專利名稱：一種恩替卡韋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種抗病毒藥物恩替卡韋的膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(Entecavir)是一種口服抗病毒藥物，最初是由百時(shí)美施貴寶公司研制開發(fā)的，2006年2月恩替卡韋片劑在中國獲準(zhǔn)上市，其化學(xué)名為[lS_(la，3α，4β)]-2_氨基-1，9- 二氫-9- [4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6Η-嘌呤_6_酮，在水中微溶，溶解度為2.4mg/mL。恩替卡韋作為藥物的活性成分，當(dāng)其制備成口服制劑時(shí)，只有恩替卡韋能快速而高效地溶于水中才能在胃腸中得到良好的吸收，否則它的吸收和生物利用會(huì)有很大的障礙。因此，通過對(duì)處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化，得到溶出較快的恩替卡韋口服固體制劑顯得非常重要。CN102100677A公開了一種恩替卡韋分散片及其制備方法，該制劑包含恩替卡韋、β-環(huán)糊精和其它的賦形劑，其中β-環(huán)糊精與恩替卡韋的質(zhì)量比為20 30: I;微粉化的恩替卡韋與β -環(huán)糊精混合均勻，然后與其他輔料混合，制粒，壓片而成。CN102652737A公開了一種恩替卡韋片劑，其中恩替卡韋以粉末的形式加入的，粉末的粒徑d(0.9) ^ 50ym,然后與部分輔料混合，制粒，外加其他輔料，混合均勻，壓片而成。上述兩個(gè)專利產(chǎn)品采用微粉化技術(shù)，但該技術(shù)需要超微粉碎設(shè)備，同時(shí)應(yīng)用過程中存在批間粒度差異，導(dǎo)致批間療效差異，且微粉后，產(chǎn)生大量靜電和粉體粒子，靜電作用強(qiáng)，對(duì)人體危害大，并且微粉粒子容易聚集，造成的后果是粉體流動(dòng)性差，難以混合均勻，反而影響藥物溶出。CN1813753A公開了一種低劑量恩替卡韋制劑及其制備方法，具體涉及的是指含有
0.001mg-5mg恩替卡韋的藥物制劑,并且是通過下述步驟的方法制備的:(a)將恩替卡韋和聚維酮溶于溶劑中，其中所述溶劑是水或調(diào)節(jié)過PH的水；(b)將步驟(a)的溶液噴霧到同時(shí)運(yùn)動(dòng)著的載體基質(zhì)上；(C)干燥步驟(b)所述包衣恩替卡韋的載體基質(zhì)以除去所述溶劑；(d)將步驟(C)所述干燥的包衣恩替卡韋的載體基質(zhì)與其他所需成分混合制成所述藥物組合物，可以有效的保證制劑產(chǎn)品中恩替卡韋的含量均勻度。但是恩替卡韋一水合物在水中的溶解性較差，默克索引的數(shù)據(jù)顯示恩替卡韋一水合物在水中的溶解度僅為2.4mg/mL,根據(jù)該專利實(shí)施例4，制備Img的恩替卡韋片劑，將恩替卡韋溶解于純化水中，則至少需要
0.42mL純化水，即0.455g恩替卡韋-粘合劑-純化水溶液，而剩余的基質(zhì)重量僅0.094g,即在一步制粒的過程中需要噴入相當(dāng)于基質(zhì)重量的5倍量的溶液，這顯然是不適合工業(yè)化生產(chǎn)的。雖然恩替卡韋在酸性條件下的溶解度略高于純水中的溶解度，使用調(diào)節(jié)過PH的水(調(diào)節(jié)至酸性)可以減少溶劑的用量，但研究表明恩替卡韋在酸性條件下不穩(wěn)定，使用調(diào)節(jié)過PH的水作為制粒溶劑會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的穩(wěn)定性變差。CN102008447A公開 了一種恩替卡韋固體分散體，由恩替卡韋、載體以及吐溫_80制成，載體可以使聚乙二醇和/或泊洛沙姆，提高了恩替卡韋固體分散體在水中溶出度。該技術(shù)加入聚乙二醇或泊洛沙姆作為載體，因載體熔點(diǎn)低，容易導(dǎo)致在壓片過程中粘沖。CN101181224A公開了一種恩替卡韋固體分散體，含有恩替卡韋與泊洛沙姆，其中恩替卡韋與泊洛沙姆的質(zhì)量配比范圍為1: (I 200)。該專利技術(shù)通過制備固體分散體，改善了恩替卡韋的水溶性，但對(duì)溶出度改善有限。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人通過對(duì)制劑處方和工藝進(jìn)行研究，提供一種既能滿足藥物快速溶出要求，又適合工業(yè)化生產(chǎn)的恩替卡韋膠囊及其制備方法。由于恩替卡韋溶解度差，因此發(fā)明人首先考慮到利用固體分散體的方法制備恩替卡韋羥丙基纖維素分散體，將恩替卡韋、羥丙基纖維素溶于一定濃度乙醇溶液中，減壓干燥，除去溶劑，溶劑緩慢揮發(fā)，藥液濃度逐漸變大，最終會(huì)形成一含藥的薄膜層。但該薄膜層因具有一定粘性難以取出，給后續(xù)的制劑加工造成不便。為了解決這一技術(shù)問題，發(fā)明人創(chuàng)造性地在恩替卡韋和羥丙基纖維素的乙醇溶液加入交聯(lián)聚維酮，由于交聯(lián)聚維酮不溶于乙醇，干燥過程中固體分散體薄膜均勻地分散在交聯(lián)聚維酮表面，如此不但解決了所述技術(shù)問題，而且簡(jiǎn)化了工藝操作。更令人意想不到的是，在溶出度測(cè)定試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，該工藝制備的恩替卡韋膠囊大幅提高了藥物溶出度。本發(fā)明的第一個(gè)目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:一種恩替卡韋膠囊，由干顆粒與滑石粉混勻后裝膠囊殼而成，所述的干顆粒是按如下方法制備而得:將恩替卡韋與固體分散體載體溶于無水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解劑分散均勻，減壓干燥揮除無水乙醇，得到附著于所述崩解劑表面的固體分散體，然后與填充劑和粘合劑濕法制粒，干燥。優(yōu)選地，上述的恩替卡韋膠囊，其中所述的固體分散體載體為聚維酮或羥丙基纖維素。
