專利名稱：四唑衍生物的制備方法
本專利申請(qǐng)是CN92101189.X的分案申請(qǐng)。原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為1992年2月1日；原申請(qǐng)的發(fā)明發(fā)稱是“咪唑、三唑和四唑衍生物”。
本發(fā)明涉及一類作用于5-羥色胺(5-HT)受體的取代的咪唑、三唑和四唑衍生物，它們是稱之為“5-HT1狀”受體的選擇性激動(dòng)劑。因?yàn)橐汛_定它們是這些受體的選擇性激動(dòng)劑，因而它們可用于臨床治療。
具有選擇性血管收縮活性的5-HT1狀受體激動(dòng)劑最近已被認(rèn)為可用于治療偏頭痛(見例如A.Doenicke等，The Lancet，1988，Vol.1，1390-11)。因此，作為選擇性5-HT1狀受體激動(dòng)劑的本發(fā)明化合物可特別地用于偏頭痛和有關(guān)的疾病的冶療，例如偏頭神經(jīng)痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛、與脈管障礙有關(guān)的頭痛、緊張性頭痛和小兒偏頭痛。
EP-A-0313397描述了一類被五元雜脂族環(huán)取代的色胺衍生物，闡明它對(duì)“5-HT1狀”受體特殊類型是有特效的并因此可成為需此活性的臨床治療有效的治療劑，特別是偏頭痛。但是，EP-A-0313397既沒有公開也沒有指示本發(fā)明所涉及的咪唑、三唑和四唑衍生物。
本發(fā)明提供式I化合物或其鹽或藥物前體。
其中虛線環(huán)表示兩個(gè)五元環(huán)中任何位置上非相鄰的雙鍵；V、W、X、Y和Z中的兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)表示氮、余下的表示碳，若當(dāng)V、W、Y和Z中的兩個(gè)表示氮，余下的表示碳時(shí)，則所述氮原子在五元環(huán)的非相鄰位置上；A1表示氫、烴、雜環(huán)基、鹵素、氰基、三氟甲基、-ORX、-SRX、-NRXRY、-NRXCORY、-NRXCO2RY、-NRXSO2RY或-NRZCTNRXRY；當(dāng)V、W、X、Y和Z中的四個(gè)表示氮，其他的表示碳，A2表示非成鍵電子對(duì)；或當(dāng)V、W、X、Y和Z中的兩個(gè)或三個(gè)表示氮，余下的表示碳時(shí)，A2表示氫、烴、雜環(huán)基、鹵素、氰基、三氟甲基、-ORX、-SRX、-NRXRY、-NRXCORY、-NRXCO2RY、-NRXSO2RY或-NRZCTNRXRY；E表示一個(gè)鍵或含1至4個(gè)碳原子的直或支鏈亞烷基鏈；F表示下式基團(tuán)
U表示氮或C-R2；B表示氧、硫或N-R3；R1表示-CH2·CHR4·NR6R7或下式基團(tuán)
或
其中虛線表示任意的化學(xué)鍵；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基；RX和RY各自獨(dú)立地表示氫、烴或雜環(huán)基，或RX和RY一起表示C2-6亞烷基；RZ表示氫、烴或雜環(huán)基；T表示氧、硫或基團(tuán)＝N·G；和
G表示烴、雜環(huán)基或吸電子基團(tuán)。
本發(fā)明還涉及上述式I化合物，其中V、W、Y和Z中的三個(gè)或四個(gè)表示氮，余下的表示碳；當(dāng)V、W、X、Y和Z中的四個(gè)表示氮，其它的表示碳時(shí)，A2表示非成鍵電子對(duì)；或當(dāng)V、W、X、Y和Z中的三個(gè)表示氮，余下的表示碳時(shí)，A2表示氫、烴、雜環(huán)基、鹵素、氰基、三氟甲基、-ORX、-SRX、-NRXRY、-NRXCORY、-NRXCO2RY、-NRXSO2RY或-NRZCTNRXRY；和A1、E、F、RX、RY、RZ和T如上述定義。
式I化合物的鹽將以無毒的藥學(xué)上可接受的鹽用于藥物中。而其它的鹽可用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或它們的無毒的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可以是，例如，通過將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的無毒酸溶液混合形成的鹽，如鹽酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性部分時(shí)，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；和與合適的有機(jī)配位體形成的鹽，例如季銨鹽。
此處所用的術(shù)語“烴”包括含至多18個(gè)碳原子，較合適的是至多15個(gè)碳原子和合適的是至多12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。合適的烴基包括C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基、芳基和芳基(C1-6)烷基。
此處所用的術(shù)語“雜環(huán)基”包括含至多18個(gè)碳原子和至少一個(gè)較優(yōu)選地選自氧、氮和硫的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)。雜環(huán)基較合適地是含至多15個(gè)碳原子和合適地是含至多12個(gè)碳原子，并且較優(yōu)選地是通過碳鍵合。合適的雜環(huán)基的例子包括C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基和雜芳基(C1-6)烷基。
合適的烷基包括含1至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的烷基。典型的實(shí)例包括甲基和乙基，和直鏈或支鏈的丙基和丁基。特殊的烷基是甲基、乙基和叔丁基。
合適的鏈烯基包括含2至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的鏈烯基。典型的實(shí)例包括乙烯基和烯丙基。
合適的鏈炔基包括含2至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的鏈炔基。典型的實(shí)例包括乙炔基和丙炔基。
合適的環(huán)烷基包括含3至7個(gè)碳原子的基團(tuán)。特殊的環(huán)烷基是環(huán)丙基和環(huán)己基。
特殊的芳基是苯基。
特殊的芳基(C1-6)烷基包括芐基、苯乙基和苯丙基。
合適的雜環(huán)烷基包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。
合適的雜芳基包括吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁二唑基和噻二唑基。
特殊的雜芳基(C1-6)烷基包括吡啶甲基和吡嗪甲基。
烴和雜環(huán)基可以依次任意地被選自下列的一或多個(gè)基團(tuán)取代C1-6烷基、金剛烷基、苯基、鹵素C1-6鹵代烷基、C1-6氨基烷基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、芳氧基、酮基、C1-3亞烷基二氧基、硝基、氰基、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基(C1-6)烷基、C2-6烷羰氧基、芳羰氧基、C2-6烷羰基、芳羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷烷基亞磺?；1-6烷磺?；?、芳磺?；?、NRVRW、-NRVCORW、-NRVCO2RW、-NRVSO2RW、-CH2NRVSO2RW、-NHCONRVRW、-CONRVRW、-SO2NRVRW和-CH2SO2NRVRW，其中RV和RW各自獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、芳基或芳基(C1-6)烷基，或RV和RW一起表示C2-6亞烷基。
當(dāng)RX和RY，或RV和RW一起表示C2-6亞烷基時(shí)，此基團(tuán)可以是1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、1，2-亞丁基、1，5-亞戊基或1，6-亞己基，較優(yōu)選的是1，2-亞丁基或1，5-亞戊基。
當(dāng)基團(tuán)G表示吸電子基團(tuán)時(shí)，此基團(tuán)較合適地是氰基、硝基、-CORX、-CO2RX或-SO2RX，其中RX如上定義。
此處所用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，特別是氟。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括上述式I化合物的藥物前體。一般地，此種藥物前體作為式I化合物的功能衍生物，它可在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)變成所需要的式I化合物。合適的藥物前體衍生物的選擇和制備的傳統(tǒng)方法已有描述，例如，“Design of Prodrugs”編輯H.Bundgaard，Elsevier，1985。
當(dāng)本發(fā)明化合物中至少一個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，則它們可以以對(duì)映體存在。當(dāng)本發(fā)明化合物中具有兩個(gè)或更多不對(duì)稱中心時(shí)，則它們可以以非對(duì)映異構(gòu)體存在。顯然，所有這種異構(gòu)體和其混合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式I的咪唑、三唑或四唑環(huán)可以以各種不同的正則形式存在。它們較合適地是下列式IA至IT表示的形式
其中A1、A2、E和F如上定義。較優(yōu)選的式I的咪唑、三唑和四唑環(huán)包括上述式IA、IC、IG、IH、IL、IM、IN、IP和IQ表示的環(huán)，特別是IH。
亞烷基鏈E可以是例如亞甲基、1，2-亞乙基、1-甲基-1，2-亞乙基、1，2-亞丙基或2-甲基-1，2-亞丙基?；蛘?，基團(tuán)E可以表示一個(gè)單鍵，則式I中的基團(tuán)F直接與五元雜芳環(huán)相連。
基團(tuán)F較合適地是式FA的吲哚、苯并呋喃或苯并噻吩部分，或式FB的吲唑部分
其中B、R1、R2和R3如上定義。較優(yōu)選地是，基團(tuán)F表示結(jié)構(gòu)FC的吲哚部分
其中R1、R2和R3如上定義，特別是其中的R2和R3兩者都是氫。
當(dāng)V、W、X、Y和Z中的四個(gè)表示氮，其它的表示碳時(shí)，即式I環(huán)為四唑環(huán)時(shí)，則基團(tuán)A2為非成鍵電子對(duì)。否則，A1和A2各自獨(dú)立地表示氫、烴、雜環(huán)基、鹵素、氰基、三氟甲基、-ORX、-SRX、-NRXRY、-NRXCORY、-NRXCO2RY、-NRXSO2RY或-NRZCTNRXRY。
與基團(tuán)A1/和/或A2等同的較合適的基團(tuán)包括C1-6烷基、C6-7環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，其中的任一基團(tuán)可被任意取代；和氫、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-NRXRY，其中RX和RY如上定義?；鶊F(tuán)A1和/或A2上較合適的任意取代基的實(shí)例包括三氟甲基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷羰基、C1-6烷基磺?；⒎蓟酋；?、氨基、一或二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷羰基氨基、芳羰基氨基、C2-6烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基甲基、氨羰基氨基、一或二(C1-6)烷氨基羰氨基、一或二芳氨基羰氨基、吡咯烷基羰氨基、氨基羰基、一或二(C1-6)烷氨基羰基、C1-6烷氨基磺?；?、氨基磺酰甲基和一或二(C1-6)烷氨基磺酰甲基。
A1和/或A2等同的基團(tuán)特別是包括氫、甲基、甲氧甲基、氨甲基、二甲氨基甲基、乙酰氨甲基、苯甲酰氨甲基、叔丁氧羰氨基甲基、甲磺酰氨基甲基、苯磺酰氨基甲基、氨羰基甲基、乙基、氨乙基、乙酰氨乙基、苯甲酰氨乙基、甲氧羰基氨基乙基、乙氧羰基氨基乙基、叔丁氧羰基氨基乙基、甲磺酰氨基乙基、氨羰基氨基乙基、甲氨基羰基氨基乙基、叔丁基氨基羰基氨基乙基、苯基氨基羰氨基乙基、吡咯烷基羰基氨基乙基、環(huán)丙基、苯基、甲磺酰氨基苯基、氨羰基苯基、甲氨基羰基苯基、甲磺酰氨基甲苯基、氨基磺酰基甲苯基、甲氨磺酰基甲苯基、二甲氨基磺酰基甲苯基、芐基、三氟甲基芐基、甲氧基芐基、乙酰氨基芐基、甲磺酰氨基芐基、氨基羰基氨基芐基、氨羰基芐基、甲氨基羰基芐基、甲磺酰基芐基、甲氨基磺?；S基、吡啶甲基、甲氧基吡啶甲基、氨基、甲氨基、芐氨基、二甲氨基、叔丁氧羰基氨基乙氨基和甲磺酰氨基乙氨基。
A1和/或A2優(yōu)選的等同基團(tuán)包括氫、甲基、乙基、芐基和氨基。
R1典型的等同基團(tuán)包括氨乙基、N-甲基氨乙基、N，N-二甲基氨乙基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、3-吡咯烷基和1-甲基-3-吡咯烷基。
R2至R7較優(yōu)選的等同基團(tuán)是氫和甲基。
根據(jù)本發(fā)明的特殊的次級(jí)化合物及其鹽和藥物前體是如式IIA所示的化合物
其中X1表示氮或A12-C；n是零、1、2或3；B1表示氧、硫或N-R13；A11和A12各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，其中的任一基團(tuán)均可被任意取代；或氫、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-NRXRY；R12、R13、R14、R16和R17各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基；和RX和RY各自獨(dú)立地表示氫、烴或雜環(huán)基，或RX和RY一起表示C2-6亞烷基。
A11和A12上任意的取代基的實(shí)例較合適地包括三氟甲基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺?；?、氨基、一或二(C1-6)烷氨基、C2-6烷羰基氨基、芳羰基氨基、C2-6烷氧基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、芳磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基甲基、氨羰基氨基、一或二(C1-6)烷氨基羰基氨基、一或二芳氨基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、氨基羰基、一或二(C1-6)烷氨基羰基、C1-6烷氨基磺?；被酋；谆鸵换蚨?C1-6)烷氨基磺酰甲基。
式IIA中A11和A12等同基團(tuán)特別是包括氫、甲基、乙基、芐基和氨基。當(dāng)X1表示A12-C時(shí)，基團(tuán)A11較優(yōu)選地是氫或甲基。
R12、R13和R14較優(yōu)選地是各自表示氫。式IIA中R16和R17的較優(yōu)選的等同基團(tuán)包括氫和甲基。
根據(jù)本發(fā)明的另一次級(jí)化合物及其鹽和藥物前體是式IIB所示的化合物
其中Y1表示氮或A22-C；n是零、1、2或3；B2表示氧、硫或N-R23；A21和A22各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基、其中的任一基團(tuán)均可被任意取代；或氫、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-NRXYY；R22、R23、R24、R26和R27各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基；和RX和RY各自獨(dú)立地表示氫、烴或雜環(huán)基，或RX和RY一起表示C2-6亞烷基。
基團(tuán)A21和A22上的任意的取代基的寮例與上述式IIA中指示的基團(tuán)A11和A12的取代基相一致。式IIB中A21和A22的特殊等同基團(tuán)包括氫、甲基、乙基和芐基。
R22、R23和R24較優(yōu)選地是各自表示氫。式IIB中R26和R27較優(yōu)選的等同基團(tuán)包括氫和甲基。
根據(jù)本發(fā)明的另一次級(jí)化合物及其鹽和藥物前體是如式IIC所示的化合物
其中Y2表示氮或A32-C；Z1表示氮或CH；n是零、1、2或3；B3表示氧、硫或N-R33；A31和A32各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，其中的任一基團(tuán)均可被任意取代；或氫、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-NRXRY；R31表示-CH2·CHR34·NR36R37或下式基團(tuán)
或
R32、R33、R34、R35、R36和R37各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基；和RX和RY各自獨(dú)立地表示氫、烴或雜環(huán)基，或RX和RY一起表示C2-6烷亞烷基。
A31和A32基上任意的取代基的實(shí)例與上述式IIA中指明的A11和A12上的取代基相一致。式IIC中A31和A32特殊的等同基團(tuán)包括氫、甲基和氨基。
R32、R33和R34較優(yōu)選地是各自表示氫。R35、R36和R37較優(yōu)選的等同基團(tuán)包括氫和甲基。
根據(jù)本發(fā)明的另一次級(jí)化合物及其鹽和藥物前體是式IID所示化合物
其中W1表示氮或C-A42；n是零、1、2或3；B4表示氧、硫或N-R43；A41和A42各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基、其中的任一基團(tuán)均可被任意取代；或氫、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-NRXRY；
R41表示-CH2·CHR44·NR46R47或下式基團(tuán)
或
