專(zhuān)利名稱(chēng)：基于交聯(lián)脂肪酸的生物材料的制作方法
基于交聯(lián)脂肪酸的生物材料相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2009年2月3日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 12/364, 763的優(yōu)先權(quán)，所述美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)要求2008年10月10日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/104，575和2008年10 月10日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/104，568的優(yōu)先權(quán)；也是2006年10月16日提交的序號(hào)為11/582，135的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，所述美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)要求2005年10月15 日提交序號(hào)為60/727，312的臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)；也是2005年9月28日提交的序號(hào)為11/237，264的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，所述美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)要求2004年9月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/613，808的優(yōu)先權(quán)；并且也是2005年9月28日提交的序號(hào)為 11/236,908的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，所述美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)要求2004年9月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 60/613，745的優(yōu)先權(quán)。這些以前提交的申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容由是在此結(jié)合作為參考。
背景技術(shù)：
血管介入，例如血管再灌注術(shù)、球囊血管成形術(shù)和機(jī)械支架放置，經(jīng)常導(dǎo)致繼變窄的血管的機(jī)械擴(kuò)張和管腔擴(kuò)開(kāi)之后的血管損傷。經(jīng)常在這樣的血管內(nèi)過(guò)程之后，沿著受損血管內(nèi)腔表面發(fā)生新生內(nèi)膜增殖和血管損傷重塑；更具體地說(shuō)，重塑在心臟中、以及在易損的外周血管如頸動(dòng)脈、髂動(dòng)脈、股動(dòng)脈和胭動(dòng)脈中發(fā)生。尚未發(fā)現(xiàn)已知的機(jī)械抑制手段來(lái)防止或抑制在繼機(jī)械再灌注過(guò)程引起的血管損傷后立即發(fā)生這樣的細(xì)胞增殖。如果不處理， 在受治血管內(nèi)腔中的血管介入之后血管損傷的數(shù)周之內(nèi)，通常發(fā)生再狹窄。由局部機(jī)械性損傷引起的再狹窄，導(dǎo)致重塑的血管內(nèi)腔組織增殖，致使血管內(nèi)腔再狹窄，這能夠因紊亂的血流纖維蛋白活化、血小板沉積和血管流面損傷加速，而引起血栓性閉塞。再狹窄使患者易罹患血栓性阻塞并阻斷向其它位置的血流，導(dǎo)致嚴(yán)重的缺血性事件，經(jīng)常導(dǎo)致發(fā)病。由機(jī)械誘發(fā)的血管損傷性細(xì)胞重塑所啟動(dòng)的再狹窄可以是漸進(jìn)過(guò)程。多個(gè)過(guò)程，包括纖維蛋白活化、凝血酶聚合和血小板沉積、管腔血栓形成、炎癥、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶 (calcineurin)活化、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成， 均對(duì)再狹窄過(guò)程有貢獻(xiàn)。雖然再狹窄的準(zhǔn)確的生物-機(jī)械機(jī)制的順序還不完全了解，但已經(jīng)假定若干受懷疑的生化途徑參與了細(xì)胞炎癥、生長(zhǎng)因子刺激、以及纖維蛋白和血小板沉積。從血小板釋放的細(xì)胞衍生生長(zhǎng)因子例如血小板衍生生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、 表皮生長(zhǎng)因子、凝血酶等等，侵入巨噬細(xì)胞和/或白細(xì)胞，或者直接來(lái)自平滑肌細(xì)胞，激起中膜平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移反應(yīng)。這些細(xì)胞經(jīng)歷了從收縮表型到合成表型(synthetic phenotype)的改變。增殖/遷移通常在損傷后一到兩天內(nèi)開(kāi)始，并在之后幾天達(dá)到頂峰。 在正常的動(dòng)脈壁中，平滑肌細(xì)胞以大約低于0. /天的低速率增殖。但是，子細(xì)胞遷移到動(dòng)脈平滑肌的內(nèi)膜層并繼續(xù)增殖且分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成持續(xù)直至損傷的內(nèi)皮細(xì)胞層被修復(fù)，這時(shí)，通常是在損傷后七到十四天內(nèi)，內(nèi)膜中的增殖減慢。