專利名稱：表現(xiàn)出抗癌活性和抗增殖活性的環(huán)丙烷酰胺及其類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療多種疾病的新型激酶抑制劑和調(diào)控劑化合物。更具體而言， 本發(fā)明涉及所述的化合物、治療疾病的方法以及合成所述化合物的方法。優(yōu)選的是，所述的化合物可以用于調(diào)控 VEGFR-2 (KDR)，c-MET，F(xiàn)LT_3c_KIT，PDGFR α，PDGFR β，c_FMS 激酶的激酶活性、以及導(dǎo)致多形性及其融合蛋白質(zhì)的疾病。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)激酶家族的多個成員明確地涉及多種增殖及骨髓增殖疾病的發(fā)病機理，并由此代表了用于治療這些疾病的重要的靶物。與本發(fā)明有關(guān)的一些增殖疾病包括癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化和視網(wǎng)膜病。已經(jīng)顯示會導(dǎo)致或有助于所述疾病的發(fā)病機理的激酶的重要實例包括c-ABL激酶和致癌性融合蛋白質(zhì)BCR-ABL激酶，c-KIT激酶，c-MET, FGFR激酶家族，PDGF受體激酶，VEGF受體激酶，F(xiàn)LT激酶家族，HER家族以及cFMS激酶家族。當(dāng)此類激酶與人類疾病有關(guān)時，激酶可以以擴增激酶(即，HERl或HER2的過表達(dá))、突變激酶(即，c-KIT D816V)或異常融合蛋白質(zhì)(即，BCR-ABL)的形式存在。c-KIT (KIT,⑶117，干細(xì)胞因子受體)為作為III型受體的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白質(zhì)(Pereira et al. J Carcin. (2005)，4 :19)。c-KIT光致癌基因位于染色體 4qll-21 上，編碼 c-KIT 受體，其配基為干細(xì)胞因子(SCF, steel factor, kit ligand，mast cell growth factor,Morstyn G,et al. Oncology(1994)51(2) :205 ;Yarden Y,et al. Embo J(1987)6(ll) :3341)。所述的受體具有酪氨酸蛋白質(zhì)激酶活性，并且與所述配基的結(jié)合會導(dǎo)致KIT的自磷酸化及其與底物(例如磷脂酰肌醇3激酶(PI3K))的結(jié)合。通過蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化在細(xì)胞的信號傳遞中是特別重要的，并且可以調(diào)控主要細(xì)胞過程 (例如增殖、存活、分化、凋亡、附著、侵入和遷移)的信號。KIT缺陷為斑駁病的起因，所述的斑駁病為一種色素沉著的常染色體顯性遺傳發(fā)生異常，其表征為缺少黑素細(xì)胞的白色皮膚和頭發(fā)的先天性斑塊。在大多數(shù)的胃腸基質(zhì)腫瘤和肥大細(xì)胞增多癥中發(fā)現(xiàn)了 c-KIT基因的功能獲得性突變以及磷酸化KIT的表達(dá)。此外，幾乎所有的性腺精原細(xì)胞瘤/無性細(xì)胞瘤表現(xiàn)為KIT膜顯色，并且多個報告已經(jīng)闡明一些細(xì)胞瘤(10-25%)具有c-KIT基因突變 (Sakuma, Y. et al. Cancer Sci (2004) 95 (9) :716)。此外，KIT 缺陷與睪丸腫瘤(包括干細(xì)胞腫瘤(GCT)和睪丸干細(xì)胞腫瘤(TGCT))有關(guān)。在血液學(xué)和實體腫瘤(例如急性白血病(Cortes J. et al. Cancer (2003) 97 (11) 2760)和胃腸基質(zhì)腫瘤(GIST, Fletcher J. et al. Hum Pathol (2002) 33 (5) 459))中已經(jīng)研究了 c-KIT表達(dá)的作用。c-KIT表達(dá)在惡性腫瘤中的臨床重要性依賴于對Gleevec (甲磺酸伊馬替尼，STI571，Novartis Pharma AG Basel, Switzerland)的研究，其中 Gleevec 特異性地抑制酪氨酸激酶受體(Lefevre G. et al. J Biol Chem (2004) 279 (30) :31769)。 此外，臨床相關(guān)的突破性進展已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述化合物在GIST (作為通常會抵抗常規(guī)化療的一類腫瘤)中的抗腫瘤作用(de Silva CM, Reid R Pathol Oncol Res (2003) 9 (1) 13-19)。 GIST通常是Gleeve抗性的，并且靶向c-KIT第二突變的分子靶向小型治療仍保持隱蔽性。

c-MET為定位于染色體7p上的獨特的受體酪氨酸激酶(RTK)，并通過其天然配基干細(xì)胞生長因子而活化。發(fā)現(xiàn)，在多種實體腫瘤中c-MET發(fā)生了突變(Ma P. C. et al. Cancer Metastasis (2003) 22 :309)。酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的突變與遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌有關(guān)(Schmidt L et al. Nat. Genet. (1997) 16 68 ；Schmidt L, et al. Oncogene (1999) 18 2343)，而sema和近膜結(jié)構(gòu)域中的突變通常在小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)(Ma P. C. et al. Cancer Res (2003) 63 6272)。