專利名稱：具有活性物質(zhì)在結(jié)腸中增強(qiáng)的釋放的包衣藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑的制作方法
具有活性物質(zhì)在結(jié)腸中增強(qiáng)的釋放的包衣藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑本發(fā)明涉及一種新型多層包衣藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑、含此種制劑的藥物形式、以及某 些包含陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的共聚物在內(nèi)控制層中的用途，所述 內(nèi)控制層包含某些含陽離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陽離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物，其包圍含藥 物或營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)的芯以增加藥物或營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)的釋放速度或使藥物能夠在結(jié)腸內(nèi)從 控釋劑型中更完全釋放。
現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)有技術(shù)中已知有許多如何控制藥物活性物質(zhì)從藥物制劑中釋放的不同的方法。 當(dāng)采用口服應(yīng)用形式時(shí)，取決于藥物活性物質(zhì)將在何處和何時(shí)在消化系統(tǒng)中釋放來提供不 同的解決方案。已知有若干現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中描述了多層包衣的藥物制劑以調(diào)節(jié)藥物活性成分的 特定釋放模式。W0 2005/046649、W0 2005/046561、W0 2006/102964 和 W02006/102965 都涉及具 有多層包衣的多顆粒藥物制劑，其中該多層包衣允許通過內(nèi)在的調(diào)制來調(diào)節(jié)膜包衣的通透 性以取得特定的釋放曲線。這通過包含芯、包圍芯的內(nèi)控制層的多顆粒藥物劑型取得，其中 芯包含具有調(diào)制效應(yīng)的物質(zhì)，尤其是有機(jī)酸的鹽，其嵌入制藥可接受的聚合物、蠟、樹脂和/ 或蛋白基質(zhì)中。該內(nèi)控制層被包含藥物活性組分的活性成分層包圍。該藥物制劑還包含外 控制層，其中該外控制層包含具有季銨基團(tuán)的丙烯酸系共聚物和最多40重量％的其它藥 物可用的聚合物。在一長(zhǎng)串列舉的用作任選組分的適宜的制藥可接受的聚合物中，公開了 由20至40重量％的甲基丙烯酸甲酯和60至80重量％的甲基丙烯酸或交聯(lián)和/或非交聯(lián) 聚丙烯酸構(gòu)成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。關(guān)于外控制層中此種酸官能的共聚物的作用或 用途沒有提供信息。此外，由于這些酸官能團(tuán)的共聚物是在一長(zhǎng)串列舉的具有完全不同的 化學(xué)或物理官能度的制藥可接受的聚合物中作為可能的備選的任選組分公開的，很顯然選 擇酸官能的共聚物對(duì)于描述于這些現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中的所希望的釋放模式的控制根本沒有 關(guān)聯(lián)。W0 2006/010394公開了一種多層形式的藥物，其包含a)含藥物試劑的芯，b)內(nèi)包 衣層，其50至95重量％由(共)聚合物構(gòu)成，其中該(共)聚合物包含95至100重量％ 的自由基聚合的含中性側(cè)基的乙烯單體和0至5重量％的含陰離子側(cè)基的單體，c)由共聚 物制成的外包衣，其中該共聚物包含75至95重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯 酸的Q-C；烷基酯類和5至25重量％在烷基殘基中含陰離子型基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯 單體。所述藥物進(jìn)一步包含5至30重量％的常規(guī)藥物助劑，尤其是潤(rùn)滑劑(emollients)。 此外，內(nèi)包衣層包含5至50重量％的非成孔劑的常規(guī)藥物助劑，同時(shí)成孔劑的量低于5重 量％。DE-A-100 13 029公開了一種尤其適于在結(jié)腸給藥的藥物制劑。該藥物制劑包 含a)包含藥物活性物質(zhì)的芯，和
b)包圍芯的內(nèi)控制層，其包含85至98重量％可自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙 烯酸的Ci-C；烷基酯的共聚物或共聚物的混合物和15至2重量％的在烷基殘基中含季銨基 團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體，和c)外控制層，其包含75至95重量％可自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的 Ci-C；烷基酯的共聚物和5至25重量％的在烷基殘基中含陰離子型基團(tuán)的(甲基)丙烯酸 酯單體。盡管從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯然得出在低pH 1. 2下藥物的遞送被延遲，直到pH升至7. 0，使 得藥物制劑適于在結(jié)腸中釋放，然而藥物在結(jié)腸中釋放不完全，即使在8小時(shí)之后也只有 30至80%的藥物釋放。考慮到這些現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)，本發(fā)明的目的是提供一種用于口服給藥的在結(jié)腸中釋 放的微粒藥物形式的藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑，其顯示出在結(jié)腸中更快且更完全的藥物釋放。發(fā)明概述本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過在藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑的內(nèi)控制層中摻入一種具有陰 離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物或者多種這類聚合物或共 聚物的混合物，其中所述藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑包含a)包含藥物活性物質(zhì)的芯；和b)包圍該芯的內(nèi)控制層，其包含一種具有陽離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陽離子型基團(tuán) 的基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物或者多種該(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物；和c)外控制層，其包含一種具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚 合物或共聚物或者多種這類聚合物或共聚物的混合物得到一種藥物制劑，其在低pH下顯示延遲釋放但在中性pH下在消化系統(tǒng)的體液 中顯示藥物或營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)的釋放速度增加，致使活性物質(zhì)在結(jié)腸中在短時(shí)間內(nèi)基本上完 全釋放。因此，所定義的目的通過一種藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，所述藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑包 含a)包含藥物或營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)的芯；和b)包圍該芯的內(nèi)控制層，其包含i) 一種具有陽離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陽離子型基團(tuán)的基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共 聚物或者多種該(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物；和ii) 一種具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物或 者多種這類聚合物或共聚物的混合物；和c)外控制層，其包含一種具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚 合物或共聚物或者多種這類聚合物或共聚物的混合物。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式芯(a)在最簡(jiǎn)單的情況下，芯可只由活性成分構(gòu)成，但典型地還包含載體，例如空白丸 芯，以及常規(guī)的藥物賦形劑，例如粘合劑，如纖維素及其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保 濕劑，崩解助劑，潤(rùn)滑劑，淀粉及其衍生物，多糖，增溶劑；或其它賦形劑。芯(a)可包含例如
