一種用于他汀類(lèi)藥物的手性中間體的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種用于他汀類(lèi)藥物的手性中間體的制備方法，以氯乙酸和芐醇為起始原料，經(jīng)過(guò)醚化、縮合、取代、不對(duì)稱(chēng)還原等一系列反應(yīng)得到。本發(fā)明提供的制備方法合成路線(xiàn)更加新穎，中間體化合物可以方便地通過(guò)酶還原引入二醇手性中心，不僅價(jià)格低廉，而且質(zhì)量可靠。本發(fā)明提供的合成路線(xiàn)所用原料成本低廉，工藝易于操作，終產(chǎn)物純度好且收率高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種用于他汀類(lèi)藥物的手性中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種用于他汀類(lèi)藥物的手性中間體的 制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 他汀類(lèi)藥物（Statins)是羥甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，此類(lèi)藥物 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途 徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋 白（low density lipoprotein，LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降 低。他汀類(lèi)藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100,從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合 成和分泌。此外，他汀類(lèi)藥物在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中早期應(yīng)用能夠抑制血管內(nèi)皮的 炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣斑塊，改善血管內(nèi)皮功能；延緩動(dòng)脈粥樣硬化（AS)程度、抗炎、保護(hù)神 經(jīng)和抗血栓等作用，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。
[0003] 目前已經(jīng)上市的他汀類(lèi)藥物如阿托伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等， 其合成均需要使用如結(jié)構(gòu)式A的手性二醇側(cè)鏈作為起始原料。
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種如式（I)所示的用于他汀類(lèi)藥物的手性中間體的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟： 1) 以氯乙酸（1)和芐醇（2)為起始原料，通過(guò)醚化反應(yīng)生成芐氧乙酸（3); 2) 芐氧乙酸（3)與嗎啡啉進(jìn)行縮合反應(yīng)生成2-芐氧基嗎啡啉乙酰胺（4); 3) 2-芐氧基嗎啡啉乙酰胺（4)與式（5)所示的乙酰乙酸酯進(jìn)行取代反應(yīng)生成式（6)所 示的二酮中間體； 4) 式（6)所示的二酮中間體通過(guò)不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)生成式（7)所示的手性二醇中間體； 5) 式（7)所示的手性二醇中間體與2, 2-二甲氧基丙烷反應(yīng)生成式⑶所示的 (4R-cis)-6-(芐氧基）-2,2_二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-己酸酯； 6) 式（8)所示的（4R-cis)-6-(芐氧基）-2,2_二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-己酸酯脫除 芐基得到式（9)所示的（4R-cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-己酸酯； 7) 式（9)所示的（4R-cis)-6-羥甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-己酸酯通過(guò)氧 化反應(yīng)得到式（I )所示的手性中間體； 反應(yīng)式如下： C1\A〇h + BnOH 頻1l ΒπΟ^Λ〇η 頻2). Βη°^ΑΝ^ 12 3 4 Ο Ο Ο Ο Ο 止激 h OH ΟΗ Ο ，丨 mr、 -5_. 步驟4)- βπ〇^λ^Λ0^ 步驟3) 6 7 y 乂 y 〇 〇 〇 止〇 Ο Ο IH 7fl^~7\ Ο Ο Ο Βη〇_Λ_Λ人R上?ηο認(rèn)人A〇'R Κ)?人人人^ 8. I 其中，R表示C4?CIO的烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，R表示叔丁基、叔戊基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，所述式（5)所示的乙酰乙酸酯由雙烯酮 與式（10)所示的醇通過(guò)開(kāi)環(huán)加成反應(yīng)制得； 反應(yīng)式如下： + R'OH --^義人R 10 5 〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的所述制備方法，其中，所述步驟4)中的不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)過(guò)程 如下：將式（6)所示的二酮中間體均勻分散至溶劑中，加入還原酶、甲酸或甲酸鹽、NAD+，調(diào) 節(jié)pH值為6. 2?6. 4,然后將體系升溫至27?33°C，保溫17?24h即得。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的所述制備方法，其中，所述還原酶的用量與所述式（6)所示二酮中 間體的用量質(zhì)量比為〇. 00005?0. 004:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的所述制備方法，其中，所述還原酶為含有選自如下所示的氨基酸 序列之一的雙羰基還原酶突變體： a) SEQ ID NO :1 至 SEQ ID NO :6 ; b) 與a)中所示序列具有至少70%同一性且具有改進(jìn)的雙羰基還原酶活性的序列；或 c) a)中的序列經(jīng)刪除、添加和/或替換一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基而得到且具有改進(jìn)的雙 羰基還原酶活性的序列， 其中b)中所示的序列不是SEQ ID NO :7所示的序列。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的所述制備方法，其中，所述雙羰基還原酶突變體含有如SEQ ID NO : 1、2、3、4、5或6所示的氨基酸序列。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4的所述制備方法，其中，所述溶劑選自純化水、聚乙二醇、異丙醇、乙 腈、四氫呋喃、乙醇、正庚烷、甲苯、丙酮、二甲基甲酰胺、甲醇中的一種或多種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4的所述制備方法，其中，所述甲酸鹽選自甲酸銨、甲酸鈉或甲酸鉀， 所述甲酸或甲酸鹽的用量與所述式（6)所示二酮中間體的用量摩爾比為2?10:1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4的所述制備方法，其中，所述NAD+的用量與所述式（6)所示二酮中 間體的用量質(zhì)量比為〇. 001?〇. 1:1。
【文檔編號(hào)】C12R1/01GK104059048SQ201410195360
【公開(kāi)日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2014年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月9日
【發(fā)明者】洪浩, 陳朝勇, 李九遠(yuǎn), 申理滔, 郭莉娜, 田洪迎 申請(qǐng)人:凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（天津）股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司, 凱萊英醫(yī)藥化學(xué)（阜新）技術(shù)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司