專利名稱：微囊化的農(nóng)藥組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種組合物，尤其是一種含有助劑的微囊化的農(nóng)藥組合物。
眾所周知，可以將有效成分如農(nóng)藥制成包含在微囊殼壁內(nèi)的活性組合物。通常，將微囊殼壁設計為能夠提供在活性組合物透過囊壁緩慢擴散或囊壁緩慢降解時的控制釋放。如WO97/44125中所描述的應用，其中微囊只提供了暫時的保護，且當組合物投入使用時就相對快速地被降解。
通常，微囊化的組合物與無生物活性的表面活性聚合物一起協(xié)助微囊懸浮，例如水分散劑中的懸浮。已知許多表面活性劑和助劑能提高藥物和農(nóng)藥生物效能。但是，在微囊化的組合物中使用提高生物效能的表面活性劑時應該十分小心，因為在包封過程中這些表面活性劑經(jīng)常位于油/水界面上，并很容易干擾囊壁形成的反應。
按照本發(fā)明，提供了一種微囊化的農(nóng)藥組合物，含有有物質包封在其中的微囊水分散液，其中包封在微囊中的物質包括(a)農(nóng)藥，(b)水不溶性的，能夠提高所述農(nóng)藥生物效能的助劑，其中所述助劑具有很小或不具備表面活性劑特性，和(c)與水不混溶溶劑，在該溶劑內(nèi)農(nóng)藥和助劑均可溶。
如果農(nóng)藥在助劑中可溶，則助劑即可用作助劑也可用作溶劑(即物質(b)和(c)可以是一種并且相同)。但是通常，單獨使用與水不混溶而農(nóng)藥和助劑均可溶的溶劑將會更方便。
助劑應當不會明顯地干擾微囊囊壁的形成過程，并因此具有很小或不具備表面活性劑特性。典型地，助劑的親水/親脂平衡為9或更小。在該范疇內(nèi)的某些物質能減小界面張力，但它們并不像水包油乳劑的分散劑那樣有效。應該理解，本文中使用的術語“水不溶性”的液體助劑并不是指助劑在水中的溶解性很小而不可測量，而是指助劑在水相中沒有明顯的減少。通常，助劑在水中的溶解性小于0.1％重量，優(yōu)選小于0.01％重量。還可使用液態(tài)水不溶性助劑的混合物。
通常，很難將水不溶性的液體助劑(油)摻入含水的農(nóng)藥制劑中，尤其如果組合物是需要在使用前被稀釋的濃縮物。因此，水不溶性的液體助劑，即使當它們是可被利用的時，農(nóng)夫都愿意以桶混劑加入，而不使用更方便的“配制好的”濃縮物形式。此外，即使將助劑組合物設計成以桶混劑加入，它也應是含有諸如表面活性劑的復雜混合物，其目的是提高主要液體助劑的相容性。
具有很小或不具備表面活性劑特性的適合的水不溶性助劑優(yōu)選具有化學式R-X (I)和其烷氧基化衍生物，其中R是含12-20個碳原子的支鏈或直鏈烷基或烯基基團，X是羥基、胺(伯、仲、叔或季)、氧化胺、膦酸鹽、磷酸鹽、磷酸酯、硫醇、亞砜、砜、磺酸鹽、硫酸鹽、雜環(huán)部分(咪唑啉、嗎啉、吡咯烷酮、哌嗪等)、葡糖苷、聚葡糖苷或烷基化葡糖苷、肌氨酸鹽、甜菜堿(包括磺基甜菜堿和二氧磷基甜菜堿)、酰氨基胺、羧酸、酰胺、酯和諸如醚硫酸鹽、胺、羧酸鹽和膦酸鹽這些基團的組合?；鶊F-X可以被烷氧基化，只要其HLB不超過9。烷氧基基團通常含有2-4個碳原子。特別是，通常將具有平均1-2個乙氧基基團的例子引入，而不賦予顯著的表面活性劑特性。通常丙氧基基團或丁氧基基團不具備提供表面活性劑特性的作用，因此可以大量引入這些基團，只要助劑保持為液態(tài)。典型地，引入1-20個所述基團。