新形成的組織被稱(chēng)作新內(nèi)膜(neointima)。接下來(lái)的三到六個(gè)月內(nèi)發(fā)生的進(jìn)一步的血管狹窄主要是由于負(fù)性或縮窄性重塑。與局部增殖和遷移同時(shí)，作為愈合過(guò)程的一部分，來(lái)源于血管壁中層的炎性細(xì)胞繼續(xù)侵襲血管損傷部位并在此增殖。損傷后三到七天內(nèi)，沿著血管壁開(kāi)始聚積顯著的炎性細(xì)胞形成和遷移，遮掩血管損傷部位并愈合。在動(dòng)物模型中，采用球囊損傷或支架植入，炎性細(xì)胞可以在血管損傷部位持續(xù)存在至少三十天。炎性細(xì)胞可能對(duì)再狹窄和血栓形成的急性期和延長(zhǎng)的慢性期均有貢獻(xiàn)。如今，將藥物局部遞送到由血管內(nèi)醫(yī)療裝置例如冠狀動(dòng)脈支架引起的血管損傷部位的優(yōu)選方法，是在所述裝置上布置藥物洗脫涂層。臨床上，涂有包含永久性聚合物或降解性聚合物和適當(dāng)治療劑的藥物洗脫覆層的醫(yī)療裝置已經(jīng)顯示出血管造影證據(jù)，即在球囊血管成形術(shù)和/或機(jī)械支架放置之后的一定時(shí)間段中，即使不能消除、也可以減少血管損傷和/或血管再灌注過(guò)程后的血管壁增殖。通過(guò)藥物洗脫醫(yī)療裝置來(lái)局部遞送單一的西羅莫司或泰素化合物，已經(jīng)證明當(dāng)在血管損傷之后立即施加時(shí)，對(duì)于最少化或防止細(xì)胞增殖和細(xì)胞重塑是有效的。這兩種抗增殖化合物例子的各種類(lèi)似物也已經(jīng)在試驗(yàn)和臨床上顯示， 用類(lèi)似的藥物洗脫涂層表現(xiàn)出類(lèi)似的抗增殖活性。但是，抗增殖化合物例如西羅莫司和泰素，與聚合物的藥物洗脫涂層一起，在從藥物洗脫涂層進(jìn)行主要藥物釋放期間和之后，也已經(jīng)在臨床上顯示出現(xiàn)許多毒性副作用。這些長(zhǎng)期和或延長(zhǎng)的副作用限制了在給定的時(shí)間段中實(shí)際可被遞送的藥量，而且在直接施加到炎癥和或細(xì)胞重塑部位時(shí)，對(duì)用于將治療劑局部遞送到血管損傷部位的聚合物涂層的相容性提出挑戰(zhàn)。另外，化合物如西羅莫司和泰素的局部過(guò)量可以在醫(yī)療裝置的局部組織區(qū)域中和周?chē)?，阻止、限制乃至停止?xì)胞重塑或增殖。例如，在血管損傷愈合過(guò)程中，在細(xì)胞增殖中斷期間缺少內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋表現(xiàn)出內(nèi)腔血栓的高度可能性，從而纖維蛋白和持續(xù)的血小板沉積覆蓋了暴露的和未愈合的醫(yī)療裝置和/ 或受損的血管損傷。在放置藥物洗脫醫(yī)療裝置之前和之后，沒(méi)有不間斷的全身供應(yīng)或施用抗血小板藥物如氯吡格雷并聯(lián)合抗凝劑例如ASA,臨床上已經(jīng)顯示這樣的裝置在放置的幾天內(nèi)形成血栓和阻塞。另外，雖然在醫(yī)療裝置上使用的這些市場(chǎng)上可買(mǎi)到的藥物洗脫型聚合物涂層一般的特征在于是生物相容的，但基于這些聚合物的化學(xué)物質(zhì)缺乏化學(xué)水解、降解和吸收成為較小的、容易代謝的化學(xué)成分或產(chǎn)物，現(xiàn)已在臨床上證明在血管損傷部位處引發(fā)延長(zhǎng)的局部炎性反應(yīng)，這可能在停用抗血小板藥物的幾天之內(nèi)引起意想不到的血栓性阻塞。對(duì)體內(nèi)損傷(例如疝氣修復(fù))的傷口愈合或反應(yīng)遵循與血管損傷相同的通用生物學(xué)級(jí)聯(lián)(參見(jiàn)，例如，Y. C. Cheong 等，Human Reproduction Update. 2001 ；Vol. 7，No. 6， P556-566)。這個(gè)級(jí)聯(lián)包括天然組織的炎癥，繼之以細(xì)胞、包括血小板和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的遷移和增殖來(lái)減輕炎性反應(yīng)，和隨后的愈合期，其包括纖維蛋白沉積和纖維蛋白基質(zhì)形成、接下來(lái)是組織重塑。在疝氣修復(fù)的情況下，當(dāng)巨噬細(xì)胞表達(dá)炎性細(xì)胞因子(例如α-TNF)時(shí)， 可以發(fā)生異常的腹膜愈合，這可以導(dǎo)致纖維蛋白基質(zhì)不能恰當(dāng)分解并可以導(dǎo)致形成粘連 (Y. C. Cheong等，2001)。疝氣修復(fù)之后形成的腹腔粘連可以導(dǎo)致疼痛、腸絞窄、不育，并在一些情況下導(dǎo)致死亡(Y. C. Cheong等，2001)。損傷的血栓性和炎性反應(yīng)的持續(xù)性質(zhì)，使得期望提供可以減少植入后炎癥和異物反應(yīng)發(fā)生率的生物材料。還優(yōu)選得到在一定時(shí)間段內(nèi)提供一種或多種治療劑的釋放以便使被所述細(xì)胞活化的反應(yīng)最小化的生物材料。另外，這樣的生物材料還將優(yōu)選是通過(guò)生物吸收機(jī)制被代謝的。

發(fā)明內(nèi)容
