專利名稱：1,2－烷烴二醇的協(xié)同性混合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌活性化合物，具體是無支鏈(直鏈)1，2-烷烴二醇以抗菌有效量存在的抗菌活性化合物。
在化妝品和制藥工業(yè)以及食品工業(yè)中，對于具有抗菌性的試劑的需求正日益增加，尤其是對于容易腐爛產(chǎn)品(舉例來說，如化妝品、藥用產(chǎn)品或食品)的保存，以及對于直接化妝品或可能對人體或動物體有不良作用的微生物治療處理來說，這種需求更是日益增加。將通過舉例的方式講述能夠?qū)е麦w臭、痤瘡、霉菌病等的微生物。
的確，相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域中已經(jīng)使用了多種抗菌活性化合物，但是為了能夠進行靶向性的特異治療和/或減小副作用，仍需繼續(xù)尋找替代物。然而，當(dāng)尋找具有抗菌作用，尤其是具有防腐作用的替代試劑時，必須考慮到用于化妝品、藥品和/或食品部分的物質(zhì)必須是—毒理學(xué)上可以接受的；—皮膚對其良好耐受；—穩(wěn)定的(尤其是在常規(guī)化妝品和/或藥物制劑中)；—基本且優(yōu)選為完全無味；和—能夠廉價制備(即使用標(biāo)準(zhǔn)方法和/或從標(biāo)準(zhǔn)前體開始制備)。
由于一方面物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與另一方面物質(zhì)對特定微生物(細菌)的生物活性及其穩(wěn)定性之間沒有明顯的依賴關(guān)系，因此對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，尋找在適當(dāng)程度上具有一個或多個所述特征的適當(dāng)(活性)物質(zhì)更為困難。另外，抗菌作用、毒理學(xué)的可接受性、皮膚的耐受性以及物質(zhì)的穩(wěn)定性之間也不存在可預(yù)測的聯(lián)系。
根據(jù)第一個方面，本發(fā)明涉及兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇的混合物，其鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個C原子范圍之內(nèi)。在本文中，混合物中所述二醇的比例的設(shè)定優(yōu)選能夠使其抗菌作用得以協(xié)同增強。所述的1，2-烷烴二醇具體包括1，2-戊二醇、1，2-己二醇、1，2-辛二醇和1，2-癸二醇。除了所述的1，2-烷烴二醇混合物之外，還可以存在其他(例如傳統(tǒng)的)抗菌活性化合物，其中一些化合物能夠產(chǎn)生進一步的協(xié)同作用，下文中將對其加以進一步解釋。
本發(fā)明基于一個出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即鏈長度在5至10個C原子范圍之內(nèi)的直鏈1，2-烷烴二醇如果與第二種或其它的具有相同范圍鏈長度的直鏈1，2-烷烴二醇聯(lián)用，則至少針對選定細菌表現(xiàn)出協(xié)同增強的抗菌效應(yīng)，但是，第一種和第二種以及其它直鏈1，2-烷烴二醇的鏈長度是不同的。
尤其是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇的本發(fā)明混合物明顯適用于易腐爛物質(zhì)的防腐(參見上文)。
舉例來說，如果本領(lǐng)域技術(shù)人員要使用鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個碳原子范圍之內(nèi)的兩種直鏈1，2-烷烴二醇的混合物，對表面(例如人體或動物體)進行抗菌處理，或?qū)σ子诟癄€的物質(zhì)(例如化妝品或藥用配方制劑)進行防腐，他可以通過以下方式從所有可能的配對中選擇特別合適的配對1.確定具有最強單獨作用的、鏈長度為5至10個C原子的直鏈1，2-烷烴二醇。
2.將具有最強單獨作用的1，2-烷烴二醇與鏈長度為5至10個C原子的其他直鏈1，2-烷烴二醇組合。
3.確定2中具有最強抗菌作用的組合。
使用上述的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員一般將獲得最有效且非常好的、具有所述鏈長度范圍的1，2-烷烴二醇的組合。應(yīng)該指出的是，盡管本發(fā)明的1，2-烷烴二醇組合在某些情況下對特定細菌具有協(xié)同增強的抗菌作用，但是對于其他的細菌，它們的作用可能僅相當(dāng)于單獨作用的疊加，甚至受到拮抗性的損害。
雖然本領(lǐng)域的專家已經(jīng)高度重視具有抗菌特征的1，2-烷烴二醇，但是迄今為止，沒有研究表明鏈長度(i)不同；(ii)位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)的兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇的混合物具有和單獨情況相比更強的抗菌作用(至少針對選定的細菌)?，F(xiàn)有技術(shù)也沒有使用這種混合物(組合)作為抗菌活性化合物的動機。
例如，雖然JP 11322591 A公開了鏈中具有例如5、6或8個C原子的1，2-烷烴二醇的加入能夠降低特定傳統(tǒng)防腐性殺菌劑的劑量，但從該出版物中并不能看出鏈長度(i)不同；(ii)位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)的兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇的混合物構(gòu)成對至少選定細菌具有極高活性的抗菌(組合)活性化合物。
類似的，JP 11310506公開了對羥基苯甲酸酯與1，2-戊二醇、1，2-己二醇或1，2-辛二醇組合情況下的協(xié)同效應(yīng)。但是，從JP 11310506 A中同樣不能看出本發(fā)明的理論依據(jù)，即所述1，2-烷烴二醇的抗菌性能的協(xié)同加強。
US 6,123,953中描述了鏈長度為5至14個碳原子的1，2-烷烴二醇和聚甲基丙烯酸甘油酯凝膠之間的協(xié)同效應(yīng)。但是，該US文獻沒有公開1，2-烷烴二醇的組合，也根本沒有公開與單獨物質(zhì)的作用相比抗菌作用加強的這種組合(混合物)。
EP 0 524 548 A1中公開了特異的抗菌活性混合物，該混合物除了(A)式1的抗菌活性芳香醇以外，其中R2是氫或具有1至4個C原子的烷基，n是1至6的整數(shù)，還含有(B)抗菌活性的、化學(xué)式為R2-CHOH-(CHR3)x-CH2OH的1，2-二醇或1，3-二醇，其中x＝0或1，如果x＝0，則R2是具有6至22個C原子的烷基，或烷氧基中具有6至22個C原子的烷氧甲基或2-羥基烷氧甲基；如果x＝1，則R2基團是氫，R3具有上述R2含義中的一項，A、B組分質(zhì)量比為9∶1至1∶9。其公開的抗菌活性混合物據(jù)說適于制備防腐性的活性皮膚清潔劑，適于可被微生物降解或腐爛的物質(zhì)的水性制劑的防腐。但是，從該技術(shù)資料中不能明顯地看出將鏈長度(i)不同；(ii)位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)的兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇相混合，使用所得到的混合物作為抗菌活性化合物。特別是，EP 0 524 548 A1沒有說明這種烷烴二醇混合物具有協(xié)同增強的抗菌(組合)作用的可能性。因此，具體地說(本發(fā)明的框架內(nèi)是可能的)可以不用化學(xué)式1的芳香醇。
(1)JP 10053510公開了戊二醇和苯氧乙醇的組合用作化妝品的防腐劑。
DE 199 24 496A1公開了使用具有5至15個碳原子(例如1，2-戊二醇、己二醇或辛二醇)的至少一種多羥基醇和三烷基檸檬酸酯的混合物來消除人體異味。
EP 1 000 542 A1中描述了2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮-2-羥基-4(1-甲基-乙基)和特定多元醇的組合。1，2-辛二醇、1，2-戊二醇和/或辛氧基甘油也可以用作這些組合中的多元醇。但是，該出版物中并沒有使用1，2-辛二醇和1，2-戊二醇的混合物，或兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇的混合物作為抗菌活性物質(zhì)。EP 1 000 542 A1中公開的1，2-烷烴二醇的功能仍然不清楚；尤其是，從EP 1 000 542 A1的段可以看出不存在所述環(huán)庚三烯酮衍生物(或者是癸酰基-乳?；?乳酸鈉)的條件下它們僅具有不足的抗菌活性。
WO 99/56715和WO 99/56716涉及使用1，2-己二醇作為除臭劑和防汗劑的用途。這些出版物也沒有公開由通式1的至少兩種二醇組成的組合的抗菌活性的協(xié)同增強。
另外，一系列其他文獻也涉及1，2-二醇的應(yīng)用，但是沒有討論由至少兩種二醇組成的組合的抗菌活性的協(xié)同增強。在這方面，可以參考如下資料FR 2,755,371；WO99/11237；WO 99/56715；JP 20 0044419；JP 11 335258；JP 10 053510；J.Food Sc.42(3)，699-701；DE 199 24 496和JP 20 0148720。
由于對鏈長度在5至10個C原子范圍內(nèi)的單個二醇的抗菌活性的綜合性研究，非常意外的的是，鏈長度(i)不同；(ii)位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)的兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇的混合物表現(xiàn)出強的協(xié)同活性，明顯優(yōu)于單獨使用的具有相同鏈長度范圍、相同濃度的1，2-二醇，尤其對于減少繁殖時間(germ time)來說更是如此。特別是，只有在使用本發(fā)明所述混合物的情況下才能使獲得的CFU(CFU＝菌落形成單位數(shù))值為0。
尤其優(yōu)選使用(a)1，2-己二醇和1，2-辛二醇；(b)1，2-己二醇和1，2-癸二醇；(c)1，2-戊二醇、1，2-己二醇和1，2-辛二醇；(d)1，2-己二醇、1，2-辛二醇和1，2-癸二醇或(e)1，2-戊二醇、1，2-己二醇和/或1，2-癸二醇。本文中，還可參見下文的實施例。
