專利名稱：用分泌磷脂酶A₂(sPLA₂)抑制劑或sPLA₂抑制劑組合療法處理主要不良心血管事件和急性 ...的制作方法
用分泌磷脂酶A2 (SPLA2)抑制劑或SPLA2抑制劑組合療法處理主要不良心血管事件和急性冠狀動脈綜合癥的方法相關申請本申請要求申請日為2008年12月19日的美國臨時專利申請?zhí)?1/139，400，申請日為2009年4月30日的美國臨時專利申請?zhí)?1/174,423，以及申請日為2009年9月4 日的美國臨時專利申請?zhí)?1/239，967的優(yōu)先權。
背景技術：
在2004年，據(jù)估計超過七千五百萬美國人患有一種或多種形式的心血管疾病 (CVD)。冠心病(CHD)以及冠狀動脈病(CAD)是CVD最通常的類型。當向心臟供應血液的冠狀動脈由于血小板沿著血管壁積聚而硬化和變窄時(即動脈粥樣硬化)會發(fā)生CHD以及 CAD。這種方式的血管壁變窄通常與動脈粥樣硬化的穩(wěn)定的臨床表現(xiàn)有關。當動脈粥樣硬化斑塊被破壞時會發(fā)生CVD的急性表現(xiàn)，導致冠狀動脈內血栓。血栓形成引起的冠狀動脈閉塞導致急性冠狀動脈綜合癥(ACS)，一系列缺血性的狀況，包括不穩(wěn)定絞痛(UA)，非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)，和ST段抬高心肌梗塞(STEMI)。UA和 NSTEMI通常與非閉塞性或者部分閉塞性血栓形成有關，而STEMI由更穩(wěn)定的閉塞性血栓引發(fā)。UA和NSTEMI密切相關，并具有非常相似的臨床表現(xiàn)。在美國ACS事件每年侵襲約140 萬人，700, 000新事件，500, 000復發(fā)事件，以及175，000沉默事件?，F(xiàn)用的大多數(shù)用于治療CHD和CAD的治療方案通過降低膽固醇含量，特別是LDL 水平而起作用。然而，許多有CHD和CAD的對象并不表現(xiàn)出已升高的膽固醇水平。例如，只有34. 的有CHD的人有高脂血癥(Ridker2005)，所有心肌梗塞(MI)和中風中有一半發(fā)生在LDL水平低于建議的需治療閾值的男性和女性人群中(Ridker 2008)。另外，CVD已經(jīng)開始被視為不單是脂質疾病，也是復合的炎癥性狀況。炎癥幫助形成動脈粥樣硬化斑塊，并且也使該斑塊不穩(wěn)定化，并隨后形成血栓。在不穩(wěn)定對象，例如最近曾經(jīng)歷ACS事件的對象中，血栓的形成是特別的風險?，F(xiàn)有的主要通過降低膽固醇水平起作用的治療不足以在這些群體中充分地治療CHD和CAD，以及防止與ACS有關的事件。因此，本領域中需要在不穩(wěn)定群體中治療CVD和防止主要不良心血管事件(MACE)的新方法。

發(fā)明內容
概述在某些實施方式中，提供了通過給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑在有需要的對象中治療MACE的方法。一部分這些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑包括3-(2-氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基)氧基)乙酸(A-001)或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八?，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是[[3- (2-氨基-1，2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯(A-002)。在某些實施方式中，該對象先前曾經(jīng)歷過ACS事件，以及在一些這類實施方式中該ACS事件發(fā)生于，或者診斷于第一次給藥以該一種或多種SPLA2抑制劑之前24小時，24至48小時，48至96小時，96小時至1周，1至2周，2 至6周，或者6至12周內。在某些實施方式中，該MACE是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA (包括需要緊急住院治療的UA)，致命或者非致命的中風，和/或與血管的再形成有關的風險或者危險。在某些實施方式中，MACE的治療防止該MACE，減少該MACE發(fā)生的可能性，延遲該MACE的發(fā)生，和/或減少該MACE的嚴重程度。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基線炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了通過給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑以及治療有效量的一種或多種抑制素，在有需要的對象中治療MACE的方法。在一部分這些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物， 或者前藥。在某些實施方式中該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八帲?或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是A-002。在某些實施方式中，該對象先前曾經(jīng)歷ACS事件，以及在一部分這些實施方式中該ACS事件發(fā)生于，或者診斷于第一次給藥以該一種或多種SPLA2抑制劑之前M小時，M至48小時，48 至96小時，96小時至1周，1至2周，2至6周，或者6至12周內。在某些實施方式中，該一種或多種抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素組合藥物。在一部分這些實施方式中，一種或多種SPLA2抑制劑和一種或多種抑制素的聯(lián)合給藥比一種或多種抑制素單獨給藥治療 MACE更有效。在某些實施方式中，該MACE是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA(包括需要緊急住院治療的UA)，致命或者非致命的中風，和/或與血管的再形成有關的風險或者危險。在某些實施方式中，MACE的治療防止該MACE，減少該MACE發(fā)生的可能性，延遲該 MACE的發(fā)生，和/或減少該MACE的嚴重程度。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基線炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了一種或多種SPLA2抑制劑作為抑制素給藥的助劑，治療先前曾經(jīng)歷ACS事件的對象的MACE的用途。在一部分這些實施方式中，該一種或多種SPLA2 抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中該 A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，酰基氧基烷基酯前藥，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥，以及在一些這類實施方式中，該前藥是A-002。在某些實施方式中，在首次給藥一種或多種SPLA2抑制劑之前24小時，24至48小時，48至96小時，96小時至1周，1至2周，2至6 周，或者6至12周內該對象經(jīng)歷過或者被診斷為ACS事件。在某些實施方式中，該抑制素是阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素組合藥物。在某些實施方式中，MACE的治療防止該MACE，減少該MACE發(fā)生的可能性，延遲該MACE的發(fā)生，和/或減少該MACE的嚴重程度。