-藥物或營(yíng)養(yǎng)活性組分，其量為基于芯的重量的97.5至2. 5重量％，優(yōu)選地80至
5重量％ ；-任選地藥物賦形劑，其量為基于芯重量的0至95重量％，優(yōu)選地10至50重量％；-任選地載體，其占芯重量的比例為0至95重量％，優(yōu)選地10至60重量％。芯可例如通過制粒和隨后壓制或直接壓制、擠出和隨后的圓整、濕法或干法制粒 或直接丸?；?例如在盤上)或通過在無活性成分的珠粒(空白丸芯)或含活性成分的顆 粒上粘合粉末(包粉層)來生產(chǎn)。芯可以是尺寸為100至1500 iim的丸?；蚩梢允浅叽鐬?500至5000 ii m的微片。芯可以是同質(zhì)的或具有活性成分優(yōu)選位于外層的層狀結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，芯不包含制藥可接受的聚合物、蠟、樹脂和/或蛋白 的控制層。根據(jù)該實(shí)施方式，此種控制層既不存在于活性組分層之下，也不在活性組分層之 上。但芯可任選地包含無釋放控制功能的底包衣層。此種包衣優(yōu)選地為水溶性且可以極低 的厚度例如低于15i!m或低于lOym涂覆。用于此種底包衣層的適宜材料是水溶性聚合物 如HPMC或PVP。此種底包衣層的功能是避免活性成分與控制層的不相容性。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式，無活性的載體如空白丸芯載有活性組分且任選地 載有藥物賦形劑。內(nèi)控制層(b)控制層(b)含具有陽離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陽離子型基團(tuán)的基團(tuán)的(甲基)丙烯 酸酯共聚物與具有陰離子型基團(tuán)和/或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物 以及任選地常規(guī)藥物賦形劑如增塑劑、顏料、潤(rùn)濕劑等的組合。控制層(b)優(yōu)選地直接包被 芯，在芯和該包衣層之間沒有其它層。特別是沒有其它包含制藥可接受的聚合物、蠟、樹脂 和/或蛋白的控制層位于芯(a)和控制層(b)之間。控制性包衣(b)中的聚合物為成膜的 類型且該包衣與任選存在的賦形劑一起轉(zhuǎn)化為膜以形成連續(xù)包衣或包衣膜。內(nèi)控制層(b) 與外控制層(c)結(jié)合全面控制活性組分的釋放。根據(jù)本發(fā)明控制層(b)優(yōu)選地包含以50至92%更優(yōu)選50至80重量％的量存在 的組分i)和以8至50%、更優(yōu)選20至45重量％的量存在的組分ii)，其中重量百分比基 于存在于該層之中的聚合物的總重量。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選組分i)為含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸系共聚物。 聚物根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，根據(jù)組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯酸酯共聚 物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸酯共聚物重量的80至98重量％ 的源自(甲基)丙烯酸Q-C；烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的 2至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成。 存在于根據(jù)本發(fā)明組分i)的共聚物之中的在烷基殘基中含季銨基團(tuán)的結(jié)構(gòu)單元優(yōu)選地衍 生自甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，根據(jù)組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯酸酯共聚 物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸酯共聚物重量的93至98重量％ 的源自(甲基)丙烯酸Q-C；烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的
72至7重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成 (EUTRAGIT RS 型)。用作組分i)的一種優(yōu)選的共聚物由例如50至70重量％的源自甲基丙烯酸甲酯 的結(jié)構(gòu)單元、20至40重量％的源自丙烯酸乙酯的結(jié)構(gòu)單元和7至2重量％的甲基丙烯酸乙 酯三甲基銨構(gòu)成。特別優(yōu)選的共聚物包含65重量％的源自甲基丙烯酸甲酯的結(jié)構(gòu)單元、30 重量％的丙烯酸乙酯結(jié)構(gòu)單元和5重量％的源自甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨的結(jié) 構(gòu)單元。此種共聚物為以EUDRAGIT RS商購(gòu)可得。另一種適宜的用于組分i)的(甲基)丙烯酸酯共聚物可由例如自由基聚合的單 體單元構(gòu)成，所述自由基聚合的單體單元為80至低于93重量％的丙烯酸或(甲基)丙烯 酸的(^-(；烷基酯類和超過7至20重量％的在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸 酯單體，優(yōu)選為85至低于93重量％丙烯酸或(甲基)丙烯酸的(^-(；烷基酯類和超過7至 15重量％的在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體。此種(甲基)丙烯酸酯 共聚物商購(gòu)可得且長(zhǎng)期以來用于緩釋包衣(EUDRAGIT RL型)。特別適宜的共聚物包含，例如60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙 酯和10重量％的甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨(EUDRAGIT RL)。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式，根據(jù)組分i)的共聚物包含下列組分的混合物-基于混合物總重的40至99重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙 烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98重量％的源自(甲基)丙烯 酸(^-(；烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至7重量％的源自 在烷基殘基中含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成；和-基于混合物總重的1至60重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙 烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的85至低于93重量％的源自(甲基) 丙烯酸CrQ烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的7至15重量％的 源自在烷基殘基中含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成。在混合物中如上定義的第一組分可選自EUDRAGIT RS型共聚物，包括如上定義 的優(yōu)選實(shí)施方式。EUDRAGIT RS型共聚物的比例為40-99重量％，優(yōu)選為60-95重量％， 基于根據(jù)組分i)的(甲基)丙烯酸酯共聚物混合物的總重。特別優(yōu)選70至90重量％的 范圍。用于混合物中第二組分的適宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物可選自如上所述的 EUDRAGIT RL型(甲基)丙烯酸酯共聚物。在混合物中的比例可最高60重量％，優(yōu)選5 至40重量％，更優(yōu)選10至30重量％，基于具有季銨基團(tuán)的丙烯酸系共聚物的總量?！?ii)■測(cè)艦規(guī)力議■測(cè)此外，控制層(b)包含作為組分ii)的含陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán) 的基團(tuán)的聚合物或共聚物，所述聚合物或共聚物優(yōu)選地選自羧基官能的(甲基)丙烯酸系 聚合物或共聚物和羧基官能的多糖及其至少部分中和的產(chǎn)物。適宜的羧基官能的多糖或其至少部分中和的產(chǎn)物可選自藻酸鈉、羧甲纖維素及其 鹽(CMC，Na-CMC, Blanose, Tylopur)、羧甲基乙基纖維素及其鹽、醋酸鄰苯二甲酸纖維素 (CAP)、醋酸琥珀酸纖維素(CAS)、醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯(HPMCP，HP50, HP55)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS-LF，_MF，-HF)。
