專(zhuān)利名稱(chēng)：作為γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑的新的取代的吲唑和氮雜-吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作Y分泌酶調(diào)節(jié)劑的新的取代的吲唑和氮雜-吲唑衍生物。本發(fā)明還涉及制備此類(lèi)新的化合物的方法，包含所述化合物作為活性成分的藥用組合物以及所述化合物作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病(AD)是一種特征是喪失記憶，識(shí)別及行為穩(wěn)定性的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。AD折磨6-10%超過(guò)65歲的人群且超過(guò)85歲的人群高達(dá)50%。這是癡呆癥的主要原因和僅次于心血管疾病及癌癥之后的第三大死亡原因。目前對(duì)于AD無(wú)有效的治療。在美國(guó)涉及AD的總凈成本每年超過(guò)一千億美元。AD沒(méi)有一個(gè)簡(jiǎn)單的病因，但是，其與某些風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)，所述風(fēng)險(xiǎn)因素包括(1)年齡，(2)家族史和( 頭部創(chuàng)傷；其它因素包括環(huán)境毒素及低教育程度。在邊緣和大腦皮質(zhì)的特定神經(jīng)病理學(xué)病變包括由磷酸化τ蛋白組成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)及淀粉樣β肽纖維聚集的細(xì)胞外沉積(淀粉樣蛋白斑)。淀粉樣蛋白斑的主要成分是不同長(zhǎng)度的淀粉樣 β (Α-β，Abeta或Αβ)肽。其一種為Aβ 1-42-肽(Abeta-42)的變體，據(jù)認(rèn)為是淀粉樣蛋白形成的主要致病因子。另一種變體是Αβ 1-40-肽(Abeta-40)。淀粉樣β蛋白是前體蛋白的蛋白分解產(chǎn)物，β淀粉樣前體蛋白(β-APP或APP)。AD的家族，早發(fā)性常染色體顯性遺傳形式在淀粉樣前體蛋白(β-APP或APP) 及在早老蛋白(presenilin proteins) 1和2中與錯(cuò)義突變相關(guān)。在部分患者中，遲發(fā)性形式的AD與載脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因相關(guān)，以及與最近在α 2_巨球蛋白中突變的發(fā)現(xiàn)相關(guān)，這種突變可能與至少30%的AD人口相關(guān)。盡管此異質(zhì)性，全部形式的 AD顯示出類(lèi)似的病理結(jié)果。遺傳分析提供邏輯性治療AD方法的最佳線索。迄今發(fā)現(xiàn)的全部突變，影響生產(chǎn)稱(chēng)為Abeta-肽(Αβ)特別是α β 42的淀粉樣蛋白肽(amyloidogenic peptides)的數(shù)量或質(zhì)量，并提供AD的“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假設(shè)”的強(qiáng)烈支持(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120，545)。A β肽產(chǎn)生及AD病理之間的可能關(guān)連，強(qiáng)調(diào)需要更加了解 Aβ生產(chǎn)的機(jī)制并強(qiáng)力保證在調(diào)節(jié)Aβ水平的醫(yī)療方法。Αβ肽的釋放通過(guò)至少兩種蛋白水解活性調(diào)節(jié)，分別稱(chēng)為在Αβ肽的N-端 (Met-Asp鍵)及C-端(殘基37-4 的β-和Y -分泌酶裂解。在分泌途徑中，有證據(jù)證明β-分泌酶先裂解，導(dǎo)致s-APP β (s β)的分泌及IlkDa膜結(jié)合的羧基端片段(CFT)的保留。認(rèn)為后者在Y-分泌酶裂解后會(huì)產(chǎn)生A β肽。較長(zhǎng)的同工型A β 42的量，在特定蛋白 (早老蛋白)中帶有某些突變的患者中選擇性地增加，而且這些突變是與早發(fā)性家族阿爾茨海默氏病相關(guān)。因此，許多研究者都相信Αβ 42是阿爾茨海默氏病的發(fā)病機(jī)制的主要原因?，F(xiàn)在已經(jīng)清楚，Y-分泌酶活性不能歸因于單一蛋白質(zhì)，事實(shí)上是與不同的蛋白質(zhì)的組裝相關(guān)。Y (Y)-分泌酶活性位于含有至少四種成分的多重蛋白質(zhì)復(fù)合物中早老蛋白(PS)雜二聚體，呆蛋白，aph-1和pen-2。PS雜二聚體由前體蛋白質(zhì)經(jīng)由內(nèi)切蛋白水解產(chǎn)生的氨基-及羧基端PS片段。催化劑位點(diǎn)的兩個(gè)天冬氨酸是位于此雜二聚體的界面。呆蛋白最近被提議作為Y-分泌酶-基質(zhì)受體起作用。Y-分泌酶的其它成員的功能尚不知道， 但是其全都是活性是所需的(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1(3) :175-181)。據(jù)此，雖然第二個(gè)裂解步驟的分子機(jī)制迄今仍是難以捉摸，在尋找用于治療阿爾茨海默氏病的化合物中，Y -分泌酶-復(fù)合物變成首要目的之一。針對(duì)阿爾茨海默氏病的Y-分泌酶，已經(jīng)提出多種策略，包括直接針對(duì)催化位點(diǎn)， 研發(fā)底物專(zhuān)一性的抑制劑及Y-分泌酶活性的調(diào)節(jié)劑(Marjaux et al. ,2004.當(dāng)今藥物開(kāi)發(fā)治療策略(Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies)，第 1 卷，1-6)。因此，描述了多種以分泌酶作為標(biāo)靶的化合物(Larner，2004.阿爾茨海默氏病患者中作為治療革巴標(biāo)的分泌BS (Secretases as therapeutics targets in Alzheimer' s disease patents)2000-2004. Expert Opin.Ther. Patents 14,1403-1420)。事實(shí)上，此發(fā)現(xiàn)經(jīng)由生化研究證實(shí)，其中某些非類(lèi)固醇抗炎藥物(NSAIDs)對(duì) Y-分泌酶的效應(yīng)得到證明(US 2002/0128319 ；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。 使用NSAIDs預(yù)防或治療AD的潛在限制是其環(huán)氧合酶(COX)的抑制活性，其可導(dǎo)致不要的副作用，及其低 CNS 滲透(Peretto et al.