R42、R43、R44、R45、R46和R47各種獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基；和RX和RY各自獨(dú)立地表示氫、烴或雜環(huán)基，或RX和RY一起表示C2-6亞烷基。
基團(tuán)A41和A42上任意的取代基的實(shí)例與上述式IIA中指明的基團(tuán)A11和A12上的取代基相一致。式IID中A41和A42特殊的等同基團(tuán)包括氫和甲基。
較優(yōu)選地是，R42、R43和R44各自表示氫。R45、R46和R47較優(yōu)選的等同基團(tuán)包括氫和甲基。
本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物及其鹽和藥物前體包括2-[5-(2-芐基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；2-[5-(1-芐基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(1-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(四唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；3-(2-氨乙基)-5-(1-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩；
3-(2-氨乙基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩；N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(2-乙基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(1-乙基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；1-甲基-4-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶；1-甲基-4-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]哌啶；4-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶；4-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]哌啶；3-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷；1-甲基-3-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷；4-[5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶；4-[5-(1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶；1-甲基-4-[5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶；1-甲基-4-[5-(1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶；1-甲基-3-[5-(1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷；1-甲基-3-[5-(2-甲基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷；1-甲基-3-[5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷；1-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷；1-甲基-3-[5-(咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷；N，N-二甲基-2-[5-(2-氨基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(2-氨基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N-甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。
本發(fā)明還提供含一或多種本發(fā)明化合物及有關(guān)的藥物上可接受的載體的藥物組合物。這些組合物較優(yōu)選地是對(duì)口服、非腸道、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或通過吸入法或吹入法給藥的單位劑型、如片劑。丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、滅菌注射液或懸浮液、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器或栓。對(duì)于制備如片劑的固體組合物，可將主要的活性成分與藥物載體，例如常規(guī)的片劑成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸鈣或樹膠，和其它藥物稀釋劑，例如水，相混合以形成含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的無毒鹽的均勻混合物的劑型確定前的固體組合物，這里所指的均勻狀的劑型確定前的組合物，其含義是活性成分完全均勻地分散于組合物中，以至于組合物可以很容易地細(xì)分成等效的單位劑型如片劑、丸劑和膠囊劑，然后再將劑型確定前的固體組合物細(xì)分成含有0.1至大約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型。新穎的組合物的片劑或丸劑可以被包衣或者另外混合以獲得一種具有長效優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可以由內(nèi)劑量和外劑量成分構(gòu)成，后者是以包裹在前者上的形式存在。此兩個(gè)成分可以通過腸溶衣層分開，它可以起到耐胃中分解并允許內(nèi)成分完整地達(dá)十二指腸或延遲釋放的作用。許多材料都可用作這種腸溶衣層或包衣，此種材料包括很多聚酸和聚酸與如蟲膠、十六烷醇和乙酸纖維素這類材料的混合物。
本發(fā)明新穎的口服或通過注射藥的液體劑型是由包括水溶液、合適的調(diào)味糖漿、水或油的懸浮液和調(diào)味乳液與食用油如棉花仔油、芝麻油、椰子油或花生油以及酏劑和類似的藥物載體混合而成。對(duì)于水懸浮液合適的分散劑或懸浮劑包括合成的和天然的樹膠如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸酯、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在偏頭痛的治療中，合適的劑量水平是每天約0.01至250mg/kg，較優(yōu)選地是每天約0.05至100mg/kg，以及特別是每天約0.05至5mg/kg。對(duì)于偏頭痛患者施用化合物每天可1至4次。
本發(fā)明的1，2，4-三唑化合物或其鹽可以通過式Ra-CO2H的羧酸活性衍生物與或式III或式IV化合物反應(yīng)的方法制備
其中根據(jù)上述式I的定義，Ra、Rb、Rc中的一個(gè)為式A1基團(tuán)，另一個(gè)為式A2基團(tuán)，第三個(gè)為式-E-F基團(tuán)。
酸Ra-CO2H的合適的活性衍生物包括酯，例如C1-4烷基酯；硫酯，例如吡啶基硫酯；酸酐，例如(Ra-CO)2O；酰鹵，例如酰氯；原酸酯；及伯、仲和叔酰胺。
酸Ra-CO2H的較優(yōu)選的活性衍生物是下式V的亞氨醚衍生物
其中RC1-4烷基。
式III試劑可以于反應(yīng)混合物中就地產(chǎn)生。例如反應(yīng)可以通過用烷基肼，如甲基肼，隨后用合適的羧酸如甲酸處理上述式V化合物實(shí)現(xiàn)。
反應(yīng)通常任意在溶劑中，如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或低紙鏈烷醇如乙醇、丙醇或異丙醇，于大約20℃至100℃下通過將試劑一起加熱約1至6小時(shí)進(jìn)行。
當(dāng)Ra為式-E-F基團(tuán)和基團(tuán)F為如上述定義的結(jié)構(gòu)FC的吲哚部分時(shí)，式HO2O-E-F的羧酸活性衍生物可以通過將式VI化合物
其中Q表示活性羧酸部分和E如上定義；與式VII化合物或其羰基被保護(hù)的形式反應(yīng)
其中R2如上定義和R11與上述定義的基團(tuán)R1相同或者表示式-CH2·CHR4D1基團(tuán)，其中R4如上定義和D1表示容易被置換的基團(tuán)；隨即，如果需要，用常規(guī)的方法通過N-烷基化作用引入基團(tuán)R3制得。
式VII化合物合適的羰基保護(hù)形式包括二甲基乙縮醛或縮酮衍生物。
式VII化合物中容易被置換的基團(tuán)D1較合適地表示鹵素原子，優(yōu)選地是氯。當(dāng)式VII化合物中基團(tuán)R11為式-CH2·CHR4D1基團(tuán)時(shí)，取代基D1在普通反應(yīng)條件下就地被置換以獲得其中R1表示式-CH2·CHR4·NH2基團(tuán)的式I最終產(chǎn)物。如果需要，末端氨基隨后可用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法進(jìn)一步處理，以給出其中R1表示所需式-CH2·HR4·NR6R7基團(tuán)的式I化合物。
化合物VI和VII的反應(yīng)可以一步進(jìn)行(費(fèi)歇爾吲哚合成法)或通過低溫下初始非環(huán)化步驟給出式VIII化合物
其中Q、E、R2和R11如上定義；隨即用合適的試劑如多磷酸酯成環(huán)給式Q-E-F化合物。
式VI的肼可以由相應(yīng)的式IX苯胺通過重氮化作用，隨即通過還原作用制得
其中Q和E如上定義。重氮化作用典型地是用亞硝酸鈉/濃HCl進(jìn)行，并用例如氯化錫(II)/濃HCl或亞硫酸鈉/濃HCl將獲得的重氮基產(chǎn)物就地還原。
式IX的苯胺可以通過相應(yīng)的式X硝基化合物還原制得
其中Q和E如上定義；典型地是通過催化氫化或用氯化錫(II)還原。
當(dāng)式X的硝基化合物商業(yè)不上能得到時(shí)，它們可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法合成。
當(dāng)Ra為式-E-F基團(tuán)和基團(tuán)F為上述定義的結(jié)構(gòu)FB吲唑殘基時(shí)，式HO2C-E-F的羧酸活性衍生物可以通過式XI化合物的環(huán)合作用制
得，其中Q、E和R1如上定義，D2表示容易被置換的基團(tuán)；隨即，如果需要，用常規(guī)方法通過N-烷基化作用引入基團(tuán)R3。
化合物XI的環(huán)化作用通常是合適的有機(jī)溶劑中，在升高的溫度下，例如在間二甲苯和2，6-二甲基吡啶的混合物中于140℃左右溫度下完成。
式XI化合物中容易被置換的基團(tuán)D2較合適地表示C1-4烷酰氧基，較優(yōu)選地是乙酰氧基。當(dāng)所需式XI化合物中D2表示乙酰氧基時(shí)，此化合物通?？赏ㄟ^用羥胺鹽酸化物處理式XII的羰基化合物或其被保護(hù)的衍生物制得，
其中R1、E和Q如上定義；有利地是在吡啶中于溶劑的回流溫度下處理，隨即用乙酸酐，有利地是在催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，在二氯甲烷中室溫下通過乙?；频?。
式XII中間體的N-甲酰基保護(hù)的衍生物，通?？梢酝ㄟ^式XIII吲哚衍生物的臭氧分解，
其中R1、E和Q如上定義；隨即通過還原處理，有利地是用二甲亞砜處理制得。
式XIII吲哚衍生物可通過與隨后實(shí)施例中描述的相似的方法，或通過本領(lǐng)域公知的方法制得。
另一方法是，根據(jù)本發(fā)明的三唑化合物可以通過包括使式XIV化合物
其中A1、E和F如上定義，Hal表示鹵素和V3、W3、X3、Y3和Z3中的兩個(gè)，其中一個(gè)與基團(tuán)Hal相連，表示碳，余下的表示氮；與能夠提供陰離子-A2的試劑(其中A2如前定義)反應(yīng)的方法制得。
能夠提供陰離子-A2的試劑包括格氏試劑A2MgHal(其中Hal＝鹵素)；有機(jī)銅酸鹽試劑如LiA22Cu；有機(jī)鋰試劑A2Li；或通過相鄰活性基團(tuán)如酯或能烯醇化的酮官能團(tuán)穩(wěn)定陰離子的化合物。這種情況下，此步完成后相鄰的酯或酮官脂團(tuán)可以被保留，也可以被除去。例如，酯殘基可以被水解和脫去羧基。
根據(jù)本發(fā)明的1，2，3-三唑化合物可以通過包括式R3-C≡C-Rb的炔與式Rc-N3的疊氮化物環(huán)合加成的方法制得，其中R3、Rb和Rc如上定義。
環(huán)合加成反應(yīng)通常可以在合適的溶劑如四氫呋喃中，較理想地是通過在反應(yīng)釜中加熱8小時(shí)來完成。
根據(jù)本發(fā)明的四唑化合物可以通過包括式N≡C-Rd的腈化物與式Re-N3的疊氮化物環(huán)合加成的方法制得，其中Rd和Re中的一個(gè)表示如上述定義的式A1基團(tuán)，而另一個(gè)是如上述定義的式-E-F基團(tuán)。
環(huán)合加成反應(yīng)通常是在升高的溫度下，例如在150℃左右的溫度下，在合適的溶劑如N-甲基吡咯烷-2-酮中，有利地是在三乙胺鹽酸化物存在下，通過一起加熱反應(yīng)物進(jìn)行。由環(huán)合加成反應(yīng)獲得的產(chǎn)物通常是分別與上述定義的結(jié)構(gòu)IL和IM相一致的四唑環(huán)位置1和2上被A1基團(tuán)取代的異構(gòu)體混合物。這些異構(gòu)體通?？梢杂贸Ｒ?guī)方法例如色譜法分離。
在另一個(gè)方法中，本發(fā)明四唑化合物可以通過包括在堿如三慚胺存在下，將式Re-L化合物與式XV四唑衍生物反應(yīng)的方法制得
其中Rd和Re中的一個(gè)表示如上定義的式A1基團(tuán)，另一個(gè)是上述定義的式-E-F基團(tuán)以及L表示合適的離去基團(tuán)。
離去基團(tuán)L較合適地表示鹵素，例如溴或碘，或磺酸酯衍生物如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。
反應(yīng)通常是在合適的有機(jī)溶劑中，例如乙腈，于室溫下進(jìn)行。
式XV四唑衍生物可以通過式N≡C-Rd腈化物與疊氮化鈉，較有利地是在上述腈化物N≡C-Rd與疊氮化物Re-N3的反應(yīng)條件下環(huán)合加成；隨即用無機(jī)酸如鹽酸酸化制得。
在另一方法中，根據(jù)本發(fā)明的其中基團(tuán)F是上述定義的結(jié)構(gòu)FC的吲哚殘基的化合物可以通過包括將式XVI化合物
其中V、W、X、Y、Z、A1、A2和E如上定義；與上述定義的式VII化合物，或其羰基被保護(hù)的形式如二甲基乙縮醛或縮酮反應(yīng)制得；隨即，如果需要，用常規(guī)方法通過N-烷基化作用引入基團(tuán)R3。
如化合物VI和VII的反應(yīng)，化合物XVI和VII的反應(yīng)可以一步進(jìn)行(費(fèi)歇爾吲哚合成法)或通過低溫下初始非環(huán)化步驟給出式XVII化合物
其中V、W、X、Y、Z、A1、A2、E、R2和R11如上定義；隨即用合適的試劑如多磷酸酯成環(huán)進(jìn)行。
式XVI的肼可以由相應(yīng)的式XVIII的苯胺化合物
其中V、W、X、Y、Z、A1、A2和E如上定義；用上述式IX化合物中描述的相似的方法所得。
式XVIII的苯胺可以由相應(yīng)的式XIX的硝基化合物
其中V、W、Y、Z、A1、A2和E如上定義；用上述式X化合物中描述的相似的方法制得。
式XIX的硝基化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法制得。例如，當(dāng)V表示氮原子時(shí)，相應(yīng)的式XIX化合物可以通過式XX化合物的陰離子與式XXI化合物反應(yīng)制得
其中W、X、Y、Z、A1、A2和E如上定義，和D3表示容易被置換的基團(tuán)。
當(dāng)化合物XX是三唑或四唑衍生物時(shí)，其陰離子可以通過在堿如三乙胺中進(jìn)行反應(yīng)生成。當(dāng)化合物XX是咪唑衍生物時(shí)，若用N，N-二甲基甲酰胺作溶劑在氫化鈉中進(jìn)行反應(yīng)，則很容易生成其陰離子。當(dāng)式XX化合物的鹽在商業(yè)上可以得到時(shí)，例如1，2，4-三唑的鈉鹽，較有利地是，利用在N，N-二甲基甲酰胺溶液中的化合物的鹽代替式XX化合物本身，在此情況下在反應(yīng)混合物中無需再加入另外的堿。
式XXI化合物中容易被置換的基團(tuán)D3合適地是鹵素原子，較優(yōu)選地是溴；除非當(dāng)基團(tuán)D3是與芳環(huán)直接相連時(shí)，即當(dāng)E表示單鍵時(shí)，此時(shí)D3較優(yōu)選地是氟。
當(dāng)上述式XXI的硝基化合物在商業(yè)上不能得到時(shí)，它們可以通過下面實(shí)施例中描述的相似的方法，或通過本領(lǐng)域公知的方法制得。
對(duì)于1，2，4-三唑衍生物一種可選擇的方法是，式XIX的硝基化合物可以由上述基團(tuán)Q有合適的限定定義的式X化合物，用例如與上述涉及式III和IV化合物的相似的方法制得。例如，當(dāng)式X化合物中WQ表示活性羧酸酯基時(shí)，式XIX化合物可以通過與式A2-C(＝NNHA1)NH2或A2-C(＝NNH2)NHA1的反應(yīng)制得。
還有另一種方法是，本發(fā)明其中基團(tuán)F是上述定義的結(jié)構(gòu)FB的吲唑殘基的化合物，可以通過包括式XXII化合物成環(huán)反應(yīng)制得
其中V、W、X、Y、Z、A1、A2、E、R1和D2如上定義；如果需要，隨即用常規(guī)方法通過N-烷基化作用引入基團(tuán)R3。
如式XI化合物的成環(huán)反應(yīng)，式XXII化合物的成環(huán)反應(yīng)較便利地是在合適的有機(jī)溶劑中，于升高的溫度下，例如在間二甲苯和2、6-二甲基吡啶混合物中，于140℃左右的溫度下完成。
式XXII化合物例如可以由相應(yīng)的式XXIII化合物或其被保護(hù)的衍生物
V、W、X、Y、Z、A1、A2、E和R1如上定義；其依次由相應(yīng)的式XXIV化合物制得
其中V、W、X、Y、Z、A1、A2、E和R1如上定義；用涉及上述式XII和XIII化合物的相似的方法制得。例如，當(dāng)式XIII化合物中Q表示活性羧酸酯基時(shí)，式XXIV的1，2，4-三唑衍生物可以通過與式A2-C(＝NNHA1)NH2或A2-C(＝NNH2)NHA1的反應(yīng)制得。