想要的是一種生物材料(例如，涂層或獨(dú)立膜)，其可以單獨(dú)應(yīng)用或用作藥物遞送載體，防止或減少由治療劑或涂層的組分引起的慢性炎癥。此外，期望所述生物材料以持續(xù)和受控方式向局部組織釋放和遞送治療劑。本發(fā)明涉及解決這種需求的各種解決方案還想要一種生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜)，其可以被細(xì)胞生物吸收，并且可以遞送藥物而不引發(fā)已受到機(jī)械損傷或再灌注損傷的組織(例如腹膜或血管組織)的慢性局部炎癥，因?yàn)榧?xì)胞攝入生物材料的水解產(chǎn)物和藥物，從而所述生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜) 和治療劑被所述細(xì)胞攝取和代謝。在不同的方面中，生物材料是醫(yī)療裝置用涂層，或獨(dú)立膜。生物材料可以是基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料。在不同的實(shí)施方案中，基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料是非聚合物的。在某些情況中，如本文所述，脂肪酸的來(lái)源是油，例如魚(yú)油。在這樣的情況中，基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料也可以稱(chēng)為“基于油的、預(yù)固化物衍生的生物材料”。在一個(gè)具體的方面，本發(fā)明提供了基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜)，其包含預(yù)固化組分。如本文所述，“預(yù)固化物”組分是指這樣的脂肪酸 (例如來(lái)自魚(yú)油)，即其部分地固化(使用熱、UV等)引起初始量的脂肪酸氧化和交聯(lián)，以形成粘性的脂肪酸衍生凝膠。預(yù)固化物組分可以溶解在溶劑中，并被噴涂至裝置、例如醫(yī)療裝置上。一旦預(yù)固化物組分與醫(yī)療裝置結(jié)合，所述裝置就可以用于治療對(duì)象，或者它可以進(jìn)一步暴露于附加的固化條件下，這可以引起平滑、共形的涂層，在本文中稱(chēng)為“基于脂肪酸的、 預(yù)固化物衍生的生物材料(涂層)”。預(yù)固化物和/或基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料可以表征為凝膠。預(yù)固化的脂肪酸組分(本文也稱(chēng)為“預(yù)固化脂肪酸組分”、或者簡(jiǎn)單稱(chēng)為“預(yù)固化物”；當(dāng)脂肪酸的來(lái)源是油、例如魚(yú)油時(shí)，還可以稱(chēng)為“預(yù)固化的油”)可以被加到治療劑中， 其中所述治療劑任選與油組合，產(chǎn)生的組合物可以進(jìn)一步固化，從而進(jìn)一步交聯(lián)該油的脂肪酸，以提供基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料，意味著一部分基于脂肪酸的生物材料在配制之前被預(yù)固化，然后在治療劑存在下暴露于進(jìn)一步的固化下。在一個(gè)實(shí)施方案中， 基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料具有定制的藥物釋放性質(zhì)。當(dāng)所生成的預(yù)固化物衍生的生物材料用作醫(yī)療裝置用涂層或者用作獨(dú)立膜時(shí)，它也可以在本文中被稱(chēng)為“基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的涂層”或“基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的獨(dú)立膜”。產(chǎn)生預(yù)固化物(例如魚(yú)油的預(yù)固化物)的過(guò)程具有的優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)生將被人類(lèi)組織水解的氧化脂肪酸交聯(lián)的初始平臺(tái)。在一些實(shí)施方案中，預(yù)固化物的部分固化過(guò)程可以在不存在治療劑下完成，使得能夠在后面的過(guò)程中添加治療劑。在這樣的實(shí)施方案中，該預(yù)固化物過(guò)程可以在原本將導(dǎo)致熱/化學(xué)敏感性目的治療劑(例如雷帕霉素或環(huán)孢菌素衍生物)降解的溫度和/或時(shí)間段內(nèi)實(shí)施，除了該預(yù)固化物過(guò)程的該部分不存在所述治療劑的情況。這種過(guò)程產(chǎn)生部分交聯(lián)的組合物，其可氧化的活性部位(例如C = C鍵)減少，不包含治療劑。在形成預(yù)固化物后，然后添加治療劑，并任選也添加維生素E。維生素E組分具有保護(hù)藥物和預(yù)固化的油免于進(jìn)一步氧化的優(yōu)點(diǎn)，但不抑制油的脂肪酸和/或甘油酯組分的進(jìn)一步交聯(lián)(例如酯化)。因此，在不同的方面中，本發(fā)明提供了生產(chǎn)疏水性的、交聯(lián)的、預(yù)固化物衍生的生物材料的方法，其中所述預(yù)固化物衍生的生物材料與一種或多種治療劑組合使用，其中治療劑具有受控的載量并在涂層被吸收時(shí)以持續(xù)的方式釋放。在不同的實(shí)施方案中，提供了通過(guò)控制用于從含油起始材料來(lái)生產(chǎn)預(yù)固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜)的固化條件、在形成預(yù)固化物衍生的生物材料的含油起始材料中使用自由基清除劑、或其組合， 來(lái)定制預(yù)固化物衍生的生物材料的藥物釋放模式的方法。在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法通過(guò)控制脂肪酸的交聯(lián)度，定制了基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜)的藥物釋放性質(zhì)。