專利名稱：(2r,3r)-和(2s,3s)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(2R，3R)-和(2S，3S)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇 的制備新方法，屬于手性化合物制備化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
具有C2-對(duì)稱軸的手性二醇已經(jīng)廣泛應(yīng)用于不對(duì)稱合成反應(yīng)和超分子化學(xué)中。 如酒石酸衍生的手性1,1,4,4-四取代1，4-丁二醇化合物TADDOL[Seebach，D. ；Beck, Α. K. ；Imwinkelried, R. ；Roggo, S. ；ffonnacott, A. Helv. Chim. Acta 1987,70,954-74. ] B 有大量研究[近年重要的評(píng)論:Pellissier, H. Tetrahedron 2008 64(45) 10279-10317 ； Seebach, D. ；Beck, Α. K. and Heckel, Α. Angew. Chem. Int. Ed. 2001,40,92-138] 其中，由 酒石酸酯衍生的手性(2R，3R)_和(2S，3S)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁 二醇在不對(duì)稱環(huán)丙燒化反應(yīng)[(a)Luithle, J. Ε. A. ；Pietruszka, J. Liebigs Ann. Chem. / Rec.1997,2297-2302. (b)Luithle, J. Ε. Α. ；Pietruszka, J. ；Witt， A. Chem. Commun. 1998, 2651-2652. (c) Luithle, J. E. A. ；Pietruszka, J. J. Org. Chem. 1999,64,8287-8297. (d) Luithle, J. E. A. ；Pietruszka, J. Eur. J. Org. Chem. 2000，2557-2562. (e) Luithle, J. E. A.； Pietruszka, J. J. Org. Chem. 2000,65,9194-9200. (f)Pietruszka, J. ；Witt， A. Synlett 2003,91-94. (j)Marko, I. E. ；Kumamoto, Τ. ；Giard, Τ. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1063-1067. (k) Pietruszka, J. ；Witt，A. ；Frey, W. Eur. J. Org. Chem. 2003, 3219-3229. (1) Hohn, E. ； Palecek, J. ；Pietruszka, J. ；Frey, W. Eur. J. Org. Chem. 2009，3765-3782.]， [4+2]環(huán)加成反應(yīng)[Kennedy, J. W. J. ；Hall, D. G. J. Organomet. Chem. 2003,680, 263-270.], 亞胺的不對(duì)稱烷基化反應(yīng)[Yim, H. K. ；Wong，H. N. C. J. Org. Chem. 2004，69，2892-2895.]， Johnson 重排反應(yīng)[Pietruszka, J. ； Schone, N. Eur. J. Org. Chem. 2004，5011-5019.]以 及[3,3]- δ -重排反應(yīng)[Pietruszka, J. ； Schone, N. Angew. Chem. Iht. Ed. 2003,42, 5638-5641.]都取得了很好的效果。(2R，3R)_ 和(2S，3S)-1，4-二 甲氧基 _1，1，4，4_ 四苯基 _2，3-丁二 醇最先 由 Nakayama 在 1990 年制得[Nakayama, K. ；Rainier, J. D. Tetrahedron 1990,46, 4165-4170.]，該方法從天然酒石酸酸酯出發(fā)，經(jīng)5步反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物總收率為38%。其中 關(guān)鍵的步驟為第一步的保護(hù)(保護(hù)酒石酸酯的兩個(gè)羥基)和最后的去保護(hù)。在最后脫除保 護(hù)基團(tuán)的過程中，使用比較昂貴的試劑DDQ以及四氫鋁鋰。