混合的同時(shí),將去氯雷他^i口A^j淀粉糊中，在it^立步驟期間繼續(xù)混合。5.將含有作為^^^的EDTA的FD&CBIueNo.2AIuminum色淀，如SpectraSprayMedBhie,與要求量的磷酸氬4丐通過鏈的篩或磨.6.將余下的磷酸氳鉤二水合物、步驟5的碎原料、一部分玉米淀粉和一部分微晶纖維素^A^it的流化床處理筒中，將這個(gè)處理筒i"流化M理器中。7.4料分^流化直到產(chǎn)物溫度到大約29'C時(shí)為i8.以甜的噴M度和約22'C的流化床溫度將步驟4的淀^l胡通過泵i^ij流化床中形合粉末的it^9.在大約60。C溫度的入口氣體溫度下繼續(xù)干棘粒直到最終干燥損失(LOD)^i"2%或更少時(shí)為止10.將干,的顆_過會(huì)蓬的篩子或磨碎仏11.將顆粒^i^合適的混合器中并加入要求量的剩^分的微晶纖維素、玉米^fe,滑石粉?；旌?分鐘，A.!1^^^的制備1.將純凈水和醇加A^裝有攪伴器的^it容器中。2.將聚維酮溶于JV醇混合物中。連續(xù)混合至少10分鐘。3.將羥丙基甲基纖維素、硫酸^^黃^^微晶纖維素在^t的造粒4.將該混合物與聚維酮溶液i^立，如果必要再使用7JC/醇混合物以便獲得適當(dāng)?shù)念w粒1&^度。5.將濕的顆fe^約50'C在^dt的干燥器中干燥直到干燥損失(LOD)在1%-3%時(shí)為止。6.將干燥過的顆liit過^^適的篩或磨，7.將磨碎的顆糊oX^鏈的混合器中，8.將通過30號(hào)篩的二氧^^^混合器中。9.將要求量的過篩的二氧^^與顆li^M的^^器中混冶^約10分鐘。10.將石W旨酸鎂過30號(hào)篩網(wǎng)，11.將要求量的過篩的石^旨酸鍋與步驟9的混a混合5分鐘。B.壓制用^i的^J:片壓制機(jī)用9千牛頓的壓力將這兩種混^/壓制成雙層藥片的重量450毫;^±5%-緩釋層350毫紐％-快tt^^:100毫^±5%城20土4SCU(S加ngCobb夠用上述工藝制備下列的^Jr藥片。去氯雷他定快ij^i^:成分毫她^^!立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉NFMi.Eur.U.O磷酸氬鑰二^^USP/PhEur.53.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP30.22滑石粉USPZPh.Eur.3.0ED&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。0.28齡水USPZPh.Eur.-余量總重100-00和碰賄黃微釋層成分毫ly組^碌援做黃堿USP120.0羥丙基甲糾維素USP/Ph.Eur.105.0微晶纖維素2208,100,000cpsNF/Ph.Eur./JP跳0聚維酮113/11衛(wèi)1117]18.0二氧條NF5.0柳旨酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2.0齡水USPZPh.Eur.適量乙醇USP/3AAlcohol余量總重350.0藥片總重450.0狄20土4SCU(StrongCobb秫)實(shí)湖2^JJ實(shí)施例1的工藝；用乙二胺四乙酸二鈉代替>=^威式鉤鹽并增加在DL層中的微晶纖維素的量。在緩釋層中使用乙二胺四乙酸二鈉并且用羥丙基甲基纖維素2910代替聚維酮。去氯雷他定快:!4#^:成分毫她伸^bfa化的去氯雷他定2.5玉米淀粉NFZPh.Eur.8.0微晶纖維素NFyPH.Eur./JP7135乙二胺四乙酸二鈉5.0滑石粉USP/Ph,Eur.3.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。0.15純凈水USP/Ph:Eur.襯總重.100.00和驢賄黃織釋層成分毫jt/組伸微W黃堿USP120.0羥丙基甲;i^f維素2208,USP/Ph.Eur.105.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP103.5乙二胺四乙酸二鈉3.5羥丙基甲基奸維素29]0USP/Ph.Eur/JP10.5二氧條NF5.0鵬酸鎂NFZPh.Eur.JP(Non-Bovine)2.5M^水USP/Ph,Eur.適量乙醇USP/3AAlcohol余量總重350.0藥片總重450.0妙2014SCU(StrongCobb科立)實(shí)施例3實(shí)施例2的工藝；但將1毫1^檬酉0口入到DL層中并將微晶纖維素減少1毫克。去氯雷他定快^4#^仏成分毫jL/組^《斜立化的去氯雷他定2.5玉米^i^NF/Ph.Eur.180乙二胺四乙酸二鈉5.0檸檬酸l.0微晶纖維素NF/Ph￡ur./JP70.35滑石粉USPZPh.Eur.3.0FD&CBlueNo.2Alumimim色淀5627。0.15純凈水USP飾.Eur.綠總重—100.00和辟譜琉黃微釋層成分毫jt/組^y碰布沐黃堿USPI20.0羥丙基曱Uf維素2208,100000cps105.0USPZPh.Eur.微晶纖維素NF/Ph.Ew./JP103.5乙j^胺四乙^r:凌內(nèi)3.5幾丙基甲缺維素291010.5二氧餅NF5,0鄉(xiāng)酸鎂NFZPh.Eur.JP(Non-Bovine)Z5辭水USPZPli.Eur.適量乙醇USP/3AAlcoho1余量總重350.0藥片總重450.0狄2to4SCU(S咖gCobb單位)實(shí)施例4使用實(shí)施例1的工藝。實(shí)施例1的雙層片劑變化如下包括在快:^#;^^中含有5.0毫克去氯雷他定-(24小時(shí)劑量)-與其它成分的^"t適當(dāng)?shù)淖兓褪褂脤?shí)施例1的12小時(shí)劑量的假麻黃4^釋層。硬度20±4SCU(StrongCobb械去氯雷他定快^4#^^:成分毫她，4&|=立化的去氯雷他定5.0玉米i^分NF/Ph.Eur.11.0磷酸氪鉤二^^USP/Ph.Eur.53.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP2772滑石粉USPZPh.Eur.3.