在一部分這些實施方式中，一種或多種SPLA2抑制劑和一種或多種抑制素的聯(lián)合給藥比一種或多種抑制素單獨給藥防止MACE更有效。在某些實施方式中，該MACE是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA(包括需要緊急住院治療的UA)，致命或者非致命的中風，和/或與血管的再形成有關的風險或者危險。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基線炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了通過給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑，在有需要的對象中治療ACS的方法。在一部分這些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八帲蛘咄榛趸驶趸榛デ八?，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是A-002。在某些實施方式中，該對象先前曾經(jīng)歷ACS事件，以及在一部分這些實施方式中該ACS事件發(fā)生于，或者診斷于首次給藥以該一種或多種SPLA2抑制劑之前24小時，24至48小時，48至96小時，96小時至1周，1至2周，2至6 周，或者6至12周內。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M 周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或 2周或者更少。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基線炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了通過給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑以及治療有效量的一種或多種抑制素，在有需要的對象中治療ACS的方法。在一部分這些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八帲蛘咄榛趸驶趸榛デ八?，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是A-002。在某些實施方式中，該對象先前曾經(jīng)歷ACS事件，以及在一部分這些實施方式中該ACS事件發(fā)生于， 或者診斷于首次給藥以該一種或多種SPLA2抑制劑之前M小時，M至48小時，48至96小時，96小時至1周，1至2周，2至6周，或者6至12周內，。在某些實施方式中，該一種或多種抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素組合藥物。在一部分這些實施方式中，一種或多種SPLA2抑制劑和一種或多種抑制素的聯(lián)合給藥比一種或多種抑制素單獨給藥治療ACS更有效。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M周或者更少，20 周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。 在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基線炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了通過給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑，在先前經(jīng)歷過ACS事件的對象中抑制炎癥的方法。在一部分這些實施方式中，該一種或多種 SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八帲蛘咄榛趸驶趸榛デ八?，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是A-002。在一部分這些實施方式中，該ACS 事件發(fā)生于，或者診斷于首次給藥以該一種或多種SPLA2抑制劑之前M小時，M至48小時，48至96小時，96小時至1周，1至2周，2至6周，或者6至12周內。在某些實施方式中，一種或多種SPLA2抑制劑的給藥可降低一種或多種炎癥性標記物的水平，例如hs-CRP，SPLA2，和/或IL-6。相應地，在某些實施方式中，提供了通過給藥以一種或多種SPLA2抑制劑降低一種或多種炎癥性標記物的水平的方法。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些實施方式中，一種或多種SPLA2的給藥在首次給藥后12小時，24小時，36小時，48小時，4天，1周，2周，4周，8周，或者12周內導致炎癥或者一個或多個炎癥標記物的減少。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基線炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了通過給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑以及治療有效量的一種或多種抑制素，在先前經(jīng)歷過ACS事件的對象中抑制炎癥的方法。在一部分這些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽， 溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八帲蛘咄榛趸驶趸榛デ八?，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是 A-002。在某些實施方式中，該ACS事件發(fā)生于，或者診斷于首次給藥以該一種或多種SPLA2 抑制劑之前M小時，M至48小時，48至96小時，96小時至1周，1至2周，2至6周，或者 6至12周內。在某些實施方式中，該一種或多種抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素組合藥物。在某些實施方式中，一種或多種SPLA2抑制劑以及一種或多種抑制素的給藥可減少一種或多種炎癥標記物，例如hs-CRP，SPLA2JP /或IL-6。相應地，在某些實施方式中，提供了通過一種或多種SPLA2抑制劑和一種或多種抑制素聯(lián)合給藥降低一種或多種炎癥性標記物水平的方法。在某些實施方式中，一種或多種SPLA2抑制劑和一種或多種抑制素的聯(lián)合給藥比一種或多種抑制素單獨給藥在更大程度上減少炎癥和/或一種或多種炎癥標記物水平。 在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些實施方式中，一種或多種SPLA2抑制劑以及一種或多種抑制素的給藥在首次給藥的12小時，24小時，36小時，48小時，4天，1周，2周，4周，8周，或者12周內導致炎癥或者一種或多種炎癥標記物水平降低。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基線炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了通過給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑，在先前經(jīng)歷過ACS事件的對象中降低膽固醇水平的方法。在某些實施方式中，該一種或多種 SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八?