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進(jìn)一步優(yōu)選地，上述的恩替卡韋膠囊，其中恩替卡韋與固體分散體載體的重量比為 1:2-20。上述的恩替卡韋膠囊，其中恩替卡韋與固體分散體載體的重量比為1:5-15，再進(jìn)一步優(yōu)選恩替卡韋與固體分散體載體的重量比為1:10。優(yōu)選地，上述的恩替卡韋膠囊，其中恩替卡韋和固體分散體載體的總重量與崩解劑的重量比為1:1-10。進(jìn)一步優(yōu)選地，上述的恩替卡韋膠囊，其中恩替卡韋和固體分散體載體的總重量與崩解劑的重量比為1:3-6。本發(fā)明恩替卡韋膠囊中采用的崩解劑為羧甲基淀粉鈉或/和交聯(lián)聚維酮；采用的填充劑選自預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素和甘露醇中的一種或多種；采用的粘合劑為2%-5% (w/v)羥丙甲纖維素。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述恩替卡韋膠囊的制備方法，該方法包括如下步驟:(I)將恩替卡韋和固體分散體載體溶于無水乙醇中，加入不溶于乙醇的崩解劑分散均勻，減壓干燥除去無水乙醇，得到附著于所述崩解劑表面的固體分散體；(2)將步驟(I)所得固體分散體與填充劑和粘合劑混合均勻后制軟材，過20目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥；
(3)將步驟(2)所得干顆粒與滑石粉混勻后裝入膠囊殼，得恩替卡韋膠囊。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的恩替卡韋膠囊及其制備工藝具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著的進(jìn)步:(I)避免了因固體分散體具有一定粘性難以取出的問題，方便后續(xù)的制劑生產(chǎn)。
(2)本發(fā)明所制備的恩替卡韋膠囊在5min內(nèi)基本完全溶出，溶出度大幅度提高。(3)制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過程和實(shí)施效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1恩替卡韋膠囊的制備
權(quán)利要求
1.一種恩替卡韋膠囊，由干顆粒與滑石粉混勻后裝膠囊殼而成，其特征在于所述的干顆粒是按如下方法制備而得:將恩替卡韋與固體分散體載體溶于無水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解劑分散均勻，減壓干燥揮除無水乙醇，得到附著于所述崩解劑表面的固體分散體，然后與填充劑和粘合劑濕法制粒，干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋膠囊，其特征在于:所述的固體分散體載體為聚維酮或羥丙基纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的恩替卡韋膠囊，其特征在于:恩替卡韋與固體分散體載體的重量比為1:2-20。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的恩替卡韋膠囊，其特征在于:恩替卡韋與固體分散體載體的重量比為1:5-15，進(jìn)一步優(yōu)選恩替卡韋與固體分散體載體的重量比為1:10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋膠囊，其特征在于:恩替卡韋和固體分散體載體的總重量與崩解劑的重量比為1:1-10。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的恩替卡韋膠囊，其特征在于:恩替卡韋和固體分散體載體的總重量與崩解劑的重量比為1:3-6。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的恩替卡韋膠囊，其特征在于:所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉或/和交聯(lián)聚維酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的恩替卡韋膠囊，其特征在于:所述的填充劑選自預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素和甘露醇中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的恩替卡韋膠囊，其特征在于:所述的粘合劑為2%-5%(w/v)羥丙甲纖維素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的恩替卡韋膠囊的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將恩替卡韋和固體分散體載體溶于無水乙醇中，加入不溶于乙醇的崩解劑分散均勻，減壓干燥除去無水乙醇，得到附著于所述崩解劑表面的固體分散體； (2)將步驟(I)所得固體分散體與填充劑和粘合劑混合均勻后制軟材，過20目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥； (3)將步驟(2)所得干顆粒與滑石粉混勻后裝入膠囊殼，得恩替卡韋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種恩替卡韋膠囊及其制備方法，由干顆粒與滑石粉混勻后裝膠囊殼而成，所述的干顆粒是按如下方法制備而得將恩替卡韋與固體分散體載體溶于無水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解劑分散均勻，減壓干燥揮除無水乙醇，得到附著于所述崩解劑表面的固體分散體，然后與填充劑和粘合劑濕法制粒，干燥。本發(fā)明制劑避免了因固體分散體具有一定粘性難以取出的問題，同時(shí)產(chǎn)品的溶出度大幅度提高，制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/38GK103110608SQ20131006711
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月1日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:南京正寬醫(yī)藥科技有限公司