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。.0.28純凈水USPZPh.Eur.佘量總重IO(XOO和碰総黃雄釋層成分毫她#凝賄黃堿USP120.035羥丙基甲M維素2208，100000,cps,105.0USP/PIlEut.微晶纖維素NF/PH.Eur./JP跳0聚維酮1^/11衛(wèi)111:./018.0二氧條NF5.0柳旨酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2.0純凈水USPZPh.Eur.適量乙醇USP/3AAlcohol絲總重350.0藥片總重450.0實(shí)施例5^JD實(shí)施例1的工藝并Jii過用10毫克乙二胺四乙S史二鈉代替在快^4#^^中的磷^11鑰二水合物和將;徵晶纖維素的量增加2.7毫克來改變實(shí)，ij4的雙層藥片。20土4SCU(StrongCobb單位)去氯雷他定快ij^^:成分毫她*m^立化的去氯雷他定5.0玉米練NF/Ph.Eur.36.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP142-7乙J^胺四乙i^^4內(nèi)10.0滑石粉USPZPh.Eur.6.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀56270.30齡水USPZPh.Eur.-余量總重20CX00和碌羞W黃縱釋層成分毫她#微W黃堿USP120.0羥丙基曱糾維素2208,100000,cps,105.0USPZPh.Eur.微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP103.5鞋丙基甲基纖維素291010.5乙j^胺四乙^|內(nèi)3.5二氧做NF5.0鄉(xiāng)旨酸鎂NF/Ph,Eur.JP(Non-Bovine)2.5純凈水USPZPh.Eur.適量乙醇USP/3AAlcohol余量總重350.0藥片總重550.0實(shí)游J6通過往快it^^^加入2.0毫克檸檬酸和減少2.7毫克微晶纖維素以及使用實(shí)施刺1的^^、黃^M爰釋層來改變實(shí)施例5的雙層藥片。硬度20±4SCU(S加ngCobb攤)去氯雷他定快i^^Q^成分毫她姊《斜立化的去氯雷他定5.0玉米-緣NFMi.Eiir.36.0《數(shù)晶纖維素NF/Ph.Eur./JP14(X7乙二胺四乙酸二鈉10.0檸檬酸2.0滑石粉USPZPh.Eur.6.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627力.30純凈水USPZPh.Eur.余量總重200.00和A爐睡黃麟釋層成分毫她^發(fā)^^存琉黃堿USP120.0羥丙基甲斬維素2208,100000,cps,105.0USPZPh.Eur.微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP103.5羥丙基曱基纖維素291010.5乙r^胺四乙^^4內(nèi)3.5二氧艦NF5.0柳旨酸鎂NFZPh.Eur.JP(Non-Bovine)2.5純凈水USPZPh.Eur.適量乙醇USP/3AAlcohol余量總重350.0藥片總重550.0實(shí)施例1一6的藥片的體外溶)14爭(zhēng)'&在37'C下0.1NHC1溶、M(第l小時(shí))、然后在37"在pH7.5的攪動(dòng)的磷,緩沖液中進(jìn)行測(cè)量。在前30分鐘內(nèi)在快it^;^&中的80%去氯雷他定被溶解，而在緩釋層中^劑量的磅u^fl^黃堿經(jīng)過至少12小時(shí)時(shí)期的腐蝕和溶解機(jī)制作用才變漫#^史(在第1小時(shí)為3045%，在第2小時(shí)為50%-605%,在6小時(shí)內(nèi)^80%)。如果用減充血?jiǎng)┯行┝康牧硪环N可藥用^fr黃;錄如鹽酸作i^黃堿代替碌J^i^黃堿預(yù)期可以得到相似的結(jié)果本發(fā)明的組^用于治療i^變應(yīng)'^^/或炎癥性病樹例如蕁麻滲)和上與下呼p^it變應(yīng),^N或炎癥性病癥，包括季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀(包括需要這種治療的病人的鼻充血)。精確的劑量和給藥方案可以由出診的臨床醫(yī)師按照本文的說明根據(jù)病人的需求變動(dòng)，例如病人的年齡、性別和幹冶療的變應(yīng)性和/或炎癥性病癥的嚴(yán)重禾i^對(duì)于具體病人的合適劑量和給藥方案的確^:在臨床醫(yī)師的技能范圍內(nèi)的。上面我們通過舉例的方^提出若干本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，明顯地本發(fā)明的范圍是由所附的權(quán)利要求的范圍所確定。權(quán)利要求1.壓制雙層固體組合物，含有(1)第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的可藥用水不溶性堿式鈣、鎂或鋁鹽，或去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)第二層，該層含有有效量的假麻黃堿或其鹽，和可藥用賦形劑，以及可任選的去氯雷他定保護(hù)量的可藥用抗氧化劑。2.壓制雙層固體組合物，含有(1)第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)第二層，該層含有有效量的々脈黃堿或其鹽，和可藥用賦形劑，以及去氯雷他定保護(hù)量的可藥用抗氧化劑。3.雙層固體組合物，含有(l)第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的可藥用水不溶l"生堿式鈣、鎂或鋁鹽，或去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)第二層，該層含有有效量的^^黃石威或其可藥用鹽，和可藥用賦形劑，以及可任選的去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑，其中去氯雷他定P爭(zhēng)解產(chǎn)物的總量小于2%。