R優(yōu)選是含16-20個碳原子的支鏈或直鏈烷基或烯基基團。當R是烯基基團時，其可具有一個或多個順式或反式構型的雙鍵。優(yōu)選R1具有1-3個雙鍵。通常優(yōu)選雙鍵是順式構型的。尤其優(yōu)選R1是C18支鏈烷基或C18烯基基團，例如油基或異硬脂基。在所有上述例子中，R任選被烷氧基化。
尤其優(yōu)選的助劑是油醇或硬脂醇，并任選用0-2個乙氧基烷氧基化；和油酸或硬脂酸和其C1-C4烷基酯。
作為適合在本發(fā)明組合物中使用的助劑例子有″Brij92，有平均2摩爾乙氧基化物的油醇乙氧基化物″Adol″320，油醇″Priolene″6910，油酸″Turbocharge″，擁有專利權的油和短鏈乙氧基化物的混合物″Merge″，擁有專利權的油和短鏈乙氧基化物的混合物″Dash″，擁有專利權的油和短鏈乙氧基化物的混合物″Silwet″L77，乙氧基化的硅氧烷
″Ethomeen″S12，短鏈的乙氧基化脂肪胺″Hystrene″9018，硬脂酸。
本領域的熟練技術人員能選出最適合給定有效成分的助劑類型。例如，特別適合提高親脂性農(nóng)藥的生物效能的助劑包括市售混合物“Turbocharge”、“Dash”、LI700和“Merge”，以及單組分助劑如油酸甲酯、油醇和“Brij”92。
在我們共同未決的國際申請WO03/022048A1中公開的新型助劑也適合。這些適合的助劑可具有化學式R1-(CO)m-O-[-R2O-]n-R3(II)其中，R1是C16-C20直鏈或支鏈烷基或烯基基團，R2是乙基或異丙基，n是8到30，m是0或1，且當R2是乙基時，R3是C1-C7烷基基團，且當R2是異丙基時，R3是氫或C1-C7烷基基團。
本發(fā)明的方法尤其適合在油相中最易溶解的親脂性農(nóng)藥。
適合的親脂性農(nóng)藥例子包括(a)除草劑，如fluzifop、mesotrione、氟黃胺草醚、肟草酮、敵草胺、雙草脒、敵稗、嘧菌環(huán)胺、嘧霉胺、氯硝胺、四氯硝基苯、甲基立枯磷、麥草氟甲酯、2，4-滴、2甲4氯、2甲4氯丙酸、炔草酸、氰氟草酯、禾草靈、氟吡禾靈、精喹禾靈、吲哚乙酸、萘乙酸、異噁酰草、牧草胺、氯酞酸甲酯、苯菌靈、呋草黃、麥草畏、敵草腈、草除靈、咪唑嗪、啶蜱脲、氟苯脲、甜草寧、乙草胺、甲草胺、異丙甲草胺、丙草胺、噻吩草胺、禾草滅、丁氧環(huán)酮、烯草酮、cyclodim、稀禾定、得殺草(tepraloxydim)、二甲戊靈、特樂酚、甲羧除草醚、乙氧氟草醚、三氟羧草醚、乙羧氟草醚、溴苯腈、碘苯腈、咪草酸、咪唑煙酸、咪唑喹啉酸、咪唑乙煙酸、甲咪唑煙酸(imazapic)、咪草啶酸、丙炔氟草胺、氟烯草酸、氨氯吡啶酸、酰嘧磺隆、氯磺隆、煙嘧磺隆、砜嘧磺隆、醚苯磺隆、野麥畏、克草敵、芐草丹、禾草敵、阿特拉津、西瑪津、氰草津、莠滅凈、撲草凈、特丁津、特丁凈、磺草酮、異丙隆、利谷隆、非草隆、綠麥隆和甲氧??；(b)殺真菌劑，如腈嘧菌酯、三氟敏(trifloxystrobin)、醚菌酯、噁唑菌酮、叉氨苯酰胺和啶氧菌酯(picoxystrobin)、多菌靈、噻菌靈、烯酰嗎啉、乙烯菌核利、異菌脲、二硫代氨基甲酸酯、抑霉唑、咪鮮胺、氟喹唑、氟環(huán)唑、粉唑醇、氧環(huán)唑、聯(lián)苯三唑醇、糠菌唑、環(huán)丙唑醇、烯唑醇、己唑醇、多效唑、丙環(huán)唑、戊唑醇、三唑酮、滅菌唑、丁苯嗎啉、十三嗎啉、苯銹啶、代森錳鋅、代森聯