以二醇混合物的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，各單獨二醇的比例應(yīng)為1％至99％(m/m)，優(yōu)選在20％至80％(m/m)。
本發(fā)明的1，2-二醇混合物不但適于易于腐爛的產(chǎn)品的防腐，例如化妝品、藥品或食品，并且由于其協(xié)同加強的抗菌活性，還可以用于(a)導(dǎo)致體臭的微生物的化妝處理；(b)導(dǎo)致痤瘡的微生物的化妝處理；(c)導(dǎo)致霉菌病的微生物的化妝處理；(d)無生命物質(zhì)表面或內(nèi)部的微生物的處理。
本發(fā)明的混合物對多種革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、霉菌和酵母開發(fā)了它們的協(xié)同性作用。對于大腸桿菌、綠膿桿菌之類的革蘭氏陰性菌；白色念珠菌之類的酵母；黑曲霉之類的真菌來說，抗菌作用尤其好。在本文中，對于非常難以控制的霉菌黑曲霉來說，本發(fā)明的1，2-二醇混合物具有非常好的活性，這是一個獨特的優(yōu)勢。申請人本人的研究已表明，使用鏈長度在5至10個C原子范圍內(nèi)的單個1，2-二醇時，其CFU值不能降至0。
本發(fā)明還涉及細菌，特別是導(dǎo)致體臭的微生物的化妝處理和/或治療性處理的方法，該方法包括局部應(yīng)用抗菌有效量的、鏈長度(i)不同；(ii)位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)的兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇的混合物，混合物中所述二醇比例的設(shè)定能夠使其抗菌活性得以協(xié)同增強。具體的說，其中所述的微生物包括(a)導(dǎo)致體臭的微生物；(b)導(dǎo)致痤瘡的微生物；和/或(c)導(dǎo)致霉菌病的微生物。
本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案對應(yīng)于上面解釋的本發(fā)明用途的優(yōu)選實施方案。
人皮膚上存在有許多不同的微生物，這些微生物包括上面提到的微生物，以及其他微生物。大部分這些微生物都不是致病性的，和皮膚的生理狀態(tài)及其異味不相關(guān)。另一方面，其他一些微生物對于皮膚的健康狀態(tài)有著決定性的影響。表1中給出了對人皮膚氣味具有明顯影響的一些微生物。
由于申請人本人的研究已經(jīng)表明本發(fā)明的具有協(xié)同活性的混合物由鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)的兩個、三個或多個直鏈1，2-烷烴二醇組成，該混合物不僅對上面提到的微生物具有良好的抗菌作用，而且還對表皮葡萄球菌、表皮短桿菌、初油酸桿菌以及發(fā)癬菌和表皮癬菌物種具有良好的抗菌作用。因此它們能夠用作治療(控制)腋臭和足臭以及一般體臭的藥劑，用作控制痤瘡的藥劑，用作抗頭皮屑藥劑以及治療霉菌病的試劑(尤其是表皮霉菌病)(再次參見表1)。
表1
本文作了以下補充說明由于細菌將體內(nèi)產(chǎn)生以及排汗中包含的物質(zhì)例如不飽和脂肪酸降解，所產(chǎn)生的分解產(chǎn)物具有對身體產(chǎn)生嚴(yán)重影響的不愉快異味，這種分解產(chǎn)物從具有更重或更輕異味的前體產(chǎn)生。在化妝品中，使用抑制身體排汗(止汗)的產(chǎn)品或抑制人皮膚上負責(zé)異味產(chǎn)生的菌生長的物質(zhì)(除臭劑)來阻礙形成導(dǎo)致體臭的物質(zhì)。諸如表皮葡萄球菌、干燥棒狀桿菌和表皮短桿菌的菌物種通常對腋臭和足臭或體臭的形成具有決定性作用。在化妝品工業(yè)中，對導(dǎo)致這種異味或其他體臭(包括腋臭和足臭)的微生物進行處理的新試劑的需求正日益增加。
導(dǎo)致痤瘡的微生物是初油酸桿菌，它是厭氧生長的細菌?；瘖y品工業(yè)仍在繼續(xù)尋找對導(dǎo)致痤瘡的這種細菌及其他微生物進行處理的試劑。
人皮膚的所有部位都可以滋生霉菌(尤其是表皮霉菌和指甲霉菌)。由于穿衣服、鞋子或者佩帶珠寶而導(dǎo)致濕潤和溫暖的皮膚表面尤其易受感染。手指甲和腳指甲的真菌病尤其令人不愉快。發(fā)癬菌屬和表皮癬菌屬的各種菌對霉菌病的形成通常具有決定性的作用?；瘖y品工業(yè)一直在尋找對導(dǎo)致這些霉菌病及其他霉菌病的微生物進行處理的新試劑。
在本文的上下文中，“處理”理解為對微生物的任意形式的影響，涉及到抑制微生物生殖和/或殺死微生物的手段。
使用由鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)的兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇組成的本發(fā)明混合物用作食品防腐劑或化妝品或藥用終產(chǎn)品中的抗菌活性化合物時，優(yōu)選其濃度在食品或終產(chǎn)品總質(zhì)量的0.01％和30％(m/m)之間的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在0.1％至5％(m/m)之間的范圍內(nèi)。
用于化妝品和/或治療性處理(a)導(dǎo)致體臭的微生物；(b)導(dǎo)致痤瘡的微生物和/或(c)導(dǎo)致霉菌病的微生物的本發(fā)明優(yōu)選方法中，本發(fā)明協(xié)同活性混合物的使用濃度在包含混合物之化妝品或藥用產(chǎn)品總質(zhì)量的0.01％和30％(m/m)之間的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在0.1％至5％(m/m)之間的范圍內(nèi)。
在本文中，可以(a)預(yù)防性地或(b)根據(jù)需要使用具有協(xié)同活性的二醇混合物。
所使用的活性化合物的濃度例如每天使用的活性化合物的濃度是可變的，這種變動取決于受試人的生理狀態(tài)以及個人特異參數(shù)，如年齡或體重。本發(fā)明具有協(xié)同活性的二醇混合物可以單獨使用，也可以與其他的抗菌活性物質(zhì)聯(lián)用。
本文的上下文中還指出，術(shù)語1，2-烷烴二醇包括相應(yīng)的2S-構(gòu)型的對映體、2R-構(gòu)型的對映體以及這些2S-構(gòu)型和2R-構(gòu)型的對映體的隨機混合物。從商業(yè)角度講，使用相關(guān)二醇的外消旋物的混合物來控制微生物確實是特別有利的，因為這些化合物易于通過合成法獲得。但是，純的對映體或這些對映體的非外消旋物混合物也適用于本發(fā)明的目的。
最后，本發(fā)明還涉及相應(yīng)的抗菌組合物，這種組合物包含(a)鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)的兩個、三個或多個直鏈1，2-烷烴二醇的混合物；和(b)與所述混合物相容的賦形劑。另外抗菌組合物還包含(c)鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)的兩個、三個或多個直鏈1，2-烷烴二醇的混合物，用作抗菌活性化合物。
和(a)與所述混合物相容的賦形劑；和可選的(b)不包含直鏈1，2-烷烴二醇的其他抗菌活性化合物。
關(guān)于本發(fā)明中抗菌組合物的優(yōu)選實施方案，可以相應(yīng)地應(yīng)用以上所述的內(nèi)容。
從下文的解釋和所附的專利權(quán)利要求書中可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的其他用途/方法和組合物。
特別是它們用來對抗導(dǎo)致體臭的菌時，本發(fā)明包含協(xié)同活性混合物的組合物通?？梢砸匀芤?、面霜、洗劑、凝膠或噴霧劑等形式局部應(yīng)用。對于其他用途，有些情況下，口服(片劑、膠囊、粉末、液滴)、靜脈注射、眼內(nèi)施用、腹腔注射、肌肉注射或絕緣繃帶形式的應(yīng)用是切合實際的。
根據(jù)本發(fā)明使用的1，2-烷烴二醇的協(xié)同活性混合物可以方便地摻入到傳統(tǒng)的化妝品或表皮/角質(zhì)配方制劑中，這些化妝品或表皮/角質(zhì)配方制劑可以是泵進噴霧、氣狀噴霧、面霜、洗發(fā)精、藥膏、酊劑、洗劑、護甲產(chǎn)品(例如指甲油、指甲油去除劑、指甲香液)，等等。在本文中將本發(fā)明使用的1，2-烷烴二醇的協(xié)同性混合物與其他活性化合物組合使用也是可能的，并且在某些情況下是有利的，例如，與具有抗菌作用、抗真菌作用和/或抗病毒作用的其他物質(zhì)組合。在本文中，包含具有協(xié)同活性的1，2-烷烴二醇的化妝品或表皮/角質(zhì)配方制劑還可以是常規(guī)組合物，并且從皮膚或角質(zhì)處理意義上對皮膚和/或頭發(fā)進行治療，或從護理化妝品意義上進行處理治療。而且，它們還可以用在裝飾性化妝品的美容產(chǎn)品中。
如果本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物用作有機物質(zhì)防腐的活性化合物，則還可以有利地加入其他的一種或多種防腐劑。優(yōu)選的防腐劑可以選擇如下，諸如苯甲酸、苯甲酸酯及其鹽、丙酸及其鹽、水楊酸及其鹽、2，4-己酸(山梨酸)及其鹽、甲醛和多聚甲醛、2-羥基聯(lián)苯基醚及其鹽、2-鋅二硫嘧啶-N-氧化物(2-zincsulphidopyridine-N-oxide)、無機亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽、碘化鈉、三氯叔丁醇(chlorobutanolum)、4-乙基汞-(II)5-氨基-1，3-二(2-羥苯甲酸)及其鹽和酯、脫水十六烷酸、甲酸、1，6-二(4-脒基-2溴苯氧基)-正己烷及其鹽、乙基汞-(II)-硫代水楊酸的鈉鹽、苯基汞及其鹽、10-十一碳烯酸及其鹽、5-氨基-1，3-二(2-乙基己基)-5-甲基-六氫吡啶、5-溴-5-硝基-1，3-二氧雜環(huán)己烷、2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇、2，4-二氯苯甲醇、N-(4-氯苯基)-N’-(3，4-二氯苯基)脲、4-氯-間-甲酚、2，4，4’-三氯-2’-羥基-二苯醚、4-氯-3，5-二甲基苯酚、1，1’-亞甲基-二(3-(1-羥甲基-2，4-二氧咪唑烷(dioximidazolidin)-5-基)脲)、多聚-(六亞甲基雙胍)鹽酸鹽、2-苯氧基乙醇、六亞甲基四胺、1-(3-氯代烯丙基)-3，5，7-三氮雜-1-偶金剛烷氯化物、1(4-氯苯氧基)-1-(1H-咪唑-1-基)3，3-二甲基-2-丁酮、1，3-二(羥基-甲基)-5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮、苯甲醇、Octopirox、1，2-二溴-2，4-二氰丁烷、2，2’-亞甲基-二(6-溴-4-氯-苯酚)、溴-氯苯、5-氯-2-甲基-3(2H)-異噻唑啉酮和2-甲基-3(2H)異噻唑啉酮與氯化鎂和硝酸鎂的混合物、2-芐基-4-氯苯酚、2-氯乙酰胺、氯己定、氯己定乙酸鹽、氯己定葡萄糖酸鹽、氯己定鹽酸鹽、1-苯氧基-丙-2-醇、N-烷基(C12-C22)三甲基-溴化銨和N-烷基(C12-C22)三甲基-氯化銨，、4，4-二甲基-噁唑烷、N-羥甲基-N-(1，3-二(羥甲基)-2，5-二氧咪唑啉-4-基)-N’-羥-甲基脲、1，6-二(4-脒基-苯氧基)正己烷及其鹽、戊二醛5-乙基-1-氮雜-3，7-二氧雜二環(huán)(3.3.0)辛烷、3-(4-氯苯氧基)-1，2-丙二醇、氯化芐乙氧胺、烷基-(C8-C18)-二甲基-卞基氯化銨、烷基-(C8-C18)-二甲基-卞基溴化銨、烷基-(C8-C18)-二甲基-卞基銨糖化物、芐基半縮甲醛、3-碘-2-丙炔基(propinyl)-丁基氨基甲酸酯、羥甲基-氨基乙酸鈉或羥甲基-氨基乙酸鈉。由(a)本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物和(b)至少一種其他防腐劑組成的活性化合物組合的優(yōu)點將基于實施例3更詳細地解釋，該優(yōu)點可以令人驚訝地獲得。