4.上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中第一層是快速釋放層而笫二層是含有可藥用援釋劑的緩釋層。5.權(quán)利要求4的壓制雙層固體組合物，其中鼻減^6L劑是^^黃堿，或其可藥用鹽。6.上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中在37'C在45分鐘內(nèi)，至少80。/。的布沐黃石i;容于0.1NHCl溶液中。7.上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組^4勿，其中在25°C和60%相對(duì)濕度下長(zhǎng)時(shí)間貯存后，N-曱tt去氯雷他定的^i小于0.5%。8.權(quán)利要求1或2的壓制雙層固體組^4勿，其中在[層中存在0.1%-10%的可藥用抗氧化劑。9.上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中在第一層中的抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他^:2.5毫克。10.上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中在第一層中抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他^A5.0毫克。11.權(quán)利要求1或2的壓制雙層固體組合物，其中有兩種可藥用抗氧化劑存在于去氯雷他定層中。12.權(quán)利要求l的壓制雙層固體組合物，其中快速釋放的笫一^^有<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>13.權(quán)利要求1的壓制雙層固體組合物，其中，快速釋放的第-層含有FD+CBlueNo.2Aluminum色淀0.28總重100.00并且其中，緩釋絲有成分毫她楊硫酸黃堿120.0羥丙基曱基纖維素2208105.0孩i晶纖維素103.5乙二胺四乙酸二鈉3.5羥丙基曱基纖維素291010.5二氧似圭5.0聰酸鎂2.0總重350.0。14.一種壓制雙層固體組合物，含有(1)第一層，該層含2.5毫克或5.0毫克去氯雷類他定和去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)第二層，它含120毫克々脈黃堿或其鹽、可藥用賦形劑，和去氯雷他定保護(hù)量的可藥用抗氧化劑。15.權(quán)利要求14的壓制雙層固體組合物，其中在第一層中去氯雷他定的含量是2.5毫克。16.權(quán)利要求14的壓制雙層固體組^[勿，其中在第一層中的去氯雷他定的含量是5.0毫克。17.權(quán)利要求l的壓制雙層固體組合物，其中快速釋放的笫一層含有去氯雷他定快速釋放層成分孩M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NFZPh.Eur.11.0磷酸氬鉤二水M勿USPZPh.Eur.53.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP27.72滑石粉USP/Ph,Eur.3.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀56270.28純化水USPZPh.Eur.余量總重100.00和其中所述緩釋的第二層含有硫酸総黃麟釋層成分硫酸佩黃堿USP120.0羥丙基曱基纖維素2208,100000cpsUSPZPh.Eur.105.0孩t晶纖維素NF/PH￡ur./JP100.0聚維酮USP/Ph.Eur./JP18.0二氧德NF5.0石橘酸鎂NF/Ph,Eur.JP(Non-Bovine)2.0純化水USP/Ph,Eur.適量乙醇USP/3AAlcohol余量總重350.0藥片總重450.0。18.權(quán)利要求l的壓制雙層固體組^;，其中，快速釋放的第一層含有:去氯雷他定快速^^》史層成分孩M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NF/Ph.Eur.36.0孩i晶纖維素NF/PH.Eur./JP1407-142.7乙二胺四乙酸二納10.0檸檬酸0-2.0滑石粉USPZPh.Eur.6.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀56270.30純化水USPZPh.Eur.余量總重200.00其中所述緩釋的第二層含有:硫酸総黃纖釋層成分亳她*硫酸倫黃堿USP120.0羥丙基曱基纖維素2208,100000cpsUSP/Ph.Eur.105.0孩么晶纖維素NF/PHEur./JP103.5羥丙基曱基纖維素291010.5乙二胺四乙酸二鈉3.5二氧MNF5.0橘酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2.5純化水USP線Eur.適量乙醇USP/3AAlcohol綠總重350.0藥片總重550.0。19.上述任一權(quán)利要求所述的壓制雙層固體組合物，其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于約2%。20.雙層固體組^4勿，含有(1)第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的可藥用水不溶l"生堿式鈞、鎂或鋁鹽，或去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑；和(2)第二層，該層含有有效量的,沐黃石威或其可藥用鹽，和可藥用賦形劑，以及可任選的去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑。21.權(quán)利要求20的雙層固體組^f勿，所述第一層與所述第二層緊密接觸。22.權(quán)利要求20的雙層固體組^f勿，，其中在37。C在約45^中內(nèi)，至少約80%的f^^黃4^于0.1NHC1溶液中。23.權(quán)利要求20的雙層固體組合物，其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2.0重量％。24.權(quán)利要求20的固體組^4勿，其中在第一層中存在約0.1%~10%的至少一種可藥用抗氧化劑。25.權(quán)利要求20的雙層固體組合物，其中在第二層中存在去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑。26.權(quán)利要求20的雙層固體組^4勿，其中所述第一層存在可藥用水不溶^成式鉤、鎂或鋁鹽抗氧化劑。27.權(quán)利要求20的雙層固體組^4勿，其中在第一層中抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定是2.5毫克。28.權(quán)利要求20的雙層固體組合物，其中在第一層中抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他^5.0毫克。29.權(quán)利要求20的雙層固體組^4勿，其中有兩種可藥用抗氧化劑存在于第一層中。30.雙層固體組合物，含有(l)笫一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的可藥用水不溶性堿式鉤、鎂或鋁鹽；和(2)第二層，該層含有有效量的^說黃堿或其可藥用鹽。31.權(quán)利要求30的雙層固體組^4勿，所述第一層與所述第二層緊密接觸。32.權(quán)利要求30的雙層固體組^f勿，其中在37t:在約45^4中內(nèi)，至少約80%的^#黃4^于0.1NHC1溶液中。33.權(quán)利要求30的雙層固體組合物，其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2.0重量％。34.權(quán)利要求30的雙層固體組^^4勿，其中在第一層中抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他^2.5毫克。35.權(quán)利要求30的雙層固體組^t勿，其中在第一層中抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他^5.0毫克。36.雙層固體組^4勿，含有(1)笫一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定；和(2)第二層，該層含有有效量的f誠黃堿或其可藥用鹽，和可藥用賦形劑和去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑和其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2.0重量％。37.權(quán)利要求36的雙層固體組合物，所述笫一層與所述第二層緊密接觸。38.權(quán)利要求36的雙層固體組^H勿，，其中在37。C在約45^i中內(nèi)，至少約80%的W黃縱于0.1NHC1溶液中。39.權(quán)利要求36的雙層固體組^if勿，其中在第一層中存在約0.1°/"0%的至少一種可藥用抗氧化劑。40.權(quán)利要求36的雙層固體組^4勿，其中在第一層中抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他U2.5毫克。41.權(quán)利要求36的雙層固體組^f勿，其中在笫一層中抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他^5.C)毫克。42.權(quán)利要求36的雙層固體組合物，其中有兩種可藥用抗氧化劑存在于笫一層中。43.雙層固體組合物，含有(a)快速釋放的第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和至少一種可藥用賦形劑和(b)緩釋的第二層，該層含有有效量的,脈黃堿或其可藥用鹽，和可藥用賦形劑和其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2.0重量％,和，其中在37。C在約45分鐘內(nèi)，至少約80%的^^黃石^^于0.1NHC1溶液中。44.權(quán)利要求43的雙層固體組合物，其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約1.5重量％。45.雙層固體組<^勿，含有第一層和笫二層，其中所述第一層是快速#^^,成分毫^/組^#/孩M立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉11.0石粦酸氪鉤二水^4勿53.0孩i晶纖維素30.22滑石粉3.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀0.28總重100.00和和其中所述第二層是緩釋層，該層含有成分毫她#硫酸賄黃堿120.0輕丙基曱基纖維素105.0《效晶纖維素100.0聚維酮18.0二氧狄5.0石纖酸鎂2.0總重350.0和其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。46.權(quán)利要求45的雙層固體組^4勿，其中在37。C在約45^4中內(nèi)，至少約80%的々沐黃^;容于0.1NHC1溶液中。47.雙層固體組合物，含有(1)第一層，該層含有2.5毫克的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的可藥用水不溶性堿式鈣、鎂或鋁鹽，和(2)笫二層，該層含有120毫克的4脈黃堿或其可藥用鹽，和可藥用賦形劑和其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。