此外，許多活化突變還在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)(Nakopoulou et al. Histopath (2000) 36 (4) :313)。c-MET介導(dǎo)的生長涉及于其中的全套腫瘤類型表明， c-MET為理想地適用于通過特異性c-MET小細(xì)胞抑制劑調(diào)控的靶物。TPR-MET致癌基因為c_MET PTK的轉(zhuǎn)化變體，并且最初是在治療人類成骨肉瘤細(xì)胞系(通過化學(xué)致癌物N-甲基-N'-硝基-N-亞硝基胍(nitrosoguanidine)轉(zhuǎn)化)之后鑒定的(Park Μ. et al. Cell (1986) 45 :895)。TPR-MET融合致癌蛋白質(zhì)為染色體易位的原因，即，將染色體1 c-MET基因部分上游的TPR3基因座放置在僅編碼細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的染色體7 上。多個研究表明，在試驗性癌癥中可以發(fā)現(xiàn)TPR-MET (例如Yu J. et al. Cancer (2000) 88 1801)。Mr 65, 000 TPR-MET致癌蛋白質(zhì)通過由IPR編碼的亮氨酸拉鏈基元的二聚化導(dǎo)致 c-MET 激酶的構(gòu)造性活化(Zhen Z. et al. Oncogene (1994) 9 1691)。TPR-MET 活化了野生型c-MET RTK，并且可以活化重要的細(xì)胞生長途徑，包括Ras途徑(Aklilu F. et al. Am J Physiol (1996) 271 :E277)和磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)/AKT 途徑(Ponzetto C. et al. Mol Cell Biol (1993) 13 :4600)。相反，與c_MET RTK相比，TPR-MET為非配基依賴性的，其缺少 c-MET中近膜區(qū)域中的CBL-樣SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點，并且主要為細(xì)胞質(zhì)的。c-MET的免疫組織化學(xué)表達(dá)似乎與連環(huán)蛋白的異常表達(dá)(上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的標(biāo)志性特征)有關(guān)， 并為乳腺癌患者提供了良好的預(yù)后和預(yù)測因子。已經(jīng)報告的大部分小分子激酶抑制劑顯示出以三種方式中的一種方式結(jié)合。所報告的大部分抑制劑與活化位點的ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用，并通過與ATP競爭占位而發(fā)揮其作用。已經(jīng)顯示其他抑制劑與蛋白質(zhì)(稱為“DTO中構(gòu)型”口袋)的分離的疏水性區(qū)域結(jié)合，其中與抑制劑的這種結(jié)合模式使得激酶采取“Dre外”構(gòu)型，并且還有其他的抑制劑顯示與ATP結(jié)構(gòu)域和“Dre中構(gòu)型”口袋結(jié)合，從而再次使得激酶采取“DGF外”構(gòu)型。誘導(dǎo)激酶采取“DGF外，，構(gòu)型的實例可以在Lowinger et al,Current Pharmaceutical Design(2002)8 2269 ；Dumas, J. et al. , Current Opinion in Drug Discovery & Development(2004) 7 : 600 ；Dumas, J. et al, WO 2003068223A1 (2003) ；Dumas, J.，et al, WO 9932455A1 (1999)和 Wan, P. Τ. C. , et al, Cell (2004) 116 855 中找到。生理學(xué)上，激酶通過通用的活化/失活機制調(diào)節(jié)，其中激酶蛋白質(zhì)的特定的活化環(huán)序列與同一蛋白質(zhì)上特定口袋結(jié)合(其被稱為開關(guān)控制口袋)。當(dāng)活化環(huán)的特定的氨基酸殘基通過例如磷酸化、氧化或硝基化方式修飾時，發(fā)生所述的這種結(jié)合?；罨h(huán)與開關(guān)口袋的結(jié)合導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生構(gòu)型變化而形成去活性形式(Huse，Μ.和Kuriyan， J. Cell(2002) 109 :275)。
發(fā)明概述本發(fā)明的化合物在治療哺乳動物癌癥、特別是人類癌癥中提供了通途，其中所述的人類癌癥包括但不限于實體腫瘤，黑素瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，腎癌，宮頸癌，原發(fā)性腫瘤位點的轉(zhuǎn)移，骨髓增殖疾病，白血病，甲狀腺乳頭狀癌，非小細(xì)胞肺癌，間皮瘤，高嗜酸性粒細(xì)胞綜合癥，胃腸基質(zhì)腫瘤，結(jié)腸癌，表征為高度增殖從而導(dǎo)致失明的眼病(包括多種視網(wǎng)膜病)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肥大細(xì)胞增多癥，肥大細(xì)胞白血病，以及由PDGFR-α激酶，PDGFR-β激酶、c_KIT激酶、cFMS激酶、c-MET激酶、以及之前所述的任意一種激酶的致癌性形式、異常融合蛋白質(zhì)和多形形式所導(dǎo)致的疾病。在第一個方面中，式Ia所示的化合物如本文所述