如果本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物主要用于抑制動物有機體表面或體內(nèi)不希望有的微生物的生長，在某些情況下該混合物與其他抗細菌或抗真菌活性化合物的組合也將是有利的。從這一方面講，值得一提的其他活性化合物除了一大類傳統(tǒng)的抗生素之外，尤其包括用于化妝品的相關(guān)產(chǎn)品，如三氯生、climbazol、辛氧基甘油、Octopirox(1-羥基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮，2-氨基乙醇)、殼聚糖、金合歡醇、甘油單月桂酸酯或所述物質(zhì)的組合，這些及其他的物質(zhì)一起用于消除腋臭、足臭或頭皮屑。另外，1，2-烷烴二醇的協(xié)同性混合物還可以特別有利地與抑制排汗的活性化合物(抗汗劑)聯(lián)用來控制體臭。所用的抑制排汗的活性化合物具體是鋁鹽，如氯化鋁、水合氯化鋁(alumimium chlorohydrate)、硝酸鋁、硫酸鋁、醋酸鋁等。另外，使用鋅、鎂和鋯化合物也是有益的。實質(zhì)上，已經(jīng)證實了鋁鹽在化妝品和皮膚抗汗方面的應(yīng)用價值，還較小程度上證實了鋁鹽/鋯鹽組合在該方面的應(yīng)用價值。部分中和的羥基氯化鋁也值得一提，它可以更好地被皮膚耐受，但不是那么有效。除了鋁鹽之外，還可以使用其他的物質(zhì)，例如a)蛋白質(zhì)沉淀物質(zhì)，如甲醛、戊二醛、天然和合成的鞣劑以及三氯乙酸，它們能夠使汗腺的表面關(guān)閉；b)通過阻斷周圍神經(jīng)通路，關(guān)閉交感神經(jīng)對汗腺控制的局部麻醉劑(例如利多卡因、皮魯卡因或這些物質(zhì)混合物的稀溶液)；c)X、A或Y型的沸石，除了減少汗液分泌外，還作為不良氣味的吸附劑；和d)肉毒菌毒素(細菌肉毒桿菌的毒素)，其用于多汗癥的情況，多汗癥是病理性的泌汗增多，其作用原理是不可逆地阻斷與汗腺分泌相關(guān)的遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放。
如果本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物用于表面(如人或動物體表)抗菌處理，與(金屬)螯合劑的組合在某些情況下將是有益的。在本文中，其中優(yōu)選使用的(金屬)螯合劑是α-羥基脂肪酸、植酸、乳鐵傳遞蛋白、α-羥基酸，如檸檬酸、乳酸和蘋果酸；以及腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素或EDTA、EGTA及其衍生物。
使用時，化妝品和/或本發(fā)明中1，2-烷烴二醇的皮膚活性協(xié)同性混合物以足夠的量、以化妝品和皮膚產(chǎn)品的慣用方式應(yīng)用到皮膚和/或頭發(fā)上。在本文中，包含本發(fā)明混合物且還作為防曬劑起作用的化妝品和皮膚病配方制劑具有獨特的優(yōu)勢。有利地，這些配方制劑包含至少一種UVA過濾劑和/或至少一種UVB過濾劑和/或至少一種無機顏料。在本文中，配方制劑可以是各種形式，例如防曬配方制劑的慣用形式。因此，舉例來說，它們可以是溶液，油包水(W/O)型或水包油(O/W)型乳劑，或例如水-油-水(W/O/W)型的多相乳劑、凝膠、含水分散體、固體棒或氣霧劑。
如上所述，為了獲得能夠保護頭發(fā)和/或皮膚免受紫外線損傷的化妝品配方制劑，將包含1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的配方制劑與吸收UV射線的物質(zhì)聯(lián)用是有益的。舉例來說，過濾物質(zhì)的總量為配方制劑總重量的0.01％(m/m)至40％(m/m)，優(yōu)選0.1％至10％(m/m)，特別優(yōu)選1.0％至5.0％(m/m)。
如果本發(fā)明的配方制劑包含UVB過濾物質(zhì)，這些物質(zhì)可以是油溶性的或水溶性的。舉例來說，有益的油溶性UVB過濾劑有3-亞芐基2-莰酮衍生物，優(yōu)選3-(4-甲基亞芐基)2-莰酮、3-亞芐基2-莰酮；4-氨基苯甲酸衍生物，優(yōu)選4-(二甲氨基)苯甲酸2-乙基己酯、4-(二甲氨基)苯甲酸戊酯；肉桂酸的酯，優(yōu)選4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯，4-甲氧基肉桂酸異戊酯；水楊酸的酯，優(yōu)選水楊酸2-乙基己酯、水楊酸4-異丙基芐酯、水楊酸高蓋基(homomenthyl)酯；二苯甲酮的衍生物，優(yōu)選2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮、2，2’-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮；亞芐基丙二酸的酯，優(yōu)選4-甲氧基亞芐基丙二酸二(2-乙基己基)酯，2，4，6-三苯氨基-(對-羰-2’-乙基-1’-己氧基)-1，3，5-三嗪。有益的水溶性UVB過濾劑舉例來說有2-苯基苯并咪唑-5-磺酸的鹽，如其鈉鹽、鉀鹽或三乙醇胺鹽，以及該磺酸本身；二苯甲酮的磺酸衍生物，優(yōu)選2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及其鹽；3-亞芐基2-莰酮的磺酸衍生物，例如4-(2-氧-3-亞冰片基甲基)苯磺酸、2-甲基-5-(2-氧-3-亞冰片基甲基)磺酸及其鹽；以及1，4-二(2-氧-10-硫代-3-亞冰片基甲基)-苯及其鹽(相應(yīng)的10-硫酸(sulphato)化合物，例如相應(yīng)的鈉鹽、鉀鹽或三乙醇胺鹽)；還有苯-1，4-二(2-氧-3-亞冰片基甲基)-10-磺酸。
可以與本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物聯(lián)用的上面列舉的所述UVB過濾劑不應(yīng)當(dāng)理解為限定性的。還可以有益地使用UVA過濾劑，諸如在化妝品配方制劑中通常包含的UVA過濾劑。這些物質(zhì)優(yōu)選二苯甲酰甲烷的衍生物，具體是1-(4’-四-丁基苯基)-3-(4’-甲氧基苯基)-丙-1，3-二酮和1-苯基-3-(4’-異丙苯基)-丙-1，3-二酮。
在化妝品配方制劑中，本發(fā)明的1，2-烷烴二醇的協(xié)同性混合物可以有利地與化妝品助劑聯(lián)用，比如在這樣的配方制劑中常用的化妝品助劑，例如抗氧化劑；香料油；防泡劑；著色劑；具有著色作用的顏料；增稠劑；表面活性物質(zhì)；乳化劑；增塑物質(zhì)；濕潤和/或保濕物質(zhì)；脂肪、油、蠟；化妝品配方制劑的其他常規(guī)組分，如醇、多元醇、多聚物、泡沫穩(wěn)定劑；電解質(zhì)；有機溶劑或硅樹脂衍生物。
對于皮膚的局部預(yù)防或化妝品治療來說，包含1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的配方制劑中包含高含量的治療性物質(zhì)通常是有益的。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，組合物包含一種或多種動物和/或植物處理脂肪和油，如橄欖油、葵花子油、純化的大豆油、棕櫚油、芝麻油、油菜子油、杏仁油、玻璃苣油、月見草油、椰油、牛油樹脂、荷荷芭油、鯨油、牛脂、牛骨油和豬油，還可選性地包括其他的處理組分，例如具有8～30個C原子的脂肪醇。這里的脂肪醇可以是飽和的或不飽和的，直鏈的或支鏈的。舉例來說，可以使用癸醇、癸烯醇、辛醇、辛烯醇、十二烷醇、十二碳烯醇、辛二烯醇、癸二烯醇、十二二烯醇、油醇、蓖麻醇、芥醇、硬脂醇、異硬脂醇、十六醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、辛醇、癸醇、亞油醇、亞麻醇和二十二烷醇及其格爾伯特(guerbet)醇。事實上還可以隨意添加化學(xué)結(jié)構(gòu)上相關(guān)的其他醇。脂肪醇優(yōu)選來源于天然的脂肪酸，通常通過還原脂肪酸的相應(yīng)酯來制備。另外，還可以使用通過還原由天然存在的脂肪和脂肪油產(chǎn)生的脂肪醇級分，例如使用牛脂、花生油、菜子油、棉子油、大豆油、葵花子油、棕櫚殼油、亞麻子油、玉米油、蓖麻油、油菜子油、芝麻油、可可油和可可脂。
此外，可以和本發(fā)明中1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物聯(lián)用的處理物質(zhì)還包括-神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺被理解為N-丙烯酰鞘氨醇(鞘氨醇的脂肪酸酰胺)或該脂類物質(zhì)的合成類似物(所謂假神經(jīng)酰胺)，它們能夠明顯提高組織角質(zhì)層的保水能力。
-磷脂，例如大豆卵磷脂、蛋類卵磷脂和腦磷脂。
-凡士林、石蠟和硅油；后者包括二烷基-和烷基芳基-硅氧烷，如二甲基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷，以及其烷氧基化衍生物和季胺化衍生物。