48.權(quán)利要求47的雙層固體組^4勿，其中在37。C在約45^i中內(nèi)，至少約80%的々i^黃石M于0.1NHC1溶液中。49.雙層固體組^l勿，含有(1)笫一層，該層含有5毫克的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑和(2)第二層，該層含有120亳克的有i^黃》咸或其可藥用鹽，和可藥用賦形劑和其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。50.權(quán)利要求49的雙層固體組^t勿，其中在37。C在約45分鐘內(nèi)，至少約80%的^J^黃石咸溶于0.1NHC1溶液中。51.雙層固體組^4勿，含有第一層和第二層，其中所述第一層是快速釋方t^，該層含有成分樣M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉MVPh.Eur.11.0磷酸氬鉤二水，USP/Ph.Eur.53.0孩t晶纖維素NF/Ph.Eur./JP27.72滑石粉USPZPh.Eur.3.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀56270.28總重100.00和其中所述第二層是緩釋層，該層含有成分毫^/組^#硫酸t(yī)t黃堿USP120.0羥丙基曱基纖維素2208,100,000cpsUSP/Ph.Eur.105.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP100.0聚維酮USP/Ph.Eur./JP18.0二氧碰NF5.0石擅酸鎂NF7PhEur.JP(Non-Bovine)2.0總重350.0藥片總重450.0和其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。52.權(quán)利要求51的雙層固體組^4勿，其中在37。C在約45^4中內(nèi)，至少約80%的4琉黃4^于0.1NHC1溶液中。53.雙層固體組合物，含有第一層和笫二層，其中所述第一層是快速#^1^,該絲有成分毫jL/組^f勿孩M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NFZPh.Eur.36.0樣t晶纖維素NF/Ph.Eur./JP132.7乙二胺四乙酸二確內(nèi)USP10.0無7J0f寧檬酸,USP10.0石佛酸,NF.6.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀56270.30純化水USPZPh.Eur.—總重200.00和其中所述第二層是緩釋層，該層含有成分毫iy組賴硫斷,脈黃堿USP120.0雍丙基曱基纖維素2208，100,000cpsUSP/Ph.Eur(K100M).105.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP99.5聚維酮,USP18.0二氧艦NF5.0石擅酸鎂NFZPh.Eur.JP(Non-Bovine)2.5純化水USPZPh.Eur.—乙醇USP/3AAlcohol—總重350.0藥片總重550.0和其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。54.權(quán)利要求53的雙層固體組絲，其中在37'C在約45^H中內(nèi)，至少約80%的W黃絲于0.1NHC1溶液中。55.雙層固體組合物，含有第一層和第二層，其中所述第一層是快速#^文層，該絲有成分毫她M勿孩結(jié)立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉NFZPh.Eur.18.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP66.35乙二胺四乙酸二鈉5.0檸檬酸5.0石W旨酸USPZPh.Eur.3.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀56270.15總重100.00和其中所述第二層是緩釋層，該層含有成分毫17組^4勿硫酸々l^黃堿USP120.0羥丙基曱基纖維素(K100M)2208,105.0100,000cpsUSPZPh.Eur.艱么晶纖維素NF/Ph.Eur./JP99.5聚維酮USPK-3018.0二氧體NF5.0硬脂酸鎂NF于h·Eur.JP困on-ovine)2.5總重350.0藥片總重450.0和其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。56.權(quán)利要求55的雙層固體組合物，其中在37℃在約45分鐘內(nèi)，至少約80%的了阮森黃堿溶于O.INHCI溶液中。57.治療上和下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性和炎癥性病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求20的雙層固體組合物。58.治療與上和下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性和炎癥性病癥相關(guān)的鼻充血的方法，該方法包搖洽予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求20的雙層固體組合物。59.治療尊麻疹的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求20的雙層固體組合物。60.治療常年性和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求20的雙層固體組合物。61.