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其它適宜的羧基官能的共聚物為乙烯系共聚物，其包含源自除丙烯酸或甲基丙烯 酸之外的不飽和羧酸的結(jié)構(gòu)單元，例如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯或者乙酸乙烯酯與巴豆酸 9 1的共聚物。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，組分ii)的聚合物或共聚物選自羧基官能的(甲基) 丙烯酸系聚合物或共聚物及其至少部分中和的產(chǎn)物。適宜的羧基官能的(甲基)丙烯酸系共聚物選自(甲基)丙烯酸酯共聚物，其由 5至85重量％的含羧基的結(jié)構(gòu)單元與95至15重量％的源自(甲基)丙烯酸的烷基酯類、 優(yōu)選地(甲基)丙烯酸的(^_(；烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元組成，其中百分比基于共聚物的重量。優(yōu)選地含羧基的結(jié)構(gòu)單元源自于丙烯酸或甲基丙烯酸。含可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的結(jié)構(gòu)單元可部分或完全被中和，例如通過堿或 氨離子中和。取決于酸官能的(甲基)丙烯酸系共聚物的中和程度，羧基完全或部分轉(zhuǎn)化為 陰離子型羧酸根。優(yōu)選地部分中和的程度不超過15mol-%，不超過12mol-%，不超過 lOmol-%，不超過8mol-%。最優(yōu)選源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元不被中和。丙烯酸或甲基丙烯酸的(^-(；-烷基酯類特別地為甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙 酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。所提及的比例通常合計(jì)達(dá)100重量％。然而此外在不導(dǎo)致基本性能損害或變化的 情況下存在0至10范圍內(nèi)，例如1至5重量％的少量能乙烯基共聚合的其它單體也是可 能的，所述單體如，例如，甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙二 酸，苯乙烯，乙烯基醇，醋酸乙烯酯和/或其衍生物。優(yōu)選沒有其它能乙烯基共聚合的單體 存在。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方式，控制層(b)的組分ii)由基于共聚物重量的41至60重 量％的源自甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的結(jié)構(gòu)單元和基于共聚物重量的40至59重量％ 的源自(甲基)丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元組成，其中共聚物上的羧基官能團(tuán)可完全或部分被中和。下面的(甲基)丙烯酸系共聚物的實(shí)例適宜作為控制層(b)中的組分ii)。EUDRAGIT L為50重量％的甲基丙烯酸甲酯與50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。 特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH 6. 0。EUDRAGIT L 100-55為50重量％的丙烯酸乙酯與50重量％的甲基丙烯酸的共聚 物。EUDRAGIT L 30 D-55為包含30重量％ EUDRAGIT L 100-55的分散體。特定活性成 分在腸液或模擬腸液中釋放的起始pH可指定為pH 5. 5。同樣適宜的是由20至40重量％的甲基丙烯酸與80至60重量％的甲基丙烯酸甲 酯組成的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT S型)。特定活性成分在腸液或模 擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH7. 0。適宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物為由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70 重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成的那些(EUDRAGIT FS型)。特 定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始pH可指定為pH 7. 0。EUDRAGIT FS為25重量％的丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯與10重量％的甲 基丙烯酸的共聚物。EUDRAGIT FS 30D為包含30重量％的EUDRAGIT FS的分散體。
此外適宜的是由下述組分組成的共聚物20至34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20至69重量％丙烯酸甲酯和0至40重量％丙烯酸乙酯和/或適當(dāng)時(shí)0至10重量％的能夠乙烯基共聚合的其它單體，條件是，根據(jù)ISO 11357-2，第3. 3. 3小節(jié)，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不超過60°C。 此種(甲基)丙烯酸酯共聚物因?yàn)槠淞己玫臄嗔焉扉L(zhǎng)性能特別適宜用于將丸粒壓制成片 劑。此外，適宜的是由下述組分組成的共聚物20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％丙烯酸甲酯和20至40重量％丙烯酸乙酯和超過10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和適當(dāng)時(shí)0至10重量％的能夠乙烯基共聚合的其它單體，其中單體的比例合計(jì)達(dá)100重量％，條件是根據(jù)ISO 11357-2，第3. 3. 3小節(jié)，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(中點(diǎn)溫度 Tfflg)為55至70°C。此種類型的共聚物因?yàn)槠淞己玫臋C(jī)械性能特別適宜用于將丸粒壓制成 片劑。上述共聚物特別地由下面的自由基聚合的單元構(gòu)成20至33，優(yōu)選地25至32，特別優(yōu)選地28至31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu) 選甲基丙烯酸，5至30，優(yōu)選地10至28，特別優(yōu)選地15至25重量％丙烯酸甲酯，20至40，優(yōu)選地25至35，特別優(yōu)選地18至22重量％丙烯酸乙酯，和超過10至30，優(yōu)選地15至25，特別優(yōu)選地18至22重量％甲基丙烯酸丁酯，其中對(duì)單體組合物進(jìn)行選擇使得共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70°C，優(yōu)選59 至66，特別優(yōu)選60至65°C。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在上下文中特別是指根據(jù)ISO 11357-2第3. 3. 3小節(jié)的中點(diǎn)溫度 Tmg。在不添加增塑劑、殘余單體含量(REM0)低于100ppm、10°C /分鐘的加熱速率和在氮?dú)?氛下進(jìn)行測(cè)量。該陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本身已知的方式通過單體的自由基聚合 來制備(參見，例如，EP 0 704 207 A2和EP 0 704208 A2)。根據(jù)本發(fā)明的共聚物可以本 身已知的方式優(yōu)選地在陰離子型乳化劑存在下在水相中通過自由基乳液聚合來制備，例如 通過描述于DE-C 2 135 073中的方法來制備。該共聚物可在形成自由基的引發(fā)劑和適當(dāng)時(shí)未稀釋的調(diào)節(jié)分子量的調(diào)節(jié)劑存在 下通過連續(xù)或不連續(xù)(分批法)自由基聚合的常規(guī)方法，在溶液中、通過成珠聚合法或在乳 液中來制備。平均分子量Mw(重均，例如通過測(cè)量溶液粘度進(jìn)行測(cè)定)可例如在80 000至 1 000 000(g/mol)的范圍內(nèi)。優(yōu)選在水溶性引發(fā)劑和(優(yōu)選地陰離子型)乳化劑的存在下 在水相中的乳液聚合。在整體聚合情況下，該共聚物可通過壓碎、擠壓、制?；驘崆懈钜怨腆w形式獲得。
