專利名稱：環(huán)丙烷衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作農(nóng)產(chǎn)品加工的化學(xué)中間體的某些環(huán)丙烷衍生物的制備方法。更具體地說，是涉及α-芳基-α-環(huán)丙基烷基-1H-吡咯基乙醇，包括咪唑基乙醇和-1，2，4-三唑基乙醇以及它們的制法，它們都是已知的有效殺真菌劑，本發(fā)明還涉及某些新的環(huán)丙烷前體。
在GB-A-2136423中揭示了殺菌的α-芳基-α-環(huán)丙基烷基-1H-吡咯基乙醇，其中描述一種由芳基，環(huán)丙基烷基甲醇起始進行制備的方法，但遺憾的是，這類化合物很難用常規(guī)方法制備。
一種制備仲醇和叔醇的普通方法是用醛或酮處理格利雅試劑。但是該方法用于由環(huán)丙基烷基格利雅試劑制化合物時就會產(chǎn)生嚴重困難。例如，由于1-環(huán)丙基乙基溴重排為高烯丙溴，使得制備環(huán)丙基乙基化合物的格利雅試劑很困難。此外，業(yè)已發(fā)現(xiàn)在環(huán)丙基乙基格利雅試劑與α-芳基-1H-1，2，4-三唑基乙醇反應(yīng)時，會形成不飽和醇混合在所需產(chǎn)物中。本發(fā)明提供了一種制備下列通式(Ⅰ)化合物的方法
其中X是氫、鹵、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、任意取代的芳烷基、烷氧基或任意取代的芳氧基，Y是鹵、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基，烷氧基或任意取代的芳氧基，和R1至R7各自是氫或C1-6烷基，本方法包括用通式(Ⅲ)化合物處理通式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物為
式中X，Y和R1至R7定義如前，式(Ⅲ)化合物為CR6R7Z1Z2(Ⅲ)，式中R6和R7定義如前，Z1和Z2可相同或不同，為有金屬鋅的醚溶劑存在下的鹵。
烷基和烷氧基以及芳烷基的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，并且較好含1至6個碳原子，最好含1至4個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、正和叔丁基。鹵代烷基的例子有三氯甲基和三氟甲基。
環(huán)烷基包括C3-6環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基包括C3-6環(huán)烷基(C1-4)烷基。例子有環(huán)丙基、環(huán)己基和1-環(huán)丙基乙基。
鏈烯基和炔基較好為含2至6個碳原子，最好為含2至4個碳原子的直鏈或支鏈，例如乙烯基，丙烯基和炔丙基。
芳基和芳烷基和芳氧基中的芳基較好為苯基，苯基可以由下列一個或幾個基團所取代鹵，C1-4烷基(尤其是甲基和乙基)，C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)，鹵代烷基(尤其是三氟甲基)和鹵代烷氧基(尤其是三氟甲氧基)。
在X和Y以及任何其它取代基X中的鹵較好是氯或氟。Z1和Z2中的鹵優(yōu)選為溴和碘，通常Z1和Z2同時為溴或同時為碘。
本發(fā)明的方法一般是在無水條件下，和在有金屬鋅催化劑的醚溶劑存在下進行。具體條件主要取決于具體采用的反應(yīng)劑，但一般來說，包括現(xiàn)有文獻Simmons-Smith反應(yīng)中的那些條件[有機反應(yīng)(Org.React.).(NY)，1973，20，1和有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1985，50，4640]。
本方法一般在有鋅-銅偶存在下進行(J.Chem.Soc.，1978，1025頁)?？梢杂娩\-銀，鋅-鉑和鋅-鈀偶來替代或同鋅-銅偶一起使用(J.Org.Chem.，1964，29，2049)。
可以用于本發(fā)明方法的其它催化劑包括人工識別鎳和鈷配合物。如果將路易斯酸和堿性鹵化物與這些催化劑聯(lián)用，能增加收率(ChemirtryLetters，1979，PP.761-762，ChemistryLettrs，1981，PP.395-396，Bull.Chem.Soc.Jpn，1983，56，1025-1029和1592-1597)。