，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是A-002。在某些實施方式中，該ACS事件發(fā)生于，或者診斷于首次給藥以該一種或多種SPLA2抑制劑之前M小時，M至48小時，48至 96小時，96小時至1周，1至2周，2至6周，或者6至12周。在某些實施方式中，膽固醇水平的減少可以包括總膽固醇，非HDL膽固醇，和/或LDL-C水平的減少。在某些實施方式中， 該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少， 12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些實施方式中，一種或多種SPLA2抑制劑的給藥在首次給藥的12小時，24小時，36小時，48小時，4天，1周，2周， 4周，8周，或者12周內導致膽固醇水平降低。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基線炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了通過給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑以及治療有效量的一種或多種抑制素，在先前經(jīng)歷過ACS事件的對象中降低膽固醇水平的方法。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽， 溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，酰基氧基烷基酯前藥，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是 A-002。在某些實施方式中，該ACS事件發(fā)生于，或者診斷于首次給藥以該一種或多種SPLA2 抑制劑之前24小時，M至48小時，48至96小時，96小時至1周，1至2周，2至6周，或者6 至12周內。在某些實施方式中，該一種或多種抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素組合藥物。在某些實施方式中，膽固醇水平的降低可以包括總膽固醇，非HDL膽固醇，和/或LDL-C 水平的降低。在某些實施方式中，一種或多種SPLA2抑制劑和一種或多種抑制素的聯(lián)合給藥后觀察到的膽固醇降低比一種或多種抑制素單獨給藥更多。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些實施方式中，一種或多種 SPLA2抑制劑以及一種或多種抑制素的給藥在首次給藥的12小時，M小時，36小時，48小時，4天，1周，2周，4周，8周，或者12周內導致膽固醇水平降低。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基準炎癥水平有關的癥狀，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了通過給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑，來增加給藥一種或多種抑制素來治療MACE或ACS的效力的方法。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中，該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，酰基氧基烷基酯前藥，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是A-002。在某些實施方式中，該被治療的MACE是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA(包括需要緊急住院治療的UA)，致命或者非致命的中風，和/或與血管的再形成有關的風險或者危險。在某些實施方式中，該一種或多種抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素組合藥物。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些實施方式中，提供了通過給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑，來增加一種或多種抑制素在先前經(jīng)歷過ACS事件的對象中降低膽固醇和/或減少炎癥的效力的方法。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中，該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，酰基氧基烷基酯前藥，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是A-002。在某些實施方式中，該一種或多種抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素組合藥物。在某些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑被定時間隔給藥M周或者更少，20 周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基線炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了用于在對象中治療MACE或ACS，降低膽固醇水平，和/ 或減少炎癥的含有一種或多種SPLA2抑制劑的組合物。在某些實施方式中，該一種或多種 SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中，該A-OO1的前藥是C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八?，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥，以及在一部分這些實施方式中，該前藥是A-002。在一部分這些實施方式中，該組合物還包含一種或多種抑制素，例如阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素組合藥物。在某些實施方式中，這些對象先前經(jīng)歷過ACS事件，并且在一部分這些實施方式中，該ACS事件發(fā)生于，或者診斷于首次給藥以該一種或多種SPLA2抑制劑之前M小時，24至48小時，48至96小時，96 小時至1周，1至2周，2至6周，或者6至12周內。在某些實施方式中，該被治療的MACE 是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA (包括需要緊急住院治療的UA)，致命或者非致命的中風，和/或與血管的再形成有關的風險或者危險。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基準炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病，新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。在某些實施方式中，提供了一種或多種SPLA2抑制劑用于生產(chǎn)在對象中治療MACE 或ACS，減少膽固醇水平，和/或減少炎癥的藥物的用途。在一部分這些實施方式中，該一種或多種SPLA2抑制劑包括A-001或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。