專利名稱：以(-)-雪松二醇為手性輔助劑制備硼替佐米的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硼替佐米的制備方法，屬于藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
硼替佐米為修飾的二肽硼酸結(jié)構(gòu)，一般指“ [(IR) -3-甲基-l-[ [ (2S) _1_氧_3_苯基-2-[(批嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸”(也稱硼替佐米單體，結(jié)構(gòu)I)。但硼替佐米單體在純粹形態(tài)下不穩(wěn)定，易失水而形成穩(wěn)定的環(huán)硼酸結(jié)構(gòu)(硼替佐米三聚體，結(jié)構(gòu)2)。硼替佐米三聚體在藥理狀態(tài)或含水(或醇/水)體系中通過水合平衡釋放出硼替佐米單體(I)而起作用。參照國外慣例，硼替佐米原料藥以二肽硼酸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定形式硼替佐米三聚體(2)為宜?！せ瘜W結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種以(-)-雪松二醇為手性輔助劑制備硼替佐米的方法，其特征是，包括如下步驟 步驟(a):將(-)-雪松二醇在不帶有活潑氫的第一惰性有機溶劑中與異丁基硼酸反應(yīng)形成異丁基硼酸--雪松二醇酯； 步驟(b):將異丁基硼酸-(-)_雪松二醇酯于第二有機溶劑中在-90 -100° C下經(jīng)二氯甲基鋰縮合、重排得到(S)-2-氯代異戊基硼酸-(-)_雪松二醇酯； 步驟(c):將(S)-2-氯代異戊基硼酸-(-)-雪松二醇酯在-25 -30° C下先經(jīng)雙(三甲基硅基)氨化鋰胺化、再于-15 -10° C下經(jīng)三氟乙酸脫保護基得到(-)-雪松二醇酯-(R) -I-氨基-3-異丁基-I-硼酸酯三氟乙酸鹽； 步驟(d):先將(-)-雪松二醇酯-(R)-I-氨基-3-異丁基-I-硼酸酯三氟乙酸鹽、批嗪甲酰-L-苯丙氨酸和縮合劑混合，然后在-20 -10°C下再加入縛酸劑反應(yīng)生成硼替佐米-(_) _雪松二醇酯； 步驟(e):將硼替佐米--雪松二醇酯于20 40° C在堿性條件下生成硼替佐米鹽的溶液，再進行酸化得到硼替佐米單體； 或者，將硼替佐米-(-)_雪松二醇酯于8-10° C下于酸性條件下直接水解生成硼替佐米單體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征是將所述硼替佐米單體脫水生成硼替佐米三聚體。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其特征是在步驟(b)中，所述第二有機溶劑為四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其特征是在步驟(c)中，所述雙(三甲基硅基)氨化鋰與(S) -2-氯代異戊基硼酸--雪松二醇酯的摩爾比為I. 5 5:1，三氟乙酸與(S)-2-氯代異戊基硼酸-(-)_雪松二醇酯的摩爾比為2 10:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其特征是在所述步驟(d)中，所述縮合劑為0-(苯并三氮唑-I-基)_ 二(二甲胺基)碳鎗四氟硼酸鹽或氰代磷酸二乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或5所述的方法，其特征是在步驟(d)中，所述(-)_雪松二醇酯-(R) -I-氨基-3-異丁基-I-硼酸酯三氟乙酸鹽與吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸的摩爾比為I I. 05 5，所述縮合劑與(-)-雪松二醇酯-(R)-I-氨基-3-異丁基-I-硼酸酯三氟乙酸鹽的摩爾比為I 5. 5: I。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其特征是在步驟(d)中，所述縛酸劑與(_)-雪松二醇酯-(R) -I-氨基-3-異丁基-I-硼酸酯三氟乙酸鹽的摩爾比為2 8:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其特征是在步驟(e)中，所述酸性條件是指向反應(yīng)體系中加入有機硼酸與鹽酸、硫酸、或磷酸的混合酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征是在步驟(e)中，所述有機硼酸為烴基硼酸或芳香基硼酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征是在步驟(e)中，所述有機硼酸為異丁基硼酸、甲基硼酸、乙基硼酸或苯硼酸。
全文摘要
本發(fā)明公開一種以(-)-雪松二醇為手性輔助劑制備硼替佐米的方法，其工藝流程為(-)-雪松二醇在有機溶劑中與異丁基硼酸形成異丁基硼酸-(-)-雪松二醇酯；異丁基硼酸-(-)-雪松二醇酯低溫下經(jīng)二氯甲基鋰縮合、重排得到2-氯代異戊基硼酸-(-)-雪松二醇酯；2-氯代異戊基硼酸-(-)-雪松二醇酯經(jīng)雙(三甲基硅基)氨化鋰胺化、脫保護基得到(-)-雪松二醇酯-(R)-1-氨基-3-異丁基-1-硼酸酯三氟乙酸鹽；(-)-雪松二醇酯-(R)-1-氨基-3-異丁基-1-硼酸酯三氟乙酸鹽與吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸在縮合劑存在下反應(yīng)生成硼替佐米-(-)-雪松二醇酯；硼替佐米-(-)-雪松二醇酯水解生成硼替佐米單體，并進而生成硼替佐米三聚體。
文檔編號C07K5/078GK102898501SQ20121036635
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月27日
發(fā)明者朱錦桃, 朱巖平, 韓啟和, 李楊 申請人:朱錦桃, 朱巖平, 韓啟和, 李楊