用于本發(fā)明方法的催化劑體系還可以進一步包括有金屬氫化物還原劑存在下的鋅基質(zhì)偶(Zinc-basedcouple)。美國專利號4，472，313中揭示了合適的金屬氧化物還原劑。
雖然可以使用眾多屬金屬氧化物類還原劑諸如氫化鋁鋰或硼氫化堿金屬類，但優(yōu)選的金屬氫化物還原劑(Ⅷ)要能溶于醚介質(zhì)，而最佳為有機金屬氫化物，這類包括下列通式(Ⅷa)化合物或通式(Ⅷb)化合物式(Ⅷa)為
其中A表示堿或堿土金屬，例如鈉或鋰;
W1，W2和W3各自分別為氫原子，或1至6個碳原子的烷基或烷氧基;或2至6個碳原子的烷氧基烷氧基或鏈烯氧基烷基;但要求W1，W2和W3中至少一個不為氫原子;
式(Ⅷb)為
其中W4和W5可相同或不同，各自代表氫原子或1至6個碳原子的烷基;
但需W4和W5中至少一個為烷基。
上面提到關(guān)于式(Ⅷa)和(Ⅷb)化合物中的烷基和烷氧基的烷基部分應(yīng)理解為包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基以及它們的異構(gòu)體，較好為直鏈的烷基;鏈烯基(包括鏈烯氧基的鏈烯基)同樣應(yīng)理解為包括亞甲基、乙烯基、正丙烯基、正丁烯基，正戊烯基和正己烯基以及它們的異構(gòu)體，但較好為直鏈。
對于式(Ⅷa)化合物來說，W1，W2和W3可相同或不同，但各自相同較優(yōu)選。同樣對于式(Ⅷb)化合物來說，W4和W5可相同或不同，但較好為相同。
合適的式(Ⅷa)氫化物試劑是二氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉(SDBA)，它的商標名稱為“Vitride”，能商業(yè)可得。這種具有下式(Ⅷa′)結(jié)構(gòu)的氫化物的一個重要性質(zhì)是可溶于眾多的溶劑中NaAl[(-O-CH2CH2-O-CH3)2H2] (Ⅷa′)在實施本方法時，優(yōu)選采用摩爾數(shù)過量的鋅和通式(Ⅲ)化合物，例如它們同通式(Ⅱ)化合物摩爾數(shù)的比率約為2至6，較好約為3.5至5。然而，只需催化量的氫化物還原劑(Ⅷ)，例如為通式(Ⅱ)化合物摩爾量的約0.5%至3%，較好約1.0至2.0%。
合適溶劑的例子有二乙醚，四氫呋喃，二丁醚，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯和它們的混合物。用聲處理(超聲波)可促進反應(yīng)進行。
進行反應(yīng)的溫度主要取決于所選用的溶劑，但反應(yīng)溫度通常為0℃至150℃，最常見為10℃至100℃。
通過用下式(Ⅴ)的有機金屬試劑處理式(Ⅳ)化合物可制得通式(Ⅱ)化合物，式(Ⅳ)為
式中X和Y定義如前，式(Ⅴ)為
式中R1至R5定義如前，M是金屬，例如鎂、鋰、硼、硅、錫、鉻、鋁或鈦。在有或沒有催化劑存在下，采用相關(guān)文獻中用于這類有機金屬物反應(yīng)的條件可進行上面反應(yīng)。
具體地說，通過用烯丙基氯化或溴化鎂，或丁烯基氯化或溴化鎂處理通式(Ⅳ)化合物能制得式中R1為氫或甲基和R2至R5為氫的通式(Ⅱ)化合物。
另一方面，本發(fā)明包括下列步操作步驟的組合(a)式(Ⅳ)化合物經(jīng)式(Ⅴ)有機金屬試劑處理得到式(Ⅱ)化合物;和(b)式(Ⅱ)化合物經(jīng)式(Ⅲ)化合物處理得到式(Ⅰ)化合物。
通式(Ⅰ)的各種化合物以及式(Ⅱ)的化合物都屬新化合物，它們構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。具體來說，本發(fā)明包括具有下面式(Ⅰa)，(Ⅱa)和(Ⅱb)的化合物。
通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物能按現(xiàn)有文獻描述的方法制備得到。
通式(Ⅰ)化合物是制備下式(Ⅵ)農(nóng)產(chǎn)品的有用中間體
中間X，Y和R1和R7定義如前，Az為1H-吡咯基。
Az為1H-1，2，4-三唑基或1H-咪唑基的產(chǎn)物是已知的有效殺真菌劑。
式(Ⅵ)產(chǎn)物可以用已知的方法，通過合適的吡咯同下式(Ⅸ)的環(huán)氧化物或其鹵代醇衍生物在堿的存在下反應(yīng)制得。式(Ⅸ)的環(huán)氧化物和其鹵代醇衍生物可由環(huán)氧化通式(Ⅷ)化合物制得。
(Ⅸ)為
式(Ⅶ)為
式中X，Y和R1至R7定義如前。
通式(Ⅶ)化合物可以通過使用各種氧化劑氧化式(Ⅰ)中間體來獲得，或通過Moffat反應(yīng)(二甲亞砜，乙酸酐和三乙胺)或Moffat所衍生的一種反應(yīng)，特別是Swern反應(yīng)(二甲亞砜，草酰氯和三乙胺)來獲得，氧化劑的例子有于各種溶劑中的三氧化鉻，氯鉻酸吡啶和二鉻酸吡啶。