該(甲基)丙烯酸酯共聚物通過自由基整體聚合、溶液聚合、成珠聚合或乳液聚合 以本身已知的方式而獲得。在加工之前，必須通過適宜的磨碎、干燥或噴霧法使它們?cè)诒景l(fā) 明的粒度范圍內(nèi)。這可通過將擠出和冷卻的丸粒經(jīng)簡(jiǎn)單的壓碎或熱切割進(jìn)行。使用粉劑可能是有利的，特別是對(duì)于與其它粉劑或液體的混合物。用于生產(chǎn)粉劑 的適宜裝置為技術(shù)人員所熟知，例如空氣噴射碾磨機(jī)，轉(zhuǎn)盤銷釘式碾磨機(jī)，多室磨機(jī)。適當(dāng) 時(shí)包括適當(dāng)?shù)暮Y分步驟是可能的。用于工業(yè)大批量生產(chǎn)的適宜的碾磨機(jī)例如在約6bar的 表壓下操作的對(duì)沖式噴射碾磨機(jī)(Multi No. 4200)。適于至少部分中和本發(fā)明的陰離子型(甲基)丙烯酸系共聚物的堿為在EP 0 088 951 A2或W0 2004/096185中明確提到的那些或由此可衍生的那些。以下堿是特別適宜的 氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液(K0H)，氫氧化銨或有機(jī)堿如，例如，三乙醇胺，碳酸鈉，碳酸 鉀，碳酸氫鈉，磷酸三鈉，檸檬酸三鈉或氨或者生理耐受的胺如三乙醇胺或三(羥基甲基) 氨基甲烷。其它適宜的陽離子型有機(jī)堿為堿性氨基酸組氨酸、精氨酸和/或賴氨酸。外控制層c)外控制層c)包含一種具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合 物或共聚物或者多種這類聚合物或共聚物的混合物。通常，與內(nèi)控制層b)的組分ii)相同的如上所述的具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為 陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物(包括所有具體的實(shí)施方式)同樣適于外控制層
C) o特別適于外控制層c)的是由基于共聚物重量的60至95重量％、優(yōu)選地85至 95重量％的源自甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的結(jié)構(gòu)單元和基于共聚物重量的5至40 重量％、優(yōu)選地5至15重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元組成的共聚物。所 述共聚物可至少部分被中和。特別優(yōu)選的是根據(jù)EUDRAGIT FS型的共聚物，特別是 EUDRAGIT FS0其它制藥學(xué)常規(guī)賦形劑芯和/或包衣可包含其它制藥學(xué)常規(guī)賦形劑。其它添加劑，特別是作為加工助劑， 旨在確?？煽康暮涂芍噩F(xiàn)的生產(chǎn)方法和良好的長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性。它們可以影響包衣的通 透性，所述包衣的通透性適當(dāng)時(shí)可用作額外的控制參數(shù)。如上所討論，除藥物活性組分之 外可存在于芯中的藥物賦形劑可以是例如粘合劑，如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)，明膠，(甲基)丙烯酸酯，淀粉及其衍生物，或糖類。-增塑齊U增塑劑可存在于特別是包衣中或所述包衣的(甲基)丙烯酸系共聚物中。適于作 為增塑劑的物質(zhì)通常分子量在100至20 000之間且在分子中含一個(gè)或多個(gè)親水基團(tuán)，例如 羥基、酯基或銨基基團(tuán)。它們通常是在室溫下為液體的酯類，如檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，癸 二酸酯或蓖麻油。適宜增塑劑的實(shí)例是檸檬酸烷基酯，例如檸檬酸三乙酯，甘油酯類，鄰苯 二甲酸烷基酯，癸二酸烷基酯，蔗糖酯類，脫水山梨醇酯類，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和 分子量為4，000至20，000的聚乙二醇類。優(yōu)選的增塑劑為檸檬酸三乙酯和乙酰檸檬酸三 乙酯。增塑劑可以例如基于包衣的聚合物的5至25重量％的量存在。-不粘著試劑
這些通常具有親脂性能的物質(zhì)，可加入到噴霧懸浮液中并防止在薄膜包衣過程中 芯的結(jié)塊?？梢允褂美缁?、硅土、白陶土、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣或HLB在3-8之間的 非離子型乳化劑如甘油單硬脂酸酯。常規(guī)使用量基于芯的重量在0. 5至100重量％之間。 不粘著試劑可作為備選優(yōu)選地以基于包衣中聚合物總重的0. 5至100重量％的量用于包衣 中。-其它賦形劑其它可以本身已知的方式加入的制藥學(xué)常規(guī)賦形劑為，例如制藥可接受的穩(wěn)定 劑，著色劑(colorants)，抗氧化劑，潤(rùn)濕劑，成孔劑，顏料，光澤劑等。藥物活性組分本發(fā)明的多層藥物形式原則上適用于任何藥物活性組分。所用的藥物物質(zhì)可見于 工具書如，例如，the Rote Liste或默克索引(theMerck Index)。用于本發(fā)明目的的活性組分或藥物物質(zhì)旨在用于人或動(dòng)物體以1.治愈、緩和、預(yù)防或診斷紊亂、病癥、身體損傷或病理性癥狀。2.顯示病癥、身體的狀態(tài)或者機(jī)能或精神狀態(tài)；3.代替由人或動(dòng)物體所產(chǎn)生的活性物質(zhì)或體液；4.避開、清除或病原體、寄生蟲或外源性物質(zhì)或使其無害，或5.影響病癥、身體的狀態(tài)或者機(jī)能或精神狀態(tài)。這些藥物活性物質(zhì)可以屬于一種或多種活性成分類別如ACE抑制劑、腎上腺素能 藥物、腎上腺皮質(zhì)類固醇類、痤瘡治療劑、醛糖還原酶抑制劑、醛留酮拮抗劑、a-葡糖苷酶 抑制劑、a 1拮抗劑、酒精濫用治療藥物、氨基酸類、殺變形蟲劑、同化激素類藥物、回蘇藥、 麻醉添加劑、麻醉藥(非吸入性)、麻醉藥(局部)、鎮(zhèn)痛藥、雄激素、絞痛治療劑、拮抗劑、抗 過敏藥、抗過敏藥如PDE抑制劑、用于哮喘治療的抗過敏藥、其它抗過敏藥(例如白三烯拮 抗藥、抗貧血藥、抗雄激素藥、抗焦慮藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗心律失常藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗 生素類、抗膽堿能藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗利尿藥、解毒藥、止吐藥、 抗癲癇藥、抗纖維蛋白溶解藥、抗癲癇藥、驅(qū)蠕蟲藥、抗組胺藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、抗 高血壓藥、抗低血壓藥、抗凝藥、抗真菌藥、抗雌激素藥、抗雌激素藥(非留族)、抗帕金森 藥、抗炎藥劑、抗增殖活性成分、抗原生動(dòng)物活性成分、抗風(fēng)濕藥、抗血吸蟲藥、抗痙攣藥、抗 血栓藥、止咳藥、食欲抑制劑、動(dòng)脈硬化藥物、抑菌藥、阻斷劑、受體阻斷劑、支氣管 擴(kuò)張藥、碳酸酐酶抑制劑、化療藥劑、利膽藥、膽堿能藥物、膽堿能激動(dòng)劑、膽堿酯酶抑制劑、 治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥劑、環(huán)氧化酶抑制劑利尿藥、殺外寄生蟲劑、催吐藥、酶、酶抑制劑、 酶抑制劑、對(duì)抗嘔吐的活性成分、纖溶劑、制霉劑、痛風(fēng)治療藥物、青光眼治療劑、糖皮質(zhì)激 素類、糖皮質(zhì)類固醇類、止血?jiǎng)?、?qiáng)心苷、組胺H2拮抗劑、激素類及其抑制劑、免疫治療藥、 強(qiáng)心藥、抗球蟲劑、緩瀉藥、降脂藥、胃腸道治療劑、瘧疾治療劑、偏頭痛藥物、殺微生物劑、 克羅恩病、轉(zhuǎn)移抑制劑、偏頭痛藥物、礦物質(zhì)制劑、增加運(yùn)動(dòng)性的活性成分、肌肉松弛藥、神 經(jīng)松弛藥、用于雌激素治療的活性成分、骨質(zhì)疏松癥、耳科用藥、抗帕金森藥、植物藥、質(zhì)子 泵抑制劑、前列腺素、用于治療良性前列腺增生的活性成分、用于治療瘙癢的活性成分、銀 屑病活性成分、精神活性藥物、自由基清除齊U、腎素拮抗劑、甲狀腺治療劑、用于治療皮脂溢 的活性成分、對(duì)抗暈船的活性成分、解痙藥、a-和擬交感神經(jīng)藥、血小板聚集抑制劑、 鎮(zhèn)靜劑、潰瘍治療劑、其它潰瘍治療劑、用于治療尿石病的藥劑、抑病毒藥、維生素類、細(xì)胞因子、用于與細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑聯(lián)合治療的活性成分、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。