還有另一個(gè)方法是，本發(fā)明其中基團(tuán)F是苯并呋喃或苯并噻吩殘基的化合物，可以通過包括式XXV化合物成環(huán)反應(yīng)
其中V、W、X、Y、Z、A1、A2、E和R2如上定義，B3表示氧或硫，和R21與上述定義的基團(tuán)R1相同或表示下述的前體基團(tuán)，如果需要，隨即用常規(guī)方法將基團(tuán)R21轉(zhuǎn)變成所需的基團(tuán)R1。
成環(huán)反應(yīng)通常通過用多磷酸或多磷酸酯，有利地是在升高的溫度下進(jìn)行。
式XXV化合物可以通過式XXVI化合物與式XXVII化合物反應(yīng)所得
其中V、W、X、Y、Z、A1、A2、E、Ba、R2和R21如上定義，和Hal表示鹵素。
反應(yīng)較方便地是在堿如氫氧化鈉的存在下進(jìn)行。
式XXVI的羥基和巰基衍生物可以通過各種本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法制得，其中的一個(gè)方法是，將上述定義的式XX化合物的陰離子與式XXVIII化合物反應(yīng)
其中D3、E和B3如上定義；以獲得式XXVI的中間體，其中V是氮。
當(dāng)式XXVII和XXVIII化合物在商業(yè)上不能得到時(shí)，它們可以通過本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法制得。
當(dāng)然，當(dāng)適合時(shí)可以由上述任一種方法最初獲得的任一種式I化合物，用本領(lǐng)域公知的方法依次制得另一種式I化合物。的確當(dāng)合適時(shí)，其中Rd是式-E-F基團(tuán)的上述式XV傾倒中物就是其中A1是氫和A2表示非成鍵電子對(duì)的式I化合物本身。特別是，通過常規(guī)方法如烷基化作用，例如用烷基碘處理(如碘甲烷)典型地是在堿性條件下(如二甲基甲酰胺中的氫化鈉或乙腈中的三乙胺)可以將最初獲得的其中R3是氫的式I化合物轉(zhuǎn)變成其中R3表示C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基的式I化合物。相似地，例如通過常規(guī)的N-烷基化或N-芳基化的方法，例如在還原劑氰氫硼化鈉存在下用合適的醛處理，可以將最初獲得的其中R1表示式-CH2·CHR4·NH2基團(tuán)的式I化合物轉(zhuǎn)變成其中R1表示式-CH2·CHR4·NR6R7基團(tuán)的式淪合物，其中R6和R7除氫外如上述定義。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明化合物的上述制備方法給出的是立體異構(gòu)體混合物時(shí)，此異構(gòu)體可以用常規(guī)方法如制備色譜法分離。
新化合物可以以外消旋體的形式制得，或單一的對(duì)映體可以或者通過對(duì)映體定向合成法或者通過拆分制得。例如，因常規(guī)方法，如與光學(xué)活性的酸如(-)-二-對(duì)-甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-甲苯酰-1-酒石酸成鹽以形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，隨即通過分級(jí)結(jié)晶和游離堿的再生過程，將新穎的化合物拆分成其對(duì)映體組分。還可以通過形成非對(duì)映異構(gòu)體的酯或酰胺，隨即通過色譜分離和除去手性助劑拆分新化合物。
在上述任一合成步驟中，有必要和/或需要注意保護(hù)任何分子中的敏感的或活性基團(tuán)，此可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)的方法實(shí)現(xiàn)，如在ProtectiveGroups in Organic Chemistry，編輯J.F.W.McOmie，P1enum出版，1973；和T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1981中描述的方法。保護(hù)基可以用本領(lǐng)域已知的方法在隨后的步驟中方便地除去。
另外，所需產(chǎn)物中的某種官能團(tuán)可以以前體基團(tuán)貫穿于反應(yīng)過程中，并且在整個(gè)合成過程最后一步時(shí)由這些前體基團(tuán)再生。例如在所需式I化合物中R1表示式-(CH2)2NH2基團(tuán)時(shí)，此基團(tuán)可以通過用例如甲硼烷/四氫呋喃還原作用由氰基前體-CH2CN產(chǎn)生。氰基前體可以依次以甲基-CH3貫穿于反應(yīng)過程中，其可以通過在有光源存在下，用N-溴代琥珀酰亞妥和過氧化苯甲酰處理，隨即通過將獲得的溴中間體在二甲亞砜中與氰化鈉反應(yīng)轉(zhuǎn)變成-CH2CN。
下列實(shí)施例說明了本發(fā)明化合物的制備方法。
試驗(yàn)化合物與5-HT1狀受體結(jié)合的能力可用J.Neurosci.，1987，7,894中描述的方法在由豬尾制得的膜上測定。用2nM5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽，5-[1，2-3H(N)]作放射配體測定結(jié)合情況。在檢測中分別用氰基心得樂(Cyanopindolol)(10nM)和mesulergine(100nM)大致找到5-HT1A和5-HT1C結(jié)合位置。在每種情況下，需要置換50％特異性結(jié)合(IC50)的下列實(shí)施例化合物的濃度低于1μM。
作為5-HT1狀受體激動(dòng)劑的試驗(yàn)化合物的活性可以用Arch.pharm.，1990，342，111中描述的方法，根據(jù)它們介導(dǎo)新西蘭白兔隱靜脈收縮的能力測定。由5-HT(1μm)應(yīng)答百分率對(duì)激動(dòng)劑濃度作圖，計(jì)算-log10EC50(pEC50)的值作為激動(dòng)劑的效力。在此檢測中每種情況下發(fā)現(xiàn)，下列實(shí)施例化合物所具有的pEC50不小于5.0。
實(shí)施例12-[5-(2-芐基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽1.4-肼基芐基氰，鹽酸化物將NaNO2(80g，1.16mol)怕溶液滴加到冷卻(-10℃)了的，攪拌著的4-氨基芐基氰(153.5g，1.16mol)的濃HCl(1500ml)懸浮液中，其滴加速度應(yīng)不使溫度升至-10℃以上，將該混合物于-10℃下攪拌0.25小時(shí)，然后于真空下將其迅速過濾到加料漏頭中。在約0.25小時(shí)期間，將上述溶液分份迅速加入到SnCl2·2H2O(1.05kg，4.46mol)在濃Hcl(800ml)攪拌著的混合物中，并使溫度維持在-5℃以下，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.25小時(shí)，然后于真空下濾出沙狀的有色沉淀，用乙醚洗滌(5×500ml)。所得固體于真空烘箱(80℃)用P2O5干燥16小時(shí)，得標(biāo)題化合物(213g，100％)。m.p.181-183℃；1H NMR(360MHz，D2O)δ3.90(2H，s，CH2)；7.06(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)；7.40(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)。2.2-(5-氰甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺，鹽酸化物將4-氯丁醛的二甲基縮醛(37.07g，0.24mol)加入到攪拌著的4-肼基芐基氰鹽酸化物(47.0g，0.26mol)在EtOH/H2O(5∶1，21)中的溶液中，并回流4.5小時(shí)。于真空下把反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入MeOH(150ml)，再將混合物于0℃下放置10小時(shí)。于真空下過濾所產(chǎn)生的淡黃色沉淀，用Et2O/MeOH(5∶1，2×100ml)洗并干燥。該產(chǎn)品不須進(jìn)一步提純可用于下步反應(yīng)(24.1g，40％)。m.p.239-241℃；Rf 0.4 inCH2Cl2/EtOH/NH3(40∶8∶1)；1H NMR(360MHz，D2O)3.18(2H，t，J＝7.1Hz，CH2)；3.36(2H，t，J＝7.1Hz，CH2)；4.02(2H，s，CH2)；7.22(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，Ar-H)；7.36(1H，s，Ar-H)；7.56(1H，d，J＝8，4Hz，Ar-H)；7.66(1H，s，Ar-H)。3.2-(5-四唑-5-基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺于140℃下將2-(5-氰甲基-1H-吲哚-3-基)乙基胺鹽酸化物(2.5g，10.6mmol)，三乙胺鹽酸化物(2.2g，16.0mmol)和疊氮化鈉(2.1g，32.3mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(30ml)溶液加熱8小時(shí)。加5N鹽酸(3ml)真空下蒸餾除掉溶劑，殘留物在硅膠上層析，用EtOH/Et2O/H2O/NH3(20∶30∶8∶1)洗脫得標(biāo)題的四唑化合物(1.76g，69％)。δ(360MHz，CD3OD)3.06(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)；3.19(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)；4.29(2H，s，CH2)；7.07(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.13(1H，s，Ar-H)；7.29(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.44(1H，s，Ar-H)。4.N-叔丁氧羰基-2-(5-四唑-5-基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺往攪拌著的2-(5-四唑-5-基甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(1.76g，7.27mmol)的無水CH2Cl2(40ml)懸液中加入三乙胺(1.5g，14.9mmol)和(BOC)2O(1.9g，7.3mmol)，并將混合物攪拌16小時(shí)。真空下除掉溶劑，殘留物在硅膠上層析，用EtOH/Et2O/H2O/NH3(20∶60∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題產(chǎn)品(1.6g，64％)。δ(360MHz，CD3OD)1.41(9H，s，3 of CH3)；2.87(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；3.30(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；4.32(2H，s，CH2)；6.99(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H)；7.04(1H，s，Ar-H)；7.26(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H)；7.49(1H，s，Ar-H)。5.N-叔丁氧羰基-2-[5-(2-芐基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺和N-叔丁氧羰基-2-[5-(1-芐基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺把芐基溴(0.31g，1.8mmol)加入到步驟4制得的四唑(0.62g，1.8mmol)和三乙胺(0.37g，3.6mmol)的無水乙腈(20ml)溶液中。將混合物于室溫下攪2小時(shí)。于70℃下加熱1小時(shí)，再于室溫下攪16小時(shí)。真空下除去溶劑，殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脫，得到分開的兩種芐基四唑。經(jīng)鑒定極性較小的異構(gòu)體是2-芐基四唑(0.17g，22.4％)，δ(360MHz，CDCl3)1.43(9H，s，3 of CH3)；2.90(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)；3.41(2H，brt，CH2)；4.32(2H，s，CH2)；5.70(2H，s，CH2Ph)；7.00(1H，s，Ar-H)；7.15(1H，d，J＝84Hz，Ar-H)；7.28(1H，d，J＝8，4Hz，Ar-H)；7.34(5H，s，Ar-H)；7.50(1H，s，Ar-H)；7.96(1H，brs，NH)。極性較高的組份是1-芐基四唑(0.2g，26.4％)。δ(360MHz，CDCl3)1.43(9H，s，3 of CH3)；2.88(2H，t，J＝7.0Hz，CH2)；3.40(1H，br，t，CH2)；4.26(2H，s，CH2)；5.29(2H，s，CH2-Ph)；6.92(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.01-7.05(3H，m，Ar-H)；7.27-7.30(5H，m，Ar-H)；8.08(1H，br s，NH)。6.2-[5-2-芐基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽把三氟乙酸(1.5ml)加入到從步驟5分離出的極性較小的組分(0.17g，0.4mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中并于室溫下攪拌1小時(shí)。真空下除去溶劑，殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2/EtOH/NH3(40∶8∶1)洗脫得標(biāo)題的四唑。再制成草酸鹽(65mg)，m. p.169-171℃；(測定值C，59.23；H，5.07；N，19.60。C19H20N6·1.05(C2H2O4)計(jì)算值C，59.36；H，5.22；N，19.68％)；δ(360MHz，D2O)3.09(2H，t，J＝6.9Hz，CH2)；3.29(2H，t，J＝6.9Hz，CH2)；4.30(2H，s，CH2)；5.77(2H，s，CH2)；7.11(1H，dd，J＝1.6和8.4Hz，Ar-H)；7.28(1H，s，Ar-H)；7.32-7.34和7.39-7.41(5H，m，Ar-H)；7.43(1H，d，J＝8.41Hz，Ar-H)；7.51(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例22-[5-(1-芐基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，鹽酸化物，半水合物使用實(shí)施例1步驟6所述方法，從實(shí)施例1步驟5分離出的極性較高組分制備。制成其鹽酸化物半水合鹽。m.p.210-213℃；(測定值C，60.39；H，5.88；N，22.14。C19H20N6·HCl·0.5H2O計(jì)算值C，60.39；H，5.87；N，22.24％)；δ(250MHz，D2O)3.02(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)；3.19(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)；4.44(2H，s，CH2)；5.60(2H，s，CH2)；6.95-7.02(3H，m，Ar-H)；7.16-7.25(4H，m，Ar-H)；7.28(1H，s，Ar-H)；7.40(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)。
實(shí)施例3N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽1. N-叔丁氧羰基-2-[5-(2-甲基四唑-5-基甲基)1H-吲哚-3-基]乙胺和N-叔丁氧羰基-2-[5-(1-甲基四唑-5-基甲基)1H-吲哚-3-基]乙胺把甲基碘化物(0.44g，3.1mmol)加入到攪拌著的實(shí)施例1步驟4制備的四唑(0.95g，2.78mmol)和三乙胺(0.56g，5.5mmol)的無水乙腈(15ml)溶液中，10小時(shí)后，再加1當(dāng)量的甲基碘并攪拌16小時(shí)。真空除掉溶劑。殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脫，得標(biāo)題的1-和2-甲基四唑的混合物(0.6g，61％)。δ(360MHz，CDCl3)；1.43(9H，m，ofCH3)；2.89-2.92(2H，m，CH2)；3.38-3.48(2H，m，CH2)；3.83(2H，s，CH2)；4.28和4.40(共3H，s，CH3)；6.98和7.17(共1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.02和7.06(共1H，s，Ar-H)；7.30和7.31(共1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.43和7.54(共1H，s，Ar-H)；8.00和8.10(共1H，br s，NH)。2.2-[5-(2-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺和2-[5-(1-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺用實(shí)施例1步驟6所述方法，從上述甲基四唑起始制備。粗產(chǎn)品用硅膠層析，用CH2Cl2/EtOH/NH3(40∶8∶1)洗脫；得到兩個(gè)分開的組分。經(jīng)鑒定極性較小的組分是2-甲基四唑(0.1g，24％)。δ(360MHz，CDCl3)1.38(9H，s，3 of CH3)；2.88(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)；3.00(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)；4.28(3H，s，CH3)；4.33(2H，s，CH2)；7.00(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.06(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)；7.17(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.56(1H，s，Ar-H)；8.04(1H，br s，NH)。