雖然Pietruszka對(duì)該反應(yīng)優(yōu)化 后使產(chǎn)率有所提高[Luithle, J. Ε. A. ；Pietruszka, J. J. Org. Chem. 1999，64，8287-8297.]， 近年來有人用新的體系去保護(hù)也取得一定程度的成功[(a)Srimurugan，S. ；Suresh, P.； Viswanathan, B. ；Varadarajan, Τ. K. Syn.Commu. 2007,37,2483-2490. (b)Bischop, (Μ.； Cmrecki, V. ；Ophoven, V. ；Pietruszka, J. Synthesis 2008，2488—2490]，但在成本和環(huán)境 方面仍存在不少問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種制備(2R，3R)_和(2S，3S)-1，4_ 二甲氧基_1，1，4， 4-四苯基-1，4-丁二醇的方法，該方法原料易得，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)物收率高。本發(fā)明所述(2R，3R)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇和(2S， 3S)-1，4- 二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3- 丁二醇的結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明的原理是苯基格氏試劑與(2R，3R)_和(2S，3S)_酒石酸反應(yīng)得到1，1，4， 4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇，然后與硼化合物反應(yīng)生成手性螺硼酸鹽，接著甲基化，而后去 保護(hù)，得到預(yù)期產(chǎn)物。本發(fā)明的技術(shù)方案是(2R，3R) -1，4- 二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3_ 丁二醇或 (2S，3S)-1，4- 二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3- 丁二醇的制備方法，對(duì)映純酒石酸二烷基 酯苯基化制得(2R，3R)_或(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇，接著在金屬化物，氮化合物存 在下選擇性螺硼化生成手性螺硼酸鹽，在甲基化和去硼化反應(yīng)后得到(2R，3R)-1，4- 二甲 氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇或(25，35)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁按照本發(fā)明，酒石酸可以是天然的或非天然的。按照本發(fā)明，酒石酸酯中酯基為1到4個(gè)碳的烷基。按照本發(fā)明，1，1,4,4-四苯基丁四醇由酒石酸酯直接與PhMgBr反應(yīng)制備。按照本發(fā)明，用作保護(hù)基的硼化合物為甲硼烷配合物，鹵硼烷，硼酸酯(1到4個(gè) 碳的烷基)，硼酸，金屬硼氫化合物(金屬為鋰，鈉，鉀，鋅)，硼砂，硼酸鹽，偏硼酸鹽。按照本發(fā)明，用作保護(hù)基的甲硼烷配合物中的配體為烷基胺(1-8個(gè)碳的烷基)， 雜芳胺(吡啶，取代吡啶，吡咯)，環(huán)醚(THF，THP)，烷基硫醚(1-8個(gè)碳的烷基)，環(huán)硫醚(四 氫噻吩，取代四氫噻吩)按照本發(fā)明，用作保護(hù)基的鹵硼烷中的鹵素為氯，溴。碘。按照本發(fā)明，所述硼酸酯為硼酸甲酯、硼酸乙酯、硼酸丙酯或硼酸丁酯等；所述 硼酸鹽為硼砂或偏硼酸鈉等；所述金屬硼氫化物為硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫 化鋅等；所述硼烷的配合物為 H3B-THF、H3B-SMe2, H3B-SEt2, H3B_NEt3、H3B-Py, H3B-PhNEt2, H3B-PhWe2 或 H3B-NH3 等。按照本發(fā)明，所述金屬化物為NaH，NaOH, NaHCO3, Na2CO3, KH, KOH, KHCO3 或 K2CO3 ；按照本發(fā)明，所述氮化合物為氨水、中性有機(jī)胺、銨鹽或鱗鹽。按照本發(fā)明，所述中性有機(jī)胺為1-8個(gè)碳的烷基胺和烷基芳胺(二甲基苯胺，二乙 基苯胺)以及雜芳胺(吡啶，取代吡啶，吡咯)。按照本發(fā)明，所述銨鹽中的陽離子為由氨，1-8個(gè)碳的烷基胺生成的銨離子或季銨離子。