在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法通過(guò)控制基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料中脂肪酸、生育酚、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物和可溶組分的水平，定制了預(yù)固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜)的藥物遞送性質(zhì)。在不同的方面中，本發(fā)明可以提供具有預(yù)固化的油組分的脂肪酸衍生生物材料 (例如涂層或獨(dú)立膜)，其包含一種或多種治療劑，其中一種或多種治療劑具有定制的釋放模式。這樣的材料在本文中被稱(chēng)為“基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料”。在不同的實(shí)施方案中，定制的釋放模式包括持續(xù)釋放模式。在不同的實(shí)施方案中，定制的釋放模式性質(zhì)受到基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料中的脂肪酸、生育酚、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物和可溶組分的水平的控制。在本發(fā)明不同的方面中，基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料包含脂肪酸，許多脂肪酸開(kāi)始是作為甘油三酯。以前已證明，甘油三酯副產(chǎn)物，例如部分水解的甘油三酯和脂肪酸分子，可以整合在細(xì)胞膜中并增強(qiáng)藥物進(jìn)入細(xì)胞膜的溶解度(M. Cote,J. of Controlled Release. 2004，Vol. 97，ρ269_281· ；C. P. Burns 等，Cancer Research. 1979, Vol. 39，ρ 1726-1732 ；R. Beck 等，Circ. Res. 1998，Vol 83，p923_931. ；B. Henning 等， Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1984, Vol 4，p489_797)。已知完整的甘油三酯以及部分水解的甘油三酯不增強(qiáng)細(xì)胞攝入，因?yàn)橥暾母视腿ビ捎谒鼈兿鄬?duì)較大的分子大小， 難以跨過(guò)細(xì)胞膜。維生素E化合物也可以整合到細(xì)胞膜中，導(dǎo)致膜流動(dòng)性和細(xì)胞攝入降低 (P. P. Constantinides. Pharmaceutical Research. 2006 ；Vol. 23, No. 2, 243-255)。在不同的方面中，本發(fā)明可以提供預(yù)固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜)，其包含不同量和比例的脂肪酸、甘油酯、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物和α "生育酚，以提供控制基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料和其中混合的任何治療劑的細(xì)胞攝取特征的方式，對(duì)基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料作出貢獻(xiàn)。在不同的方面中，本發(fā)明可以提供覆層的醫(yī)療裝置，其具有包含所述預(yù)固化物衍生的生物材料的一個(gè)或多個(gè)層的基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料藥物釋放涂層， 其中至少一個(gè)預(yù)固化物衍生的生物材料含有一種或多種治療劑。所述涂層可以是疏水性的、交聯(lián)的、預(yù)固化物衍生的生物材料(從例如魚(yú)油衍生，使得其是“油衍生的、預(yù)固化物衍生的生物材料”)。在不同的實(shí)施方案中，涂層是非聚合物的。在不同的實(shí)施方案中，藥物釋放涂層在體內(nèi)水解成基本上非炎性的化合物。在不同的實(shí)施方案中，預(yù)固化物衍生的生物材料涂布在可植入患者中的醫(yī)療裝置上，以實(shí)現(xiàn)治療劑向患者的長(zhǎng)期局部遞送。在不同的實(shí)施方案中，所述遞送至少部分地以治療劑隨時(shí)間釋放的總量和相對(duì)量為特征。在不同的實(shí)施方案中，定制的遞送模式由基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料中的脂質(zhì)氧化、維生素E和/或可溶組分的水平控制。在不同的實(shí)施方案中，遞送模式是涂層組分和治療劑在體內(nèi)的溶解度和親脂性的函數(shù)。預(yù)固化物衍生的生物材料可以是具有上面論述的性質(zhì)的獨(dú)立膜、凝膠、懸浮液或乳液。
在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明可以提供基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的涂層，其中通過(guò)提供兩個(gè)或更多個(gè)涂層和選擇治療劑的位置，定制了涂層的藥物釋放模式。藥物位置可以改變，例如通過(guò)用第一種起始材料涂布醫(yī)療裝置的裸露部分和產(chǎn)生第一個(gè)固化涂層， 然后用藥物_油制劑涂布第一個(gè)固化涂層的至少一部分產(chǎn)生第二個(gè)覆蓋涂層。要理解，提供雙層的過(guò)程可以擴(kuò)展至提供三個(gè)或更多個(gè)層，其中至少一個(gè)層包含基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料。另外，一個(gè)或多個(gè)所述層可以是釋放藥物層，這樣的層的藥物釋放模式可以使用本文描述的方法來(lái)定制。