(lián)(metiram)、百菌清、福美雙、福美鋅、敵菌丹、克菌丹、滅菌丹、氟啶胺、氟酰胺、萎銹靈、甲霜靈、乙嘧酚磺酸酯、乙嘧酚、dimoxystrobin、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、orysastrobin、叉氨苯酰胺、prothioconazole、8-(2，6-二乙基-4-甲基-苯基)四氫吡唑并[1，2-d][1，4，5]氧雜二氮雜-7，9-二酮，和2，2，-二甲基-丙酸-8-(2，6-二乙基-4-甲基-苯基)-9-酮基-1，2，4，5-四氫-9H-吡唑并[1，2-d][1，4，5]氧雜二氮雜-7-基酯；和(c)殺蟲劑，如阿維菌素、乙酰甲胺磷、啶蟲脒、氟丙菊酯、棉鈴威、涕滅威、烯丙菊酯、順式氯氰菊酯、雙甲脒、磺草靈、印楝素、甲基吡噁磷、益棉磷、保棉磷、噁蟲威、丙硫克百威、殺蟲磺、高效氟氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、聯(lián)苯菊酯、生物烯丙菊酯、生物芐呋菊酯、雙三氟蟲脲、焦硼酸鈉、噻嗪酮、丁酮砜威、硫線磷、甲萘威、克百威、氯苯胺靈、可尼丁(clothianidin)、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、cyprmethrin、溴氰菊酯、乙霉威、除蟲脲、呋蟲胺、甲胺基阿維菌素、硫丹、苯氧威、倍硫磷、氰戊菊酯、氟蟲腈、芐螨醚、七氯、氟蟻腙、吡蟲啉、炔咪菊酯、異丙威、高效氯氟氰菊酯、甲胺磷、甲硫威、滅多威、烯啶蟲胺、氧樂果、氯菊酯、抗蚜威、嘧啶磷、殘殺威、蟲酰肼、噻蟲嗪、硫雙威、殺鈴脲和滅殺威。
本領域技術人員能很容易地對助劑與有效成分的比例進行選擇，如最適合有效成分滿足預期效益的助劑與有效成分的比例。然而，本發(fā)明組合物的優(yōu)勢是只要選擇了適合的溶劑，其中在該溶劑中助劑和農(nóng)藥均具有期望的溶解度，助劑的濃度就不被相容性和穩(wěn)定性問題所限制。相反，本發(fā)明中使用的助劑對于常規(guī)的農(nóng)藥含水制劑是很難或不可能制成“配制好的”劑型形式。這樣，助劑與有效成分的比例就能反映出那些認為是在桶混劑應用中最有用的比例，即使當采用常規(guī)技術“配制好的”時此含量的助劑將是不穩(wěn)定的。典型地，助劑與有效成分的比率從1∶50到200∶1，優(yōu)選從1∶5到20∶1。
大量適合作為與水不混溶溶劑使用的物質將會由本領域熟練技術人員想到。例子包括柴油、異鏈烷烴、芳族溶劑，尤其是烷基取代的苯，如二甲苯或丙苯餾份，和混合的萘和烷基萘餾份；礦物油、輕油、蓖麻油、向日葵油、煤油、脂肪酸的二烷基酰胺，尤其是脂肪酸如辛酸的二甲基酰胺；氯化的脂肪族和芳族烴，如1，1，1-三氯乙烷和氯苯、二醇衍生物的酯，如二甘醇的正丁基、乙基或甲基醚的乙酸酯、一縮二丙二醇的甲基醚的乙酸酯，酮，如甲乙酮、異佛爾酮和甲基或三甲基環(huán)己酮(二氫異佛爾酮)和酯，如乙酸己酯或乙酸庚酯、油酸甲酯或肉桂酸辛甲酯。可以利用與水不混溶溶劑的混合物。
應當理解并不是所有的與水不混溶溶劑都會必然地適合各種助劑和農(nóng)藥的組合，但是本領域熟練技術人員會很容易地選出最適合的與水不混溶溶劑。雖然很適宜使用溶劑如酮，例如甲乙酮或環(huán)己酮或其組合，但可以不利用溶劑而將簡單的脂肪醇如油醇包封。非極性溶劑如SOLVESSO 200可以與含有相對少的乙氧基化物的助劑一起使用，但是如果是長鏈乙氧基化物如″Silwet″L77則適宜使用更強極性溶劑如酮。