按照本發(fā)明，在使用硼烷保護(hù)時(shí)，需在體系中加入堿性化合物(NaH，NaOH, NaHCO3, Na2CO3, KH, KOH, KHCO3, K2CO3)。按照本發(fā)明，硼化反應(yīng)可選用四氫呋喃，苯，甲苯作反應(yīng)介質(zhì)。按照本發(fā)明，硼化反應(yīng)可在無溶劑條件下進(jìn)行。按照本發(fā)明，手性螺硼酸鹽用作甲基化的底物。按照本發(fā)明，用作甲基化底物的手性螺硼酸鹽可以是手性螺硼酸金屬鹽(K，Na, Cu，Ag，Zn，Ni，In)或銨鹽(NH4，Et3NH, PyH, Et4N, Bu4N)或鱗鹽(Ph3PMe)。按照本發(fā)明，在甲基化步驟中用碘甲烷或硫酸二甲酯作為甲基化試劑，用四氫呋 喃，乙腈作為反應(yīng)介質(zhì)。按照本發(fā)明，去硼化步驟中使用氫氟酸的水溶液。本發(fā)明描述的制備(2R，3R)_和(2S，3S)-1，4_ 二甲氧基-1，1，4，4_四苯基_2， 3_ 丁二醇的方法以1，1，4，4_四苯基丁四醇的選擇性環(huán)硼化為基礎(chǔ)，以手性螺硼酸鹽為甲 基化底物，原料易得，不使用昂貴試劑，合成路線短，保護(hù)和去保護(hù)容易(在水存在下去保 護(hù))，不需要特殊設(shè)備，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)物收率高，產(chǎn)廢率較低。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 對(duì)映純1，1,4,4-四苯基取代丁四醇的制備按照常規(guī)格式反應(yīng)方法，將對(duì)映純(2R，3R)_或(2S，3S)-酒石酸二乙酯的四氫呋 喃溶液滴加到四到十當(dāng)量的攪拌著的苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液中。在反應(yīng)完成后，用飽 和氯化銨水溶液淬滅，乙醚萃取，由有機(jī)相中分離出(2R，3R)_或(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基 丁四醇。在硅膠柱層析后，(2R，3R)_或(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇的收率在50%左右。(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇m. ρ· 149-150 °C ；[α ]D25 = -156 . 6 (c = 1. 1， in CHCl3). IR 3437,3058,2916,1598，1492，1447，1062,698. 1H-NMR :7· 37-7. 13(m,20Η, Ar-H), 4. 63(d，2H，J = 4. 8Ηζ，0Η，加 D2O 后消失)，4. 42(d，2H，J = 4. 5Hz，CH) ；3. 69(d，2H， J = 4· 8，OH,加 D2O 后消失)· 13C-WR :143· 8 ； 142. 7 ； 134. 6 ；131. 5 ；129. 3 ；128. 3 ；128. 2 ； 127. 9 ；127. 5 ；126. 7 ；125. 5 ；81. 1 ；69. 7.(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇m.p. 150-151 °C ([4] 148-151 °C ) ；[α] D25 = +154 (c = 1. 2，CHCl3). IR :3436，3058，2916，1598，1492，1447，1063，698. IH-NMR 7. 37-7. 13(m，20H，Ar-H) ；4. 65 (d, J = 7. 2，2H，0H，加 D2O 后消失)；4. 41(d，2H，J = 4. 7， CH) ；3. 77(d，2H，J = 5. 3，0H，加 D2O 后消失)· 13C-WR(CDCl3, 75MHz) 143. 8 ； 142. 7 ； 134. 6 ； 131. 5 ；129. 3 ；128. 3 ；128. 2 ；127. 9 ；127. 5 ；126. 7 ；125. 5 ；81. 3,69. 7.