適宜的活性組分的實(shí)例是阿卡波糖、乙酰水楊酸、阿巴卡韋、醋氯芬酸、阿柔比星、 阿昔洛韋、放線菌素、阿達(dá)木單抗、阿德福韋、阿德福韋二匹伏酯、腺苷甲硫氨酸、腎上腺素 及腎上腺素衍生物、a-半乳糖苷酶、阿加西酶、阿侖珠單抗、阿莫曲坦、alphac印t、 別嘌醇、阿莫曲坦、阿洛司瓊、前列地爾、金剛烷胺、氨溴索、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西 林、5-對(duì)氨水楊酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨普那韋、阿那白滯素、阿那曲唑、雄 激素及雄激素衍生物、阿撲嗎啡、阿立哌唑、三氧化二砷、蒿甲醚、阿替洛爾、阿托伐他汀、 阿托西班、硫唑嘌呤、壬二酸、巴比土酸衍生物、巴柳氮、巴利昔單抗、beclapermin、倍氯米 松、bemiparin、苯二氮革類、倍他司汀、貝沙羅汀(bexaroten)、苯扎貝特、比卡魯胺、比馬 前列素、波生坦、肉毒桿菌毒素(botulinus toxim)、溴莫尼定、布林唑胺、布地奈德、布地 品、丁苯羥酸、布美他尼、丁丙諾啡、安非他酮、butizine、降鈣素、鈣拮抗劑、鈣鹽、坎地沙 坦、卡培他濱、卡托普利、卡馬西平、carifenacin、卡維地洛、卡泊芬凈、頭孢克洛、頭孢羥 氨芐、頭孢氨芐cefalosporins、頭孢托侖、頭孢丙烯、塞來考昔、c印ecitabine、西立伐他 汀(cerivastatim)、西替利嗪、西曲瑞克、西妥昔單抗、鵝去氧膽酸、絨促性素、環(huán)孢素、西 多福韋、西咪替丁、環(huán)丙沙星、順鉬、克拉屈濱、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可 樂定、氯吡格雷、可待因、咖啡因、考來烯胺、色甘酸、復(fù)方新諾明、香豆素及香豆素衍生物、 達(dá)貝泊汀、半胱胺、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)克珠單抗、達(dá)福 普汀、達(dá)那肝素、達(dá)哌唑、達(dá)貝泊汀、def印ripone、地昔帕明、地西盧定、desloaratadine、 去氨加壓素、去氧孕烯、地奈德、右布洛芬、右酮洛芬、disoproxil、地西泮及地西泮衍生 物、雙胼屈嗪、地爾硫革、茶苯海明、二甲亞砜、二甲硅油(dimeticon)、特戊酰氧甲基、 dipyridarnoi、多拉司瓊、多潘立酮和多潘立酮(domperidane)衍生物、don印zil、多巴 胺、多沙唑嗪、doxorubizin、多西拉敏、雙氯芬酸、雙丙戊酸鈉(divalproex)、屈大麻酚、 屈螺酮、屈曲克凝a、度他雄胺、依巴斯汀、益康唑、依法韋侖、eletripan, emidastine, 恩曲他濱、依那普利、enc印ur、恩他卡朋、enfurvirtide、麻黃堿、腎上腺素、依普利酮、依 泊汀及依泊汀衍生物、依普洛沙坦、依替巴肽、厄他培南、艾美拉唑、雌激素及雌激素衍生 物、依那西普、乙水楊胺、ethinestradiol、依托芬那酯、依托貝特、乙羥茶堿、依托孕烯、依 托泊苷、依西美坦、exetimib、泛昔洛韋、法莫替丁、faropenan達(dá)洛酯、非洛地平、非諾貝 特、芬太尼、芬替康唑、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟 西汀、氟比洛芬、氟吡汀、氟他胺、氟伐他汀、促濾泡素、福米韋生、fondaparinux、福莫特 羅、磷霉素(fosfomicin)、夫羅曲坦、呋塞米、夫西地酸、釓貝酸鹽、加蘭他敏、戈洛帕米、更 昔洛韋、加尼瑞克、加替沙星、吉非替尼、吉非貝齊、慶大霉素、吉哌隆、孕激素及孕激素衍 生物、銀杏、格拉默、格列本脲、格列吡嗪、高血糖素、山梨糖醇及山梨糖醇衍生物、氨基葡 萄糖及氨基葡萄糖衍生物、糖苷抗生素類、谷胱甘肽、甘油及甘油衍生物、下丘腦激素類、 戈舍瑞林、格帕沙星、促旋酶抑制劑、胍乙啶、促旋酶抑制劑、氯化高鐵血紅素、商泛群、氟 哌啶醇、作為口服抗糖尿病藥的尿素衍生物、肝素及肝素衍生物、強(qiáng)心苷、透明質(zhì)酸、胼屈 嗪、氫氯噻嗪及氫氯噻嗪衍生物、hydroxyom印razole、羥嗪、ibritumomab、布洛芬、伊達(dá)比 星、ifliximab、異環(huán)磷酰胺、伊洛前列素、伊馬替尼、咪達(dá)普利、伊米苷酶、丙米嗪、咪喹莫 特、咪達(dá)普利、吲哚美辛、吲哚拉明、英利昔單抗、胰島素、甘精胰島素制劑、干擾素類、厄貝 沙坦、伊立替康、異康唑、異丙腎上腺素、伊曲康唑、伊伐布雷定、碘及碘衍生物、小連翹屬植物、鉀鹽、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、拉羅尼酶、拉坦前列素、來氟米 特、來匹盧定、樂卡地平、來普立寧、來曲唑、左醋美沙朵、左乙拉西坦、左西替利嗪、左旋多 巴、左羥丙哌嗪(levodrpropicin)、左美沙酮、利考非隆、利奈唑胺、lipinavir、硫辛酸及 硫辛酸衍生物、賴諾普利、利舒脲、洛非帕明、洛度沙胺、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛 匹那韋、氯雷他定、氯諾昔康、氯沙坦、本芴醇、促黃體素、鎂鹽、大環(huán)內(nèi)酯抗生素類、錳福地 批、馬普替林、甲苯達(dá)唑、美貝維林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、美金剛、甲吲 洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、美沙酮、甲氨喋呤、5-氨 基-4-氧代戊酸甲酯、methylnaloxone、methylnaloxone、甲基納曲酮、哌甲酯、甲潑尼龍、 美噻噸(metixen)、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、米貝拉地爾、咪康唑、米非司 酮、米格列醇、miglustad、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫達(dá)非 尼、莫昔普利、孟魯司特、莫羅凝血素(moroctocog)、嗎啡喃類、嗎啡及嗎啡衍生物、莫西沙 星、麥角生物堿類、納布啡、納洛酮、萘普生、那拉曲坦、那可丁、那他霉素、那格列奈、奈必洛 爾、奈法唑酮、奈非那韋、新斯的明、neramexan、奈韋拉平、尼麥角林、尼可剎米、硝苯地平、 尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、奈西立肽、尼索地平、諾氟沙星、novamine sulphone, 那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、oktotride、奧氮平、奧美沙坦、奧沙拉秦、奧塞米韋、奧美拉 唑、奧莫康唑、昂丹司瓊、奧利司他、奧塞米韋、奧沙西羅、苯唑西林、奧沙利鉬、奧沙普秦、 oxcarbac印in、oxicodone、奧昔康唑、羥甲唑啉、帕利珠單抗、palanosetron、泮托拉唑、 對(duì)乙酰氨基酚、帕瑞考昔、帕羅西汀、培門冬酶、聚乙二醇化干擾素、pegfilgrastrim、噴昔 洛韋、口服青霉素類、噴他佐辛、噴替茶堿、己酮可可堿、肽抗生素類、培哚普利、奮乃靜、哌 替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、苯基丁酸、苯妥英、吩噻嗪、芬賽林、保泰松、苯妥 英、吡美莫司、匹莫齊特、噴哚洛爾、吡格列酮、哌嗪、卩比拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡吲哚 (pirlindol)、吡羅昔康、普拉克索(pramipexol)、普蘭林肽、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、 丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、丙酸衍生物、異丙安替比林、前列腺素、丙硫異煙胺、丙羥茶堿、 喹硫平、喹那普利、喹普利拉、奎奴普丁(quinupristine)、雷米普利、雷尼替丁、雷貝拉唑、 雷洛昔芬(raloxifen)、雷諾嗪、拉布立酶、瑞波西汀(reboxetin)、r印aclinides、瑞普特 羅、利舍平、revofloxacin、利巴韋林、利福平、利魯唑、利美索龍、利塞膦酸鹽、利培酮、利 托那韋、利妥昔單抗、rivastimen, risatriptan、羅非考昔、羅匹尼羅(ropinirol)、羅哌卡 因、羅格列酮、羅沙替丁、羅紅霉素、螺可吉寧(ruscogenin)、羅蘇伐他汀、蘆丁及蘆丁衍生 物、沙巴草、沙丁胺醇、水楊酸類、沙美特羅、沙康唑、甲狀腺激素類、東莨菪堿、司來吉蘭、舍 他康唑、舍吲哚、舍曲林、司維拉姆、西布曲明、西地那非(sildenafil)、硅酸鹽、辛伐他汀、 西羅莫司、谷留醇、索他洛爾、司谷氨酸、司氟沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內(nèi)酯、 司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦、磺酰胺、柳氮磺胺吡啶、舒必利、舒他西林、 舒噻美(sultiam)、舒馬普坦、氯琥珀膽堿、他克林、他克莫司、他達(dá)拉非、taliolol、他沙利 定、他莫昔芬、他索納明、他扎羅汀、替加氟、替加色羅、泰利霉素、替米沙坦、替莫泊芬、替 莫唑胺、替那拉唑、替奈普酶、替尼泊苷、替諾福韋、替諾昔康、特立帕肽、特拉唑嗪、特比萘 芬、特布他林、特非那定、特立帕肽、特利加壓素、特他洛爾、睪酮及睪酮衍生物、四環(huán)素類、 四氫唑林、替唑生坦、可可堿、茶堿、茶堿衍生物、甲巰咪唑、塞替派、thr.生長(zhǎng)因子類、噻加 賓、硫必利、替勃龍、噻氯匹定、替利定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥嘌呤、tiotropium, 噻克索酮、tirazetam、替羅拉胺、替羅非班、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托
14萘酯、托哌酮、托特羅定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、曲馬朵、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán) 丙胺、曲匹地爾、曲妥珠單抗、曲伏前列素、曲唑酮、trepostinil,曲安西龍及曲安西龍衍 生物、氨苯喋啶、三氟哌多、曲氟尿苷、曲美他嗪、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、 trifosfamide,曲金剛胺、氨丁三醇、tropalpine,曲伐沙星、曲克蘆丁、妥洛特羅、胰蛋白 酶類、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、茶堿熊去氧膽酸、伐昔洛韋、伐地考昔、纈更 昔洛韋、丙戊酸、纈沙坦、萬古霉素、伐地那非、維庫(kù)氯銨、文拉法辛、維拉帕米、維替泊芬、阿 糖腺苷、氨己烯酸、維洛沙秦、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春西丁、維 喹地爾、維生素D及維生素D的衍生物、伏立康唑、華法林、尼克占替諾、希美加群、希帕胺、 扎魯司特、扎西他濱、扎來普隆、扎那米韋、齊多夫定、齊拉西酮、唑來膦酸、佐米曲、唑吡坦、 zoplicone、佐替平等。如果希望，活性組分可以其制藥可接受的鹽或衍生物的形式使用，且在手性活性 組分的情況下，使用旋光活性的異構(gòu)體和外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體混合物都是可能的。如 果希望，本發(fā)明的組合物還可包含兩種或兩種以上活性藥物成分。營(yíng)養(yǎng)制品營(yíng)養(yǎng)制品可定義為要求對(duì)人體健康有醫(yī)藥作用的食物提取物。營(yíng)養(yǎng)制品通常以 處方劑量含在醫(yī)藥形式如膠囊、片劑或粉劑。營(yíng)養(yǎng)制品的實(shí)例是作為抗氧化劑的源自葡萄 產(chǎn)品中的白藜蘆醇，可溶性食用纖維產(chǎn)品，如用于降低血膽留醇過多的歐車前種殼，作為防 癌劑的綠花椰菜(硫烷)，和改善動(dòng)脈健康的大豆或苜蓿(異類黃酮)。其它營(yíng)養(yǎng)制品實(shí) 例是類黃酮，抗氧化劑，源自亞麻種子的a-亞油酸，源自萬壽菊花瓣的胡蘿卜素或源 自漿果的花青素(antocyanins)。有時(shí)表述營(yíng)養(yǎng)制品(neutraceuticals)用作營(yíng)養(yǎng)制品 (nutraceuticals)的同吾?？刂茖觔)和c)的涂覆涂覆方法可選自有機(jī)溶液或水分散劑的噴霧涂覆，或熔融或直接的粉末涂覆。在 這種情況下生成均勻的無孔包衣對(duì)實(shí)施是必要的。盡管與有機(jī)溶液相比水分散劑的涂覆是 優(yōu)選的，特別是在必須滿足嚴(yán)格的V0C要求的國(guó)家，但通過采用有機(jī)溶液進(jìn)行包衣涂覆也 是可能的。適宜的涂覆方法可見于，例如，Bauer,K. H.，Lehmann, K.，Osterwald, H. P.. Rothgang, G. "Coated Pharmaceutical DosageForms1998, ffissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart and CRC Press LLC, Boca Raton, Florida, USA orMcGinity, J. ff. , "Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms, Second Edition, Revised andExpanded，，，1997, Marcel Dekker Inc. , New York, USA。相關(guān)的性能、所要求的測(cè)試和涂覆說明列于藥典中。細(xì)節(jié)見于常規(guī)的教科書，例如-Voigt, R. (1984)，Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie ；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle.-Sucker，H.，F(xiàn)uchs，P.，Speiser，P. :PharmazeutischeTechnologie，Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991)，特別是第 15 和 16 章，第 626-642 頁(yè)。-Gennaro， A. ， R. (Editor)， Remington’ s PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Co. , Easton Pennsylvania(1985)，第 章，第 1567—1573 頁(yè)。
-List, P. H. (1982) :Arzneiformenlehre, WissenschaftlicheVerlagsgesellscha ft mbH, Stuttgart.控制層的量和關(guān)系控制層(b)優(yōu)選地以這樣的量涂覆于芯上，其導(dǎo)致控制層(b)的總重量為基于芯 (a)總重的2. 5至100重量％，優(yōu)選地10至70重量％，特別優(yōu)選15至40重量％。外包衣(c)優(yōu)選地以這樣的量涂覆于控制層(b)上，其導(dǎo)致外層(c)的總重量為 基于芯(a)和內(nèi)包衣層(b)的總重的5至100重量％，優(yōu)選地10至80重量％，特別優(yōu)選15 至50重量％。例如內(nèi)包衣層(b)的厚度可為約10-50 iim。外包衣層(c)可具有20-100 iim 的厚度。通常外層(c)比內(nèi)包衣層(b)厚。頂層包衣本發(fā)明的藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑可任選地包含不具有任何釋放控制功能的頂層包衣。優(yōu) 選地頂層包衣為起顏料或潤(rùn)滑劑的載體作用的水溶性層。適宜的頂層包衣材料可選自多糖。給藥形式原則上根據(jù)本發(fā)明的藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑直接通過口服給藥使用是可能的。然而，優(yōu) 選地以生產(chǎn)藥物形式的已知方式緊接著進(jìn)行進(jìn)一步的處理步驟。制劑可以有顏色的形式存 在，其可借助于制藥學(xué)常規(guī)賦形劑和以本身已知的方式加工成多顆粒藥物形式，特別是加 工成含丸粒的片劑、微片、膠囊、袋劑或可重構(gòu)的粉劑。根據(jù)本發(fā)明的制劑可優(yōu)選地以丸粒的形式壓制，例如得到片劑。作為選擇該制劑 也可例如以丸粒或微片的形式加入到明膠膠囊或HPMC(甲糖)膠囊并經(jīng)此包封。