根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)施方案，預(yù)固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜)包含脂質(zhì)。預(yù)固化物衍生的生物材料可以由油例如魚(yú)油起始材料形成。預(yù)固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜)可以包含飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、或多不飽和脂肪酸。當(dāng)基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料是交聯(lián)的時(shí)候，它可以包含ω-3脂肪酸?；谥舅岬?、預(yù)固化物衍生的生物材料還可以包含α-生育酚、或維生素E衍生物、和/或治療劑。本發(fā)明的涂層可被配制成除了治療劑以外，還包含多種其它化學(xué)物質(zhì)和實(shí)體，包括但不限于以下一種或多種可藥用的載體，賦形劑，表面活性劑，粘合劑，佐劑，和/或穩(wěn)定劑(包括防腐劑，緩沖劑和抗氧化劑)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層中可被加入 α -生育酚TPGS。在不同的方面中，本發(fā)明可以提供在哺乳動(dòng)物例如人類(lèi)中治療損傷的方法。在不同的實(shí)施方案中，損傷是血管損傷。在不同的實(shí)施方案中，方法包括通過(guò)從包含基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料的涂層中持續(xù)釋放一種或多種治療劑，而局部施用治療有效量的一種或多種治療劑。本文的講授內(nèi)容證明，包含基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料的固化涂層和獨(dú)立膜提供了調(diào)節(jié)載藥的基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料從所述膜或從植入型裝置的釋放模式的能力。在不同的實(shí)施方案中，釋放模式可以通過(guò)改變基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜)的組成和固化時(shí)間，在油化學(xué)方面加以變化來(lái)控制。所述講授內(nèi)容證明了可以基于改變油固化條件、油起始材料、固化時(shí)長(zhǎng)、和交聯(lián)量來(lái)改變治療性化合物從預(yù)固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨(dú)立膜)的釋放。講授內(nèi)容證明了，基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的油涂層和基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的獨(dú)立膜的交聯(lián)和凝膠化可以直接取決于油組分中氫過(guò)氧化物的形成，其隨著油溫度和不飽和度的增加而增加。溶出實(shí)驗(yàn)表明，使用較低溫度固化條件(例如約150 T )產(chǎn)生的交聯(lián)涂層比較高溫度固化條件下(例如約200 T )產(chǎn)生的交聯(lián)涂層更迅速釋放藥物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層，其包含交聯(lián)的魚(yú)油。魚(yú)油可以任選包含治療劑。涂層可以根據(jù)本文描述的方法制備，使得當(dāng)涂層確實(shí)包含治療劑時(shí)，所述涂層在體內(nèi)以希望的釋放速率釋放治療劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了醫(yī)療裝置用涂層，其包含脂肪酸和治療劑，其中脂肪酸在與治療劑結(jié)合之前被部分交聯(lián)。也就是說(shuō)，脂肪酸被部分固化以引起初始量的脂肪酸交聯(lián)，然后與治療劑組合。所生成的組合物然后、例如在被施加到醫(yī)療裝置后可以暴露于其他固化過(guò)程下，從而使脂肪酸進(jìn)一步交聯(lián)以形成涂層。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療劑以使得所述治療劑具有增強(qiáng)的釋放模式的方式被包含在涂層內(nèi)。在本文使用時(shí)，短語(yǔ)“增強(qiáng)的釋放模式”是指治療劑通過(guò)使用本發(fā)明的方法制備的預(yù)固化物衍生的生物材料釋放的模式。也就是說(shuō)，在本文論述時(shí)，通過(guò)制備預(yù)固化物，向所述預(yù)固化物添加治療劑，并進(jìn)一步固化治療劑_預(yù)固化物組合物，產(chǎn)生的治療性的交聯(lián)的生物材料釋放治療劑的方式不同于不按照本發(fā)明的方法制備的制劑(即沒(méi)有利用預(yù)固化組合物制備的脂肪酸衍生生物材料)。例如，首先在治療劑不存在下制備預(yù)固化物，使得治療劑不暴露于原本將導(dǎo)致其降解的工藝條件下。然后可以將治療劑加到預(yù)固化物中用于進(jìn)一步處理。因?yàn)檫@保護(hù)了治療劑的結(jié)構(gòu)，所以治療劑在制造涂層期間發(fā)生較少降解。因此，涂層中存在較高量的可以釋放的治療劑，尤其與沒(méi)有用預(yù)固化物制備的涂層相比(即，與其中將未固化的、含脂肪酸的材料首先與治療劑組合、然后固化的涂層相比)。因此，“增強(qiáng)” 了治療劑的釋放模式。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層還包含預(yù)固化的甘油酯。