在另一種方法中，其中R3至R7，X和Y定義如前，R1和R2中的一個或二個為烷基的通式(Ⅶ)化合物可以先由適當?shù)膲A，再由式R1W(其中R1是烷基和W是離去基團如氯、溴、碘、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或triflate)處理下面通式(Ⅶa)化合物制備得到，
式中R3至R7，X和Y定義如前。如果R2也是烷基，則能用R2W處理上面得到的中間體化合物而重復(fù)操作，其中R2是烷基，W定義如上。
具體來說，其中R1為甲基和R2至R7為氫的通式(Ⅶ)化合物能在低溫下，通過先由適當?shù)膲A，例如氫化鈉或二異丙胺基鋰，再由甲基碘或甲基溴處理其中R1為甲基和R2至R7為氫的通式(Ⅶ)化合物制備得到。
在堿存在下，將式(Ⅶ)化合物與下式(Ⅹ)化合物反應(yīng)可制得式(Ⅸ)化合物
式中n是0或1，z是鹵或甲磺酸鹽，R8是烷基。
一般來說，由式(Ⅶ)化合物制備式(Ⅵ)和(Ⅸ)化合物的操作是已知的，例如可見英國專利2129000。
下面實施例用來描述本發(fā)明，其中所用溫度為攝氏溫度;百分比為重量百分比，術(shù)語“醚”指乙醚;色譜采用硅膠作固體相;并且用硫酸鎂干燥溶液。所用縮寫為g＝克，mol＝摩爾，mmol＝毫摩爾，M＝摩爾的，ml＝毫升，IR＝紅外光譜，S＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，m＝多重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，NMR＝核磁共振，J＝偶合常數(shù)，m/s＝質(zhì)譜，Hz＝赫茲，CDCl3＝三氯氘，M+＝質(zhì)子離子實施例11-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮的制備在保持持續(xù)回流的加入速率下，將丁烯氯(154.7g，1.71mol)的無水四氫呋喃(130ml)溶液加入鎂屑中。加完后，加熱回流1小時，然后冷卻至0℃。于2小時內(nèi)加入4-氯苯甲醛(120.0g，0.854mol)的無水四氫呋喃(780ml)溶液。經(jīng)1小時后，從過量的鎂中潷析出溶液并加入到飽和氯化銨水溶液中，鎂用醚洗滌。然后加入2M鹽酸來溶解沉淀物，混合物用醚萃取。合并萃取液，水洗，干燥和真空蒸發(fā)。經(jīng)色譜[SiO2，己烷一乙酸乙酯混合液]得部分純化的3-甲基-4-(4-氯苯基)-1-丁烯-4-醇(118.45g，純度約90%，速率約64%)。
將3-甲基-4-(4-氯苯基)-1-丁烯-4-醇(63.68g，純度約90%，約292mmol)，二溴甲烷(45.5ml，648mmol)，鋅粉(84.75G，1.296mol)和氯化銅(Ⅰ)(12.83g，130mmol)的無水醚(180ml)溶液在聲浴中加熱回流3.5小時。然后過濾(C鹽)混合物，濾液注入2M鹽酸中。所得混合物用醚萃取，合并萃取液，依次用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥和真空蒸發(fā)。經(jīng)色譜[SiO2，己烷-乙酸乙酯(100∶0)至(80∶20)]得到1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙醇(44.72g，73%)。
在-78℃和氮氣氛下，把草酰氯(22.2ml，255mmol)加到二甲亞砜(35ml.489mmol)的無水二氯甲烷(950ml)的攪拌溶液中。15分鐘后，將1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙醇(44.72g，212mmol)的無水二氯甲烷(330ml)溶液于約35分鐘內(nèi)加入。75分鐘后，再加入三乙胺(154ml，1105mmol)，并且溫?zé)峄旌衔镏潦覝?。混合物中加入己烷后，依次?M鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥和真空干燥。經(jīng)色譜[SiO2，己烷-乙酸乙酯(100∶0)至(90∶10)]得1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮(38.0g，86%)。