可利用本領域熟知的技術將組合物微囊化。
通過在含農(nóng)藥和助劑的油滴周圍形成聚合物囊壁來進行包封步驟。優(yōu)選地，聚合物囊壁通過兩個或多個聚合物前體反應形成。許多所述聚合物前體是已知的，而且本領域技術人員可以對適合的聚合物前體和反應條件進行選擇，從而使得聚合物囊壁厚度和耐久性從易被破壞的相對短暫的聚合物囊壁變到在相當一段時間內(nèi)緩慢釋放的相對持久的聚合物囊壁。聚合物前體也是已知的，它提供了一種由外部因素降解的聚合物囊壁材料。因此，一旦將農(nóng)藥制劑用水稀釋并應用到靶作物上，聚合物囊壁材料就由于微滴內(nèi)的滲透壓改變而被破壞，或者例如在陽光的作用下被降解。
進一步的例子是將可由合適的試劑化學分解的基團引入囊壁。在WO00/05951中描述了在氨基塑料囊壁中引入此種堿可分解的基團。
聚合物前體通常含有兩種或多種成分，它們能一起反應形成交聯(lián)的聚合物囊壁。在包封中使用的大量聚合物前體是已知的。可與聚胺、多元醇、聚硫醇反應的聚異氰酸酯?？膳c多元醇或聚酰胺反應的多官能的酰氯。氨基塑料樹脂，如可與多元醇或聚硫醇反應的二聚氰胺甲醛和苯酚甲醛。
依賴于囊壁形成組分在油和水中的溶解度，一種組分可溶于油，而另一組分可溶于水，使得這兩者間進行反應并在兩者接觸面形成囊壁。
另外，如果在缺少催化劑時組分間的反應相對較慢，就可以在進行初始分散前將這些組分一起溶于油中，并在水中加入水溶性的相轉移催化劑，從而促使它們之間反應并在油滴表面形成囊壁。
此類型的方法可通過與交聯(lián)劑，如USP4956129和USP5332584中所述的聚硫醇，反應的氨基塑料來說明。兩組分間的反應在缺少催化劑時會很慢，且兩組分可一起溶于油。通過將水溶性的相轉移催化劑加到水中而引發(fā)囊壁形成反應。例如，氨基塑料樹脂如Beetle80(一種醚化脲甲醛，American Cyanamid的商標)可與交聯(lián)劑例如聚硫醇，如季戊四醇四(3-巰基丙酸酯)一起溶于油，然后在乳液中加入相轉移催化劑如烷基萘磺酸鈉，在油/水界面形成聚合物囊壁，從而包封油相液滴。
形成氨基塑料囊壁的其他類型的方法在WO01/19509中描述。
還可使用凝聚的化學試劑來對這些制劑產(chǎn)生較好的影響。產(chǎn)生凝聚層的許多技術是已知的。這些技術包括明膠/阿拉伯樹膠系統(tǒng)和聚合的陽離子/陰離子系統(tǒng)的合成配對效應。
EP 0902724中描述的方法尤其適合使助劑組分快速的釋放。
本發(fā)明的組合物可以很方便地通過下述方法來制備可任選在穩(wěn)定劑存在時，如水溶性聚合物，例如聚乙烯醇，將農(nóng)藥和助劑與用于形成微囊囊壁的油溶性組分一起溶解在溶劑中，接著形成水包油的乳劑。然后利用合適的微囊化反應形成微囊。使用懸浮或分散輔助劑懸浮微囊。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在最終混合物中使用的分散劑類型對決定存儲穩(wěn)定性和制劑質量并不是至關重要的。因此，可以優(yōu)選在該階段包括分散劑作為懸浮或分散輔助劑，但分散劑將會干擾微囊化步驟。農(nóng)藥制劑的常規(guī)添加劑也可以包括在組合物中。