所述涂層可以包含 5-25% C14脂肪酸和/或5-30% C16脂肪酸。涂層可以被構(gòu)造成在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生甘油酯。 涂層可以包含大約30-90%的飽和脂肪酸；大約30-80%的不飽和脂肪酸；甘油酯；甘油酯、 甘油和脂肪醇中的一種或多種，其任一種都可以是部分交聯(lián)的；和/或維生素E。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層與植入型裝置結(jié)合。涂層可以與醫(yī)療裝置結(jié)合，該醫(yī)療裝置是支架、導(dǎo)管、外科用網(wǎng)片或球囊。在一個(gè)實(shí)施方案中，與涂層結(jié)合的治療劑是抗增殖藥、抗炎劑、抗微生物劑或抗生素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療劑是化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E (如下所述)、環(huán)孢菌素衍生物或雷帕霉素衍生物。
權(quán)利要求
1.醫(yī)療裝置用涂層，其包含交聯(lián)脂肪酸油和治療劑，其中脂肪酸在與治療劑結(jié)合之前發(fā)生部分交聯(lián)。
2.權(quán)利要求1的涂層，其中治療劑以使得所述治療劑具有增強(qiáng)的釋放模式的方式被包含在涂層內(nèi)。
3.權(quán)利要求1的涂層，進(jìn)一步包含預(yù)固化的甘油酯。
4.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層，其包含預(yù)固化的交聯(lián)脂肪酸，所述脂肪酸包含大約5-50%的C16脂肪酸。
5.權(quán)利要求1的涂層，其中油包含5-25%的C14脂肪酸。
6.權(quán)利要求1的涂層，其中油包含5-30%的C16脂肪酸。
7.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層，其包含非聚合物的交聯(lián)脂肪酸，所述脂肪酸包含大約5-25%的C14脂肪酸和5-50%的C16脂肪酸。
8.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層，其包含交聯(lián)脂肪酸和甘油酯，其中所述脂肪酸和甘油酯具有不規(guī)則的烷基，所述烷基導(dǎo)致涂層是撓性的和可水合的。
9.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層，其包含脂肪酸衍生生物材料，其中所述脂肪酸衍生生物材料包含S-內(nèi)酯。
10.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層，其中通過(guò)在大約H^-lSSOcnT1 處具有峰的紅外吸收光譜表明，所述涂層分別包含內(nèi)酯交聯(lián)和酯交聯(lián)。
11.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層，其包含交聯(lián)脂肪酸衍生生物材料，其中大約60-90%的生物材料由分子量低于500的脂肪酸構(gòu)成。
12.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料，其適合在有需要的組織區(qū)域中實(shí)現(xiàn)受調(diào)愈合，其中所述生物材料以足以實(shí)現(xiàn)所述受調(diào)愈合的量施用，其中所述受調(diào)愈合包括調(diào)節(jié)所述組織區(qū)域中或附近的血小板或纖維蛋白沉積。
13.權(quán)利要求12的生物材料，其中組織區(qū)域是對(duì)象的脈管系統(tǒng)。
14.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料，其適合在有需要的血管損傷部位處實(shí)現(xiàn)受調(diào)愈合，其中所述組合物以足以實(shí)現(xiàn)所述受調(diào)愈合的量施用，其中所述受調(diào)愈合包括調(diào)節(jié)具有機(jī)體構(gòu)造的組織修復(fù)的至少一個(gè)量度。
15.權(quán)利要求14的基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料，其中血管愈合是血管愈合的炎性階段。
16.權(quán)利要求14的基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料，其中具有機(jī)體構(gòu)造的組織修復(fù)包括血管損傷部位處的血小板或纖維蛋白沉積。
17.權(quán)利要求14的基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料，其中調(diào)節(jié)具有機(jī)體構(gòu)造的組織修復(fù)的至少一個(gè)量度是延遲血管損傷部位處的愈合過(guò)程。
18.權(quán)利要求12或14的基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料，其中將組合物通過(guò)導(dǎo)管、球囊、支架、外科用網(wǎng)片、外科敷料或移植物施用于有需要的區(qū)域。
19.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層被構(gòu)造成在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生甘油酯。
20.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層包含大約30-90%的飽和脂肪酸。