實(shí)施例2 手性螺硼酸鈉鹽的制備在兩頸圓底燒瓶中加入1，1，4，4_四苯基丁四醇和THF，攪拌溶解，然后加入 H3BO3, NaOH和水，攪拌溶解，加熱回流至原料1，1，4，4_四苯基丁四醇全部消失，旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去溶劑THF，用水處理，抽濾，固體用乙醇結(jié)晶，得手性螺硼酸鈉，產(chǎn)率96%，m.p. > 300 "C, [α ]D25 = +10 . 79 (c 1. 0，THF)。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 7. 15-6. 85 (m, 32H, 32Ph-H)，6· 76(s，8H)，4· 46 (s，4H，40C-H)，4. 18 (s，4H，40-H，加020后消失)· 13C NMR(75MHz, DMS0-d6) δ 153. 2,148. 9,133. 2,132. 7,131. 8,131. 0,85. 6,83. 0. Ms :883(Μ+1)+·
實(shí)施例3 手性螺硼酸鈉鹽的制備1，1,4,4-四苯基丁四醇與硼氫化鈉在THF中回流至原料四醇全部消失，旋干得白 色固體，加水?dāng)嚢?，過濾，固體用乙醇結(jié)晶，產(chǎn)率95%。實(shí)施例4 手性螺硼酸鈉鹽的制備在兩頸圓底燒瓶中加入1，1，4，4_四苯基丁四醇，硼酸三丁酯和甲苯，加熱回流脫 除正丁醇，減壓條件下蒸干溶劑，然后加入四氫呋喃和氫氧化鈉固體，加熱回流，旋干得白 色固體，加水?dāng)嚢?，過濾，固體用乙醇結(jié)晶，產(chǎn)率92%。實(shí)施例5 手性螺硼酸鈉鹽的制備在兩頸圓底燒瓶中加入苯基四醇，硼酸三丁酯和甲苯，加熱回流脫除正丁醇，減壓 條件下蒸干溶劑，然后加入氫氧化鈉的甲醇溶液，析出白色固體，固體用乙醇結(jié)晶，得預(yù)期 手性螺硼酸鈉。實(shí)施例6 手性螺硼酸鉀鹽的制備在兩頸圓底燒瓶中加入1，1，4，4_四苯基丁四醇，硼酸三丁酯和甲苯，加熱回流脫 除正丁醇，減壓條件下蒸干溶劑，然后加入氫氧化鉀的甲醇溶液，析出白色固體，固體用乙 醇結(jié)晶，得預(yù)期手性螺硼酸鉀。m.p. > 300°C。1H和13C NMR光譜幾乎與手性螺硼酸鈉鹽相 同。實(shí)施例7 手性螺硼酸銨鹽的制備在兩頸圓底燒瓶中加入1，1，4，4-四苯基丁四醇，H3B-NEt3和甲苯，加熱回流，析出 白色手性螺硼酸三乙銨鹽，m. p. > 300°C。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ 7. 10-6. 88 (m, 32Η, Ph-H)，6. 80-6. 72 (m, 8H, Ph-H)，4. 45 (s,4H, framework C-H)，4. 16 (s, br. 4H, OH,加 D2O 后 消失)，3· 05 (q, J = 7. 2Hz，6H，3CH2)，1. 37 (t, J = 7. 2Hz，9H，3CH3) · LC-MS :977 ([M+15]+).實(shí)施例8 手性螺硼酸鈉鹽甲基化產(chǎn)物的制備在兩頸圓底燒瓶中加入手性螺硼酸鈉鹽、THF和NaH固體，室溫?cái)嚢韬?，滴加MeI的 THF溶液，在反應(yīng)完成后，固體用水處理，不溶物用二氯甲烷溶解，硅膠柱層析后得甲基化的 手性螺硼酸鈉產(chǎn)物。由(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇螺硼化產(chǎn)物甲基化得到的手性螺硼酸鈉， 產(chǎn)率 98%，m. ρ· > 300 °C, [a ]D25 = +16 . 73 (c 0· 837，THF)。1H 匪 R(300MHz，DMS0_d6) δ 7. 31-6. 74(m，40H，40Ph-H)，4· 28 (s，4H，40C-H)，2· 50 (s，12Η，40-CH3) · 13C NMR(75MHz, DMS0-d6) δ 146. 2，143. 6，128. 3，128. 1，127. 3，126. 9，126. 7,88. 6,84. 5,59. 7.實(shí)施例9 手性螺硼酸銨鹽甲基化產(chǎn)物的制備在兩頸圓底燒瓶中加入手性螺硼酸四乙基銨鹽(由螺硼酸鈉復(fù)分解制得)、乙腈 和NaH固體，室溫?cái)嚢韬?，滴加MeI的THF溶液，在反應(yīng)完成后，固體用水處理，不溶物用二 氯甲烷溶解，硅膠柱層析后得甲基化的手性螺硼酸鈉產(chǎn)物。實(shí)施例10 :(2R，3R)-2，3_ 二甲氧基-1，1，4，4-四苯基_1，4_ 丁二醇的制備將手性螺硼酸鈉鹽甲基化產(chǎn)物用甲醇溶解，冰浴條件下加入40wt %的HF溶液，攪 拌，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙醚萃取，有機(jī)相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶解，柱層析得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn) 率 96%，m. ρ· 75-78"C。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 42-7. 25 (m, 20H, 20Ph-H) , 4. 72 (s, 2Η, 20C-H), 3. 16(s，6H，20-CH3)，2· 74(2Η，20Η，加 D2O 后消失)。