實施例21-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮的制備在保持持續(xù)回流的加入速率下，將烯丙基氯(97.88g，1.28mol)的無水四氫呋喃(500ml)溶液加到鎂屑(60.08g，2.47mol)的無水四氫呋喃(50ml)懸浮液中。然后加熱回流混合物1小時，并滴加入4-氯苯甲醛(120g，854mmol)的無水四氫呋喃(600ml)溶液和回流混合物2小時?；旌衔锝?jīng)冷卻至室溫后，將其注入冰/水中，然后用1M硫酸小心酸化和用醚進行萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥和真空蒸發(fā)得粗制的4-(4-氯苯基)-1-丁烯-4-醇(169.4g，純度約92%)，其無需再純化就能用于下步反應(yīng)。
將上步所得粗制的4-(4-氯苯基)-1-丁烯-4-醇(85.37g，純度約92%，約430mmol)，鋅粉(121.5g，186mol)，氯化銅(Ⅰ)(18.69g，187mmol)和二溴甲烷(163.6g，936mmol)的無水醚(250ml)溶液在聲浴中加熱回流3小時，然后被注入到2M鹽酸中。用醚萃取混合物，萃取液用2M鹽酸和鹽水洗滌，干燥和真空蒸發(fā)。經(jīng)色譜[SiO2，己烷-乙酸乙酯(90∶10)]得1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基乙醇(37.24g，以4-氯苯甲醛計，得率44%)。
將草酰氯(5.5ml，63mmol)滴加入為-78℃的二甲亞砜(5.5ml，78mmol)的無水二氯甲烷(150ml)攪拌溶液中。15分鐘后，加入1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基乙醇(5.00g，25.4mmol)的無水二氯甲烷(60ml)溶液。1小時后，再加入三乙胺(27.5ml，197mmol)，所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒆⑷胨小Ｓ枚燃淄檩腿』旌衔?，萃取液?jīng)水洗滌，干燥和真空蒸發(fā)得粗制的1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基乙醇，無需進一步純化。
在氮氣氛下，將粗制的1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基乙醇(上步反應(yīng)所得)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液滴加至己烷洗過的氫化鈉(4.57g的60%油分散體，114mmol)的二甲基甲酰胺(35ml)攪拌懸浮液中。1小時后，冷卻混合物至-30℃，并慢慢加入碘代甲烷(16.2g，114mmol)的無水二甲基甲酰胺(35ml)溶液。將所得混合物注入水中，然后用醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，干燥和真空蒸發(fā)。經(jīng)色譜[SiO2，己烷-乙酸乙酯(95∶5)]得1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮(7.66g，純度約70%，從1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基乙醇計，得率約28%)。
光譜數(shù)據(jù)(ⅰ)1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮IR(薄膜)3080，2972，2935，1686，1592，1584，1490，1402，1221，1095，1015，977 and 844cm-1.
1H NMR(CDCl3，270MHz)7.86(2H，m)，7.43(2H，m)，2.74(1H，dg，J＝8.7 and 6.9Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6.9Hz)，1.01(1H，m)，0.54(2H，m)，and 0.18(2H，m).
m/s208(15%)，141(37)，139(100)，111(21)，75(11)，69(37)and41(16).
(ⅱ)3-甲基-4-(4-氯苯基)-1-丁烯-4-醇IR(film)3430(broad)，3083，2980，2883，1642，1600，1496，1416，1098，1020，924 and 828cm-1.