還可以有利地往本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物中加入動物和/或植物水解蛋白。從這方面說，具體是彈性蛋白、膠原蛋白、角蛋白、乳蛋白、大豆蛋白、燕麥蛋白、豌豆蛋白、杏仁蛋白和小麥蛋白級分或相應(yīng)的水解蛋白，它們和脂肪酸的縮合產(chǎn)物以及季胺化的水解蛋白也是有益的，優(yōu)選的是植物水解蛋白。
當(dāng)包含本發(fā)明中1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的化妝品或皮膚配方制劑是溶液或洗劑的情況下，溶劑可以是-水或水溶液；-脂肪油、脂肪、蠟或者其他天然或合成的脂肪，優(yōu)選脂肪酸與具有低C原子數(shù)目的醇形成的酯，例如與異丙醇、丙二醇或丙三醇形成的酯，或脂肪醇與具有低C原子數(shù)目的鏈烷酸或脂肪酸形成的酯。
-具有低C原子數(shù)目的醇、二醇或多元醇及其酯，優(yōu)選乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇單乙醚或單丁醚；丙二醇單甲醚、單乙醚或單丁醚；二甘醇單甲醚、單乙醚和類似產(chǎn)物。特別是使用上述溶劑的混合物。在使用醇溶劑的情況下，水也可以是另外的組分。
包含本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的化妝品配方制劑還含有抗氧化劑?？梢允褂眠m用于化妝品和/或皮膚應(yīng)用的所有抗氧化劑。有利地，抗氧化劑選自氨基酸(例如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物；咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物；肽例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鵝肌肽)；類胡蘿卜素、胡蘿卜素(例如α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍生物；硫辛酸及其衍生物(例如二氫硫辛酸)；金硫代葡萄糖、丙硫氧嘧啶及其他硫醇(例如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基酯、N-乙酰基酯、甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯和月桂基月桂酸酯、棕櫚酰基酯；油?；ァⅵ?亞油?；?、膽甾烯酯和甘油酯)及其鹽；硫代二丙酸二月桂基酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、類脂化合物、核苷酸、核苷和鹽)；以及非常低耐受劑量的sulphoximine化合物(例如buthioine sulphoximine、同型半胱氨酸sulphoximine、buthioine砜、戊-、己-、庚-硫堇sulphoximine)，還有(金屬)螯合劑，例如α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、植酸、乳鐵傳遞蛋白、α-羥酸(例如檸檬酸、乳酸和蘋果酸)；以及腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA及其衍生物；非飽和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亞麻酸、亞麻酸、油酸)；葉酸及其衍生物；泛醌、泛醌醇及其衍生物；維生素C及其衍生物(例如抗壞血酰棕櫚酸酯、Mg抗壞血酰磷酸酯、抗壞血酰乙酸酯)；生育酚及其衍生物(例如維生素E乙酸酯)；維生素A及其衍生物(維生素A棕櫚酸酯)；安息香樹脂的松柏基苯甲酸酯；蕓香酸及其衍生物；阿魏酸及其衍生物；丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、nordihydroguaiaretic acid、三羥基苯丁酮、尿酸及其衍生物；甘露糖及其衍生物；鋅及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)；硒及其衍生物(例如硒甲硫氨酸)；芪及其衍生物(例如氧化芪、反式氧化芪)；以及所述活性化合物的衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂)。
包含本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的化妝品制劑還包含維生素和維生素前體。可以使用適用于或常規(guī)用于化妝品和/或皮膚應(yīng)用的所有維生素和維生素前體。這里特別可以提出的維生素和維生素前體例如生育酚；維生素A；煙酸和尼古酰胺；B族的其他維生素，尤其是生物素；維生素C；泛醇及其衍生物，尤其是泛醇的酯和醚和以陽離子形式獲得的泛醇衍生物，例如泛醇三乙酸酯、泛醇、其單乙醚及其單乙酸酯以及陽離子型泛醇衍生物。
包含本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的化妝品制劑還包含抗炎活性化合物和/或減輕紅和/或癢的活性化合物。在本文中，可以使用適用于或常用于化妝品和/或皮膚應(yīng)用的所有抗炎活性化合物以及減輕紅和/或癢的活性化合物。方便起見，所用的抗炎活性化合物以及減輕紅和/或癢的活性化合物是皮質(zhì)甾類的甾族抗炎物質(zhì)，例如氫化考的松、地塞米松、地塞米松磷酸鹽、甲基強的松龍或考的松。還可以添加其他的甾族抗炎試劑來補充該列單。還可以使用非甾族抗炎試劑。這里列舉昔康類，如吡羅昔康和替諾昔康；水楊酸類，如阿司匹林、雙水楊酸鹽、Solprin或芬度柳；乙酸衍生物，如雙氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁或clindanac；芬那酯，如甲滅酸、甲氯滅酸、氟芬那酸或尼氟酸；丙酸衍生物如布洛芬、奈普生、苯惡洛芬；或吡唑，如苯基丁氮酮、羥苯基丁氮酮、febrazone或阿扎丙宗。可替換的是，使用天然的抗炎物質(zhì)和減輕紅和/或癢的物質(zhì)?？梢允褂弥参锾崛∥铮绕涫歉呋钚灾参锾崛∥锛壏趾蛷闹参锾崛∥镏蟹蛛x的高純度活性物質(zhì)。優(yōu)選使用從挪威甘菊、蘆薈、沒藥、茜草、柳樹、柳蘭、燕麥中獲得的提取物、級分和活性物質(zhì)，和純的物質(zhì)，如沒藥醇、芹菜素-7-葡萄糖甙、乳香酸、植物甾醇、甘草甜素、光甘草定或licochalkonA。包含1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的制劑也可包括兩種或多種抗炎活性化合物的混合物。
包含本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的化妝品制劑還包含皮膚增亮(lightening)活性化合物。在本文中，可以根據(jù)本發(fā)明使用適合或習(xí)慣用于化妝品和/或皮膚應(yīng)用的所有皮膚增亮活性化合物。有利的皮膚增亮活性化合物在這種程度上(to this extent)包括曲酸、氫醌、熊果素、抗壞血酸、抗壞血酰磷酸鎂、包含皮膚增亮的干草根提取物及其成分光甘草定或licochalkonA、酸模和Rumulus植物提取物、松科植物(松科)提取物和葡萄科植物提取物，這些提取物包含皮膚增亮的1，2-二苯乙烯衍生物。
包含本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的化妝品制劑還包含能夠使皮膚曬成褐色的活性化合物。在這種程度上(to this extent)可以使用適合或常用于化妝品和/或皮膚應(yīng)用的所有能夠使皮膚曬成褐色的活性化合物。這里以舉例的方式提及二羥基丙酮(DHA；1，3-二羥基-2-丙酮)。DHA可以是單體形式的，也可以是二聚體形式的，結(jié)晶形式中二聚體的比例占主要部分。
包含本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的化妝品制劑還包含單、二和低聚糖類，舉例來說，比如葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、果糖和乳糖。
包含本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的化妝品制劑還包含植物提取物，這些植物提取物通常對完整植株進行提取來制備，但是在個別情況下，也可以僅從植物的花和/或葉、木材、皮或根中制備。至于能夠使用的植物提取物，Leifaden zurInhaltsstoffdeklaration kosmetischer Mittel編寫、Frankfurt的IndustrieverbandKrperpflegemittel und Waschmittel e.V.(IKW)出版的第三版《化妝品成分申報指南(Guide to the Declaration of Constituents of Cosmetic Agents)》中，從第44頁開始的表中列出了各提取物的具體參考文獻。蘆薈、金縷梅、藻類、槲樹皮、柳蘭、大蕁麻、野蕁麻花、蛇麻草、甘菊、西洋耆草、金車花、金盞花、牛蒡根、木賊(horse-tail)、山楂、菩提花、杏仁、松針、七葉樹、檀香、刺柏屬植物、椰子、芒果、杏、橘子、檸檬、酸橙、葡萄、蘋果、綠茶、葡萄子、小麥、燕麥、大麥、一串紅、百里香、羅勒屬植物、迷迭香、樺樹、錦葵屬植物、bitter-crass、柳樹皮、匍匐芒柄花、款冬、蜀葵、人參、姜根的提取物特別具有優(yōu)越性。其中，尤其優(yōu)選使用蘆薈、甘菊、藻類、迷迭香、金盞花、人參、黃瓜、一串紅、大蕁麻、菩提花、金車花和金縷梅的提取物。還可以使用兩個或多個植物提取物的混合物。用來制備所述植物提取物的提取試劑可以是水、醇及其混合物。在醇中，本文中優(yōu)選使用低分子量醇，如乙醇、異丙醇；也可以是多元醇，如乙二醇、丙二醇和丁二醇。具體來說，可以單獨作為提取試劑，也可以與水混合。植物提取物可以以純的形式使用，也可以以稀釋形式使用。
包含本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的化妝品制劑還包含陰離子型、陽離子型、非離子型和/或兩性表面活性劑，尤其是結(jié)晶或微結(jié)晶的固體如無機微色素要摻入到配方制劑中時更應(yīng)含有這些表面活性劑。表面活性劑是兩性分子物質(zhì)，能夠溶解水中的有機、非極性物質(zhì)。在本文中，表面活性劑分子的親水部分通常是極性官能團，例如-COO-、-OSO32-、-SO3-，而疏水部分通常是非極性的烴基。通常根據(jù)表面活性劑分子親水部分的性質(zhì)和帶電性對其進行分類，共分為四類·陰離子型表面活性劑，·陽離子型表面活性劑，·兩性表面活性劑，·非離子型表面活性劑。