如果在葉片或類似物表面上的制劑干燥過程中，需要讓包封的組合物快速釋放，那么薄囊壁的微囊則是必需的。典型地，平均直徑為約2微米的微囊需要在制劑中的聚合物囊壁濃度以重量計為約3％。聚合物的量更高將會使釋放速度下降。根據(jù)所需的殺蟲劑和使用條件，可以用膠囊直徑和囊壁形成聚合物的數(shù)量來調節(jié)膠囊性能。
本發(fā)明將利用下述實施例作進一步的說明，其中除非另外說明，所有的份和百分數(shù)都是以重量計算的。
實施例1將工業(yè)級肟草酮粉(96.8％w/w有效成分)稱重到燒杯中(0.56g)，然后加入溶劑甲基環(huán)己酮(2.3g)。溫和攪拌使其在油醇(1.15g)加入時溶解。加入二苯甲烷-4，4′-二異氰酸酯(MDI，Suprasec2211，Huntsman公司)(0.12g)，產(chǎn)生在隨后微囊化過程中作為油相使用的溶液。緩慢地將油相加入到3.39g的20％w/w聚乙烯醇水溶液(Gohsenol GLO3，Nippon Synthetic Chemical IndustryCompany)中，同時用高速攪拌混合器劇烈攪拌。當加入油相時，劇烈攪拌乳液2分鐘，然后迅速加入0.4g的10％二亞乙基三胺(DETA)溶液。將獲得的微囊懸浮液用2g水稀釋，并具有下述百分比濃度。
實施例2-17用實施例1的通用方法制備發(fā)明的組合物。有效成分、助劑、溶劑和囊壁形成材料的比例和其他成分示于表1。
*MEK/ME環(huán)己酮表示甲乙酮和甲基環(huán)己酮混合物。
比較例1-5這些比較例說明本發(fā)明的微囊組合物提供了穩(wěn)定的濃縮物，其中采用常規(guī)技術助劑以此濃度存在于微囊中將是不穩(wěn)定的。
比較例1作為實施例3的比較例，制備了一種樣品，其在水中含有與微囊樣品(10％w/w)相同濃度的油醇。該樣品形成雙透明層。溶劑和常規(guī)乳化劑的添加導致短時間內(nèi)穩(wěn)定乳液的形成，但是它們在1小時后分相，而且發(fā)現(xiàn)它們在與腈嘧菌酯的市售懸浮濃縮物一起時并不穩(wěn)定。
比較例2作為實施例2的比較例，制備了一種樣品，其在水中含有與微囊樣品(10％w/w)相同濃度的“Brij”92。該樣品絮凝且無法使用，即使在其中添加了溶劑和/或常規(guī)乳化劑也是如此。與實施例2中所示相應的未包封制劑并不穩(wěn)定。
比較例3作為實施例4的比較例，制備了一種樣品，其在水中含有與微囊樣品(10％w/w)相同濃度的市售桶混助劑Turbocharge。該樣品在1小時后成奶油狀。嘗試用溶劑和/或常規(guī)乳化劑解決此問題，但是并未獲得長期的穩(wěn)定性，這說明制劑形成工作并不簡單。與實施例4中所示相應的未包封制劑并不穩(wěn)定。
比較例4作為實施例9的比較例，制備了一種樣品，其在水中含有與微囊樣品(3％w/w)相同濃度的油醇。該樣品形成兩種不同的透明層，但通過添加SynperonicNP8很可能會在水中形成水包油乳劑。此乳劑在超過1小時或更長的時間后不穩(wěn)定。溶劑和/或殺蟲劑(氟黃胺草醚)的添加并不能幫助解決長期穩(wěn)定性問題。
比較例5作為實施例10的比較例，制備了一種樣品，其在水中含有與微囊樣品(3％w/w)相同濃度的Brij92。該樣品絮凝且無法使用，即使在其中添加了溶劑和/或常規(guī)乳化劑也是如此。與實施例10中所示相應的未包封制劑在超過1小時后不穩(wěn)定。
權利要求