極性較高的組分(0.13g，31％)經(jīng)鑒定是1-甲基四唑。δ(360MHz，CDCl3)1.38(9H，s，3 of CH3)；2.86(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)；3.00(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)；3.82(3H，s，CH3)；4.40(2H，s，CH2)；6.98(1H，dd，J＝1.6和8.3Hz，Ar-H)；7.06(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H)；7.31(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H)；7.41(1H，s，Ar-H)；8.18(1H，br s，NH)。3.N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙胺，草酸鹽將甲醛(80mg 30％的溶液)的甲醇(15ml)溶液加入到攪拌著的2-[5-(2-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(0.1g，0.4mmol)，NaCNBH3(60mg)和冰醋酸(0.12g)的甲醇(15ml)溶液中，攪拌2小時(shí)，用K2CO3溶液堿化，再于真空下除去甲醇。用乙酸乙酯萃取，再除去溶劑，如此得到的粗產(chǎn)品用硅膠層析，用CH2Cl2/EtOH/Et2O/NH3(40∶8∶1)洗脫，得到所需的N，N-二甲基色銨(96mg，87％)再制成草酸鹽。m.p.185-187℃(MeOH/Et2O)(測定值C，54.42；H，5.74；N，22.53。C15H20N6·C2H2O4計(jì)算值C，54.54；H，5.92；N，22.45％)；δ(360MHz，D2O)2.91(6H，s，2 of CH3)；3.21(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；3.47(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；4.30(3H，s，CH3)；4.34(2H，s，CH2)；7.17(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，Ar-H)；7.33(1H，s，Ar-H)；7.48(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.59(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例4N，N-二甲基-2-[5-(1-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽采用實(shí)施例3步驟3所述方法，從2-[5-(1-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(0.125g，0.49mmo1)起始制備。將所得到的游離堿(0.11g，80％)轉(zhuǎn)化成草酸鹽，再用MeOH/Et2O重結(jié)晶。m.p.176-177℃；(測定值C，54.21；H，5.84；N，22.36。C15H20N6·C2H2O4計(jì)算值C，54.54；H，5.92；N，22.45％)；δ(360MHz，D2O)；2.91(6H，s，2 of CH3)；3.21(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；3.40(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；4.00(3H，s，CH3)；4.43(2H，s，CH2)；7.13(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，Ar-H)；7.35(1H，s，Ar-H)；7.50(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.54(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例5N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽半水合物1.1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑?qū)?-硝基芐基溴(21.6g，0.1mol)加入到快速攪拌著的1，2，4-三唑鈉鹽(9.1g，0.1mol)的無水DMF(100ml)懸浮液中，再把混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。加乙酸乙酯(400ml)，再加水(250ml)使分層，用水(3×250ml)洗有機(jī)相，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫，得標(biāo)題產(chǎn)品(10.6g，52％)。m.p.98-100℃。δ(360MHz，CDCl3)5.47(2H，s，CH2)740(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)；8.02(1H，s，Ar-H)；8.18(1H，s，Ar-H)；8.32(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)。2.1-(4-氨基苯基)甲基-1，2，4-三唑，鹽酸化物1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑(10.0g，49mmol)的乙醇(50ml)溶液，乙酸乙酯(50ml)，5NHCl(10ml)和水(10ml)在40p.s.i.下用10％Pd/C(1.0g)在帕爾加壓器(Parr apparatus)中氫化，直到壓力增至188p.s.i.(約10分鐘)，用hyflo硅藻土過濾，除去催化劑，并于真空下除去溶劑。殘留物同乙醇(X2)共沸，得標(biāo)題的胺的鹽酸化物(10.6g，100％)。δ(360MHz，D2O)5.53(2H，s，CH2)，7.37-7.48(4H，m，Ar-H)，8.12(1H，s，Ar-H)；8.66(1H，s，Ar-H)。3.1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三唑?qū)喯跛徕c(3.28g，48mmol)的水(20ml)溶液加到上述胺的鹽酸化物(10.0g，48mmol)的濃HCl(40ml)溶液中，其加入速度應(yīng)使反應(yīng)溫度不超過-10℃。加完后將溶液于0℃下攪0.25小時(shí)，然后滴加到快速攪拌著的SnCl2·2H2O(40g)的濃HCl(40ml)溶液中。將溶液溫?zé)嶂潦覝?，?0％NaOH水溶液堿化。用乙酸乙酯萃取(3×250ml)，將合并在一起的萃取液干燥(MgSO4)，用hyflo硅藻土過濾。將溶液蒸發(fā)至干，得所需的肼(5.Og，56％)。m.p.109-112℃，δ(360MHz，D6-SMSO)3.93(2H，br，s，NH2)，5.20(2H，s，CH2)，6.73(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.08(2H，d，J＝Hz，Ar-H)，7.92(1H，s，Ar-H)，8.57(1H，s，Ar-H)。4.2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺將4-氯丁醛的二甲基縮醛(3.22g，21.1mmol)加入到攪拌著的上述肼(5.0g，26.4mmol)的乙醇/水(5∶1，180ml)和5NHCl(4.5ml)的溶液中，并將該溶液回流4小時(shí)。真空下除去溶劑，殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2/EtOH/NH3(30∶8∶1)洗脫，得所需的色胺(2.4g，38％)，δ(360MHz，CDCl3)2.90(2H，t，J＝7Hz，CH2)2.99(2H，t，J＝7Hz，CH2)，5.43(2H，s，CH2)，7.10(1H，s，Ar-H)，7.11(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.39(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.57(1H，s，Ar-H)，7.94(1H，s，Ar-H)，8.08(1H，s，Ar-H)。5.N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽半水合物將甲醛(37％W/W溶液，0.19g)的甲醇(10ml)溶液加入到前述色胺(0.36g，1.5mmol)，NaCNBH3(0.225g，3.6mmol)和冰醋酸(0.45g)于甲醇(10ml)中的混合物中。將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入飽和K2CO3(50ml)并蒸發(fā)掉甲醇。殘留物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并在一起的萃取液用食鹽水(100ml)洗滌，干燥(K2CO3)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用硅膠層析，用CH2Cl2/EtOH/NH3(20∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物的游離堿(0.21g，52％)，再制備成其草酸鹽半水合物。m.p.165-167℃(MeOH/Et2O)；(測定值C，55.53；H，6.04；N，18.59。C15H19N5·C2H2O4·0.55H2O計(jì)算值C，55.29；H，6.03；N，18.96％)；m/e 269(M+)；δ(360MHz，D2O)2.91(6H，s，Nme2)，3.22(2H，t，J＝7Hz，CH2)，3.47(2H，t，J＝7Hz，CH2)，5.52(2H，s，CH2)，7.21(1H，dd，J＝1.6)和(8.4Hz，Ar-H)，7.36(1H，s，Ar-H)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.65(1H，s，Ar-H)，8.06(1H，s，Ar-H)，8.56(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例6N，N-二-甲基-2-[5-(1，2，3，4-四唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺草酸鹽1.1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，3，4-四唑和2-(4-硝基苯基)甲基-1，2，3，4-四唑把4-硝基芐基溴(15.42g，71.3mmol)加到攪拌著的1H-四唑(5.0g，71.3mmol)和三乙胺(7.9g，78.0mmol)的乙腈(100ml)溶液中，于室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)，真空除掉溶劑，殘余物用硅膠層析，用二氯甲烷洗脫，得兩種異構(gòu)體。極性較小的是2-烷基化產(chǎn)物(2.47g，17％)。δ(360MHz，CDCl3)5.92(2H，s，CH2)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.25(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.56(1H，s，Ar-H)。極性較高的主要異構(gòu)體是1-烷基化產(chǎn)物(11g，75％)。δ(360MHz，CDCl3)5.73(2H，s，CH2)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.27(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.64(1H，s，Ar-H)。2.2-(4-氨基苯基)甲基-1，2，3，4-四唑，鹽酸化物2-(4-硝基苯基)甲基-1，2，3，4-四唑(2.47g，12.1mmol)如實(shí)施例5步驟2所述方法加氫。所得產(chǎn)品是其鹽酸化物(2.55g，100％)。δ(250MHz，D2O)5.86(2H，s，CH2)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.74(1H，s，Ar-H)。3.N，N-二甲基-2-[5-(1，2，3，4-四唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽前述的胺用實(shí)施例5步驟3-5所述一般方法轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。制成草酸鹽并用MeOH/Et2O重結(jié)晶。m.p.198-199℃；(測定值C，53.38；H，5.55；N，22.63。C14H18N6·C2H2O4·0.2(EtOH)計(jì)算值C，53.30；H，5.78；N，22.74％)；δ(360MHz，D2O)2.91(6H，s，Nme2)，3.23(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.48(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，6.01(2H，s，CH2)，7.30(1H，dd，J＝1.6和8.4Hz，Ar-H)，7.37(1H，s，Ar-H)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.76(1H，s，Ar-H)，8.74(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例7N，N-二甲基-2-[5-(1，2，3，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，3，4-四唑用實(shí)施例5所述方法轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。制成琥珀酸鹽。m.p.55-56℃(異丙醇)；(測定值C，57.08；H，6.14；N，23.34。C14H18N6。0.75(C4H6O4)計(jì)算值C，56.89；H，6.32；N，23.42％)；δ(360MHz，D2O)2.93(6H，s，Nme2)，3.23(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，3.48(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，5.81(2H，s，CH2)，7.28(1H，dd，J＝1.7和8.4Hz，Ar-H)，7.39(1H，s，Ar-H)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.75(1H，s，Ar-H)，9.20(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例8N，N-二甲基-2-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽1.3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-甲基碳亞胺乙酯，鹽酸化物N，N-二甲基-2-(5-氰甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(5g，22.01mmol)的乙醇溶液用HCl氣體飽和并將溶液于室溫下攪拌16小時(shí)。真空下除去溶劑，得標(biāo)題的產(chǎn)品(6g，92％)。δ(360MHz，D6-DMSO)1.29(3H，t，J＝7.0Hz，CH2)；2.83(6H，s，Nme2)，3.13(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，3.31(2H，m，CH2)，4.04(2H，s，CH2)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，7.08(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，Ar-H)，7.27(1H，s，Ar-H)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.48(1H，br s，NH)，7.71(1H，s，Ar-H)。2.N，N-二甲基-2-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽將前述亞胺酯(3g，10.15mmol)，甲基肼(O.8ml)和三乙胺(3.54ml)在乙醇(30ml)中的混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，真空下除去溶劑并把所得產(chǎn)品溶在甲醇(98％，3.3ml)中，將溶液于室溫下攪拌0.5小時(shí)，再回流2小時(shí)，溶液冷至室溫后傾入K2CO3(75ml)水溶液中，用乙酸慚酯萃取(4×200ml)，將合并在一起的萃取液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)·殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2/EtOH/NH3(40∶8∶1)洗脫，得兩個(gè)組分。經(jīng)鑒定極性較小的異構(gòu)體是標(biāo)題的1-甲基-1，2，4-三唑(360mg)。制成雙草酸鹽，m.p.135-137℃；(測定值C，50.91；H，5.38；N，13.86。