權(quán)利要求
1.式Ia所示的化合物及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物、前藥和互變異構(gòu)體；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式Ib的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有式Ic的化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有式Id的化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有式Ie的化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式If的化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的具有式Ig的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的具有式Ih的化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的具有式Ii的化合物
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式Ij的化合物
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的具有式Ik的化合物
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的具有式Il的化合物
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的具有式Im的化合物
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式In的化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的具有式Io的化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的具有式Ip的化合物
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的具有式Iq的化合物
19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式Ir的化合物
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的具有式Is的化合物
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的具有式It的化合物
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的具有式Iu的化合物
23.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式Iv的化合物
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的具有式Iw的化合物
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的具有式Ix的化合物
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的具有式Iy的化合物
27.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式Iz的化合物
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的具有式Iaa的化合物
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的具有式Ibb的化合物
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的具有式Icc的化合物
31.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式Idd的化合物
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的具有式Iee的化合物
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的具有式Iff的化合物
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的具有式Igg的化合物
35.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式Ihh的化合物
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的具有式Iii的化合物
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的具有式Ijj的化合物
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的具有式Ikk的化合物
39.一種化合物，其選自選自N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)苯基)-N' -(4-氟代苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N' -(4-氟代苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺，1-(3_氟代-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)_3_ (2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲，N-(2，5- 二氟代-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基) 苯基)-N' -(4-氟代苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氟代苯基)-N' -(5-(2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2，5-二氟代-4-(2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酰)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺，2-(4-氟代苯基)-N-(5-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_4_基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰)乙酰胺，N- (2，5- 二氟代-4- (2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N-苯基環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酰)-2-(4_氟代苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟代苯基)環(huán)丙烷_1， 1- 二甲酰胺，N- (4-氟代苯基)-N- (4- (2- (4-(三氟代甲基)-IH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺、及其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物和互變異構(gòu)體。
40.一種治療哺乳動物疾病的方法，其中所述的疾病的病原學(xué)或進程至少部分地受到 PDGFR- α激酶，PDGFR-β激酶，c_KIT激酶，cFMS激酶，c_MET激酶，以及它們的致癌性形式、異常融合蛋白質(zhì)及其多形形式的激酶活性的調(diào)控，該方法包括向哺乳動物給藥權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的激酶為c-MET蛋白質(zhì)激酶及其任何的融合蛋白質(zhì)、突變體和多形形式。
42.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物以及可藥用的載體的藥物組合物，該組合物可任選地包含選自助劑、賦形劑、稀釋劑和穩(wěn)定劑的添加劑。
43.一種治療患有病癥的個體的方法，該方法包括向所述的個體給藥權(quán)利要求1所述的化合物的步驟，其中所述的病癥選自癌癥，高度增殖疾病，新陳代謝疾病，神經(jīng)組織退行性疾病或可表征為血管再生術(shù)的疾病，其中所述的血管再生術(shù)例如為實體腫瘤，黑素瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，宮頸癌，原發(fā)性腫瘤位點的轉(zhuǎn)移，骨髓增殖疾病，慢性粒細(xì)胞白血病，白血病，甲狀腺乳頭狀癌，非小細(xì)胞肺癌，間皮瘤，高嗜酸性粒細(xì)胞綜合癥，胃腸基質(zhì)腫瘤，結(jié)腸癌，表征為高度增殖從而導(dǎo)致失明的眼病包括視網(wǎng)膜病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，增齡性黃斑變性和高嗜酸性粒細(xì)胞綜合癥，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肥大細(xì)胞增多癥，肥大細(xì)胞白血病，或由PDGFR-α激酶、 PDGFR-β激酶、c-KIT激酶、cFMS激酶、c_MET激酶、以及之前所述的任一種激酶的致癌性形式、異常融合蛋白質(zhì)和多形形式所導(dǎo)致的疾病。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，所述的化合物通過選自口服、腸胃外、吸入和皮下的方式給藥。
全文摘要
本發(fā)明的化合物發(fā)現(xiàn)在治療哺乳動物癌癥、特別是人類癌癥中的應(yīng)用，其中所述的癌癥包括但不限于惡性黑素瘤，實體腫瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，宮頸癌，原發(fā)性腫瘤位點的轉(zhuǎn)移，骨髓增殖疾病，慢性粒細(xì)胞白血病，白血病，甲狀腺乳頭狀癌，非小細(xì)胞肺癌，間皮瘤，高嗜酸性粒細(xì)胞綜合癥，胃腸基質(zhì)腫瘤，結(jié)腸癌，表征為高度增殖從而導(dǎo)致失明的眼病(包括多種視網(wǎng)膜病，糖尿病性視網(wǎng)膜病)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肥大細(xì)胞增多癥，肥大細(xì)胞白血病，以及由PDGFR-α激酶，PDGFR-β激酶、c-KIT激酶、cFMS激酶、c-MET激酶、以及之前所述的任意一種激酶的致癌性形式、異常融合蛋白質(zhì)和多形形式所導(dǎo)致的疾病。
文檔編號A01N43/90GK102256493SQ200980151565
公開日2011年11月23日 申請日期2009年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月29日
發(fā)明者丹尼爾·L·弗林, 彼得·A·佩蒂洛, 邁克爾·D·考夫曼 申請人:迪賽孚爾制藥有限公司