權(quán)利要求
(2R，3R) 1，4 二甲氧基 1，1，4，4 四苯基 2，3 丁二醇或(2S，3S) 1，4 二甲氧基 1，1，4，4 四苯基 2，3 丁二醇的制備方法，對(duì)映純酒石酸二烷基酯苯基化制得(2R，3R) 或(2S，3S) 1，1，4，4 四苯基丁四醇，接著在金屬化物或氮化合物存在下選擇性螺硼化生成手性螺硼酸鹽，在甲基化和去硼化反應(yīng)后得到(2R，3R) 1，4 二甲氧基 1，1，4，4 四苯基 2，3 丁二醇或(2S，3S) 1，4 二甲氧基 1，1，4，4 四苯基 2，3 丁二醇。
2.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是硼化合物為乙硼烷，甲硼烷配合物、鹵 硼烷、硼酸、硼酸酯、硼酸鹽或金屬硼氫化物。
3.按照權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所述鹵硼烷為氯化 硼，溴化硼或碘化硼；所述硼烷配合物為H3B-THF、H3B-SMe2、H3B-SEt2、H3B-NEt3、H3B-Py、 H3B-PhNEt2, H3B-Ph匪e2或H3B-NH3 ；所述硼酸酯為硼酸甲酯、硼酸乙酯、硼酸丙酯或硼酸丁 酯；所述硼酸鹽為硼砂或偏硼酸鈉；所述金屬硼氫化物為硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀或 硼氫化鋅。
4.按照權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是金屬化物為NaH，NaOH,NaHCO3, Na2CO3, KH, KOH, KHCO3或K2CO3 ；氮化合物為氨水、中性有機(jī)胺或銨鹽。
5.按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是中性有機(jī)胺為1-8個(gè)碳的烷基胺、烷基 芳胺或雜芳胺；銨鹽中的陽離子為由氨，1-8個(gè)碳的烷基胺生成的銨離子或季銨離子。
6.按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是烷基芳胺為二甲基苯胺或二乙基苯胺； 雜芳胺為吡啶，取代吡啶或吡咯。
7.按照權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是所述手性螺硼酸鹽甲基化用碘甲 烷或硫酸二甲酯作為甲基化試劑，用四氫呋喃，乙腈作為反應(yīng)介質(zhì)。
8.按照權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是甲基化后的手性螺硼酸鹽用氫氟 酸溶液去硼化。
全文摘要
本發(fā)明涉及(2R，3R)-和(2S，3S)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇的制備方法。對(duì)映純(2R，3R)-和(2S，3S)-酒石酸酯用苯基格氏試劑烴基化制得手性1，1，4，4-四苯基丁四醇，接著與硼化合物在金屬化物或氨化合物存在下反應(yīng)生成手性螺硼酸鹽，在甲基化和去硼化反應(yīng)后高產(chǎn)率地給出(2R，3R)-和(2S，3S)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇。本發(fā)明的方法具有原料易得(不需特種試劑或昂貴試劑)，工藝簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)物收率高等顯著特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C41/18GK101921181SQ20101011216
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日
發(fā)明者單自興, 宋少軍 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)