21.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層包含大約30-80%的不飽和脂肪酸。
22.權(quán)利要求1的涂層，其中所述涂層還包含甘油酯。
23.權(quán)利要求1的涂層，其中所述涂層還包含甘油酯、甘油、和脂肪醇中的一種或多種，其中的任一種能夠發(fā)生部分交聯(lián)。
24.權(quán)利要求1的涂層，其進(jìn)一步包含維生素E。
25.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層與植入型裝置結(jié)合。
26.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層與醫(yī)療裝置結(jié)合，并且所述醫(yī)療裝置是支架、導(dǎo)管、外科用網(wǎng)片或球囊。
27.權(quán)利要求1的涂層，其中治療劑是抗增殖藥、抗炎劑、抗微生物劑或抗生素。
28.權(quán)利要求1的涂層，其中治療劑是化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物 E、環(huán)孢菌素衍生物或雷帕霉素衍生物。
29.權(quán)利要求1的涂層，其中所述涂層在0.OlM磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中具有長(zhǎng)達(dá)大約 5-20天的治療劑釋放模式。
30.權(quán)利要求1的涂層，其中所述涂層以希望的體內(nèi)釋放速率釋放所述治療劑。
31.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層在0.OlM磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中具有長(zhǎng)達(dá)20天以上的治療劑釋放模式。
32.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層包含大約10-20%的C14飽和脂肪酸和大約25-50% 的C16飽和脂肪酸。
33.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層包含內(nèi)酯交聯(lián)和酯交聯(lián)。
34.權(quán)利要求1的涂層，其中通過(guò)紅外吸收和X-射線衍射確定，涂層包含不規(guī)則的烴鏈。
35.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層不包含交聯(lián)劑。
36.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層體內(nèi)水解成脂肪酸、甘油和甘油酯。
37.權(quán)利要求1的涂層，其中所述涂層體內(nèi)水解成非炎性組分。
38.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層包含足以促進(jìn)體內(nèi)水解的量的羧酸基團(tuán)。
39.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層包含大約50-90%的飽和脂肪酸。
40.權(quán)利要求1的涂層，其中涂層包含大約10-50%的不飽和脂肪酸。
41.權(quán)利要求1的涂層，其中所述涂層還包含甘油酯。
42.權(quán)利要求1的涂層，其中所述涂層還包含甘油酯、甘油、和脂肪醇中的一種或多種， 其中的任一種能夠發(fā)生部分交聯(lián)。
43.權(quán)利要求1的涂層，其中脂肪酸的來(lái)源是油。
44.權(quán)利要求43的涂層，其中油是魚(yú)油、橄欖油、葡萄油、棕櫚油或亞麻籽油。
45.權(quán)利要求43的涂層，其中油是魚(yú)油。
46.用于衍生醫(yī)療裝置用涂層的制劑，所述制劑包含預(yù)固化的交聯(lián)脂肪酸油，其中所述涂層包含酯交聯(lián)和內(nèi)酯交聯(lián)，并且其中制劑的一部分包含預(yù)固化的天然油。
47.權(quán)利要求46的制劑，其進(jìn)一步包含治療劑。
48.權(quán)利要求46的制劑，其中制劑的粘度為大約1.0XIO5Cps至大約1.0X 107cpso
49.權(quán)利要求46的制劑，其中制劑被進(jìn)一步溶解在有機(jī)溶劑中。
50.生產(chǎn)基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層的方法，其中所述方法包括 根據(jù)第一固化條件固化含油起始材料，形成第二材料；將治療劑與第二材料組合，形成第三材料；和固化第三材料，使得產(chǎn)生涂層。
51.權(quán)利要求50的方法，其中治療劑與含油材料或有機(jī)溶劑組合，然后與第二材料組合O
52.權(quán)利要求50的方法，其中第一固化條件和/或總固化持續(xù)期限的固化溫度超過(guò)治療劑的降解溫度。
53.權(quán)利要求50的方法，其中第一固化條件導(dǎo)致在油中明顯形成酯和內(nèi)酯，以致在第二固化條件期間發(fā)生脂肪酸的顯著交聯(lián)。
54.權(quán)利要求50的方法，其中調(diào)節(jié)固化溫度和持續(xù)期限來(lái)定制治療劑的釋放模式。
55.權(quán)利要求50的方法，其中將維生素E添加到第二材料中。
56.權(quán)利要求50的方法，其中第三材料與有機(jī)溶劑組合，并被施加到醫(yī)療裝置上，然后固化形成共形涂層。
57.權(quán)利要求50的方法，其中第三材料被噴涂至醫(yī)療裝置上，然后固化形成涂層。
58.權(quán)利要求50的方法，其中含油起始材料是魚(yú)油。
59.權(quán)利要求50的方法，其中醫(yī)療裝置是支架、導(dǎo)管、外科用網(wǎng)片或球囊。