1H NMR(CDCl3，270MHz)7.40-7.15(4H，m)，5.76(1H，m)，5.13(2H，m)，4.61 and 4.13(1H，2 x d，J＝5.4 and 6.9Hz)，2.55 and 2.42(1H，qd and p)，J＝6.9 and 5.4Hz and 6.9Hz)，2.16 and 1.94(1H，2 x broad s)and 0.98 and 0.87(3H，2 x d，J＝6.9 and 6.9Hz).
(ⅲ)4-(4-氯苯基)-1-丁烯-4-醇1H NMR(CDCl3，270MHz)7.27(4H，m)，5.76(1H，ddt，J＝15.4，12.3 and 6.9Hz)，5.12(1H，dd，J＝15.4 and 2Hz)，5.11(1H，dd，J＝12.3 and 2Hz)，4.67(1H，t，J＝6.9Hz)，2.89(1H，broad s)，and 2.45(2H，t，J＝6.9Hz).
實施例3使用SDBA催化劑制備1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙醇制備48g(0.74mmol)鋅和0.5g(0.005mol)Cu(Ⅰ)Cl的88g甲苯和44g二甲氧基乙烷的懸浮液，并維持在85℃。懸浮液中加入1.8g，70%的SDBA的二甲苯溶液，然后加入44g(純度100%時，39.4g＝0.2mol)的3-甲基-4-(4-氯苯基)-1-丁烯-4-醇。于95℃下在1小時內(nèi)再加入101g(0.58mol)二溴甲烷。加完后，再加入0.3g(0.003mol)Cu(Ⅰ)Cl，在95℃下，反應(yīng)進行3小時，得到標題化合物，得率為88.1%。
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)化合物的方法
其中X是氫、鹵、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基，炔基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基，烷氧基或任意取代的芳氧基，Y是鹵、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、任意取代的芳基，任意取代的芳烷基，烷氧基或任意取代的芳氧基，和R1至R7各自是氫或C1-6烷基，本方法包括通式(Ⅲ)化合物處理通式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物為
式中X，Y和R1至R5定義如前，式(Ⅲ)化合物為CR6R7Z1Z2(Ⅲ)，式中R6和R7定義如前，Z1和Z2可相同或不同，為有金屬鋅存在下的鹵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X是氫和Y是鹵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X是氫，Y是4-氯，R1是甲基，R2至R7為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X是氫，Y是4-氯，R1至R7為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在進一步有催化量的金屬氫化物還原劑存在下，用通式(Ⅲ)化合物處理通式(Ⅱ)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中金屬氫化物還原劑具有下式
式中A表示堿或堿土金屬，W1，W2和W3各自為氫原子，或1至6個碳原子的烷基或烷氧基;或2至6個碳原子的烷氧基烷氧基或亞烷氧基烷基;但需W1，W2和W3中的至少一個不為氫原子;或還原劑具有下式
式中W4和W5各自為氫原子或1至6個碳原子的烷基，但需W4和W5中至少一個為烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中金屬氫化物還原劑為二氫化雙(2-乙氧基甲氧基)鋁酸鈉。
8.制備權(quán)利要求1所定義的通式(Ⅰ)化合物的方法，其包括下列步驟(a)用通式(Ⅴ)有機金屬試劑處理通式(Ⅳ)化合物，得到權(quán)利要求1定義的通式(Ⅱ)化合物，式(Ⅳ)化合物為
式(Ⅴ)化合物為
(b)用權(quán)利要求1所定義的式(Ⅲ)化合物處理式(Ⅱ)化合物，其中X，Y和R1至R7定義如同權(quán)利要求1，M為金屬原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一方法，其基本按實施例所述。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9方法得到的權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物。
11.具有下式(Ⅱa)和(Ⅱb)的化合物
12.制備通式(Ⅵ)化合物的方法
式中X，Y和R1至R7定義如同權(quán)利要求1，用權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物作為中間體，其特征在于通過權(quán)利要求1的方法制得式(Ⅰ)化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中X是氫，Y是4-氯，R1是甲基，R2至R7為氫和Az是1H-1，2，4-三唑基。
全文摘要
本發(fā)明提供制備下面通式(I)化合物的方法
文檔編號C07C67/00GK1035494SQ88108638
公開日1989年9月13日 申請日期1988年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月14日
發(fā)明者帕特里克·杰爾夫·克勞利, 克里斯托弗·約翰·厄奇, 保羅·安東尼·沃辛頓 申請人:山道士有限公司