在某些實施方式中該A-001的前藥是C1-C6烷基酯前藥，酰基氧基烷基酯前藥，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥，以及在一些這類實施方式中，該前藥是A-002。在某些實施方式中，一種或多種抑制素也被用于生產(chǎn)該藥物。在一部分這些實施方式中，該一種或多種抑制素是阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素組合藥物。在某些實施方式中，這些對象先前經(jīng)歷過ACS事件，并且在一部分這些實施方式中，該ACS事件發(fā)生于，或者診斷于首次給藥以該一種或多種SPLA2抑制劑之前24小時，M至48小時，48至96小時，96小時至1周，1至2周，2至6周，或者6 至12周內。在某些實施方式中，該MACE是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA(包括需要緊急住院治療的UA)，致命或者非致命的中風，和/或與血管的再形成有關的風險或者危險。在某些實施方式中，被治療的對象具有與高基準炎癥水平有關的狀態(tài)，例如糖尿病， 新陳代謝綜合癥，感染，或者自身免疫病。


圖1 :A-002給藥在第2，4，8，16，和M周對于ITT群體的血清LDL水平的影響。
=500mg A-002加80mg阿托伐他汀(〃 A-002" ) ； ■=僅80mg阿托伐他汀(〃安慰劑")。
圖2 :A-002給藥對于ITT群體到達目標LDL水平的影響?！癆-002 “指每日給藥以500mg A-002和80mg阿托伐他汀，“安慰劑”指每日僅給藥以80mg阿托伐他汀。A.對象達到目標LDL水平70mg/dl或更低的％。B.對象達到目標LDL水平70mg/dl或更低的％。圖3 :A-002給藥在第2，4，8，16，和M周對于ITT群體的血清hs_CRP水平的影響。
= 500mg A-002加80mg阿托伐他汀(，，A_002”) ； ■=僅80mg阿托伐他汀(”安慰劑”)。圖4 :A-002給藥在第2，4，8，16，和M周對于糖尿病亞群的血清hs_CRP水平的影響。
= 500mg A-002加80mg阿托伐他汀(”A_002”) ； ■=僅80mg阿托伐他汀(，，安慰劑”)。圖5 :A-002給藥在第2，4，8，和16周對于ITT群體的血清SPLA2水平的影響。
=500mg A-002加80mg阿托伐他汀(，，A-002，，) ； ■=僅80mg阿托伐他汀(，，安慰劑”)。圖6:A-002給藥在第2，4，和8周對于ITT群體的血清IL-6水平的影響。 = 500mg A-002加80mg阿托伐他汀(，，A-002，，) ； ■=僅80mg阿托伐他汀(，，安慰劑”)。圖7 :A-002給藥在第2，4，和8周對于糖尿病亞群的血清IL-6水平的影響。 = 500mg A-002加80mg阿托伐他汀(，，A-002，，) ； ■=僅80mg阿托伐他汀(，，安慰劑”)。圖8 :A-002給藥對于ITT群體到達目標LDL和CRP水平的影響。1_002”指每日給藥以500mg A-002和80mg阿托伐他汀，“安慰劑”指每日僅給藥以80mg阿托伐他汀。A.對象達到目標LDL水平70mg/dl或更低，以及目標hs_CRP水平3mg/L或更低的％。B.對象達到目標LDL水平70mg/dl或更低，以及目標hs_CRP水平lmg/L或更低的％。圖9 顯示首次給藥以A-002的150天內在ITT群體中經(jīng)歷MACE的對象百分比的 Kaplan-Meier曲線。“A-002”指每日給藥以500mg A-002和80mg阿托伐他汀，“安慰劑”指每日僅給藥以80mg阿托伐他汀。
具體實施例方式詳細說明以下對于本發(fā)明的描述僅僅是為了闡述本發(fā)明的幾種實施方式。因而所討論的特定改變不應被理解為對本發(fā)明范圍的限制。對本領域技術人員顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明范圍的前提下，可以進行各種等同物，變化，和改變，這些等同實施方式被理解為包括于此?？s寫ACS,急性冠狀動脈綜合癥；BMI，體重指數(shù)；CAD，冠狀動脈病；CHD，冠心?。籆K，心肌鈣蛋白；CVD，心血管疾??；ECG，心電圖；hs-CRP，高靈敏度C-反應蛋白；LDL或LDL-C， 低密度脂蛋白；MACE，主要不良心臟事件；MI，心肌梗塞；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗塞； sPLA2，分泌型磷脂酶A2 ；STEMI, ST段抬高心肌梗塞；t1/2，終末半衰期；TG，甘油三酯；UA,不穩(wěn)定心絞痛；ULN，正常值上限。此處使用的術語“對象”指任何哺乳動物，優(yōu)選人類。“有需要的對象”指目前被診斷為CVD或顯示一種或多種與CVD有關癥狀的對象， 過去曾經(jīng)被診斷為或者顯示一種或多種與CVD有關癥狀的對象，或者由于遺傳或環(huán)境因素，已經(jīng)被視為將來有發(fā)生CVD或者一種或多種與之相關癥狀的風險的對象。在某些實施方式中，有需要的對象已經(jīng)先前經(jīng)歷過ACS事件，被認為有經(jīng)歷ACS事件的風險，或者已經(jīng)展現(xiàn)一種或多種與ACS事件有關的病征。此處使用的“心血管疾病”或“CVD”包括，例如，動脈粥樣硬化，其包括冠狀動脈粥樣硬化與頸動脈粥樣硬化，CAD, CHD,與CAD及CHD有關的癥狀，腦血管疾病和與腦血管疾病有關的癥狀，外周血管疾病和與外周血管疾病有關的癥狀，動脈瘤，脈管炎，靜脈血栓，糖尿病，以及新陳代謝綜合癥。此處使用的“與CVD有關的癥狀”包括，例如，血脂異常，如高脂血癥(已提高的脂質水平)，高膽固醇血癥(已提高的膽固醇水平)，高甘油三酯血癥(已提高的TG水平)，已提高的葡萄糖水平，低HDL/LDL比率，以及高血壓。此處使用的“與CAD和CHD有關的癥狀”包括，例如，ACS。此處使用的“ACS事件”或“標志ACS事件”指UA，NSTEMI，或STEMI。此處使用的“心絞痛”通常是指由血流不足以及相應的心臟供氧降低所引起胸痛。 穩(wěn)定的或慢性的心絞痛僅發(fā)生于活動或緊張時。相反，UA可以驟然無故發(fā)作。有心絞痛的對象有更高的MI風險。此處使用的“主要不良心臟事件”或“MACE”包括心血管性死亡，致命或非致命性 MI, UA,致命或非致命的性中風，需要血管再形成手術，心力衰竭，復蘇的心跳驟停，和/或新的缺血的客觀證據(jù)，以及這些事件類型范圍中的任意及所有事件的子集(例如，STEMI和 NSTEMI，記錄在案的需要緊急住院治療的UA)。在某些實施方式中，MACE特別是指心血管性死亡，非致命性MI，需要緊急住院治療的UA，非致命性中風，和/或需要血管再形成手術。此處使用的“與腦血管疾病有關的癥狀”包括，例如，暫時性缺血性發(fā)作(TIA)和中風。此處使用的“與外周血管疾病有關的癥狀”包括，例如，跛行癥。此處使用的術語“抑制素”指任何可以抑制HMG-CoA還原酶的化合物，該酶使 HMG-CoA催化轉化為甲羥戊酸。在此應用時，關于癥狀的術語“治療(動詞)”，“治療(動名詞)”，“治療(名詞)” 主要指防止癥狀或事件，減慢癥狀的發(fā)病或發(fā)展速度，或延遲事件的發(fā)生，減少癥狀發(fā)生或經(jīng)歷事件的風險，防止或延遲與癥狀或事件有關的病征發(fā)生，減少或終止與癥狀或事件有關的病征，形成癥狀的完全的或部分的衰退，減少癥狀或事件的嚴重程度，或者其組合。特定標記物水平的“減少”或“降低”指相對基準線減少或相對安慰劑減少。例如， SPLA2抑制劑給藥可以通過降低LDL-C水平至低于預定的基準水平(例如，在SPLA2抑制劑給藥之前或在ACS事件之前)，來降低LDL-C水平。另外，SPLA2抑制劑給藥可以通過在給藥后特定時間點(例如，首次給藥后1，2，或4周)形成比安慰劑更多的下降，來降低LDL-C 水平。