陰離子型表面活性劑通常使用羧酸、硫酸或磺酸基團作為官能團。在水溶液中，它們在酸性或中性介質(zhì)中形成帶負電荷的有機離子。陽離子型表面活性劑實際上特征只在于存在季銨根基團。在水溶液中，它們在酸性或中性介質(zhì)中形成帶正電荷的有機離子。兩性表面活性劑包含陰離子和陽離子基團，因此在水溶液中的表現(xiàn)和陰離子型表面活性劑或陽離子型表面活性劑類似，取決于pH值。在強酸介質(zhì)中它們帶有正電荷，在堿性介質(zhì)中它們帶有負電荷。另一方面，在中性pH范圍內(nèi)，它們是兩性離子型的。聚醚鏈?zhǔn)堑湫偷姆请x子表面活性劑。非離子表面活性劑在水含水介質(zhì)中不會形成離子。
A.陰離子型表面活性劑可以有利地使用的陰離子型表面活性劑是?；被?及其鹽)，如-酰基谷氨酸鹽，例如酰谷氨酸鈉、二-TEA-棕櫚?；於彼猁}和癸酰基/癸酸甘油酯谷氨酸鈉，-酰基肽，例如棕櫚酰水解乳蛋白、鈉椰油基水解大豆蛋白和鈉/鉀椰油基水解膠原，-肌氨酸鹽類，例如肉豆蔻?；“彼?、TEA月桂?；“彼猁}、月桂?；“彼徕c和椰油基肌氨酸鈉，-牛磺酸鹽，例如月桂酰基?；撬徕c和甲基椰油基?；撬徕c，-酰基乳酸鹽、月桂酰乳酸鹽、辛酰乳酸鹽，-丙氨酸鹽；羧酸及其衍生物，如-例如月桂酸、硬脂酸胺、鏈烷醇酸鎂和十一碳烯酸鋅，-酯-羧酸，例如硬脂酰乳酸鈣、laureth-6檸檬酸酯和PEG-4月桂酰氨基羧酸酯，-醚-羧酸，例如laureth-6羧酸鈉和PEG-6椰油酰胺基羧酸鈉，磷酸酯和鹽，例如DEA-oleth-10磷酸酯和二laureth-4磷酸酯。
磺酸和磺酸鹽，如-?；u乙基磺酸鹽，例如椰油酰羥乙基磺酸鈉/銨，-烷?；撬猁}，例如椰子單甘油酯硫酸鈉、C12-14烯烴磺酸鈉、月桂酰硫代乙酸鈉和PEG-3椰油酰氨基磺酸鎂。-硫代琥珀酸鹽，例如硫代琥珀二辛基鈉，laureth硫代琥珀酸二鈉、月桂基硫代琥珀酸二鈉和十一碳烯酰氨基MEA硫代琥珀酸二鈉和硫酸酯，如-烷基醚硫酸鹽，例如鈉、銨、鎂、MIPA、TIPA的laureth硫酸鹽、myreth硫酸鈉和12-13碳原子的pareth硫酸鈉，-烷基硫酸鹽，例如鈉、銨和TEA的月桂基硫酸鹽。
B.陽離子型表面活性劑可以有利地使用的陽離子型表面活性劑是-烷基胺，-烷基咪唑，-乙氧基化胺，-季銨鹽表面活性劑RNH2CH2CH2COO-(在pH＝7時)RNHCH2CH2COO-B+(在pH＝12時)，B+＝任意陽離子，例如Na+-esterquats季銨鹽表面活性劑包含至少一個N原子，該N原子與4個烷基或芳基共價結(jié)合。這導(dǎo)致帶正電荷，和pH值無關(guān)。烷基甜菜堿、烷基酰氨基丙基甜菜堿和烷基酰氨基丙基羥基锍(sulfaine)。所用的陽離子型表面活性劑進一步優(yōu)選選自季銨鹽化合物，特別是芐基三烷基氯化銨或芐基三烷基溴化銨，例如芐基二甲基硬脂?；然@；以及烷基三烷基銨鹽如十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨；烷基二甲基羥乙基氯化銨或烷基二甲基羥乙基溴化銨；二烷基二甲基氯化銨或二烷基二甲基溴化銨；烷基酰氨基乙基-三甲基硫酸銨醚；烷基吡啶鹽如月桂基或十六烷基氯化嘧啶；咪唑啉衍生物和具有陽離子性質(zhì)的化合物如氧化胺，例如烷基二甲基氧化胺或烷基氨乙基二甲基氧化胺。十六烷基三甲基銨鹽是特別有利的。
C.兩性表面活性劑可以有利地使用的兩性表面活性劑有
-酰基-/二烷基乙二胺，例如?；鶅尚砸宜徕c、?；鶅尚远岫c、烷基兩性二乙酸二鈉、?；鶅尚粤u基丙基磺酸鈉、?；鶅尚远宜岫c和?；鶅尚员徕c，-N-烷基氨基酸，例如氨基丙基烷基谷氨酰胺、烷基氨基丙酸、烷基酰亞胺基二丙酸鈉和月桂基兩性羧基甘氨酸鹽。
D.非離子型表面活性劑可以有利地使用的非離子型表面活性劑有-醇，-鏈烷醇酰胺，如椰油酰胺MEA/DEA/MIPA，-氧化胺，例如椰油酰胺基(cocoamido)丙基氧化胺，-酯，它們通過用乙撐氧、甘油、山梨醇或其他醇將羧酸酯化獲得，-酯，例如乙氧基化/丙氧基化的醇、乙氧基化/丙氧基化的酯、乙氧基化/丙氧基化的甘油酯、乙氧基化/丙氧基化的膽甾醇、乙氧基化/丙氧基化三甘油酯、乙氧基化/丙氧基化羊毛脂、乙氧基化/丙氧基化聚硅氧烷、丙氧基化POE酯和烷基化聚葡糖苷，如月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷和椰油基葡糖苷。
-蔗糖酯和醚，-聚甘油酯、二甘油酯、單甘油酯-甲基葡萄糖酯、羥基酸的酯將陰離子型和/或兩性表面活性劑與一種或多種非離子型表面活性劑聯(lián)用也是有益的。在本發(fā)明中包含1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的配方制劑中，表面活性物質(zhì)的濃度在配方制劑總重量的1％至98％(m/m)之間。
包含本發(fā)明的1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物的化妝品或皮膚配方制劑還可以是乳劑形式。
油相可以有利地選自-礦物油、礦物蠟-脂肪油、脂肪、蠟及其他天然和合成的脂肪體，優(yōu)選脂肪酸與具有低C數(shù)目的醇形成的脂肪酸酯，例如與異丙醇、丙二醇或甘油形成的酯；或者脂肪醇與具有低C數(shù)目的烷酸或與脂肪酸形成的酯；-苯甲酸烷基酯；
-硅油，如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合形式。
方便起見，使用(a)鏈長度為3至30個C原子、飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的烷烴羧酸和鏈長度為3至30個C原子、飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的醇形成的酯，(b)芳香羧酸和鏈長度為3至30個C原子、飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的醇形成的酯。優(yōu)選的酯油是肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正丁酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬脂酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基十二烷基酯、油酸油酰酯、芥酸油酰酯、油酸芥酰酯、芥酸芥酰酯和合成的、半合成的及天然的這些酯的混合物，例如西蒙得木油。
例如，油相還可以方便地選自支鏈和直鏈的烴和蠟、硅油、二烷基醚，選自飽和或不飽和、支鏈支鏈或直鏈醇以及脂肪酸甘油三酯，具體是鏈長度為8至24個C原子的、尤其是鏈長度為12至18個C原子的、飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的烷烴羧酸的三甘油酯。脂肪酸甘油三酯可以方便地選自合成的、半合成的和天然的油，例如橄欖油、葵花子油、大豆油、花生油、油菜子油、芝麻油、棕櫚油、椰油、棕櫚殼油，等等。方便起見，也可以使用這些油和蠟組分的任意混合物。有些情況下，還可以方便地使用蠟，例如使用十六烷基棕櫚酸酯，作為油相的唯一油脂組分；方便起見，油相組分選自異硬脂酸2-乙基己酯、辛基十二烷醇、異壬酸異十三酯、異二十碳烷、椰油酸2-乙基己酯、C12-15烷基苯甲酸酯、癸?；锼崛视王ズ投刘；?。C12-15烷基苯甲酸酯和異硬脂酸2-乙基己酯的混合物、C12-15烷基苯甲酸酯和異壬酸異十三酯的混合物以及C12-15烷基苯甲酸酯、異硬脂酸2-乙基己基酯和異壬酸異十三酯的混合物是特別有利的。還可以有利地使用烴石蠟油、角鯊?fù)楹徒酋徬?。方便起見，油相還可以包含環(huán)化的或線形的硅油，或者完全由這種油組成，但優(yōu)選除了一種或多種硅油之外還含有其他的油相組分?？梢苑奖愕貙h(huán)甲基硅氧烷(Cyclomethicone)(例如十甲基環(huán)戊硅氧烷)用作硅油。但是，也可以方便地使用其他的硅油，例如十一甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚(甲基-苯基硅氧烷)。另外，環(huán)甲基硅氧烷和異壬酸異十三酯的混合物以及環(huán)甲基硅氧烷和異硬脂酸2-乙基己酯的混合物是特別有利的。
根據(jù)本發(fā)明包含1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物、以乳劑形式存在的配方制劑的水相包含具有低C數(shù)目的醇、二醇或多元醇；及其醚，優(yōu)選乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇單乙醚或單丁醚、丙二醇單甲醚、單乙醚或單丁醚、二乙烯二醇單甲醚或單乙醚和類似產(chǎn)物，還有具有低C數(shù)目的醇，例如乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、甘油，特別是一種或多種增稠劑，其中增稠劑可以方便地選自二氧化硅、硅酸鋁、聚糖及其衍生物，例如透明質(zhì)酸、黃原膠、羥丙基甲基纖維素，特別方便地選自聚丙烯酸酯，優(yōu)選選自稱作carbopol的聚丙烯酸酯，例如980、981、1382、2984、5984類型的carbopol，各種情況下其單獨使用或聯(lián)合使用。
根據(jù)本發(fā)明包含1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物并以乳劑形式存在的配方制劑有益地含有一種或多種乳化劑。舉例來說，O/W乳化劑可以方便地選自聚乙氧基化或聚丙氧基化或聚乙氧基化和聚丙氧基化的產(chǎn)物，例如-脂肪醇乙氧基化物-乙氧基化的羊毛蠟醇-通式為R-O-(-CH2-CH2-O-)n-R的聚乙二醇醚-通式為R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-H的脂肪酸乙氧基化物-通式為R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-R’的醚化的脂肪酸乙氧基化物-通用分子式為R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-C(O)-R’的酯化的脂肪酸乙氧基化物-聚乙二醇甘油脂肪酸酯-乙氧基化的山梨聚糖酯-膽甾醇乙氧基化物-乙氧基化的甘油三酯-通式為R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-OOH的烷基醚羧酸，其中n表示5至30的數(shù)字-聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯-通式為R-O-(-CH2-CH2-O-)n-SO3-H的烷基醚硫酸酯-通式為R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H的脂肪醇丙氧基化物-通式為R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R’的聚丙二醇醚-丙氧基化的羊毛蠟醇-酯化的脂肪酸丙氧基化物R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R，-通式為R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-C(O)-R’的、酯化的脂肪酸丙氧基化物-通式為R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H的脂肪酸丙氧基化物-聚丙二醇甘油脂肪酸酯