C16H21N5·0.25(乙醇)計(jì)算值C，50.70；H，5.47；N，14.08％)；δ(360MHz，D2O)2.91(6H，s，NMeCH2)；3.23(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)，3.48(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)，3.95(3H，s，Me)，4.48(2H，s，CH2)，7.13(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，Ar-H)，7.37(1H，s，Ar-H)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.57(1H，s，Ar-H)，8.32(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例9N，N-二甲基-2-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，三鹽酸化物實(shí)施例8步驟2得到的極性較高的異構(gòu)體被鑒定是標(biāo)題的三唑(180mg)。制成三鹽酸化物，m.p.＜40℃(吸濕)；測定值C，49.80，H，6.56；N，16.69。C16H21N5·3HCl·0.35(Et2O)計(jì)算值C，49.91；H，6.62；N，16.73％)；δ(360MHz，D2O)2.91(6H，s，Nme2)；3.23(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.49(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.95(3H，s，Me)，4.27(2H，s，CH2)，7.17(1H，dd，J＝1.5和8.5Hz，Ar-H)，7.34(1H，s，Ar-H)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.60(1H，s，Ar-H)，8.88(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例10N，N-二甲基-2-[5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽1.1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，3-三唑?qū)?-硝基芐基溴化物(25.4g，0.12mol)加到-1，2，3-三唑(8.12g，0.12mol)和三乙胺(11.88g，0.12mol)的無水乙腈溶液中，將混合物回流1小時(shí)，冷至室溫并沉淀。濾出NEt3·HBr，真空下除去溶劑。殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2(100)-CH2Cl2/MeOH(95.5)洗脫，得到2個(gè)產(chǎn)品，極性較高的產(chǎn)品是標(biāo)題的1-異構(gòu)體(13g，54％)，m.p.114-116℃δ(250MHz，CDCl3)5.72(2H，s，CH2)；7.38(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.64(1H，s，Ar-H)，7.78(1H，s，Ar-H)，8.18(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)。極性較小的較少的異構(gòu)體是2-烷基化產(chǎn)品(2.25g，9％)，m.p.112-113℃δ(250MHz，CDCl3)5.72(2H，s，CH2)；7.40(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.66(2H，s，Ar-H)，8.18(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)。2.N，N-二甲基-2-[5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽采用實(shí)施例5所述的一般方法，將1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，3-三唑轉(zhuǎn)化成標(biāo)題的吲哚。制成草酸鹽。m.p.210-212℃(測定值C，55.88，H，5.75；N，18.69。C16H21N5·1.1(C2H2O4)0.15H2O計(jì)算值C，55.67；H，5.84；N，18.87％)；δ(360MHz，D2O)2.90(6H，s，NMe2)；3.22(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.46(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，5.72(2H，s，CH2)，7.24(1H，dd，J＝1.6和8.4Hz，Ar-H)，7.36(1H，s，Ar-H)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.66(1H，s，Ar-H)，7.79(1H，s，Ar-H)，8.00(1H，d，J＝1Hz，Ar-H)。
實(shí)施例113-(2-氨乙基)-5-(2-甲基-四唑-5-基)苯并[b]噻吩，草酸鹽步驟14-溴苯硫基丙酮往攪拌著的4-溴代苯硫酚(5.09g，26.9mmol)于NaOH(1.08g，26.9mmol)和水(32ml)中的溶液中加入氯丙酮(2.17ml，27.3mmol)，將混合物于氮?dú)夥罩袛嚢?5分鐘，然后用乙醚萃取，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)，得6.89g(100％)標(biāo)題化合物，為白色固。δ(CDCl3)2.27(3H，s)，3.65(2H，s)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)。步驟25-溴-3-甲基苯并[b]噻吩在1小時(shí)期間，往溫和回流著的多磷酸(4.47g)和氯苯(100ml)的混合物中分次加入4-溴苯硫基丙酮(2.24g，0.14mmol)，將混合物于回流下加熱8天。冷后將有機(jī)相傾出，殘留物用水(約100ml)分解，用CH2Cl2(2×75ml)萃取，干燥(MgSO4)，和傾瀉出的有機(jī)相合并，真空蒸發(fā)得2.096g棕色油狀物，在Kugelrohr儀器中蒸餾得1.83g(88％)標(biāo)題化合物，為淺黃色液體。bp100-110℃/0.35毫巴。δ(CDCl3)2.41(3H，s)，7.10(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.5和1.9Hz)，7.69(1H，d，J＝9.5Hz)，7.64(1H，d，J＝1.9Hz)。步驟35-氰基-3-甲基苯并[b]噻吩往氰化銅(I)(0.569g，6.35mmol)中加入于N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的5-溴-3-甲基苯并[b]噻吩(1.179g，5.19mmol)，于180-190℃將該混合物攪拌17小時(shí)。然后將其在乙醚(75ml)和氨水(75ml)之間分配，分出醚層，用更多的氨水洗滌(2×50ml)，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)，得0.81g灰白的固體。用閃式硅膠層析，用10％乙酸乙酯/石油醚洗脫，得0.76g(85％)標(biāo)題化合物，是白色固體。δ(CDCl3)2.47(3H，s)，7.23(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝1.4Hz)。步驟43-甲基-5-(四唑-5-基)-苯并[b]噻吩于氮?dú)夥障?，?-氰基-3-甲基苯并[b]噻吩(0.194g，1.12mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5ml)溶液中加三乙胺鹽酸化物(0.231g，1.68mmol)，隨后加疊氮化鈉(0.234g，3.59mmol)，混合物用乙醚(4×50ml)萃取。合并在一起的醚萃取液用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得0.78g白色固體，用閃式硅膠層析，用CH2Cl2/MeOH/NH3(aq)(40∶8∶1-30∶8∶1)洗脫，得0.246g(100％)標(biāo)題產(chǎn)品，為白色固體。δ(DMSO)2.46(3H，s)，7.41(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，8.36(1H，d，J＝0.9Hz)。m/z(CI-，NH3)215(M-H)-，160。步驟53-甲基-5-(2-甲基四唑-5-基)-苯并[b]噻吩和3-甲基-5-(1-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩往3-甲基-5-(四唑-5-基)苯并[b]噻吩(0.241g，1.12mmol)于乙腈(5ml)的混合物中加三乙胺(0.28ml，2.01mmol)，然后加碘甲烷(0.486ml，7.81mmol)，隨后再加DMF(3ml)，直到得到一清澈的溶液，將該溶液于氮?dú)夥障聰嚢柽^夜，再于真空下蒸發(fā)，在水(50ml)和乙醚(25ml)之間分配殘留物。分出水層，用更多的乙醚(2×25ml)萃取，將合并在一起的醚層干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)得0.241g黃色固體，在閃式硅膠上層析，用25-40％乙酸乙酯/石油醚洗脫，得0.168g(65％)標(biāo)題化合物的2-異構(gòu)體(是白色固體)和0.063g(24％)標(biāo)題化合物的1-異構(gòu)體(也是白色固體)。2-異構(gòu)體δ(CDCl3)2.52(3H，s)4.42(3H，s)，7.14(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，8.51(1H，s)。m/z(Cl+，NH3)231(M＋H)+1-異構(gòu)體δ(CDCl3)2.50(3H，s)，4.22(3H，s)，4.22(3H，s)，7.23(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝1.6Hz)。m/z(Cl+，NH3)231(M＋H)+，202,172。步驟63-氰甲基-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩在兩盞臺(tái)燈(2×60W)照射下，往回流著的3-甲基-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩(0.162g，0.703mmol)和過氧化苯甲酰(10.6mg)于四氯化碳(10ml)中的混合物中分成小份加入N-溴代琥珀酸亞胺(0.126g，0.707mmol)，加完后把混合物于回流情況下再加熱90分鐘，過濾，真空下蒸發(fā)濾液得油/固混合物。用閃式硅膠層析，用二氯甲烷洗脫得0.161g粗3-溴甲基-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩，是無色油狀物。
將于DMSO(O.3ml)中的粗3-溴甲基-5-(2-甲基-四唑-5-基)苯并[b]噻吩(0.145g)加到于DMSO(0.2ml)中的氰化鈉(29.9mg，061mmol)混合物中，于100℃攪拌混合物2小時(shí)。冷后，將其傾入水(10ml)中，濾出棕色固體，用水洗，于真空槍中干燥，殘留物為73.5mg，濾液用二氯甲烷萃取(3×30ml)，干燥合并在一起的萃取液(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得44.7mg殘留物。與前述殘留物合并，用閃式硅膠層析，用20-50％乙酸乙酯/石油醚洗脫，得61.5mg(38％)標(biāo)題化合物，為白色固體。δ(CDCl3)3.99(2H，s)，4.43(3H，s)，7.59(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.5Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.5和1.5Hz)，8.47(1H，s)。步驟73-(2-氨乙基)-5-(2-甲基-四唑-5-基)苯并[b]噻吩，草酸鹽在氮?dú)夥障?，?-氰甲基-5-(2-甲基-四唑-5-基)苯并[b]噻吩(0.434g，1.70mmol)的THF(16ml)溶液中滴加于THF(5.10ml，5.10mmol)中的1.0M甲硼烷-四氫呋喃配合物，于回流下加熱混合物6小時(shí)。在冰浴中冷后將混合物用2NHCl(22ml)停止反應(yīng)，然后再加熱回流1小時(shí)。真空下除去THF，用50％的氫氧化鈉溶液(4ml)堿化殘留物，再用二氯甲烷萃取(3×75ml)。干燥合并在一起的萃取液(K2CO3)，真空蒸發(fā)得0.45g殘留物。用閃式硅膠層析，用CH2Cl2/MeOH/NH3(aq)(60∶8∶1)洗脫，得0.383(87％)標(biāo)題化合物，是白色固體。用于甲醇/乙醚中的草酸制備草酸鹽，得標(biāo)題產(chǎn)品的草酸鹽，是白色固體。m.p.204-209℃測定值C，47.75；H，4.28；N，19.28％。計(jì)算值∶C12H13N5S·1.1C2H2O4C，47.59；H，4.28；N，19.54％。δ(DMSO)3.17-3.21(4H，m)，4.46(3H，s)，7.72(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝8.4和1.4Hz)，8.52(1H，s)m/z(Cl+，NH3)260(M＋H)+，230。
實(shí)施例123-(2-氨乙基)-5-(1-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩，草酸鹽步驟13-氰甲基-5-(1-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩按照實(shí)施例11步驟6的方法，使0.666g(2.89mmol)3-甲基-5-(1-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩和0.515g(2.89mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和38.1mg過氧化苯甲酰在30ml四氯化碳中反應(yīng)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用閃式硅膠層析，用0-3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得0.532g粗的3-溴-5-(1-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩。
于100℃使粗的3-溴-5-(1-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩(0.504g)和97.7mg(1.99mmol)氰化鈉在1.5ml DMSO中反應(yīng)2小時(shí)冷后，把反應(yīng)混合物傾入水(25ml)中，用二氯甲烷(6×50ml)萃取。干燥合并在一起的萃取液(Na2SO4)，真空蒸發(fā)得0.37g殘留物。用閃式硅膠層析，用30-60％乙酸乙酯/石油醚洗脫，得28.0mg(4％)標(biāo)題化合物。δ(CDCl3)4.00(2H，s)，4.23(3H，s)，7.73(1H，dd)，8.08(1H，d)，8.15(1H，d)。步驟23-(2-氨乙基)-5-(1-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩，草酸鹽按照實(shí)施例11，步驟7的方法，使2ml THF中的26.1mg(0.102mmol)3-氰乙基-5-(1-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩和THF中的0.36ml(0.36mmol)的1.0M甲硼烷-四氫呋喃配合物反應(yīng)。用閃式硅膠層析，用CH2Cl2/MeOH/NH3(aq)(60∶8∶1)洗脫，得17.7mg(67％)標(biāo)題化合物，是無色油狀物。用甲醇/乙醚中的草酸制成草酸鹽，得到標(biāo)題產(chǎn)品的草酸鹽，為白色固體。m.p.206-212℃。測定值C，47.55；H，4.05；N，19.65％。計(jì)算值C12H13N5S。1.1C2H2O4C，47.59；H，4.28；N，19.54％。δ(D2O)3.32-3.35(2H，m)，3.40-3.44(2H，m)，4.22(3H，s)，7.64(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，s)，8.22(1H，d，8.5Hz)。
實(shí)施例133-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩，草酸鹽在約5分鐘期間內(nèi)，在冰浴冷卻下，往3-(2-氨乙基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩(0.372g，1.43mmol)和氰基氫硼化鈉(0.135g，2.15mmol)于甲醇(3ml)和乙酸(0.247ml，4.30mmol)中的混合物中滴加在甲醇(3ml)中的38％W/V甲醛溶液(0.453ml，5.74mmol)，將混合物于室溫下攪3小時(shí)。此后加飽和酸鉀溶液(30ml)，用乙酸乙酯萃取混合(3×5ml)。真空蒸發(fā)合并的萃取液，得0.53g殘留物，用閃式硅膠層析，用20-30％甲醇/二氯甲烷洗脫，得0.335g(81％)標(biāo)題產(chǎn)品，是無色油狀物。用甲醇/乙醚中的草酸制備其草酸鹽，得標(biāo)題化合物的草酸鹽，是白色固體。m.p.214-218℃，測定值C，50.58；H，4.80；N，18.28％計(jì)算值C14H17N5S.C2H2O4C2H2O4C，50.92；H，5.07；N，18.56％.δ(DMSO)2.84(6H，s)，3.30-3.42(4H，m)，4.46(3H，s)，7.69(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝8.4和1.4Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)，8.56(1H，s).m/z(Cl+，NH3)288(M+H)+.