1.一種微囊化的農(nóng)藥組合物，含有有物質包封在其中的微囊水分散液，其中包封在微囊中的物質包括(a)農(nóng)藥，(b)水不溶性的，能夠提高所述農(nóng)藥生物效能的助劑，其中所述助劑具有很小或不具備表面活性劑特性和(c)與水不混溶溶劑，在該溶劑內(nèi)農(nóng)藥和助劑均可溶。
2.權利要求1所述的組合物，其中助劑的親水/親脂平衡為9或更小。
4.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的組合物，其中助劑具有化學式R-X (I)和其烷氧基化衍生物，其中R是含有12-20個碳原子的支鏈或直鏈烷基或烯基基團且X是羥基；伯、仲、叔或季銨；氧化胺；膦酸鹽；磷酸鹽；磷酸酯；硫醇；亞砜；砜；磺酸鹽；硫酸鹽；雜環(huán)部分；葡糖苷；聚葡糖苷或烷基化葡糖苷；肌氨酸鹽；甜菜堿；酰氨基胺；羧酸；酰胺；酯；醚硫酸鹽；醚胺；醚羧酸鹽；和醚膦酸鹽。
5.權利要求4所述的組合物，其中基團-X是烷氧基化的，條件是助劑的HLB值不大于9。
6.權利要求5所述的組合物，其中烷氧基基團含有2-4個碳原子。
7.權利要求4所述的組合物，每個助劑分子具有平均1-2個乙氧基基團或每個助劑分子具有1-20個丙氧基或丁氧基基團。
8.根據(jù)權利要求4-7中任一項所述的組合物，其中R是任選烷氧基化的含有16-20個碳原子的支鏈或直鏈的烷基或烯基基團。
9.權利要求8所述的組合物，其中R是任選烷氧基化的C18支鏈烷基或C18烯基基團。
10.權利要求9所述的組合物，其中R是任選烷氧基化的油基或異硬脂基。
11.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的組合物，其中助劑與農(nóng)藥的比率為是1∶50到200∶1。
12.根據(jù)前述任一項所述的組合物，其中農(nóng)藥是親脂性農(nóng)藥。
13.根據(jù)前述任一項所述的組合物，其中與水不混溶溶劑是柴油；異鏈烷烴；二甲苯；丙苯餾份；混合的萘和烷基萘餾份；礦物油；輕油；蓖麻油；向日葵油；煤油；辛酸的二甲基酰胺；氯化的脂肪族或芳族烴；二甘醇的正丁基、乙基或甲基醚的乙酸酯；一縮二丙二醇的甲基醚的乙酸酯；甲乙酮；異佛爾酮；甲基或三甲基環(huán)己酮(二氫異佛爾酮)；乙酸己酯或乙酸庚酯；油酸甲酯；肉桂酸辛甲酯和其兩種或多種的混合物。
14.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的組合物，其中助劑具有化學式(II)R1-(CO)m-O-[-R2O-]n-R3(II)其中R1是C16-C20直鏈或支鏈烷基或烯基基團，R2是乙基或異丙基，n是8到30，m是0或1，且當R2是乙基時，R3是C1-C7烷基基團，當R2是異丙基時，R3是氫或C1-C7烷基基團。
全文摘要
一種微囊化的農(nóng)藥組合物含有微囊水分散液，包括(a)農(nóng)藥，(b)水不溶性的，能夠提高所述農(nóng)藥生物效能的助劑，其中所述助劑具有很小或不具備表面活性劑特性，和(c)與水不混溶溶劑，在該溶劑中農(nóng)藥和助劑均可溶。
文檔編號A01N25/28GK1674783SQ03819670
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月12日 優(yōu)先權日2002年8月22日
發(fā)明者G·A·貝爾 申請人:辛甄塔有限公司