此處使用的“膽固醇水平降低”指總脂蛋白水平降低和/或一種或多種特定類別的脂蛋白水平降低。例如，此處使用的膽固醇水平降低可以指一種或多種總膽固醇，LDL-C， VLDL, IDL,和非HDL膽固醇降低。類似地LDL-C降低可以指總LDL-C水平降低和/或一種或多種LDL-C的亞類水平降低，如LDL-C顆粒，小LDL-C顆粒，氧化的LDL-C，和ApoB?？梢栽谌魏瓮ǔ：鞍椎纳镆后w中觀察到膽固醇水平降低，例如血清，血液，或血漿。關于MACE，術語“治療(動詞)”，“治療(動名詞)”，“治療(名詞)”指防止一種或多種MACE復發(fā)，減少一種或多種MACE復發(fā)的可能性，延遲MACE的發(fā)生，減少MACE或一種或多種與之有關的病征的嚴重程度，和/或防止，延遲或減少一種或多種和MACE相關的病征的發(fā)生。對于這些之中每一個而言，對MACE的影響可以指對MACE的一般性影響(例如，降低所有類型MACE發(fā)生的可能性)，對一種或多種特定類型MACE的影響(例如，降低死亡，非致命性MI，需要緊急住院治療的UA，非致命性中風，或需要血管的再形成手術或與之有關的風險的可能性)，或其組合。在治療是指對一種或多種特定的MACE的影響的情況，治療可以使一種或多種類型MACE的可能性或嚴重程度減少，而不展現(xiàn)對MACE的一般性影響。例如，治療可以使嚴重MACE類型(例如，心血管性死亡，致命性MI，或致命性中風)轉為較不嚴重的MACE類型(例如，非致命性MI或非致命性中風)。在這些情形下，更嚴重類型的 MACE的發(fā)生可能性可被降低，而MACE通常無減少，因為其伴隨著較不嚴重類型MACE的增加。關于ACS，術語“治療(動詞)”，“治療(動名詞)”，“治療(名詞)”指防止ACS發(fā)生，進展，或復發(fā)，減少ACS發(fā)生，進展，或復發(fā)的可能性，延遲ACS發(fā)生，進展，或復發(fā)，減少 ACS或一種或多種與之有關病征的嚴重程度，和/或防止，延遲，或減少一種或多種與ACS有關的病征。在某些實施方式中，ACS的治療使UA，NSTEMIjn /或STEMI的可能性或嚴重程度降低，和/或減少與UA，NSTEMIjn /或STEMI有關的一種或多種病征的數(shù)量或嚴重程度。此處使用的組合物的“治療有效量”是組合物在對象中產(chǎn)生期望的治療效果的量，例如治療目標癥狀。精確治療有效量是該組合物在給定對象中在治療效能方面產(chǎn)生最有效結果的量。該量根據(jù)許多因素改變，包括但不限于該治療組合物的特性(包括，例如， 活性，藥物代謝動力學，藥效學，和生物利用度)，該對象的生理條件(包括，例如，年齡，體重，性別，疾病類型和階段，病史，總體物理條件，對給定劑量的響應度，及其它現(xiàn)用藥物治療)，所述組合物的藥學上可接受的載體或載體的性質，給藥途徑。臨床和藥理學技術人員可以通過常規(guī)的試驗方法確定治療有效量，就是通過監(jiān)控對象對于組合物給藥的響應， 以及相應調節(jié)劑量。另外的指導見于，例如，Remington :The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版，Univ. of Sciences in Philadelphia(USIP), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005,以及 Goodman & Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 11 版，McGraw-Hill，New York, NY, 2006 此處使用的“藥學上可接受的載體”指藥學上可接受的材料，組合物，或媒介物，其參與將所感興趣的化合物從一組織，器官，或身體的部分攜帶或輸送至另一組織，器官，或身體的部分。這種載體可以包括，例如，液體，凝膠，固體，或半固體填充劑，溶劑，表面活性劑，稀釋劑，賦形劑，佐劑，粘合劑，緩沖液，溶解助劑，溶劑，封裝原料，螯合劑，分散劑，防腐劑，潤滑劑，崩解劑，增稠劑，乳化劑，抗微生物劑，抗氧化劑，穩(wěn)定劑，著色劑，增香劑，或其組合。該載體的各組分必須是“藥學上可接受的”，因為它必須適合該組合物的其它成分，并且必須適于接觸任何其能夠遇到的組織，器官，或身體的部分，意即其必須沒有毒性，刺激性，過敏反應，免疫原性的風險，或者任何其它過于超過其治療好處的因素?？捎糜诒景l(fā)明公開的藥物組合物的藥學上可接受載體的實例包括，但不限于，稀釋劑，如微晶纖維素或乳糖(例如，無水乳糖，直接壓片乳糖(lactose fast f Ιο))，粘合劑，如明膠，聚乙二醇，蠟，微晶纖維素，合成膠，如聚乙烯吡咯烷酮，或纖維素聚合體，如羥基丙基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC))，潤滑劑，如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，或微晶纖維素，崩解劑，如淀粉，交聯(lián)聚合物，或纖維素(例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)，填充劑，如二氧化硅，二氧化鈦，微晶纖維素，或粉末化纖維素，表面活性劑或乳化劑，如聚山梨酸酯(例如，聚山梨酸酯20，40，60，或80 ；司盤20，40，60，65，或80)，抗氧化劑，如丁基羥基苯甲醚(BHA)，丁化羥基甲苯(BHT)，沒食子酸丙酯，或抗壞血酸(游離酸或其鹽形式)，緩沖液，如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖液，螯合劑，如乙二胺四乙酸(EDTA)，乙二醇雙-(2-氨基乙基醚)四乙酸(EGTA)， 依地酸二鈉，分散劑，如羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，聚維酮，或聚乙烯吡咯烷酮， 溶解助劑，如碳酸鈣，和賦形劑，如水，鹽水，右旋糖，丙三醇，或乙醇，檸檬酸，偏亞硫酸氫鈣，乳酸，蘋果酸，琥珀酸，或酒石酸。降低膽固醇水平，特別是LDL-C水平，是目前最常見的治療CVD以及與此有關癥狀的方法。降低膽固醇水平的目的是延遲或逆轉動脈粥樣硬化的發(fā)病和發(fā)展。在穩(wěn)定的對象中，由于動脈粥樣硬化性斑塊形成的血管變窄是缺血性事件的主因，例如MI或中風。在這些穩(wěn)定的對象中降低膽固醇水平可防止更多斑塊積聚，從而降低風險，減慢CAD和CHD的發(fā)展。抑制素屬于最為人熟知以及常用的降低膽固醇水平的化合物。抑制素可阻止 HMG-CoA還原酶將HMG-CoA催化轉化為甲羥戊酸，其為膽固醇生物合成途徑的限速步驟。 因而抑制素可抑制膽固醇生物合成并防止動脈斑塊的積聚。已有顯示抑制素給藥可降低 LDL-C和TG水平，并且也有顯示抑制素可減少炎癥，以及減少炎癥性標記物hs-CRP的血液水平。抑制素通常被給藥至患有慢性高脂血癥或已有CVD的穩(wěn)定對象，并且已有顯示其可在具有已提高的膽固醇水平的穩(wěn)定種群中某種程度上減少心血管性事件。另外，最近的研究表明，向展現(xiàn)出已提高的hs-CRP水平而不具有高脂血癥的健康對象給藥可以降低LDL-C 和hs-CRP水平，減少MACE風險(Ridker 2008)。然而，抑制素在防止心血管性事件中并不總是有效。例如，盡管有抑制素治療，60-70%的心血管性事件還是繼續(xù)發(fā)生(Ridker 2005)。CHD和CAD不再簡單地被視為脂質疾病，還被視為復合的炎癥性癥狀。炎癥不僅有助于動脈粥樣硬化斑塊的積聚，還在動脈粥樣硬化血小板上的纖維性覆蓋物中的膠原流失中充當重要角色。這種流失降低斑塊的穩(wěn)定性，繼而增加冠狀動脈血栓癥的可能性，這是許多MACE的主要近因。由于降低膽固醇水平不足以防止斑塊的不穩(wěn)定性，標準的膽固醇降低治療當然不足以治療CHD或CAD。