-丙氧基化的山梨聚糖酯-膽甾醇丙氧基化物-丙氧基化的甘油三酯-通式為R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-CH2-COOH的烷基醚羧酸-烷基醚硫酸酯和形成這些硫酸酯的通式為R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-SO3-H的酸-通式為R-O-Xn-Ym-H的脂肪醇乙氧基化物/丙氧基化物-通式為R-O-Xn-Ym-R’的聚丙二醇醚-通式為R-COO-Xn-Ym-R’的酯化的脂肪酸丙氧基化物-通式為R-COO-Xn-Ym-H的脂肪酸乙氧基化物/丙氧基化物根據(jù)本發(fā)明，聚乙氧基化或聚丙氧基化或聚乙氧基化和所用的聚丙氧基化的O/W乳化劑特別有利地選自HLB值為11～18的物質(zhì)，非常有利地選自HLB值為14.5～15.5的物質(zhì)，只要O/W乳化劑包含飽和的R和/或R’。如果水包油乳化劑包含不飽和R和/或R或者如果存在有異烷基衍生物，這些乳化劑的HLB值還可以更低或更高。
有利的是脂肪醇乙氧基化物從乙氧基化的硬脂醇、十六烷醇、十六烷基硬脂醇(十六烷基十八烷醇)中選擇。下列尤其優(yōu)選聚乙二醇(13)硬脂基醚(Steareth-13)，聚乙二醇(14)硬脂基醚(Steareth-14)聚乙二醇(15)硬脂基醚(Steareth-15)聚乙二醇(16)硬脂基醚(Steareth-16)聚乙二醇(17)硬脂基醚(Steareth-17)聚乙二醇(18)硬脂基醚(Steareth-18)聚乙二醇(19)硬脂基醚(Steareth-19)聚乙二醇(20)硬脂基醚(Steareth-20)聚乙二醇(12)異硬脂基醚(Isosteareth-12)聚乙二醇(13)異硬脂基醚(Isosteareth-13)聚乙二醇(14)異硬脂基醚(Isosteareth-14)聚乙二醇(15)異硬脂基醚(Isosteareth-15)聚乙二醇(16)異硬脂基醚(Isosteareth-16)
聚乙二醇(17)異硬脂基醚(Isosteareth-17)聚乙二醇(18)異硬脂基醚(Isosteareth-18)聚乙二醇(19)異硬脂基醚(Isosteareth-19)聚乙二醇(20)異硬脂基醚(Isosteareth-20)聚乙二醇(13)十六烷基醚(Ceteth-13)聚乙二醇(14)十六烷基醚(Ceteth-14)聚乙二醇(15)十六烷基醚(Ceteth-15)聚乙二醇(16)十六烷基醚(Ceteth-16)聚乙二醇(17)十六烷基醚(Ceteth-17)聚乙二醇(18)十六烷基醚(Ceteth-18)聚乙二醇(19)十六烷基醚(Ceteth-19)聚乙二醇(20)十六烷基醚(Ceteth-20)聚乙二醇(13)異十六烷基醚(Isoceteth-13)聚乙二醇(14)異十六烷基醚(Isoceteth-14)聚乙二醇(15)異十六烷基醚(Isoceteth-15)聚乙二醇(16)異十六烷基醚(Isoceteth-16)聚乙二醇(17)異十六烷基醚(Isoceteth-17)聚乙二醇(18)異十六烷基醚(Isoceteth-18)聚乙二醇(19)異十六烷基醚(Isoceteth-19)聚乙二醇(20)異十六烷基醚(Isoceteth-20)聚乙二醇(12)油基醚(Oleth-12)聚乙二醇(13)油基醚(Oleth-13)聚乙二醇(14)油基醚(Oleth-14)聚乙二醇(15)油基醚(Oleth-15)聚乙二醇(12)月桂基醚(Laureth-12)聚乙二醇(12)異月桂基醚(Laureth-12)聚乙二醇(13)十六烷基硬脂基醚(Ceteareth-13)聚乙二醇(14)十六烷基硬脂基醚(Ceteareth-14)聚乙二醇(15)十六烷基硬脂基醚(Ceteareth-15)
聚乙二醇(16)十六烷基硬脂基醚(Ceteareth-16)聚乙二醇(17)十六烷基硬脂基醚(Ceteareth-17)聚乙二醇(18)十六烷基硬脂基醚(Ceteareth-18)聚乙二醇(19)十六烷基硬脂基醚(Ceteareth-19)聚乙二醇(20)十六烷基硬脂基醚(Ceteareth-20)脂肪酸乙氧基化物還可以進一步有利地從下列中選擇聚乙二醇(20)硬脂酸酯，聚乙二醇(21)硬脂酸酯，聚乙二醇(22)硬脂酸酯，聚乙二醇(23)硬脂酸酯，聚乙二醇(24)硬脂酸酯，聚乙二醇(25)硬脂酸酯，聚乙二醇(12)異硬脂酸酯，聚乙二醇(13)異硬脂酸酯，聚乙二醇(14)異硬脂酸酯，聚乙二醇(15)異硬脂酸酯，聚乙二醇(16)異硬脂酸酯，聚乙二醇(17)異硬脂酸酯，聚乙二醇(18)異硬脂酸酯，聚乙二醇(19)異硬脂酸酯，聚乙二醇(20)異硬脂酸酯，聚乙二醇(21)異硬脂酸酯，聚乙二醇(22)異硬脂酸酯，聚乙二醇(23)異硬脂酸酯，聚乙二醇(24)異硬脂酸酯，聚乙二醇(25)異硬脂酸酯，聚乙二醇(12)油酸酯，聚乙二醇(13)油酸酯，聚乙二醇(14)油酸酯，聚乙二醇(15)油酸酯，聚乙二醇(16)油酸酯，聚乙二醇(17)油酸酯，聚乙二醇(18)油酸酯，聚乙二醇(19)油酸酯，聚乙二醇(20)油酸酯。
有利的是，laureth-11-羧酸鈉可以作為乙氧基化的烷基醚羧酸或其鹽使用。laureth1-4硫酸鈉可以方便地作為烷基醚硫酸鹽使用。聚乙二醇(30)膽甾基醚可以方便地作為乙氧基化的膽甾醇衍生物使用。聚乙二醇(25)大豆甾醇也已證實是有用的。聚乙二醇(60)月見草甘油酯可以有利地作為乙氧基化的甘油三酯使用。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯還可以有利地選自聚乙二醇(20)甘油月桂酸酯、聚乙二醇(21)甘油月桂酸酯、聚乙二醇(22)甘油月桂酸酯、聚乙二醇(23)甘油月桂酸酯、聚乙二醇(6)甘油癸酸酯/己酸酯、聚乙二醇(20)甘油油酸酯、聚乙二醇(20)甘油異硬脂酸酯、聚乙二醇(18)甘油油酸酯/椰油酸酯。
山梨聚糖酯可以有利地選自聚乙二醇(20)山梨聚糖單月桂酸酯，聚乙二醇(20)山梨聚糖單硬脂酸酯，聚乙二醇(20)山梨聚糖單異硬脂酸酯，聚乙二醇(20)山梨聚糖單棕櫚酸酯，聚乙二醇(20)山梨聚糖單油酸酯。
下列可以用作有益的W/O乳化劑具有8至30個C原子的脂肪醇；飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的、鏈長度為8至24個，尤其是12至18個C原子的烷烴羧酸的單甘油酯；飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的、鏈長度為8至24個，尤其是12至18個C原子的烷烴羧酸的二甘油酯；飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的、鏈長度為8至24個，尤其是12至18個C原子的烷烴羧酸的單甘油醚；飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的、鏈長度為8至24個，尤其是12至18個C原子的烷烴羧酸的二甘油醚；飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的、鏈長度為8至24個，尤其是12至18個C原子的烷烴羧酸的丙二醇酯；飽和和/或不飽和、支鏈和/或直鏈的、鏈長度為8至24個，尤其是12至18個C原子的烷烴羧酸的山梨聚糖酯。
尤其有益的W/O乳化劑是甘油單硬脂酸酯、甘油單異硬脂酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯、甘油單油酸酯、二甘油單硬脂酸酯、二甘油單異硬脂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單異硬脂酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、山梨聚糖單異硬脂酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單辛酸酯、山梨聚糖單油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、十六烷醇、硬脂醇、花生醇、二十二烷醇、異二十二烷醇、鯊油醇、鮫肝醇、聚乙二醇(2)硬脂基醚(Steareth-2)、甘油單月桂酸酯、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯。
下文將參照附圖，在實施例的基礎(chǔ)上更詳細地解釋本發(fā)明。
實施例1檢驗協(xié)同活性1，2-烷烴二醇混合物的充分防腐作用根據(jù)歐洲藥典進行充分防腐試驗。
試驗因此由配方的污染組成，可能的話往最終配比的配方制劑中接種規(guī)定量的適當(dāng)微生物；將接種了的配方制劑于特定的溫度下保存；以特定的間隔從容器中取樣；測定以這種方式取樣的樣品中微生物的數(shù)目。如果在受試條件下，接種的配方制劑于指定的溫度下保存指定的時間之后，菌計數(shù)方面有明顯的減少或可選性地沒有增加，則防腐特征是充分的。歐洲藥典中介紹了這種檢驗程序的實驗細節(jié)(ISBN3-7692-2768-9；2001第三版增刊，421-422頁，5.1.3章)。
受試菌下列微生物菌株用作充分防腐試驗A大腸桿菌(Escherichia)ATCC 8739B綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 9027C金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 6538D白色念珠菌(Candida albicans)ATCC 10231E黑曲霉(Aspergillus niger)ATCC 16404不同的試驗系列中，最初的菌計數(shù)(CFU/g；“0”值)在240,000至300,000的范圍之內(nèi)。