實(shí)施例共聚物以下共聚物用于實(shí)施例中。共聚物1 共聚物1由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％ 甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨組成(EUDRAGIT RS)。該共聚物以30%水分散液 (EUDRAGIT RS 30D)涂覆。共聚物2 共聚物2由60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％ 甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨組成(EUDRAGIT RL)。該共聚物以30%水分散液 (EUDRAGIT RL 30D)涂覆。共聚物3 共聚物3由50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％不經(jīng)中和使用的甲基丙烯酸 組成(EUDRAGIT L)。該共聚物以懸浮于水中的固態(tài)聚合物(EUDRAGIT L100)涂覆。共聚物4 共聚物4由25重量％甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯和10重量％不經(jīng)中 和使用的甲基丙烯酸組成(EUDRAGIT FS)。該共聚物以30%水分散液(EUDRAGIT' FS 30D)涂覆。
方法模型藥物采用美沙拉秦(Mesalamin) (5-ASA)作為模型藥物進(jìn)行研究。賦形劑所有賦形劑以藥品等級(jí)使用溶出研究包衣丸粒根據(jù)USP 28-NF23, General Chapter<711>，Dissolution 進(jìn)行測(cè)試，溶出參數(shù)儀器USP I型(籃法)RPM:100/min。溫度37.5 士 0. 5°C溶出體積900ml。取樣體積用吸管人工取樣5ml，不補(bǔ)充介質(zhì)。取樣時(shí)間間隔開始，1.0小時(shí)，2.0小時(shí)，3.0小時(shí)，4.0小時(shí)，5.0小時(shí)，6.0小時(shí)， 7. 0小時(shí)，8. 0小時(shí)，10. 0小時(shí)，11. 0小時(shí)和12. 0小時(shí)。檢測(cè)模式HPLC溶出介質(zhì)1:0. 1摩爾鹽酸(HC1)，(歐洲藥典=EP)溶出介質(zhì)2:磷酸鹽緩沖劑pH 7. 5 (歐洲藥典=EP)配制詳述采用底部噴霧法在流化床處理器中將355-500微米的芯(糖球等)加載美沙拉秦 (Mesalamine)。聚乙烯吡咯烷酮用作粘合劑。包衣懸浮液的制備EUDRAGIT 分散液在適宜的容器中溫和攪拌混合。將潤(rùn)滑劑和不同的聚合物用高 剪切力溶解或分散于水中。將潤(rùn)滑劑懸浮液傾入EUDRAGIT 分散液中，同時(shí)進(jìn)行溫和攪拌。在整個(gè)包衣過程
中連續(xù)攪拌。包衣過程將經(jīng)藥物涂層的丸粒在流化床設(shè)備中在適宜的條件下，即每kg芯大約20g/分鐘 包衣懸浮液的噴霧速度和大約25-28°C的床溫，用不同的包衣懸浮液包衣。包衣之后將丸粒 在流化床處理器中于50°C流化一小時(shí)。在表1中以基于干重的重量百分比給出了組成。表1
17 1Aerosil 200 =膠體硅，藥品等級(jí)，平均粒度，平均粒度約12nm2吐溫80 =(聚山梨醇80，藥品等級(jí))將根據(jù)實(shí)施例1-3的藥物配制劑于0. 1摩爾HCl中進(jìn)行最初2小時(shí)的藥物釋放分 析，之后在剩余時(shí)間于磷酸鹽緩沖鹽水PH 7. 5中進(jìn)行分析。結(jié)果匯總在表2中。表2 從表2可以看出實(shí)施例1-3的藥物制劑在酸性環(huán)境中在最初的2小時(shí)內(nèi)顯示出藥 物活性組分只有非常有限的釋放。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例2和3導(dǎo)致藥物活性組分的釋放在 8小時(shí)或低于8小時(shí)之內(nèi)超過90% (基本上完全)。與之相反，在對(duì)比配制劑中藥物活性組分即使在12小時(shí)之后也沒有完全釋放。
權(quán)利要求
一種藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑，包含a)包含藥物或營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)的芯；和b)包圍芯的內(nèi)控制層，包含i)一種具有陽離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陽離子型基團(tuán)的基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物或者多種該(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物；和ii)一種具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物或者多種這類聚合物或共聚物的混合物；和c)外控制層，包含一種具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物或者多種這類聚合物或共聚物的混合物。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中在內(nèi)控制層(b)中組分i)以50至92重量％的量存在，且 組分ii)以8至50重量％的量存在，其中重量百分比基于該層存在的聚合物總重量。
3.權(quán)利要求2的制劑，其中在內(nèi)控制層(b)中組分i)以55至80重量％的量存在，且 組分ii)以20至45重量％的量存在，其中重量百分比基于該層存在的聚合物總重量。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制劑，其中在內(nèi)控制層b)中組分i)包含一種(甲基)丙 烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由 基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％的源自(甲基)丙烯酸CfC4烷基酯 類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至20重量％的源自在烷基殘基中 含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中根據(jù)組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述 (甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98重量％的源自(甲 基)丙烯酸CrC4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至7重量％ 的源自在烷基殘基中含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成。
6.權(quán)利要求4的制劑，其中根據(jù)組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述 (甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的85至低于93重量％的源 自(甲基)丙烯酸CrC4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的超過 7至15重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中根據(jù)組分i)的共聚物包含下列組分的混合物-基于混合物總重的60至99重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98重量％的源自(甲基)丙烯酸 CrQ烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至7重量％的源自在 烷基殘基中含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成；和-基于混合物總重的1至40重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯酸 酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的85至低于93重量％的源自(甲基)丙烯 酸(^-(；烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的7至15重量％的源自 在烷基殘基中含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7任一項(xiàng)的制劑，其中在烷基殘基中含季銨基團(tuán)的結(jié)構(gòu)單元源自甲 基丙烯酰氧乙基三乙基氯化銨。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制劑，其中在b)層和c)層中具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化 為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物獨(dú)立地選自羧基官能的(甲基)丙烯酸系聚合物或共聚物和羧基官能的多糖及其至少部分中和的產(chǎn)物。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制劑，其中在b)層和C)層中具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化 為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物獨(dú)立地選自羧基官能的(甲基)丙烯酸系聚合物 或共聚物及其至少部分中和的產(chǎn)物。