與斑塊不穩(wěn)定性有關的危險在不穩(wěn)定對象中特別高，例如最近經(jīng)歷過ACS事件的對象(例如，過去的96小時內曾經(jīng)歷過一種或多種ACS事件或曾被診斷為一種或多種ACS 事件)。ACS事件之后是急性炎癥性反應，其反映為短期的炎癥性標記物的水平尖峰，例如 hs-CRP, SPLA2，和IL-6，而且以及斑塊穩(wěn)定性明顯下降。通常在ACS事件的M小時內可觀察到SPLA2活性有大幅的提升，這種升高的活性可在事后延續(xù)多達12周。炎癥性的標記物的水平最終退回至ACS事件之前的基準水平，但在該事件后的數(shù)月期間，對象處于非常高的MACE風險中。LDL水平通常在事件之后立即輕微地減少，但在隨后數(shù)周中會逐漸回到事件前的水平或超過該水平。在此期間，理想的治療方法是迅速降低膽固醇水平，防止或減慢隨后的膽固醇水平增加，防止斑塊積聚，和恢復穩(wěn)定性。抑制素通常被給藥至不穩(wěn)定的ACS 事件后群體，但單獨用抑制素治療不足以在群體中維持降低的LDL-C水平和防止MACE。在患者穩(wěn)定的同時，抑制素不足以完全防止隨后的LDL-C增加。最近曾經(jīng)歷ACS事件并用抑制素治療的對象有15%在初始事件后的四個月內死亡或經(jīng)歷了 MI，中風，或UA，而22%在兩年內經(jīng)歷了這些MACE或需要經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI) (Schwartz 2005)。來自PROVE-IT TIMI-22研究的相似的治療數(shù)據(jù)證明在2. 5年有25%的事件復發(fā)率(Cannon 2004 ；Ridker 2005)。因此，需要有新的治療方法在不穩(wěn)定對象中治療MACE和ACS。磷脂酶A2是通過水解甘油磷脂的sn-2脂肪?；溡援a(chǎn)生溶血磷脂，在炎癥中起作用的一類酶，其導致花生四烯酸，前列腺素，和白三烯的后段生成。人體內的磷脂酶A2種類包括IB，IIA, IIC, IID, HE, IIF, III，V，X，和XII型分泌型磷脂酶A2 (SPLA2)，脂蛋白相關磷脂酶A2 (Lp-PLA2,又名VII型PLA2)，胞漿磷脂酶(CPLA2)，和鈣不相干磷脂酶A2 (iPLA2)。在動脈粥樣硬化發(fā)生的所有階段中都已觀察到已提高水平的IIA，IID, HE, IIF, III，V，和 X型sPLA2，并且基于他們降解磷脂的能力，和動脈粥樣化形成有關系(Kimura-Matsumoto 2007)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IIA型SPLA2表達于人類動脈硬化斑痕中的血管平滑肌細胞和泡沫細胞， 且這種表達與動脈硬化的發(fā)展相關聯(lián)(Menschikowski 1995 ；Elinder 1997 ； Hurt-Came jo 1997)。表達高水平人類IIA型SPLA2的轉基因小鼠具有升高的LDL-C水平，降低的HDL水平，減小的LDL-C和HDL顆粒尺寸，并展現(xiàn)動脈硬化斑痕(Ivandic 1999 ；Tietge2000)，以及和正常老鼠相比，在給予高脂肪飲食時發(fā)生動脈硬化比率更高(Ivandic 1999)。采用 SPLA2的治療改變LDL-C脂蛋白，使其具有更高的對于細胞外基質蛋白的親合力(Camejo 1998 ；Sartipy 1999 ；Hakala 2001)，這導致LDL-C顆粒在動脈壁的滯留增加。SPLA2治療還減少近50%的正常LDL-C的磷脂部分，這導致更小和更密的顆粒，其更容易和蛋白聚糖和氨基多糖形成非可溶性復合物(Sartipy 1999)。另外，有一些證據(jù)是SPLA2可重新塑造HDL,導致HDL分解代謝(Pruzanski 1998)。在老鼠和人類中，V型SPLA2存在于和平滑肌細胞有關的動脈粥樣硬化的斑痕中，以及該斑塊的脂質核心區(qū)域的圍繞泡沫細胞中 (Rosengren 2006)。已有顯示V型SPLA2可增加老鼠體內的動脈硬化，而缺乏V型SPLA2可減少動脈硬化(Rosengren 2006 ；Bostrom 2007)。Lp_PLA2高度表達于冠狀動脈斑痕的壞死核心中 Gerruys2008)。SPLA2表達還與CAD發(fā)生的風險升高有關。已經(jīng)觀察到在有記錄的CAD住院病人中，SPLA2，特別是IIA型SPLA2的循環(huán)水平比對照患者更高(Kugiyama 1999 ；Liu 2003 ； Boekholdt 2005 ；Hartford 2006)。另外，還發(fā)現(xiàn)較高循環(huán)水平的SPLA2可在健康的個體中為CAD的發(fā)生提供準確的預兆指標(Mallat 2007)。SPLA2活性測量已經(jīng)表明其在有ACS的對象中是死亡以及新的或復發(fā)性MI的獨立預報器，并提供比只測量IIA型濃度更大的預報準確性(Mallat 2005)。還有推測為SPLA2可能在缺血性事件的環(huán)境中有不利影響。主要是由于在梗塞的人類心肌層的壞死中心發(fā)現(xiàn)了 SPLA2沉積(Nijmeijer 2002)。早先的研究已經(jīng)證實每天一次或兩次給藥以SPLA2抑制劑氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯(A-002)可在穩(wěn)定的CVD 群體，以及在糖尿病和高基準LDL-C亞群中減少總膽固醇，LDL-C，總LDL-顆粒，和小LDL-C 顆粒水平(W0 2008/13780；3)。另外，這些早先的研究證實，A-002和一種或多種抑制素聯(lián)合給藥可在穩(wěn)定的CVD群體(包括高基準LDL水平亞群)中導致LDL-C和小LDL-C顆粒水平的協(xié)同增效式減少。此種影響不局限于特定的抑制素，而是在全范圍的抑制素中均可以被觀察到。早先的研究也已經(jīng)證實，A-002給藥可以在穩(wěn)定群體中減少各種炎癥性標記物的水平，例如hs-CRP和SPLA2。這些早先的發(fā)現(xiàn)支持SPLA2抑制劑單獨或和其它心血管藥物聯(lián)合使用，可以在穩(wěn)定群體(包括膽固醇水平長期性已提高的對象)中改變膽固醇水平和治療CVD。然而，能夠在穩(wěn)定群體中降低膽固醇水平和治療CVD未必就能夠在不穩(wěn)定群體中迅速降低膽固醇水平和減少MACE，比如最近遭受ACS事件的群體。如上所述，ACS事件之后的急性炎癥性反應使這些不穩(wěn)定對象處于極高的MACE風險中。由于這個原因，在穩(wěn)定群體中可成功降低膽固醇水平和減少MACE的治療劑已經(jīng)證明對不穩(wěn)定ACS群體不那么成功。例如，向最近經(jīng)歷過ACS事件的對象給藥以80mg阿托伐他汀的一個效果驗證研究表明，對于死亡，非致命性MI，有復蘇的心跳驟停，或心肌缺血癥狀惡化，只有2. 6%的絕對降低和16%的相對降低(Schwartz 2001)。因此，需要有新的治療劑在急性ACS后群體中防止MACE發(fā)生和降低膽固醇水平。如此處所公開，將A-002給藥至最近經(jīng)歷過ACS事件的群體可明顯減少炎癥(以炎癥性標記物hs-CRP，SPLA2，和IL-6的平均和中值水平減少為依據(jù))。重要的是，此種炎癥性標記物水平的改善早在第2周，第一個測量時間點即被觀察到。全部試驗對象同時還接受抑制素，抑制素是用于ACS后對象的標準治療劑。因此，此處公開的結果證實，SPLA2抑制劑和抑制素聯(lián)合給藥可明顯縮短ACS事件之后的急性炎癥時期。如上所述，hs-CRP，SPLA2，和IL_6水平在ACS事件后即刻上升，然后緩慢回到事件前基準。由于這種初始上升與MACE風險的大幅度升高有關，能夠在ACS事件之后盡快地減少炎癥成為減少MACE的關鍵。