配方對于充分防腐試驗來說，(a)考慮使用潛在的協(xié)同活性混合物；(b)為了進行比較，將相應(yīng)的未混合1，2-二醇摻入到O/W乳劑中。
表2示例性地說明了本發(fā)明中由1，2-己二醇(2％)和1，2-辛二醇(1％)組成之混合物的配方制劑。O/W乳劑中1，2-二醇或1，2-二醇混合物的總濃度的變動通過增加或減小水含量來補償，從而使同樣的配方制劑總是包含100份總重量。
表2包含1，2-己二醇(2％)/1，2-辛二醇(1％)混合物之O/W乳劑的配方
結(jié)果受試的1，2-二醇和1，2-二醇混合物的防腐性負荷試驗結(jié)果如表3所示。令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)由一定質(zhì)量比的1，2-戊二醇、1，2-己二醇、1，2-辛二醇和/或1，2-癸二醇組成的1，2-二醇混合物具有遠高于相同濃度單獨物質(zhì)的活性。28天后的殘留菌計數(shù)尤其表明了這一點。1，2-己二醇與1，2-戊二醇和/或1，2-辛二醇的二元和/或三元混合物在這里尤其有效。對于5個受試菌來說(大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉)，在選定的時間內(nèi)有可能將菌落形成單位(CFU)的濃度降至優(yōu)選的目標(biāo)值0。
從表3和


圖1(28天內(nèi)對黑曲霉的充分防腐試驗)可以看出，對1，2-己二醇(3％的O/W乳劑)、1，2-辛二醇(3％)和1，2-己二醇/1，2-辛二醇混合物(質(zhì)量比2∶1，劑量同樣是3％)所致的菌計數(shù)減少進行對數(shù)作圖，使用本發(fā)明的混合物有可能在28天內(nèi)將黑曲霉的菌計數(shù)降至0，而黑曲霉是與工業(yè)產(chǎn)品的保存特別相關(guān)的問題菌。另一方面，劑量同樣為3％的用作對照目的的受試單獨物質(zhì)(1，2-戊二醇、1，2-己二醇、1，2-辛二醇和1，2-癸二醇；表3)不能將黑曲霉菌落形成單位(CFU)的數(shù)目降至所需的0值。因此，一系列的試驗(
圖1和表3)示例性地說明了由1，2-戊二醇、1，2-己二醇、1，2-辛二醇和1，2-癸二醇中至少兩個不同成員組成的1，2-二醇混合物具有協(xié)同增強的活性。
根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，還可以根據(jù)Kull公式來說明本發(fā)明中二醇混合物活性的協(xié)同增強作用(F.C.Kull et al.，應(yīng)用微生物學(xué)(Applied Microbiology)，第9卷，538-541頁(1961)；David C.Steinberg；化妝品和美容品(Cosmetics & Toiletries)，115卷(11)，59-62頁；2000年11月；計算方法還參見表4)。Kull公式能夠?qū)兾镔|(zhì)與從其制備的活性化合物混合物的抗菌活性進行比較。使用該公式可以測定具有抗菌作用的混合物的協(xié)同指數(shù)(SI)，協(xié)同指數(shù)是協(xié)同活性的指標(biāo)，也是可能的拮抗活性的指標(biāo)。如果所確定的SI值小于1，則協(xié)同效應(yīng)是明顯的。另一方面，如果算得SI正好為1，則具有抗菌作用的物質(zhì)之間存在純粹的迭加效應(yīng)。另一方面，如果SI值大于1，則存在有(經(jīng)常不期望如此)拮抗效應(yīng)。
下面(表4)示例性地說明了用1，2-己二醇和1，2-辛二醇的混合物(比例2∶1)處理黑曲霉，孵育14天后SI值的計算。算得的SI為0.106，明顯地說明1，2-己二醇和1，2-辛二醇的2∶1混合物是活性化合物的高度協(xié)同性組合。因為使用二醇混合物時過了28天之后菌計數(shù)為0，因此不可能測定第28天的SI值(參見表3)。在這種特別的情況下不能使用Kull公式；但是，由于菌計數(shù)為0，協(xié)同作用理所當(dāng)然在任意事件中都是明顯的。
表41，2-己二醇/1，2-辛二醇(質(zhì)量比2∶1；O/W乳劑中的劑量3％；受試菌黑曲霉)協(xié)同指數(shù)(SI)的計算
實施例2測定對于各種菌的最小抑制濃度，根據(jù)MIC值計算協(xié)同指數(shù)備注除了用作防腐劑外，本發(fā)明的1，2-二醇混合物還適用于控制菌，例如控制導(dǎo)致體臭的菌，這一發(fā)現(xiàn)要追溯到對特定的相關(guān)菌表皮葡萄球菌、干燥棒狀桿菌和表皮短桿菌進行檢驗的一系列試驗。除了表皮葡萄球菌、干燥棒狀桿菌和表皮短桿菌的MIC值之外，在該系列試驗中還測定了本發(fā)明協(xié)同活性混合物的相應(yīng)協(xié)同指數(shù)(參見表7)。
另外，MIC測定值表明要求保護的1，2-二醇混合物對諸如須瘡發(fā)癬菌、絮狀表皮癬菌、初油酸桿菌之類的其他受試菌具有出乎意料好的抑制作用，因此，要求保護的二醇混合物還可以用作處理霉菌病或痤瘡的試劑。
只有對皮屑牙胞菌表現(xiàn)出了拮抗效應(yīng)。
一般試驗條件借助基于DIN 58 940/ICS和DIN 58 944/ICS基礎(chǔ)上的瓊脂稀釋法，說明了1，2-二醇和本發(fā)明二醇混合物的抗菌作用。直徑為9.0cm的培養(yǎng)皿裝入13.5mL新鮮配制、于50℃保持液體狀態(tài)的Mueller-Hinton瓊脂(Merck，Ref.1.05437或Wilkins-Chalgren瓊脂boillon，Oxoid，Ref.CM 643，補充有10g瓊脂-瓊脂/升)，瓊脂中以10％(V/V)＝1.5mL的比例加入了不同濃度的稀釋樣品。對于受試菌皮屑牙胞菌來說使用包含3％Tween80(Merck，Ref.8.22 187)的Mueller-Hinton瓊脂。
各種情況下，將5mL樣品在蒸餾水中稀釋至10mL。配制其他受試濃度的具體稀釋系列時，該稀釋系列以幾何級數(shù)配制，配制時在該濃度基礎(chǔ)上使用蒸餾水以1∶2比例逐級稀釋。
通過進一步稀釋測試瓊脂(1.5mL樣品或相應(yīng)的稀釋液+13.5mL瓊脂)。在每種情況下獲得了10倍稀釋的終濃度(各種情況下相當(dāng)于50,000ppm的初始濃度)。每個受試濃度和營養(yǎng)培養(yǎng)基倒兩個瓊脂板。
各種情況下用兩個瓊脂板進行下列對照試驗K115.0mL Mueller-Hinton瓊脂 (未接種)K213.5mL Mueller-Hinton瓊脂+1.5mL蒸餾水 (接種)K313.5mL Mueller-Hinton瓊脂+1.5mL蒸餾水 (接種)K415.0mL Mueller-Hinton瓊脂 (接種)
K515.0mL Mueller-Hinton瓊脂+3％Tween80 (未接種)K613.5mL Mueller-Hinton瓊脂+3％Tween80+1.5mL蒸餾水 (未接種)K713.5mL Mueller-Hinton瓊脂+3％Tween80+1.5mL蒸餾水 (接種)K815.0mL Mueller-Hinton瓊脂+3％Tween80 (接種)K915.0mL Wikins-Chalgren瓊脂 (未接種)K1013.5mL Wikins-Chalgren瓊脂+1.5mL蒸餾水 (未接種)K1113.5mL Wikins-Chalgren瓊脂+1.5mL蒸餾水 (接種)K1213.5mL Wikins-Chalgren瓊脂+1.5mL蒸餾水 (接種)當(dāng)固體化并干燥后(大約37℃ 1h)，各種情況下，往測試平板上點式接種1μL下列的受試菌懸液。為了驗證厭氧生長的菌純度并加以鑒定，表皮短桿菌、干燥棒狀桿菌和表皮葡萄球菌培養(yǎng)在Columbia血液瓊脂上(BioMérieux，Ref.43049)。霉菌黑曲霉、酵母菌白色念珠菌和兩個皮膚真菌須瘡發(fā)癬菌和絮狀表皮癬菌培養(yǎng)在Sabourad瓊脂上(BioMérieux，Ref.43555)。皮屑牙胞菌培養(yǎng)在具有去抑制劑的Sabourad HLT瓊脂上(加入3％Tween801％；卵磷脂0.3％；組氨酸0.1％；Merck，Ref.1.18368)。初油酸桿菌培養(yǎng)在Schaedler瓊脂上(BioMérieux，Ref.43273)。受試菌的其他細節(jié)可以從表5獲得。
表5受試菌(菌株名稱)和菌計數(shù)
對接種有幾個單菌落相關(guān)受試菌的Mueller-Hinton液體培養(yǎng)基于36℃進行孵育，制備厭氧生長菌的受試菌懸液(Merck，Ref.1.10293)。獲得明顯的混濁度后，往懸液中加入無菌的營養(yǎng)培養(yǎng)液，加入量使其渾濁度相當(dāng)于McFarland標(biāo)準(zhǔn)0.5(約1.5×108CFU/mL)。
對于制備其他的受試菌懸液來說，受試菌培養(yǎng)在上述的固體營養(yǎng)培養(yǎng)基上，使用無菌的藥簽收獲，吸取或稀釋至一定量的Mueller-Hinton液體培養(yǎng)基中，使懸液的渾濁度相當(dāng)于McFarland標(biāo)準(zhǔn)0.5。
除了初油酸桿菌之外，所有的受試菌懸液都再次用無菌液體培養(yǎng)基以1∶10稀釋，使用Spiralometer通過表面方法來測定菌計數(shù)(結(jié)果參見表5)。
接種的平板于表6中所示的條件下孵育，然后進行分析。MIC(最小抑制濃度)是指能夠在宏觀上不使菌生長的活性化合物的最低濃度。將最小限度的、幾乎不可見的生長或幾乎沒有小的單菌落視為抑制。
表6接種和孵育
1，2-己二醇、1，2-辛二醇和以C6/C8比例＝2∶1混合的兩個二醇混合物的MIC值根據(jù)所述的一般試驗條件測定1，2-己二醇、1，2-辛二醇和以2份1，2-己二醇對1份1，2-辛二醇的質(zhì)量比相混合的兩種二醇混合物的MIC值(表7)。
表7
對于1，2-己二醇和1，2-辛二醇來說，表7中所示結(jié)果示例性地顯示了這兩個二醇的2∶1混合物活性的協(xié)同增強作用。因此，直接與單獨物質(zhì)相比，1，2-二醇對諸如表皮葡萄球菌、表皮短桿菌、干燥棒狀桿菌、初油酸桿菌、須瘡發(fā)癬菌和絮狀表皮癬菌之類的微生物的抑制作用明顯更強。表7中還列出了借助Kull公式、根據(jù)MIC值計算的協(xié)同指數(shù)。SI值明顯地說明了1，2-己二醇/1，2-辛二醇混合物具有協(xié)同增強的活性，除了作為防腐劑的出色活性(實施例1)外，還可以優(yōu)先用來控制體臭(SI表皮葡萄球菌0.55；SI干燥棒狀桿菌0.66；SI表皮短桿菌0.83)、控制痤瘡(SI初油酸桿菌0.25)、用來控制由發(fā)癬菌和表皮癬菌物種所導(dǎo)致的皮膚和指甲霉菌病(SI須瘡發(fā)癬菌0.49；SI絮狀表皮癬菌0.32)。另一方面，對于皮屑牙胞菌來說，1，2-己二醇/1，2-辛二醇混合物不可能表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)(SI皮屑牙胞菌2.97，即拮抗效應(yīng))。