60.通過(guò)權(quán)利要求50的方法生產(chǎn)的第二材料。
61.權(quán)利要求60的第二材料，其中第二材料的粘度為大約1.0X105cps至大約 1. 0X107cpSo
62.通過(guò)權(quán)利要求50的方法生產(chǎn)的非聚合物涂層。
63.權(quán)利要求50的方法，其中治療劑是抗增殖藥。
64.權(quán)利要求50的方法，其中治療劑是抗炎劑。
65.權(quán)利要求50的方法，其中定制第一固化條件，使得第二材料當(dāng)被施加到醫(yī)療裝置上時(shí)，在醫(yī)療裝置上提供非共形涂層；和其中定制第二固化條件，使得第三材料當(dāng)被施加到涂層上時(shí)，提供共形涂層。
66.權(quán)利要求50的方法，其中第一固化條件的固化時(shí)間能夠顯著增加，以便減少為獲得最終涂層想要的機(jī)械性質(zhì)的第二固化條件所需的固化時(shí)間。
67.權(quán)利要求50的方法，其中第一固化條件的固化時(shí)間能夠顯著增加，以便減少為獲得最終涂層想要的機(jī)械性質(zhì)并保護(hù)熱敏感性藥物的第二固化條件所需的固化時(shí)間。
68.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層，其中所述涂層包含疏水性的、 非聚合物的交聯(lián)魚(yú)油；和治療劑；其中所述涂層能夠經(jīng)受住16-22psi的壓縮力。
69.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置涂層，其在體內(nèi)水解成脂肪酸、甘油和甘油酯。
70.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層，其包含非聚合物的、部分交聯(lián)的脂肪酸，和治療劑，其中治療劑以使得所述治療劑具有增強(qiáng)的釋放模式的方式被包含在涂層內(nèi)。
71.用于衍生醫(yī)療裝置用涂層的制劑，所述制劑包含非聚合物的、部分交聯(lián)的脂肪酸，和治療劑；其中所述涂層包含酯交聯(lián)和內(nèi)酯交聯(lián)。
72.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的醫(yī)療裝置用涂層，其包含交聯(lián)的脂肪酸油，和治療劑；其中如下制備所述涂層固化含天然油的起始材料以引起一部分脂肪酸交聯(lián)；向部分交聯(lián)的脂肪酸油添加治療劑以形成治療劑_油組合物；和固化所述治療劑_油組合物以在脂肪酸中弓I起額外的交聯(lián)，使得形成涂層。
73.權(quán)利要求72的涂層，其中治療劑與含天然油的材料、有機(jī)溶劑和/或維生素E組合，然后與部分交聯(lián)的脂肪酸油組合。
74.權(quán)利要求72的涂層，其中治療劑與維生素E組合，然后與部分交聯(lián)的脂肪酸油組合，使得治療劑具有增強(qiáng)的釋放模式。
75.獨(dú)立膜，其包含預(yù)固化的脂肪酸。
76.權(quán)利要求75的獨(dú)立膜，其中獨(dú)立膜包含大約5-50%的C16脂肪酸。
77.權(quán)利要求75的獨(dú)立膜，其中獨(dú)立膜包含5-25%的C14脂肪酸。
78.權(quán)利要求75的獨(dú)立膜，其中獨(dú)立膜包含5-40%的C16脂肪酸。
79.權(quán)利要求75的獨(dú)立膜，其還包含維生素E。
80.權(quán)利要求75的獨(dú)立膜，其中膜是生物吸收型膜。
81.權(quán)利要求75的獨(dú)立膜，其中膜保持抗粘連性質(zhì)。
82.權(quán)利要求75的獨(dú)立膜，其還包含治療劑。
83.權(quán)利要求75的獨(dú)立膜，其中治療劑是化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、環(huán)孢菌素衍生物或雷帕霉素衍生物。
84.權(quán)利要求75的獨(dú)立膜，其中所述治療劑與脂肪酸化合物組合，然后形成膜，導(dǎo)致所述治療劑散布于整個(gè)膜中。
85.獨(dú)立膜，其包含交聯(lián)的脂肪酸油，和治療劑；其中如下制備獨(dú)立膜固化含天然油的起始材料以引起一部分脂肪酸交聯(lián)；向部分交聯(lián)的脂肪酸油中添加治療劑以形成治療劑_油組合物；和固化所述治療劑_油組合物以在脂肪酸中引起額外的交聯(lián)，使得形成獨(dú)立膜。
86.基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料，其包含部分交聯(lián)的脂肪酸和治療劑，其中所述治療劑按重量計(jì)占生物材料組合物的至少40%。
87.權(quán)利要求86的基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料，其中所述治療劑按重量計(jì)占生物材料組合物的至少50%。
全文摘要
本發(fā)明描述了基于脂肪酸的、預(yù)固化物衍生的生物材料，制造所述生物材料的方法，和利用它們作為藥物遞送載體的方法。脂肪酸衍生生物材料可以單獨(dú)應(yīng)用或與醫(yī)療裝置組合，用于釋放和局部遞送一種或多種治療劑。還提供了形成和定制生物材料的性質(zhì)的方法和使用所述生物材料治療哺乳動(dòng)物損傷的方法。
文檔編號(hào)A01N43/00GK102307469SQ200980149358
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2009年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者保羅·瑪爾塔克斯, 唐輝, 基思·M·福謝, 斯科特·E·科拜耳, 斯蒂夫·A·赫爾維克, 格雷格·梅爾維爾, 西奧多·卡爾沃斯基, 阿利森·蘇利萬(wàn) 申請(qǐng)人:埃特瑞姆醫(yī)療公司