固體組合物，含有(l)，決速釋放層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的兩種可藥用抗氧化劑；和僅準(zhǔn)釋層，該層含有有效量的假麻黃堿或其可藥用鹽，和可藥用緩釋劑；其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。62.權(quán)利要求61的固體組合物，其中所述兩種可藥用抗翱七劑是乙二胺四乙酸二鈉和檸檬酸。63.固體組合物，含有(1)決速釋放的第-層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和至少-種可藥用杭氧化劑；和口)緩釋的第二層，該層含有有效量的假麻黃堿或其可藥用鹽和可藥用緩釋劑；其中在所述固體組合物中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量嘰。64.固體組合物，含有(1)決速釋放的第-層，該層含有約2.5毫克的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的至少-種可藥用抗氧化劑；(2準(zhǔn)釋的第二層，該層含有約120毫克的了阮森黃堿或其可藥用鹽，和(3)可藥用賦形劑。65.權(quán)利要求64的固體組合物，其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。66.權(quán)利要求64的固體組合物，其中去氯雷他定保護(hù)量的可藥用粘合劑存在于所述緩釋的第二層。67.權(quán)利要求64的固體組^4勿，其中在37。C在約45分鐘內(nèi)，至少80%的有支麻黃石M于0.1NHC1'溶液中。68.固體組合物，含有第一層和第二層，其中所述第一層是快速釋》t^，其中成分包括毫她*5.036.0140.710,02.06.00.30200.00其中成分包括成分孩^i化的去氯雷他定玉米淀粉NFZPh.Eur.孩t晶纖維素NF/Ph.Eur./JP乙二胺四乙酸二納檸檬酸滑石粉USPZPh.Eur.色淀總重和其中所述第二層是緩釋層成分硫酸t(yī)t黃堿USP羥丙基曱基纖維素2208,100,000cpsUSP/Ph.Eur.孩t晶纖維素NF/Ph￡ur./JP羥丙基曱基纖維素2910乙二胺四乙酸二鈉柳旨酸鎂NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)總重藥片總重120.0105.0103.510.53.55.02.5350.0550.0其中在所述固體組合物中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量69.固體組合物，含有第一層和第二層，其中所述第一層是快速釋放的第一層，其中成分包括成分毫力組^孩M立化的去氯雷他定2.5孩么晶纖維素70.35乙二胺四乙酸二鈉5.0檸檬酸1.0滑石4分3.0色淀0.28總重100.00和其中所述第二層是緩釋層，其中成分包括成分毫1/組^#硫酸^琉黃堿120.0羥丙基曱基纖維素2208105.0樣么晶纖維素103.5乙二胺四乙酸二鈉3.5羥丙基曱基纖維素291010.5二氧條5.0柳旨酸鎂2.5總重350.0和其中在所述固體組合物中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。70.權(quán)利要求69的固體組^f勿，其中在37。C在約45^#內(nèi)，至少80%的假麻黃石血容于0.1NHC1溶液中。71.治療上和下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性或炎癥性病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求61的固體組^f勿。72.治療與上或下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性和炎癥性病癥相關(guān)的鼻^jk的征兆和癥狀方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求61的固體73.治療與上或下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性或炎癥性病癥相關(guān)的鼻^jk的征兆和癥狀方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求63的固體組^^;。74.治療與上或下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性或炎癥性病癥相關(guān)的鼻^jk的征兆和癥狀方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求64的固體75.治療與上或下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性或炎癥性病癥相關(guān)的鼻充血的征兆和癥狀方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求69的固體76.治療蕁麻滲的征兆和癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求61的固體組*。77.治療蕁麻瘆的征兆和癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求63的固體組^4勿。78.治療蕁麻瘆的征兆和癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求64的固體組合物.。79.治療蕁麻療的征兆和癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求68的固體組^4勿。80.治療蕁麻滲的征兆和癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求69的固體組合物。81.臺(tái)療常年性或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求61的固體組合物。