在A-002/抑制素和抑制素亞群之間的炎癥性標記物水平差異在后面的時間點變得不顯著，但接受A-002/抑制素組合的對象繼續(xù)比僅接受抑制素的對象展現(xiàn)更大幅度的炎癥性標記物水平的減少。因此，SPLA2抑制劑和抑制素的組合在ACS 事件的后面數(shù)周繼續(xù)降低炎癥。A-002給藥還可在最近曾經(jīng)歷ACS事件的糖尿病亞群中明顯降低炎癥性標記物的水平。這很重要，因為其表明和抑制素聯(lián)合的A-002能夠在由于高基準炎癥水平對于心血管疾病特別脆弱的群體中降低炎癥。這些結果提示A-002加抑制素可在其它具有顯著炎癥基準水平的ACS后群體中降低炎癥，例如有新陳代謝綜合癥的對象。此處公開的結果進一步表明，向最近經(jīng)歷過ACS事件的不穩(wěn)定群體給藥以A-002 可明顯降低LDL-C水平。和炎癥性標記物一樣，LDL-C的減少早在第2周，第一個測量時間點即被觀察到。在A-002/抑制素和抑制素亞群之間的膽固醇水平差異在后面的時間點變得較不顯著，但接受A-002/抑制素組合的對象繼續(xù)比僅接受抑制素的對象展現(xiàn)更大幅度的膽固醇水平的減少。如上所述，LDL水平在ACS事件后即刻趨于輕微減少，隨后數(shù)周逐漸增至事件前水平。此處公開的結果證實SPLA2抑制劑和抑制素聯(lián)合給藥不僅使LDL水平在 ACS事件后比正常情況更迅速地下降，而且在之后數(shù)周和數(shù)月保持低LDL水平。如此處所公開，A-002和抑制素給藥比單用抑制素在16周的時期內在更大程度上減少MACE。按照對ACS事件后群體的預期，大多數(shù)MACE發(fā)生在標志ACS事件后的首個90 天期間，最多發(fā)生在首個30天期間。在此關鍵的時期期間，A-002明顯降低MACE數(shù)量。在大范圍的MACE類型中均觀察到A-002給藥后MACE減少，包括需要緊急住院治療的UA，MI， 和死亡。除了在ACS事件后降低MACE數(shù)量之外，A-002給藥也可以減少MACE的嚴重程度?；诖颂幑_的結果，提供了通過單獨給藥治療有效量的一種或多種PLA2抑制劑或將其與一種或多種用于治療MACE或ACS的治療劑聯(lián)合給藥，在先前經(jīng)歷過ACS事件或已經(jīng)被認為處于遭受ACS事件的風險中的對象中治療MACE，包括降低MACE可能性，治療 ACS,降低炎癥，降低一種或多種炎癥性標記物的血液水平，如hs-CRP，SPLA2,或IL-6，以及治療血脂異常(包括降低非HDL膽固醇，LDL-C，和/或總膽固醇水平)的方法。在某些實施方式中，該一種或多種PLA2抑制劑選自sPLA2，Lp-PLA2，和cPLA2抑制劑，以及在一部分這些實施方式中，一種或多種PLA2抑制劑是SPLA2抑制劑。在某些實施方式中，該一種或多種用于治療MACE或ACS的治療劑包括一種或多種抑制素。此處進一步提供的是組合物，產(chǎn)品，和藥物制劑，其包括一種或多種單獨的或與一種或多種用于治療MACE或ACS的治療劑聯(lián)合的PLA2抑制劑，以及單獨使用一種或多種PLA2抑制劑或將其與一種或多種用于治療MACE或ACS的治療劑聯(lián)合使用來制備此處公開的方法中使用的藥物的用途。在某些實施方式中，此處公開的用于這些方法和組合物的SPLA2抑制劑可以是基于吲哚的SPLA2抑制劑，意即該化合物包含吲哚核心，其結構為
權利要求
1.在先前經(jīng)歷過急性冠狀動脈綜合癥(ACQ事件的對象中降低主要不良心臟事件 (MACE)可能性的方法，包括向所述對象給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑和治療有效量的一種或多種抑制素。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑的首次給藥發(fā)生在所述ACS事件發(fā)生或診斷的96小時內。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑給藥每天一次或多次長達16周。
5.如權利要求2所述的方法，其中所述前藥選自，C1-C6烷基酯前藥，酰基氧基烷基酯前藥，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述(^-(6烷基酯為[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述一種或多種抑制素選自阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，和匹伐他汀，以及抑制素組合藥物。
8.如權利要求1所述的方法，其中所述MACE選自心血管性死亡，非致命性心肌梗塞，非致命性中風，或需要緊急住院治療的不穩(wěn)定心絞痛中的一種或多種。
9.在先前經(jīng)歷過急性冠狀動脈綜合癥(ACQ事件的對象中抑制炎癥的方法，包括向所述對象給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑和治療有效量的一種或多種抑制素。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥。
11.如權利要求9所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑的首次給藥發(fā)生在所述ACS事件發(fā)生或診斷的96小時內。
12.如權利要求9所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑給藥每天一次或多次長達16周。
13.如權利要求10所述的方法，其中所述前藥選自，C1-C6烷基酯前藥，酰基氧基烷基酯前藥，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯為[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
15.如權利要求9所述的方法，其中所述一種或多種抑制素選自阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，和匹伐他汀，以及抑制素組合藥物。
16.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑和一種或多種抑制素的給藥導致一種或多種炎癥性標記物減少，所述炎癥性標記物選自sPLA2，hs-CRP,和 IL-6。
17.在先前經(jīng)歷過急性冠狀動脈綜合癥(ACQ事件的對象中降低非HDL膽固醇水平的方法，包括向所述對象給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑和治療有效量的一種或多種抑制素。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥。
19.如權利要求17所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑的首次給藥發(fā)生在所述ACS事件發(fā)生或診斷的96小時內。
20.如權利要求17所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑給藥每天一次或多次長達16周。
21.如權利要求18所述的方法，其中所述前藥選自，C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八?，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯為[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
23.如權利要求17所述的方法，其中所述一種或多種抑制素選自阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，和匹伐他汀，以及抑制素組合藥物。