實(shí)施例14N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，三草酸鹽1.1-(4-硝基苯基)甲基-2-甲基咪唑把氫化鈉(2.45g，61.0mmol，油中的60％分散體)加到2-甲基咪唑(5.0g，60.9mmol)的DMF(100ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌0.25小時(shí)，然后加4-硝基芐基溴(13.2g，61.0mmol)，并于110℃下加熱2小時(shí)，隨后于室溫下攪拌16小時(shí)。加水(200ml)和乙酸乙酯(500ml)，分離水層，用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。合并的萃取液用水洗(3×250ml)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用硅膠層析，用CH2Cl2/MeOH(4％)洗脫，得標(biāo)題的產(chǎn)品(1.58g，10.5％)。δ(360MHz，CDCl3)2.34(3H，s，Me)；5.16(2H，s，CH2)；6.67(1H，d，J＝1.3Hz，Ar-H)；7.03(1H，d，J＝1.3Hz，Ar-H)；7.19(2H，d，J＝9.5Hz，Ar-H)；8.22(2H，d，J＝9.5Hz，Ar-H)。2.N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙胺，三草酸鹽采用實(shí)施例5所述一般方法，從上述4-硝基芐基咪唑起始制備。制成三草酸鹽。m.p.160-163℃(MeOH/Et2O)；(測定值C，50.57；H，5.25；N，10.60。C17H22N4。2.8(C2H2O4)計(jì)算值C，50.79；H，5.21；N，10.48％)；m/e 282(M+)；δ(360MHz，D2O)2.65(3H，s，Me)；2.92(6H，s，Nme2)；3.25(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)；3.50(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)；5.42(2H，s，CH2)；7.18(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.31-7.40(2H，m，Ar-H)；7.40(1H，s，Ar-H)；7.56(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.66(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例15N，N-二甲基-2-[5-咪唑-1-基甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽采用實(shí)施例5所述方法，從咪唑和4-硝基芐基溴起始制備，制成二草酸鹽。165-166℃(MeOH/Et2O)；(測定值C，53.30；H，5.34；N，12.18。C16H20N4。2.05(C2H2O4)計(jì)算值C，53.30；H，5.36；N，12.37％)；δ(360MHz，D2O)2.92(6H，s，Nme2)；3.24(2H，t，J＝7.7Hz，CH2)；3.48(2H，t，J＝7.7Hz，CH2)；5.50(2H，s，CH2)；7.27(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，Ar-H)；7.37(1H，s，Ar-H)；7.45(1H，s，Ar-H)；7.49(1H，s，Ar-H)；7.56(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.75(1H，s，Ar-H)；8.78(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例16N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺倍半草酸鹽1.1-(4-硝基苯基)-2-甲基咪唑把氫化鈉(4.87g，122.0mmol，在油中60％的分散體)加入到2-甲基咪唑(10g，122.0mmol)的DMF(100ml)溶液中，于室溫?cái)嚢?.25小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加1-氟-4-硝基苯(17.18g，122.0mmol)，于室溫下攪16小時(shí)，加水(150ml)和乙酸乙酯(250ml)分出水層，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，用水洗合并的萃取液(3×150ml)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得所需產(chǎn)品(11.5g，47％)。δ(360MHz，CDCl3)2.24(3H，s，Me)；7.06(1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H)；7.10(1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H)；7.50(2H，d，J＝9.5z，Ar-H)；8.38(2H，d，J＝9.5Hz，Ar-H)。2.N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺倍半草酸鹽采用實(shí)施例5所述方法，從前述4-硝基苯基咪唑起始制備，再制成倍半草酸鹽。m.p.185-186℃(iPA/MeOH)；(測定值C，56.17；H，5.99；N，13.46。C16H20N4。1.55(C2H2O4)·0.1EtOH計(jì)算值C，56.19；H，5.79；N，13.58％)；δ(360MHz，D2O)2.55(3H，s，Me)；2.93(6H，s，Nme2)；3.26(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；3.51(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；7.30(1H，dd，J＝2.0和8.7Hz，Ar-H)；7.48(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)；7.51-7.53(2H，m，Ar-H)；7.70(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)；7.79(1H，d，J＝2.0Hz，Ar-H)。
實(shí)施例17N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽，方法B把1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三唑的雙鹽酸化物(2g，7.6mmol，實(shí)施例5，步驟3)和4-N，N-二甲基氨基丁醛的二甲基縮醛(1.8g，11.2mmol)在4％硫酸水溶液(70ml)中加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至室溫后，加乙酸乙酯(200ml)，水相用K2CO3堿化。分出水相，再用乙酸乙酯萃取(2×150ml)。干燥后并在有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)，殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2/EtOH/NH3(30∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題的三唑(610mg，30％)，將琥珀酸(0.27g，2.3mmol)的甲醇(3ml)溶液加到上述三唑(0.61g，2.3mmol)的甲醇(5ml)溶液中以制備琥珀酸鹽。真空下除去溶劑，所得產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，m.p.118-120℃；(測定值C，58.76；H，6.27；N，17.79。C15H19N3·C4H6O4計(jì)算值C，58.90；H，6.50；N，18.08％)。
實(shí)施例18N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，苯甲酸鹽往其游離堿的乙醇/乙醚(1∶4)溶液中加苯甲酸的乙醚溶液可制得N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺的苯甲酸鹽。沉出的鹽再用乙醇重結(jié)晶。m.p.178-180℃；(測定值C，67.28；H，6.55；N，17.66。C15H19N3·C6H5CO2H計(jì)算值C，67.50；H，6.44；N，17.89％)；1HNMR(360MHz，D2O)δ2.92(6H，s，Nme2)；3.22(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)；3.46(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)；5.52(2H，s，CH2)；7.22(1H，dd，J＝1.6和8.4Hz，Ar-H)；7.36(1H，s，Ar-H)；7.44-7.58(4H，m，Ar-H)；7.65(1H，s，Ar-H)；7.87-7.91(2H，m，Ar-H)；8.06(1H，s，Ar-H)；8.54(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例19N，N-二甲基-2-[5-(2-乙基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽采用實(shí)施例3所述方法，用乙基碘來制備。再制成草酸鹽。m.p.140-142℃(測定值C，55.71；H，6.26；N，21.35。C16H22N6·C2H2O4計(jì)算值C，55.66；H，6.23；N，21.64％)；1HNMR(360MHz，D2O)δ1.54(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)；2.91(6H，s，Nme2)；3.21(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；3.47(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；4.34(2H，s，CH2)；4.64(2H，q，J＝7.4Hz，CH2CH3)；7.17(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，Ar-H)；7.33(1H，s，Ar-H)；7.48(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.59(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例20N，N-二甲基-2-[5-(1-乙基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽采用實(shí)施例4所述方法，用乙基碘制備。再制成草酸鹽，m.p.179℃，(Me/OH/Et2O)；(測定值C，55.59；H，6.23；N，21.49。C16H22N6。C2H2O4計(jì)算值C，55.66；H，6.23；N，21.64％)；1HNMR(360MHz，D2O)δ 1.32(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)；2.90(6H，s，Nme2)；3.21(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；3.46(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；4.38(2H，q，J＝7.4Hz，CH2)；4.47(2H，s，CH2)；7.14(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，Ar-H)；7.35(1H，s，Ar-H)；7.50(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.53(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例21N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽依照實(shí)施例16所述，由1，2，4-三唑鈉衍生物和1-氟-4-硝基苯制備。制成二草酸鹽。m.p.210℃(MeOH/Et2O)；(測定值C，50.11；H，4.78；N，16.35。C14H17N5·1.9(C2H2O4)計(jì)算值C，50.14；H，4.92；N，16.43％)；1HNMR(360MHz，D2O)δ2.92(6H，s，Nme2)；3.25(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；3.50(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)；7.44(1H，s，Ar-H)；7.47(1H，dd，J＝2.0和8.7Hz，Ar-H)；7.63(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)；7.88(1H，d，J＝2.0Hz，Ar-H)；8.36(1H，s，Ar-H)；9.05(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例224-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]-N-甲基哌啶，二草酸鹽倍半水合物N-甲基-4-(甲酰基甲基)哌啶(0.25g，1.8mmol)和4-(2-甲基咪唑基)苯肼鹽酸化物(0.48g，2.1mmol)的4％H2SO4(25ml)溶液于回流下加熱16小時(shí)。將混合物冷至室溫，用K2CO3溶液堿化，再用CH2Cl2(3×75ml)萃取。干燥合并的萃取液(Na2SO4)，蒸發(fā)，殘留物硅膠層析提純，用CH2Cl2/EtOH/NH3(60∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物(0.12g)，再制備二草酸鹽倍半水合物。m.p.65-70℃(吸濕)；(測定值C，52.97；H，5.51；N，11.07。C16H22N4·2(C2H2O4)·1.5H2O計(jì)算值C，52.69；H，5.83；N，11.17％)；1HNMR(360MHz，D2O)δ1.96-2.08(2H，m，CH2)；2.31-2.40(2H，m，CH2)；2.56(3H，s，CH3)；2.95(3H，s，CH3)；3.20-3.27(3H，m，CH和CH2)；3.64-3.68(2H，m，CH2)；7.28(1H，dd，J＝2和8.7Hz，Ar-H)；7.53(1H，d，J＝2Hz，Ar-H)；7.69(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)；7.81(1H，d，J＝2Hz，Ar-H)。
實(shí)施例234-[5-(1，2，4-三咪-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-N-甲基哌啶，草酸鹽N-甲基-4-(甲酰基甲基)哌啶(0.1g，0.71mmol)和4-(1，2，4-三唑基甲基)苯肼雙鹽酸化物(0.185g，0.71mmol)的4％H2SO4溶液于回流下加熱2小時(shí)。將混合物冷至室溫，用K2CO3溶液堿化，再用CH2Cl2(2×100ml)萃取。粗產(chǎn)品用硅膠層析，用CH2Cl2/EtOH/NH3洗脫(40∶8∶1)，得標(biāo)題化合物(60mg)，制成草酸鹽。m.p.219-220℃，(測定值C，58.61；H，6.03；N，17.94。C17H21N5。1.02(C2H2O4)計(jì)算值C，58.96；H，6.38；N，17.56％)；1HNMR(360MHz，D2O)δ 1.88-2.02(2H，m，CH2)；2.20-2.34(2H，m，CH2)；2.92(3H，s，CH3)；3.10-3.24(3H，m，CH和CH2)；3.60-3.64(2H，m，CH2)；5.51(2H，s，CH2)；7.21(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，Ar-H)；7.26(1H，s，Ar-H)；7.51(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.69(1H，s，Ar-H)；8.05(1H，s，Ar-H)；8.55(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例241H-4-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶，二草酸鹽二水合物1.4-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]-N-芐基哌啶用實(shí)施例22所述方法，由N-芐基-4-(甲?；谆?哌啶制備。1HNMR(360MHz，CDCl3)δ 1.8-1.94(2H，m，CH2)；1.98-2.06(2H，m，CH2)；2.14-2.24(2H，m，CH2)；2.33(3H，s，CH3)；2.76-2.85(1H，m，CH)；3.02-3.08(2H，m，CH2)；3.60(2H，s，CH2)；7.03-7.10(4H，m，Ar-H)；7.26-7.38(5H，m，Ar-H)；7.41(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)；7.52(1H，d，J＝1.8Hz，Ar-H)；8.30(1H，br s，NH)。2.1H-4-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶，二草酸鹽二水合物往甲酸銨(0.32g，5.07mmol)和4-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]-N-芐基哌啶(0.4g，1.08mmol)的甲醇(40ml)溶液中加Pd/C(10％，0.4g)，將混合物于60℃攪3小時(shí)。通過硅藻土過濾除掉催化劑，真空去除溶劑。殘留物放入水(30ml)中，用NH3溶液堿化，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。干燥合并的萃取液(Na2SO4)，蒸發(fā)。殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2/MeOH/NH3(30∶8∶1)洗脫，得所需的哌啶(0.2g)，制備雙草酸鹽二水合物。m.p.80℃(吸濕)；(測定值C，50.53；H，5.54；N，10.87。C17H20N4。2(C2H2O4)·2.2H2O計(jì)算值C，50.43；H，5.72；N，11.20％)；1HNMR(360MHz，D2O)δ1.91-2.03(2H，m，CH2)；2.30-2.34(2H，m，CH2)；2.55(3H，s，CH3)；3.19-3.36(3H，m，CH和CH2)；3.55-3.62(2H，m，CH2)；7.28(1H，dd，J＝1.2和8.6Hz，Ar-H)；7.44(1H，s，Ar-H)；7.47(1H，d，J＝2.0Hz，Ar-H)；7.52(1H，d，J＝2.0Hz，Ar-H)；7.69(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)；7.82(1H，d，J＝1.2Hz，Ar-H)。