82.治療常年性或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求63的固體組^;。83.治療常年性或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求64的固體組合物。84.治療常年性或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求68的固體組合物。85.治療常年性或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求69的固體組合物。86.治療上和下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性或炎癥性病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求63的固體組^f勿。87.治療上和下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性或炎癥性病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求64的固體組合物。88.治療上和下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性或炎癥性病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求68的固體組*。89.治療上和下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性或炎癥性病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求69的固體組合物。90.治療與上或下呼吸道和皮膚的變應(yīng)性和炎癥性病癥相關(guān)的鼻;tjk的征兆和癥狀方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求68的固體組⑩。91.固體組合物，含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定。92.權(quán)利要求91的固體組^t勿，其中在37。C在約45^i中內(nèi)，至少80%的假麻黃石ii容于0.1NHC1溶液中。93.權(quán)利要求91的固體組合物，其中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。94.權(quán)利要求91的固體組合物，其中存在約0.1%~10%的至少一種可藥用抗氧化劑。95.權(quán)利要求91的固體組合物，其中所述抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定是約2.5毫克。96.權(quán)利要求91的固體組合物，其中所述抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定是約5毫克。97.權(quán)利要求91的固體組^4勿，其中有兩種可藥用抗氧化劑存在。98.固體組合物，含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定,其中在所述固體組合物中去氯雷他定P爭(zhēng)解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。99.權(quán)利要求98的固體組合物，其中在37。C在約45分鐘內(nèi)，至少80%的假麻黃4^容于0.1NHC1溶液中。100.權(quán)利要求98的固體組合物，其中存在約0.1°/"0%的至少一種可藥用抗氧化劑。101.權(quán)利要求98的固體組^4勿，其中所述抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定是約2.5毫克。102.權(quán)利要求98的固體組^[勿，其中所述抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定是約5毫克。103.權(quán)利要求98的固體組^4勿，其中有兩種可藥用抗氧化劑存在。104.固體組合物，含有約5毫克的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑,其中其中在所述固體組合物中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。105.權(quán)利要求104的固體組^4勿，其中在37。C在約45分鐘內(nèi)，至少80%的々脈黃4^容于0.1NHC1溶液中。106.固體組^4勿，該組^4勿的成分包括:成分毫她，孩M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NF/Ph,Eur.36.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP132.7乙二胺四乙酸二鈉USP歸無械檬酸,USP10.0石駕酸,NF.6.0色淀0.3總重200.0其中在所述固體組合物中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量%。107.權(quán)利要求87的固體組^4勿，其中在37。C在約45^4中內(nèi)，至少80%的布說黃石&容于0.1NHC1溶液中。。108.固體組合物，該組合物的成分包括成分毫iy組^4勿^^立化的去氯雷他定2.5玉米淀4分NF/Ph.Eur.18.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP66.35乙二胺四乙酸二鈉5.0檸檬酸5.0石劃旨酸USPZPli.Eur.3.0色淀0.15總重100.00和其中在所述固體組合物中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％0109.