11.權(quán)利要求10的制劑，其中羧基官能的(甲基)丙烯酸系共聚物選自(甲基)丙烯 酸酯共聚物，其由5至85重量％的含羧基的結(jié)構(gòu)單元和95至15重量％的源自(甲基)丙 烯酸的烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元組成，重量百分比基于共聚物的重量。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制劑，其中含羧基的結(jié)構(gòu)單元源自丙烯酸或甲基丙 烯酸。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制劑，其中根據(jù)內(nèi)控制層b)中組分ii)的共聚物由 基于共聚物重量的41至60重量％的源自甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的結(jié)構(gòu)單元和基于 共聚物重量的40至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元及其至少部分中和的 產(chǎn)物組成。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制劑，其中外控制層c)的共聚物由基于共聚物重量 的60至95重量％的源自甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的結(jié)構(gòu)單元和基于共聚物重量的5 至40重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元及其至少部分中和的產(chǎn)物組成。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制劑，其中外控制層c)的共聚物由基于共聚物重量 的85至95重量％的源自甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的結(jié)構(gòu)單元和基于共聚物重量的5 至15重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元及其至少部分中和的產(chǎn)物組成。
16.一種片劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑。
17.一種明膠或HPMC膠囊，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑。
18.一種具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物或者多 種這類聚合物或共聚物的混合物在制備藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑的內(nèi)控制層中以增加藥物或營(yíng)養(yǎng) 活性物質(zhì)在含水液體和生理性液體中的釋放速度的用途，其中所述藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑包含a)包含藥物或營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)的芯；和b)包圍該芯的內(nèi)控制層，其包含一種具有陽離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陽離子型基團(tuán)的基 團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物或者多種該(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物；和c)外控制層，其包含一種具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物 或共聚物或者多種這類聚合物或共聚物的混合物。
19.權(quán)利要求18的用途，其中在內(nèi)控制層(b)中具有陽離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陽離子 型基團(tuán)的基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物以50至92重量％的量存在，且具有陰離子型基 團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物以8至50重量％的量存在，其中重量 百分比基于存在于該層之中的聚合物總重量。
20.權(quán)利要求18的用途，其中在內(nèi)控制層(b)中具有陽離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陽離子 型基團(tuán)的基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物以55至80重量％的量存在，且具有陰離子型基 團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物以20至45重量％的量存在，其中重 量百分比基于存在于該層之中的聚合物總重量。
21.權(quán)利要求18-20任一項(xiàng)的用途，其中含陰離子型基團(tuán)和/或含可轉(zhuǎn)化為陰離子型基 團(tuán)的基團(tuán)的結(jié)構(gòu)單元的共聚物如權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)中定義，且具有陽離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陽離子型 基團(tuán)的基團(tuán)的共聚物如權(quán)利要求4-8任一項(xiàng)中定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑，其包含a)包含藥物或營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)的芯；和b)包圍芯的內(nèi)控制層，其包含i)一種具有陽離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陽離子型基團(tuán)的基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物或者多種該(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物；和ii)一種具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物或者多種這類聚合物或共聚物的混合物；和c)外控制層，其包含一種具有陰離子型基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為陰離子型基團(tuán)的基團(tuán)的聚合物或共聚物或者多種這類聚合物或共聚物的混合物，以及包含上述藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑的片劑或膠囊。
文檔編號(hào)A23L1/00GK101877971SQ200880118177
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2008年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月10日
發(fā)明者H·拉維尚卡爾, H-U·彼得萊特, S·鮑汀格 申請(qǐng)人:贏創(chuàng)羅姆有限公司