，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen)，一種缺乏Cox-抑制活性及相關(guān)胃毒性的對(duì)映體，在大的第三期試驗(yàn)中失敗，因?yàn)榕c接受安慰劑的患者比較，該藥物未明顯改善患者的思考能力及進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力。W0-2009/032277涉及用作γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的雜環(huán)化合物。US 2008/0280948 Al涉及為淀粉樣蛋白β調(diào)節(jié)劑的氨基苯基衍生物。W0_2009/0057^是涉及雜環(huán)化合物及其作為γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的用途。對(duì)于可調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性，因而開(kāi)啟新的途徑用于治療阿爾茨海默氏病的新化合物有強(qiáng)烈的需求。本發(fā)明的目的是克服或改善至少一個(gè)現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，或提供有用的替代。因此本發(fā)明的目的是提供這樣的新的化合物。發(fā)明簡(jiǎn)述已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可用作Y分泌酶調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物，可以用于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。本發(fā)明涉及式(I)的新的化合物
權(quán)利要求
1. 一種式⑴化合物，
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)形式，其中R1是任選地被一或多個(gè)各獨(dú)立地選自鹵代基，CV4烷氧基，C3_7環(huán)烷基和苯基的取代基取代的Cp6烷基；C3_7環(huán)烷基，四氫吡喃基，1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或苯基；其中各苯基獨(dú)立地被一或多個(gè)各獨(dú)立地選自鹵代基，C"烷基和C"烷氧基的取代基取代；R2是氫，氰基，或任選地被一或多個(gè)NH2取代基取代的CV4烷基； X2是CR5或N ；特別X2是CR5 ；R5是氫，商代基，氰基，或任選地被一或多個(gè)NH2取代基取代的CV4烷基； X3是CH或N ；A2是CH或N且A3和A4是CH ；Het1是具有式(a-Ι)，(a-2)，(a_3)或(a_4)的5_員芳族雜環(huán)；Rltl是Ch烷基；R11是氫；R8是氫；R12是Ch烷基；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物。
3.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)形式，其中R1是被一個(gè)Cy烷氧基取代基取代的苯基；或R1是被一或多個(gè)鹵代取代基取代的CV6 燒基；R2是氫;X1，X2 禾口 X3 是 CH ；A1是CR7 ；其中R7是Ch烷氧基；A2, A3和A4是CH ；Het1 具有式(a-Ι)或(a-2)；G1 是 0 ； G2 是 CH ；R8是Ch烷基；Rltl是Ch烷基；R9是氫；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物。
4.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)形式，其中R1是被一或多個(gè)各獨(dú)立地選自CV4烷基和CV4烷氧基的取代基取代的苯基； 或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物。
5.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)形式，其中 R1是任選被一或多個(gè)鹵代取代基取代的Cp6烷基；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物。
6.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噁唑基)苯基]-2- ，2，2_三氟乙基)-2H-吲唑-7-胺，及N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式，及其藥學(xué)上可接受的加成鹽與溶劑化物。
7.一種藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體及作為活性成分的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)定義的化合物。
8.依據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)定義的化合物，其用作藥物。
9.依據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)定義的化合物，其用于治療或預(yù)防選自阿爾茨海默氏病，創(chuàng)傷性腦損傷，輕度認(rèn)知損傷，衰老，癡呆，與路易體有關(guān)的癡呆，淀粉樣蛋白腦血管病， 多梗塞性癡呆，唐氏綜合征，與帕金森氏病相關(guān)的癡呆及與淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆的疾病或病癥。
10.依據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的取代的吲唑和氮雜-吲唑衍生物，其中R1，R2，R3，R4，Y，A1，A2，A3，A4，X1，X2，X3和Het1具有在權(quán)利要求書(shū)中定義的意義。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用作γ分泌酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及制備此類(lèi)新的化合物的方法，包含所述化合物作為活性成分的藥用組合物以及所述化合物作為藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D403/14GK102439005SQ201080020131
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月7日
發(fā)明者F·P·比肖夫, G·B·米尼, H·J·M·吉森, S·M·A·皮特斯 申請(qǐng)人:楊森制藥公司