權(quán)利要求108的固體組^4勿，其中在37。C在約45^i中內(nèi)，至少80%的々i^黃^;容于0.1NHC1溶液中。110.治療上和下呼吸道和ij夫的變應(yīng)性或炎癥性病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求91的固體組^;。111.治療蕁麻滲的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求91的固體組^4勿。112.治療常年性或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求91的固體組合物。113.固體組合物，含有抗變應(yīng)性有步爻量的去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的兩種可藥用抗氧化劑,其中在所述固體組^i勿中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。114.權(quán)利要求113的固體組^4勿，其中所述兩種可藥用抗氧化劑是乙二胺四乙酸二鈉和檸檬酸。115.固體組合物，含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和至少一種可藥用抗氧化劑,其中在所述固體組合物中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量%。116.固體組合物，含有約2.5mg去氯雷他定和去氯雷他定保護(hù)量的至少一種可藥用抗氧化劑。117.權(quán)利要求116的固體組^4勿，其中在所述固體組^4勿中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量％。118.權(quán)利要求116的固體組^4勿，其中在37。C在約45^4中內(nèi)，至少80%的々說黃石ij容于0.1NHC1溶液中。119.固體組^4勿，該組^4勿的成分包括成分毫17組^勿樣M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NF/Ph-Eur.36.0微晶纖維素NF/Ph.Eur./JP140.7乙二胺四乙酸二鈉10.0檸檬酸2.0滑石粉NFZPh.Eur.6.0色淀0.3總重200.0其中在所述固體組合物中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量%。120.權(quán)利要求119的固體組^4勿，其中在37。C在約45^4中內(nèi)，至少80%的^!^黃石i;容于0.1NHC1溶液中。121.固體組合物，該組合物的成分包括成分孩M立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉NF/Ph,Eur.18.0孩么晶纖維素NF/Ph.Eur./JP70.35乙二胺四乙酸二鈉5,0樹象酸1.0滑石蜂分NFZPh.Eur.3.0色淀0.28總重100.00其中在所述固體組合物中去氯雷他定降解產(chǎn)物的總量小于或等于約2重量%。122.權(quán)利要求121的固體組^t勿，其中在37。C在約45^#內(nèi)，至少80%的Wi^黃^;容于0.1NHC1溶液中。123.治療上和下呼吸道和iJ夫的變應(yīng)性或炎癥性病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求113的固體組^f勿。124.治療蕁麻瘆的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求113的固體組^4勿。125.治療蕁麻滲的方法，該方法包4錄予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求115的固體組^f勿。126.治療蕁麻滲的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求116的固體組^4勿。127.治療蕁麻滲的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求119的固體組^g^勿。128.治療蕁麻滲的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求121的固體組^gs[勿。129.治療常年f生或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求113的固體組合物。130.治療常年性或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求115的固體組合物。131.臺(tái)療常年f生或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求116的固體組^f勿。132.治療常年f生或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求119的固體組，。133.治療常年性或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻和非鼻癥狀的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求121的固體組，。全文摘要本發(fā)明涉及緩釋的口服給藥組合物。該組合物包括一種壓制雙層固體組合物，含有(a)快速釋放的第一層，該層含有抗變應(yīng)性有效量的去氯雷他定和至少一種可藥用賦形劑，和(b)含有有效量的鼻減充血?jiǎng)┖涂伤幱镁忈寗┑木徛尫诺牡诙?，其中該組合物含有小于約2％的去氯雷他定降解產(chǎn)物。文檔編號(hào)A61K47/04GK101134038SQ20071014884公開日2008年3月5日申請(qǐng)日期2000年12月20日優(yōu)先權(quán)日1999年12月20日發(fā)明者W·-K·P·曹申請(qǐng)人:先靈公司