實(shí)施例251H-4-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]哌啶，草酸鹽用實(shí)施例23和24所述方法，由N-芐基-4-(甲?；谆?哌啶和4-(1，2，4-三唑基甲基)苯肼雙鹽酸化物制備。制成草酸鹽，m.p.272℃；(測定值C，58.27；H，5.56；N，18.79。C16H19N5·C2H2O4計(jì)算值C，58.21；H，5.70；N，18.86％)；1HNMR(360MHz，D2O)δ1.86-1.98(2H，m，CH2)；2.24-2.28(2H，m，CH2)；3.15-3.36(3H，m，CH和CH2)；3.52-3.56(2H，m，CH2)；5.51(2H，s，CH2)；7.21(1H，dd，J＝1.6和8.5Hz，Ar-H)；7.27(1H，s，Ar-H)；7.52(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)；7.70(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H)；8.09(1H，s，Ar-H)；8.60(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例261H-3-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷，二草酸鹽1.3-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]-N-芐基吡咯烷依實(shí)施例22所述，用N-芐基-3-(甲?；谆?吡咯烷和4-(2-甲基咪唑基)苯肼鹽酸化物來制備。1HNMR(360MHz，CDCl3)δ1.98-2.06(1H，m，CH2中的CH)；2.34(3H，s，CH3)；2.34-2.44(2H，m，2個(gè)CH2中的CH)；2.71(1H，t，J＝7.4Hz，CH2中的CH)；2.80(1H，t，J＝6.9Hz，CH2中的CH)；3.05(1H，t，J＝8.7Hz，CH2中的CH)3.61-3.73(1H，m，CH)；3.72(2H，Abq，J＝13Hz，CH2)；6.95-7.14(4H，m，Ar-H)；7.22-7.41(5H，m，Ar-H)；7.40(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)；7.66(1H，s，Ar-H)；8.30(1H，br sNH)。2.1H-3-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷，二草酸鹽依實(shí)施例24所述方法，由前述N-芐基吡咯烷起始制備。再制成雙草酸鹽。m.p.210-213℃(甲醇/乙醚)；(測定值C，53.93；H，5.22；N，12.50。C16H18N4。2(C2H2O4)計(jì)算值C，53.81；H，4.97；N，12.55％)；1HNMR(360MHz，D2O)δ2.91-2.30(1H，m，CH of CH2)；2.55(3H，s，CH3)；2.55-2.60(1H，m，CH of CH2)；3.35-3.64(3H，m，CH和CH2)；3.80-3.90(2H，m，CH2)；7.30(1H，dd，J＝2和8.6Hz，Ar-H)；7.47(1H，d，2Hz，Ar-H)；7.50(1H，s，Ar-H)；7.53(1H，d，J＝2Hz，Ar-H)；7.70(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)；7.80(1H，d，J＝2Hz，Ar-H)。
實(shí)施例27N-甲基-3-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷，二草酸鹽往經(jīng)冷卻(0℃)的，攪拌著的1H-3-[5-(2-甲基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷(0.12g，0.45mmo1)，乙酸(0.136g，2.3mmol)和NaCNBH3(7.1mg，1.1mmol)于甲醇(15ml)中的混合物中滴加甲醛(89mg，38％W/W水溶液，1.1mmol)的甲醇(10ml)溶液。將混合物于0℃攪0.1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。加飽和K2CO3溶液(10ml)，真空下除掉溶劑。殘留物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，干燥合并的萃取液(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用硅膠層析，用CH2Cl2/MeOH/NH3(60∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題產(chǎn)品(0.1g)，制成雙草酸鹽，m.p.191-194℃，(MeOH/Et2O)；(測定值C，54.39；H，5.30；N，11.87。C17H20N4·2(C2H2O4)·0.2H2O計(jì)算值C，54.36；H，5.30；N，12.07％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ2.26-2.45(1H，m，CH of CH2)；2.55(3H，s，Me)；2.62-2.75(1H，m，CH2中的CH)；3.02和3.03(共3H，s，Me)；3.23-3.45(2H，m，CH2)；3.60-3.68，3.77-4.1和4.12-4.15(共3H，各為m，CH和CH2)；7.30(1H，d，J＝8.9Hz，Ar-H)；7.48(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)；7.52(1H，s，Ar-H)；7.53(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)；7.70(1H，d，J＝8.9Hz，Ar-H)；7.78(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例281H-4-[5-咪唑-1-基-1H-吲哚-3-基]哌啶，二草酸鹽使用實(shí)施例22和24所述方法，從N-芐基-4-(甲?；谆?哌啶和4-(咪唑基)苯肼鹽酸化物制備。制成二草酸鹽。m.p.155-157℃；(測定值C，54.32；H，5.50；N，11.66。C16H18N4·2(C2H2O4)。0.3(Et2O)計(jì)算值C，54.33；H，5.38；N，11.96％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ1.90-2.04(2H，m，CH2)；2.32(2H，br d，J＝13Hz，CH2)；3.20-3.32(3H，m，CH和CH2)；3.55-3.60(2H，m，CH2)；7.41-7.44(2H，m，Ar-H)；7.64(1H，s，Ar-H)；7.68(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)；7.85(1H，s，Ar-H)；7.92(1H，d，J＝2Hz，Ar-H)；9.06(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例291H-4-[5-(1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶，半草酸鹽使用實(shí)施例22和24所述方法，由N-芐基-4-(甲?；谆?哌啶和4-(1，2，3-三唑基)苯肼鹽酸化物制備。制成半草酸鹽。m.p.278℃(MeOH/Et2O)；(測定值C，61.84；H，6.10；N，22.21。C15H17N5。0.5(C2H2O4)計(jì)算值C，61.53；H，5.81；N，22.42％)；1H NMR δ(360MHz，D6-DMSO)δ1.66-1.82(2H，m，CH2)；1.98-2.06(2H，m，CH2)；2.83-2.89(2H，m，CH2)；2.98-3.08(1H，m，CH)；3.21(2H，br d，J＝12.5Hz，CH2)；7.28(1H，s，Ar-H)；7.51-7.56(2H，m，Ar-H)；7.93(1H，s，Ar-H)；8.05(1H，s，Ar-H)；8.73(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例30N-甲基-4-[5-咪唑-1-基-1H-吲哚-3-基]哌啶，倍半草酸鹽依實(shí)施例22所述，由N-甲基-4-(甲?；谆?哌啶和4-(咪唑基)苯肼鹽酸化物制備。制成倍半草酸鹽。m.p.217℃，(測定值；C，57.41；H，5.83；N，13.30。C17H20N4·1.5(C2H2O4)·0.14(CH3OH)計(jì)算值C，57.61；H，5.66；N，13.34％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ1.94-2.06(2H，m，CH2)；2.34-2.38(2H，m，CH2)；2.94(3H，s，CH3)；3.20-3.27(3H，m，CH和CH2)；3.63-3.67(2H，m，CH2)；7.40-7.43(2H，m，Ar-H)；7.64(1H，s，Ar-H)；7.68(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)；7.84(1H，s，Ar-H)；7.90(1H，d，J＝1.3Hz，Ar-H)；9.07(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例31N-甲基-4-[5-(1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]哌啶，半草酸鹽依實(shí)施例22所述，由N-甲基-4-(甲?；谆?哌啶和4-(1，2，3-三唑基)苯肼鹽酸化物制備。制成半草酸鹽。m.p.215-254℃(MeOH/Et2O)；(測定值C，62.21；H，6.49；N，21.21·C16H19N5·0.5(C2H2O4)。0.1H2O計(jì)算值C，62.22；H，6.20；N，21.34％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ1.69-2.01(2H，m，CH2)；2.25-2.31(2H，m，CH2)；2.94(3H，s，CH3)；3.04-3.20(3H，mm CH和CH2)；3.61-3.65(2H，m，CH2)；7.32(1H，s，Ar-H)；7.44(1H，dd，J＝1.9和8.7Hz，Ar-H)；7.58(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)；7.86(1H，d，J＝1.8Hz，Ar-H)；7.94(1H，s，Ar-H)；8.29(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例32N-甲基-3-[5-(1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷，草酸鹽依實(shí)施例26和27所述，由N-芐基-3-(甲?；谆?吡咯烷和4-(1，2，3-三唑基)苯肼鹽酸化物制備。制成草酸鹽。m.p.154-156℃(MeOH/Et2O)；(測定值C，57.06；H，5.39；N，19.43。C15H17N5·C2H2O4計(jì)算值C，57.14；H，5.36；N，19.60％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ2.23-2.38(1H，m，CH of CH2)；2.55-2.69(1H，m，CH of CH2)；3.01(3H，s，Me)；3.13-3.42和3.55-3.60(共2H，各為m，CH2)；3.70-4.09(3H，m，CH和CH2)；7.39(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)；7.42-7.46(1H，m，Ar-H)；7.58(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)；7.62(1H，s，Ar-H)；7.93(1H，s，Ar-H)；8.30(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例33N-甲基-3-[5-(2-甲基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷，二草酸鹽依實(shí)施例26和27所述，由N-芐基-3-(甲?；谆?吡咯烷和4-(2-(甲基)咪唑-1-基甲基)苯肼鹽酸化物制備。制成二草酸鹽。m.p.152-153℃；(測定值C，55.41；H，5.51；N，11.61。C18H22N4。2(C2H2O4)計(jì)算值C，55.69；H，5.52；N，11.81％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ2.22-2.46(1H，m，CH of CH2)；2.58-2.76(1H，m，CH of CH2)；2.65(3H，s，Me)；3.02和3.03(共3H，s，Me)；3.21-3.44，3.60-3.67，3.75-3.95和4.09-4.14(共5H，各為m，CH和2 of CH2)；5.42(2H，s，CH2)；7.17-7.19(1H，m，Ar-H)；7.32(2H，s，Ar-H)；7.39(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.56(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.67(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例34N-甲基-3-[5-咪唑-1-基-1H-吲哚-3-基]吡咯烷，二草酸鹽用實(shí)施例26和27所述方法，由N-芐基-3-(甲?；谆?吡咯烷和4-(咪唑基)苯肼鹽酸化物制備。制成二草酸鹽。m.p.173-175℃(MeOH/Et2O)；(測定值C，53.94；H，5.07；N，12.51。C16H18N4·2(C2H2O4)計(jì)算值C，53.81；H，4.97；N，12.55％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ2.26-2.45和2.60-2.78(各為1H，各為m，CH2)，3.02和3.30(共3H，各為S，Me)，3.23-3.45，3.61-3.66，3.78-3.95和4.11-4.16(共5H，各為m，2個(gè)CH2和CH)，7.42和7.45(共1H，每s，Ar-H)，7.49(1H，d，J＝9.2Hz，Ar-H)，7.65(1H，s，Ar-H)，7.69(1H，d，J＝9.2Hz，Ar-H)，7.86-7.89(2H，m，Ar-H)，9.09(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例35N-甲基-3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷，倍半草酸鹽，半水合物依實(shí)施例26和27所述，由N-芐基-3-(甲?；谆?吡咯烷和4-(1，2，4-三唑基甲基)苯肼二鹽酸化物制備。制得倍半草酸鹽半水合物。m.p.59-61℃(異丙醇/Et2O)；(測定值C，55.10；H，5.79；N，16.99。C16H19N5。1.3(C2H2O4)·0.4H2O計(jì)算值C，55.08；H，5.57；N，17.27％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ 2.20-2.42和2.54-2.72(每個(gè)1H，每個(gè)m，CH2)，3.00和3.02(共3H，每個(gè)s，Me)，3.16-3.42，3.56-3.62，3.72-3.76，3.82-3.94和3.98-4.10(共5H，各為m，2 of CH2和CH)，5.52(2H，s，CH2)，7.22和7.24(共1H，每個(gè)s，Ar-H)，7.34(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.52(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.66(1H，s，Ar-H)，8.06(1H，s，Ar-H)，8.58(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例36N-甲基-3-[5-咪唑-1-基甲基-1H-吲哚-3-基]吡咯烷，草酸鹽，半水合物依實(shí)施例26和27所述，由N-芐基-3-(甲?；谆?吡咯烷和4-(咪唑-1-基甲基)苯肼鹽酸化物制備。制成草酸鹽半水合物。m.p.101-104℃(異丙醇/Et2O)；(測定值C，59.51；H，6.35；N，14.54。C17H20N4·C2H2O4·0.6H2O。0.1(iPrOH)計(jì)算值C，59.86；H，6.25；N，14.47％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ2.26-2.42(1H，m，CH of CH2)，2.60-2.74(1H，m，CH2中的CH)，3.03(3H，s，Me)，3.16-4.12(5H，br m，2 of CH2和CH)，5.45(3H，s，Me)，7.27(1H，dd，J＝1.6和8.5Hz，Ar-H)，7.31(1H，s，Ar-H)，7.38-7.40(2H，m，Ar-H)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.70(1H，s，Ar-H)，8.39(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例37N，N-二甲基-2-[5-(2-氨基咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，二草酸鹽依實(shí)施例16所述，由2-氨基咪唑和4-氟硝基苯制備。為防止在重氮化條件下，氨基咪唑和亞硝酸鈉反應(yīng)，在加氫和形成肼之前，應(yīng)使用Ac2O/AcOH將氨基以乙酰氨基的形式保護(hù)起來。4-[2-(甲基羰基氨基)咪唑-1-基]苯肼和N，N-二甲基氨基丁醛的二甲基縮醛之間進(jìn)行費(fèi)歇爾反應(yīng)(Fischer)得到標(biāo)題產(chǎn)品。制成二草酸鹽。m.p.199-200℃(MeOH/Et2O)(測定值C，50.35；H，5.06；N，15.05。C15H19N5·2.1(C2H2O4)計(jì)算值C，50.31；H，5.10；N，15.28％)；1HNMR(360MHz，D2O)δ2.91(6H，s，N(Me)2)，3.27(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.50(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，6.97(2H，s，Ar-H)，7.29(1H，dd，J＝1.8和8.7Hz，Ar-H)，7.48(1H，s，Ar-H)，7.67(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.78(1H，d，J＝1.8Hz，Ar-H)。
實(shí)施例38N，N-二甲基-2-[5-(2-氨基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，倍半草酸鹽1.4-氰基苯肼，鹽酸化物往冷卻的(-15℃)攪拌著的4-氨基芐基(50g，423mmol)于濃鹽酸(550ml)中的懸浮體中滴加亞硝酸鈉(31.5g，457mmol)的水(200ml)溶液，其滴加速度應(yīng)維持溫度低于-10℃。加完后，迅速過濾反應(yīng)混合物以除去固體。將濾液分次加到冷卻的(.20℃)攪拌著的氯化錫(II)二水合物(477g，2.1mol)的濃鹽酸(370ml)溶液中，其加入速度應(yīng)維持溫度低于-10℃。于-10°-0℃再維持15分鐘后，過濾收集白色沉淀，用乙醚洗(4×250ml)，干燥后得56g(78％)標(biāo)題化合物。m.p.235-237℃(乙醇-水1∶1)；1HNMR(250MHz，DMSO-d6)δ10.50(3H，br s，-N+H3)，9.10(1H，br s，-NH)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)7.03(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)；m/z(Cl)132(M+-1)。2.2-[5-氰基-1H-吲哚-3-基]乙胺，鹽酸化物往攪拌著的4-氰基苯肼(50g)于乙醇和水(5∶1，21)的混合物中的懸本中加4-氯丁醛的二甲基縮醛(45g)，將所得混合物回流18小時(shí)。真空下除掉溶劑，殘留物與甲苯共沸，得一棕色固體，用甲醇(150ml)將該粗產(chǎn)品重結(jié)晶，得23g(35％)標(biāo)題化合物，是黃色固體。m.p.270-274℃；1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ11.60(1H，br s吲哚N-H)，8.17(1H，d，J＝1.1Hz，Ar-H)，7.97(3H，br s，-N+H3)，7.54(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.46(1H，s Ar-H)，7.44(1H，dd，J＝8.5和1.1Hz，Ar-H)，3.05(4H，br s，-CH2CH2N-)；m/z(Cl)184(M+-1)。3.N-叔丁氧羰基-2-[5-氰基-1H-吲哚-3-基]乙胺使用實(shí)施例1(步驟4)所述條件，標(biāo)題化合物由前述的色胺以58％的產(chǎn)率被制備。為白色固體。m.p.123-134℃(乙烷-乙酸乙酯)；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.42(1H，br s，吲哚N-H3)，7.93(1H，s，Ar-H)，7.41(2H，s，Ar-H)7.12(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)；4.71(1H，br s，-NH-)，3.44(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2NH-)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz，Ar-CH2-)，1.45(9H，s，t-Bu)；m/z(CI)286(M++1)。