實施例3檢驗(a)1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物與(b)其他的防腐劑之混合物的充分防腐作用根據(jù)歐洲藥典檢驗(a)1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物與(b)其他的防腐劑之混合物的充分防腐作用。實施例1中詳細描述了其檢驗方法。
受試菌下列微生物菌株用作充分防腐試驗A大腸桿菌ATCC 8739B綠膿桿菌ATCC 9027C金黃色葡萄球菌ATCC 6538D白色念珠菌ATCC 10231E黑曲霉ATCC 16404不同的試驗系列中，最初的菌計數(shù)(CFU/g；“0”值)在280,000至320,000的范圍之內(nèi)。
配方對于充分防腐試驗來說，將一定量的、考慮使用的、由(a)本發(fā)明中1，2-二醇混合物(b)其他的防腐劑組成的潛在的協(xié)同活性化合物組合摻入到乳劑中。為了進行比較，相應(yīng)的本發(fā)明1，2-二醇混合物和其他受試防腐劑分別摻入到相同的O/W乳劑中。
表8示例性地說明了本發(fā)明中混合物的配方，該配方由0.05％Euxyl K400(1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷(20％)和2-苯氧基乙醇(80％)的混合物)、0.25％的1，2-己二醇和0.25％的1，2-辛二醇組成。O/W乳劑中1，2-二醇混合物和其他防腐劑Euxyl K400的總濃度的變動通過增加或減小水含量來補償，從而使同樣的配方制劑總是包含100份總重量。
表8O/W乳劑的示例性配方，該配方包含A)0.1％Euxyl K400；B)由0.5％的1，2-己二醇和0.5％的1，2-辛二醇組成的1％的1，2-二醇混合物；和C)由0.05％的EuxylK400、0.25％的1，2-己二醇和0.25％的1，2-辛二醇組成的活性化合物的組合。
結(jié)果受試的活性化合物的組合由本發(fā)明中1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物和其他防腐劑組成，其防腐性負荷(Loading)試驗的結(jié)果示例性地參見表9，對于體系1，2-己二醇/1，2-辛二醇/Euxyl K400，參見表10。令人驚奇的是，與同樣濃度的單獨物質(zhì)相比，不僅1，2-二醇混合物本身能夠獲得活性上的顯著協(xié)同增強作用，1，2-二醇混合物和其他防腐劑的組合也能夠獲得活性上的顯著協(xié)同增強作用。在所述實施例中，28天后黑曲霉的殘留菌計數(shù)尤其表明了這一點。從表9可以看出，使用配方制劑C28天后有可能將黑曲霉的菌計數(shù)降至2,800，而黑曲霉是和工業(yè)產(chǎn)品的保存特別相關(guān)的問題菌。另一方面，劑量為1％的、配方制劑B中的二醇混合物(1，2-己二醇+1，2-辛二醇；質(zhì)量比1∶1)和用作比較目的的、濃度為0.1％的配方制劑A(包含Euxyl K400)不能使黑曲霉菌落形成單位(CFU)的數(shù)目顯著減少。因此，一系列的試驗(表9)示例性地說明了由(a)1，2-戊二醇、1，2-己二醇、1，2-辛二醇和1，2-癸二醇中至少兩個不同成員與(b)其他防腐劑的活性化合物組成的混合物具有協(xié)同性的、進一步提高了的作用。
表9檢驗由本發(fā)明中協(xié)同活性二醇混合物(1，2-己二醇和1，2-辛二醇)與其他防腐劑Euxyl K400的活性化合物組成的組合的充分防腐作用；[CFU/ml]
根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，還可以根據(jù)Kull公式來說明由(a)本發(fā)明中1，2-烷烴二醇協(xié)同性混合物(例如1，2-己二醇和1，2-辛二醇)與(b)其他防腐劑(例如Euxyl K400)組成的活性化合物的組合的活性的協(xié)同增強作用(F.C.Kull et al.，應(yīng)用微生物學(xué)，第9卷，538-541頁(1961)；David C.Steinberg；化妝品和美容品，115卷(11)，59-62頁；2000年11月；計算方法還參見表10)。Kull公式能夠?qū)兾镔|(zhì)與從其制備的活性化合物混合物的抗菌活性進行比較。使用該公式可以測定具有抗菌作用的混合物的協(xié)同指數(shù)(SI)，協(xié)同指數(shù)是協(xié)同活性的指標(biāo)，也是可能的拮抗活性的指標(biāo)。如果SI值小于1，則協(xié)同效應(yīng)是明顯的。另一方面，如果算得SI正好為1，則具有抗菌作用的物質(zhì)之間存在純粹的迭加效應(yīng)。另一方面，如果SI值大于1，則存在有(經(jīng)常不期望如此)拮抗效應(yīng)。
下面示例性地說明了用由1，2-己二醇、1，2-辛二醇和Euxyl E400組成的混合物(配方C)處理黑曲霉，孵育28天后SI值的計算。算得的SI為0.066，明顯地說明由1，2-己二醇、1，2-辛二醇和Euxyl K400組成的混合物是活性化合物的高度協(xié)同性組合。
表101，2-己二醇/1，2-辛二醇/Euxyl E400混合物(配方C)的協(xié)同指數(shù)的計算，該混合物由等份的比較性1，2-烷烴二醇混合物(配方A)和比較性溶液Euxyl E400(配方B)(質(zhì)量比1∶1；O/W乳劑中的劑量受試菌黑曲霉)組成。
表3檢驗1，2-二醇和1，2-二醇混合物[CFU/ml]的充分防腐作用
權(quán)利要求
1.兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇的混合物作為抗菌活性化合物的用途，其中1，2-烷烴二醇的鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中混合物中所述二醇比例的設(shè)定能夠使其抗菌作用得以協(xié)同性增強。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中的混合物包含1，2-己二醇和一種、兩種或三種其他的直鏈1，2-烷烴二醇，每種情況下的鏈長度在5至10個C原子的范圍內(nèi)。
4.(a)1，2-己二醇和1，2-辛二醇(b)1，2-己二醇和1，2-癸二醇(c)1，2-戊二醇、1，2-己二醇和1，2-辛二醇(d)1，2-己二醇、1，2-辛二醇和1，2-癸二醇或(e)1，2-戊二醇、1，2-己二醇和1，2-癸二醇的混合物作為抗菌活性化合物的用途，其中混合物中所述二醇比例的設(shè)定能夠使其抗菌作用得以協(xié)同性增強。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項的用途，其中各單獨二醇的比例在二醇混合物總質(zhì)量的1％至99％(m/m)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20％至80％(m/m)的范圍內(nèi)。
6.用作化妝品和/或治療性處理(a)導(dǎo)致體臭的微生物(b)導(dǎo)致痤瘡的微生物和/或(c)導(dǎo)致霉菌病的微生物的方法，該方法包括局部應(yīng)用抗菌有效量的、由兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇組成的混合物，其中1，2-烷烴二醇的鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)，其中混合物中所述二醇比例的設(shè)定能夠使其抗菌作用得以協(xié)同性增強。
7.兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇的混合物的用途，其中1，2-烷烴二醇的鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)，其中混合物中所述二醇比例的設(shè)定能夠使其抗菌作用得以協(xié)同性增強，(a)用于導(dǎo)致體臭的微生物的化妝處理，(b)用于導(dǎo)致痤瘡的微生物的化妝處理，(c)用于導(dǎo)致霉菌病的微生物的化妝處理，(d)用于處理無生命物質(zhì)表面或里面的微生物或(e)易腐爛物品的防腐。
8.兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇的混合物用來制備抗菌活性藥劑的用途，其中1，2-烷烴二醇的鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)，其中混合物中所述二醇比例的設(shè)定能夠使其抗菌作用得以協(xié)同性增強。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8的任一項的用途，其中使用抗菌活性化合物以能夠協(xié)同增強烷烴二醇的抗菌作用的量作為混合物中的其他成分，所述的其他抗菌活性化合物不是直鏈的1，2-烷烴二醇。
10.一種抗菌組合物，該組合物包含(a)作為抗菌活性化合物的、由兩種、三種或多種直鏈1，2-烷烴二醇組成的混合物，1，2-烷烴二醇的鏈長度(i)不同；(ii)在每種情況下位于5至10個C原子的范圍內(nèi)，和(b)與所述混合物相容的賦形劑，和可選的(c)非直鏈1，2-烷烴二醇的其他抗菌活性化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及由兩種、三種或多種無支鏈1，2－烷烴二醇組成的混合物作為抗菌劑物質(zhì)的用途，其中1，2－烷烴二醇的鏈長度(i)不同；(ii)位于5至10個C原子的范圍之內(nèi)。本發(fā)明混合物和純的1，2－烷烴二醇相比具有協(xié)同增強的作用。
文檔編號A01N31/02GK1620248SQ02828211
公開日2005年5月25日 申請日期2002年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月19日
發(fā)明者格哈德·施毛斯, 扎內(nèi)比·朗格, 霍爾格·若佩 申請人:西姆萊斯有限責(zé)任兩合公司