24.如權利要求17所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑和一種或多種抑制素的給藥導致LDL水平降低。
25.如權利要求M所述的方法，其中LDL水平被降低至目標水平，其選自100mg/dl或更低，70mg/dl或更低，和50mg/dl或更低。
26.在先前經(jīng)歷過急性冠狀動脈綜合癥(ACQ事件的對象中治療主要不良心臟事件 (MACE)的方法，包括向所述對象給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑和治療有效量的一種或多種抑制素。
27.如權利要求沈所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或者前藥。
28.如權利要求27所述的方法，其中所述前藥選自，C1-C6烷基酯前藥，酰基氧基烷基酯前藥，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥。
29.如權利要求觀所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯為[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
30.在有需要的對象中治療急性冠狀動脈綜合癥(ACS)的方法，包括給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑。
31.如權利要求30所述的方法，其中所述對象先前經(jīng)歷過ACS事件。
32.如權利要求30所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥。
33.如權利要求32所述的方法，其中所述前藥選自，C1-C6烷基酯前藥，酰基氧基烷基酯前藥，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯為[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
35.在先前經(jīng)歷過急性冠狀動脈綜合癥(ACQ事件的對象中治療主要不良心臟事件 (MACE)的方法，包括向所述對象給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑和治療有效量的一種或多種抑制素。
36.如權利要求35所述的方法，其中MACE的治療導致MACE發(fā)生的可能性降低。
37.如權利要求35所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥。
38.如權利要求37所述的方法，其中所述前藥選自，C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八帲屯榛趸驶趸榛デ八?。
39.如權利要求38所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯為[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
40.在有需要的對象中治療急性冠狀動脈綜合癥(ACS)的方法，包括給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑和治療有效量的一種或多種抑制素。
41.如權利要求40所述的方法，其中所述對象先前經(jīng)歷過ACS事件。
42.如權利要求40所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥。
43.如權利要求42所述的方法，其中所述前藥選自，C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八帲屯榛趸驶趸榛デ八?。
44.如權利要求43所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯為[[3-(2-氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
45.在先前經(jīng)歷過急性冠狀動脈綜合癥(ACQ事件的對象中抑制炎癥的方法，包括向所述對象給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑。
46.如權利要求45所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥。
47.如權利要求46所述的方法，其中所述前藥選自，C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八?，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前藥。
48.如權利要求47所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯為[[3-(2-氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
49.在先前經(jīng)歷過急性冠狀動脈綜合癥(ACQ事件的對象中降低非HDL膽固醇水平的方法，包括向所述對象給藥以治療有效量的一種或多種SPLA2抑制劑。
50.如權利要求49所述的方法，其中所述一種或多種SPLA2抑制劑包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥。
51.如權利要求50所述的方法，其中所述前藥選自，C1-C6烷基酯前藥，?；趸榛デ八帲屯榛趸驶趸榛デ八?。
52.如權利要求51所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯為[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
53.在過去的96小時中曾經(jīng)歷過或被診斷為急性冠狀動脈綜合癥(ACS)事件的對象中降低主要不良心臟事件(MACE)的方法，所述主要不良心臟事件選自死亡，心肌梗塞，中風，和需要緊急住院治療的不穩(wěn)定心絞痛，該方法包括給藥以治療有效量的3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥，以及治療有效量的一種或多種抑制素，其中3- (2-氨基-1，2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥每天給藥一次或兩次，長達16周。
全文摘要
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)sPLA2抑制劑和抑制素聯(lián)合給藥相比單用抑制素可更大程度地減少最近經(jīng)歷過標志ACS事件的對象的主要不良心血管事件(MACE)，炎癥性生物標記物的水平，以及LDL-C水平。這些結果出人意料，因為已知早先結果顯示單用抑制素不足以令人滿意地在高危群體中減少MACE和炎癥。因此，此處提供的是通過一種或多種sPLA2抑制劑單獨給藥或者和一種或多種抑制素聯(lián)合給藥，在曾經(jīng)經(jīng)歷ACS事件的對象中治療MACE，治療ACS，抑制炎癥，以及降低膽固醇水平的方法。
文檔編號A01N43/38GK102325449SQ200980157131
公開日2012年1月18日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權日2008年12月19日
發(fā)明者保羅·特魯科斯, 德布拉·奧丁克, 科林·希斯洛普, 若阿金·特里亞斯 申請人:安塞拉制藥有限公司