4.N-叔丁氧羰基-2-[5-氨甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺前述步驟產(chǎn)品(11.3g)于絕對(duì)乙醇(750ml)和氯仿(22ml)混合物中的溶液在50psi下用氧化鉑(IV)(1g)氫化28小時(shí)。過濾除掉催化劑，真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)閃式層析(硅膠，二氯甲烷-甲醇-氨(90∶10∶1)得9.5g(82％)標(biāo)題化合物，為白色固體。m.p.147-149℃，1H NMR(360MHz，CDCl3)δ8.04(1H，br s，吲哚N-H)，7.52(1H，s，Ar-H)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.03(1H，s，Ar-H)，4.61(1H，br s，-NHBOC)，3.96(2H，s，Ar-CH2NH2)，3.45(2H，br q，-CH2NHBOC)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz，Ar-CH2)，1.43(9H，s，t-Bu)；m/z(CI)288(M+-1)。5.N-叔丁氧羰基-2-[5-二甲基氨甲基]-1H-吲哚-3-基]乙胺使用實(shí)施例3(步驟3)所述條件，從前述步驟得到的產(chǎn)品制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率71％，無色粘稠油狀物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(1H，br s，吲哚N-H)，7.50(1H，s，Ar-H)，7.3l(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H)7.16(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H)；7.02(1H，s，Ar-H)，4.61(1H，br s，-NH-)，3.54(2H，s，Ar-CH2N-)，3.45(2H，q，J＝6.2Hz，-CH2NH-)，2.94(2H，t，J＝6.2Hz，Ar-CH2-)，2.27(6H，s，-Nme2)，1.43(9H，s，t-Bu)。6.N-叔丁氧羰基-2-[5-三甲基銨甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺，碘化物步驟5的產(chǎn)品(2.9g)于無水乙醚(170ml)和碘甲烷(36ml)的混合物中的溶液于室溫下在暗處靜置16小時(shí)。過濾收集白色固體，用乙醚洗，于50℃下在真空中用五氧化二磷干燥，得到4.2g(100％)標(biāo)題化合物。m.p.199-202℃(分解)；1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ11.09(1H，br s，吲哚N-H)，7.69(1H，s，Ar-H)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.26(1H，s，Ar-H)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz，Ar-H)，6.89(1H，br t，-NH-)，4.57(2H，s，Ar-CH2N-)，3.23(2H，q，J＝7.6Hz，-CH2NH-)，3.01(9H，s，-N+Me3)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz，Ar-CH2-)，1.37(9H，s，t-Bu)；m/z(FAB)332。(測定值C，49.30；H，6.55；N，8.79。C19H30IN3O2計(jì)算值C，49.68；H，6.58；N，9.15％)。7.N-叔丁氧羰基-2-[5-(2-硝基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺于室溫下將氫化鈉(0.6g，油中60％的分散體)加到攪拌著的2-硝基咪唑(1.61g，14.2mmol)的DMF(65ml)溶液中，0.5小時(shí)后加入前述的甲碘化物(3.26g，7.1mmol)的DMF(40ml)溶液并將混合物回流2小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。水洗后將粗產(chǎn)品進(jìn)行閃式層析，得標(biāo)題化合物(2.6g)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s，t-Bu)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz，CH2)，3.40-3.48(2H，m，CH2)5.69(2H，s，CH2)，7.01(1H，s，Ar-H)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.10(2H，s，Ar-H)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.54(1H，s，Ar-H)，8.12(1H，s，吲哚-NH)。8.2-[5-(2-硝基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺前述咪唑(2.6g，6.7mmol)在90％HCO2H(150ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?.25小時(shí)加入MeOH停止反應(yīng)，真空下降掉溶劑。粗產(chǎn)品用硅膠經(jīng)閃式層析法提純，用CH2Cl2/EtOH/NH3(30∶8∶1)洗脫，所得產(chǎn)品(0.73g)為黃色油狀物。1H NMR(360MHz，d4-MeOH)δ2.87-2.94(4H，m，2個(gè)CH2)，5.71(2H，s，CH2)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.11(1H，s，Ar-H)，7.12(1H，s，Ar-H)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.39(1H，s，Ar-H)，7.55(1H，s，Ar-H)。9.N，N-二甲基-2-[5-(2-硝基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺使用實(shí)施例3(步驟3)所述條件，從前述的色胺制備。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.33(6H，s N(Me)2)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，2.92(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，5.68(2H，s，CH2)，7.00(1H，d，J＝1.0Hz，Ar-H)，7.07(1H，dd，J＝1.0和8.2Hz，Ar-H)，7.09(1H，d，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.10(1H，d，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.53(1H，s，Ar-H)，8.19(1H，br s，吲哚-NH)。10.N，N-二甲基-2-[5-(2-氨基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，倍半草酸鹽標(biāo)題化合物采用實(shí)施例5(步驟2)所述條件從上述步驟9產(chǎn)品制備。制成倍半草酸鹽。m.p.211-212℃(MeOH/Et2O)；(測定值C，54.46；H，6.08；N，16.53。C16H21N5·1.5(C2H2O4)·0.06(MeOH)計(jì)算值C，54.46；H，5.81；N，16.66％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ2.91(6H，s，N(Me)2)，3.25(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.49(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，5.16(2H，s，CH2)，6.77(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，6.83(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.19(1H，dd，J＝1.5和8.5Hz，Ar-H)，7.39(1H，s，Ar-H)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.61(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例39N-甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽1.N-芐基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺往2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(1.5g，6.2mmol)的EtOH(30ml)溶液中加新蒸出的苯甲醛(0.66g，6.2mmol)，將該溶液室溫下攪拌21小時(shí)，10分鐘內(nèi)室溫下分次加入NaBH4(0.24g，6.3mmol)，將所得混合物攪0.5小時(shí)，然后真空除掉溶劑。將所得殘留物放入水(10ml)中，用1NHCl(15ml)酸化。再將混合物用2NNaOH堿化。用EtOAc(4×50ml)萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水(30ml)洗，干燥，濃縮。殘留物在硅膠上層析，用CH2Cl2/MeOH(85∶15)洗脫，得標(biāo)題產(chǎn)品(1.38g，67％)，1H NMR(360Mhz，CDCl3)δ2.94(4H，s，2 of CH2)，3.80(2H，s，CH2)，5.38(2H，s，CH2)，7.04(1H，d，J＝2Hz，Ar-H)，7.08(1H，dd，J＝1.5和8.4Hz，Ar-H)，7.18-7.30(5H，m，Ar-H)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.54(1H，s，Ar-H)，7.94(1H，d，J＝2Hz，Ar-H)，8.17(1H，br s，吲哚-NH)。2.N-芐基-N-甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)1H-吲哚-3-基]乙胺往攪拌著的前述胺(1.14g，3.4mmol)的無水DMF(45ml)溶液中加K2CO3(0.89g，6.4mmol)和硫酸二甲酯(0.46g，3.7mmol)。將混合物于室溫?cái)?.5小時(shí)后加水(90ml)，用EtOAc(2×100ml)萃取。用食鹽水(40ml)洗合并的有機(jī)溶液，干燥，濃縮。殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2/MeOH(90∶10)洗脫，得所需產(chǎn)品(0.69g)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s，CH3)，2.70-2.76(2H，m，CH2)，2.94-3.00(2H，m，CH2)，3.60(2H，s，CH2)，5.38(2H，s，CH2)，7.04(1H，d，J＝2Hz，Ar-H)，7.08(1H，dd，J＝2和8.4hz，Ar-H)，7.20-7.36(6H，m，Ar-H)，7.44(1H，s，Ar-H)，7.94(1H，s，Ar-H)，7.96(1H，s，Ar-H)，8.18(1H，br s，吲哚-NH)。3.N-甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽前述芐胺(0.69g，2.0mmol)于乙醇(100ml)和2NHCl(2ml)中的溶液在30psi下用10％Pd/C(0.6g)氫化4小時(shí)，用hyflo硅藻土，過濾除去催化劑，真空下除掉溶劑，殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2/EtOH/NH3(40∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題的N-甲基胺(0.34g，68％)，制成草酸鹽并用異丙醇重結(jié)晶。m.p.149-150℃；(測定值C，55.42；H，5.72；N，19.55。C14H17N5·C2H2O4。0.15(iPA)計(jì)算值C，55.72；H，5.75；N，19.76％)；1H NMR(360MHz，D2O)δ2.44(3H，s，CH3)，2.87-2.98(4H，m，2 of CH2)，5.41(2H，s，CH2)，7.05(1H，s，Ar-H)，7.09(1H，dd，J＝1.6和8.4Hz，Ar-H)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.57(1H，s，Ar-H)，7.96(1H，s，Ar-H)，7.99(1H，s，Ar-H)。
實(shí)施例40片劑的制備分別含1.0，2.0，25.0，26.0，50.0和100.0mg下述化合物的片劑制法如下N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，草酸鹽；N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，苯甲酸鹽；N，N-二甲基-2-[5-(1，2，3，4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，琥珀酸鹽；N-甲基-4-[5-咪唑-1-基-1H-吲哚-3-基]哌啶，倍半草酸鹽；N-甲基-3-[5-(1，2，3-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯烷，草酸鹽。
含1-25mg活性化合物劑量的片劑量(mg)活性化合物1.0 2.0 25.0微晶纖維素49.25 48.7537.25改性食用玉米淀粉 49.25 48.7537.25硬脂酸鎂 0.500.50 0.50含26-100mg活性化合物劑量的片劑量(mg)活性化合物26.050.0 100.0微晶纖維素52.0100.0200.0改性食用玉米淀粉 2.214.25 8.5硬脂酸鎂 0.390.75 1.5把所有活性化合物，纖維素和部分玉米淀粉混合，并制成含10％玉米淀粉漿的顆粒，將所得顆粒過篩，干燥，再和其余玉米淀粉及硬脂酸鎂摻合。將所得顆粒壓成每片含1.0mg，2.0mg，25.0mg，26.0mg，50.0mg和100mg活性化合物的片劑。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽或藥物前體的制備方法
其中虛線環(huán)表示五元環(huán)中任何位置上非相鄰的雙鍵；V、W、X、Y和Z中的四個(gè)表示氮，余下的表示碳；A1表示氫、甲基、乙基、芐基或氨基；A2表示非成鍵電子；E表示一個(gè)鍵或含1至4個(gè)碳原子的直或支鏈亞烷基鏈；F表示下式基團(tuán)；
U表示氮或C-R2；B表示氧、硫或N-R3；R1表示-CH2·CHR4·NR6R7或下式基團(tuán)
或
其中虛線表示任意的化學(xué)鍵；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基；該方法包括(E)在堿存在下，將式Re-L的化合物與式VX的四唑衍生物反應(yīng)
其中Rd和Re中的一個(gè)表示上述定義的式A1基團(tuán)和另一個(gè)是上述定義的式-E-F基團(tuán)，和L表示合適的離去基團(tuán)；或(F)式N≡C-E-F的腈化物，其中E和F如上定義，與疊氮化鈉環(huán)合加成，隨即用無機(jī)酸酸化；或(G)將式XVI化合物
其中V、W、X、Y、Z、A1、A2和E如上定義；與式VII化合物或其羰基被保護(hù)的式VII化合物反應(yīng)
其中R2如上定義且R11與上述定義的基團(tuán)R1相一致或者表示式-CH2·CHR4D1基團(tuán)，其中R4如上定義和D1表示容易被置換的基團(tuán)；如果需要，隨即用常規(guī)方法通過N-烷基化引入基團(tuán)R3；或(H)使式XXII化合物成環(huán)
其中V、W、X、Y、Z、A1、A2、E和R1如上定義，和D2表示容易被置換的基團(tuán)；如果需要，隨即用常規(guī)方法通過N-烷基化引入基團(tuán)R3；或(J)使式XXV化合物成環(huán)
其中V、W、X、Y、Z、A1、A2、E和R2如上定義，Ba表示氧或硫，和R21與上述定義的基團(tuán)R1相一致或表示前體基團(tuán)；如果需要，隨即將基團(tuán)R21轉(zhuǎn)變成所需的基團(tuán)R1；和(K)隨后，如果合適，可用常規(guī)方法將起始獲得的式I化合物轉(zhuǎn)變成另一種式I化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得的化合物是式IIA表示的化合物或其鹽或藥物前體
其中X1表示氮；n是零、1、2、或3；B1表示氧、硫或N-R13；A11和A12各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、芐基或氨基；和R12、R13、R14、R16和R17各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得的化合物是式IIB表示的化合物或其鹽或藥前體
其中Y1表示氮；n是零、1、2或3；B2表示氧、硫或N-R23；A21和A22各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基或芐基；和R22、R23、R24、R26和R27各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基；和
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得的化合物是式IIC表示的化合物或其鹽或藥物前體
其中Y2表示氮；Z1表示氮；n是零、1、2或3；B3表示氧、硫或N-R33；A31和A32各自獨(dú)立地表示氫、甲基或氨基；R31表示-CH2·CHR34NR36R37或下式基團(tuán)
或
R32、R33、R34、R35、R36和R37各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得的化合物是式IID表示的化合物和其鹽和藥物前體
其中W1表示氮；n是零、1、2或3；B4表示氧、硫或N-R43；A41和A42各自獨(dú)立地表示氫或甲基；R41表示-CH2·CHR44·NR46R47或下式基團(tuán)
或
R42、R43、R44、R45、R46和R47各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的是選自下列的化合物和其鹽和藥物前體2-[5-(2-芐基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；2-[5-(1-芐基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(1-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(2-甲基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(四唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；3-(2-氨乙基)-5-(1-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩；3-(2-氨乙基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并[b]噻吩；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(2-甲基四唑-5-基]苯并[b]噻吩；N，N-二甲基-2-[5-(2-乙基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-[5-(1-乙基四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及四唑衍生物的制備方法，該方法詳述于說明書中。該四唑衍生物是5-HT
文檔編號(hào)C07D413/06GK1157821SQ96117268
公開日1997年8月27日 申請(qǐng)日期1996年11月25日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月1日
發(fā)明者R·貝克, V·G·馬塔薩, L·J·斯特里特 申請(qǐng)人:默克·夏普-道姆公司