專利名稱：作為tnf抑制劑和pdc－iv抑制劑的喹啉甲酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的喹啉化合物、其制劑和藥物用途。
EP-A-0498722公開了作為血管緊張肽A2和內(nèi)皮素(endothelin)抑制劑的喹啉酰胺類。
磷酸二酯酶(PDE)和腫瘤壞死因子(TNF)，其作用方式及其抑制劑的治療應(yīng)用在WO-A-9636595,WO-A-9636596和WO-A-9636611中描述，其內(nèi)容在此引作參考。上述文獻公開了用作PDE和TNF抑制劑的酰胺化合物。
本發(fā)明以發(fā)現(xiàn)可以用于治療疾病，例如，與介導(dǎo)細胞活性的蛋白相關(guān)的疾病，的新化合物為基礎(chǔ)，例如，其可以抑制腫瘤壞死因子和/或抑制磷酸二酯酶Ⅳ。因此，本發(fā)明提供式(ⅰ)的新化合物及其可藥用鹽
其中X是CO或CS；R是H，鹵素或烷基；R1代表OH，任意被一個或多個鹵素取代的烷氧基，或烷硫基；R2,R3和R4相同或不同并且分別為H,R7,OR11,COR7,C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOR7)R7，鹵素，CF3，烷基-C(=NOH)R7,C(=NOH)R7,CN,CO2H,CO2R11,CONH2,CONHR7,CON(R7)2,NR9R10或CONR12R13，其中NR12R13是任意被一個或多個R15取代的雜環(huán)(如嗎啉或哌啶)；
R5代表H，芳烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)基烷基，S(O)mR11或被一個或多個選自羥基，烷氧基，CO2R8,SO2NR12R13,CONR12R13,CN,羰基氧，NR9R10,COR11和S(O)nR11的取代基選擇性取代的烷基；R6代表芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；在R5和/或R6中，芳基/雜芳基/雜環(huán)基部分任意被一個或多個取代基烷基-R14或R14取代；R7代表在任何位置上被(一個或多個)R66取代的R11；R8代表H，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R9代表H，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基磺酰基，雜芳基磺?；s環(huán)基磺?；?，芳基羰基，雜芳基羰基，雜環(huán)基羰基或烷基磺?；籖10代表H，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R11代表烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳基烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R12和R13相同或不同并且分別代表H或R11，或NR12R13代表上述定義的雜環(huán)；R14代表烷基(任意被一個或多個鹵素取代)，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，羥基，烷氧基(任意被一個或多個鹵素取代)，烷硫基，芳氧基，雜芳氧基，雜環(huán)氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)烷氧基，CO2R8,CONR12R13,SO2NR12R13，鹵素，-CN,-NR9R10,COR11,S(O)nR11，或(如果需要)羰基氧；R15代表烷基，芳烷基或雜芳基烷基；R16代表烷基，OH,OR11,NR9R10,CN,CO2H,CO2R11,CONR12R13或COR11；m代表1-2；及n代表0-2。
僅在取代基和/或可變量的結(jié)合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，這種結(jié)合才是允許的。
適當?shù)目伤幱名}是可藥用堿鹽和可藥用酸加成鹽。含有酸性基團的某些式(ⅰ)化合物形成堿鹽。適當?shù)目伤幱脡A鹽包括金屬鹽，如堿金屬鹽，例如鈉鹽，或有機胺鹽如與乙二胺形成的鹽。
含有氨基的某些式(ⅰ)化合物形成酸加成鹽。適當?shù)乃峒映甥}包括可藥用無機鹽如硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，硼酸鹽，鹽酸鹽和氫溴酸鹽，及可藥用有機酸加成鹽如乙酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，甲磺酸鹽，α-酮基戊二酸鹽，α-甘油基磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。式(ⅰ)化合物的可藥用鹽用常規(guī)方法制備。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當理解式(ⅰ)的一些化合物可以存在多種互變異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括所有互變異構(gòu)體形式。
應(yīng)當理解本發(fā)明化合物可以含有一個或多個不對稱取代原子。在式(ⅰ)化合物中存在的一個或多個不對稱中心可以產(chǎn)生立體異構(gòu)體，應(yīng)當理解，本發(fā)明包括所有這些情況下的立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體及其外消旋混合物。
這里所用術(shù)語烷基(無論單獨使用或用作其它基團的一部分)包括多至6個原子的直鏈或支鏈烷基。烷氧基指烷基-O-，其中烷基定義如上。芳氧基指芳基-O-，其中芳基定義如下。雜芳氧基指雜芳基-O-，而雜環(huán)氧基指雜環(huán)基-O-，其中雜芳基和雜環(huán)基定義如下。芳烷氧基指芳基-烷基-O-。烷氨基指烷基-N-，其中烷基定義如上，芳氨基指芳基-N-，雜芳氨基指雜芳基-N-(芳基和雜芳基定義如下)。烷硫基指烷基-S-。環(huán)烷基包括約3-10個碳原子的非芳香環(huán)或多環(huán)系。環(huán)烷基可以是任意部分未飽和的。芳基指約含有6-10個碳原子的碳環(huán)基。芳烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所述。雜芳基烷基指雜芳基-烷基及雜環(huán)基烷基指雜環(huán)基-烷基。烷基羰基指烷基-CO-，其中烷基定義如上。芳基羰基指芳基-CO-，其中芳基定義如上。雜芳基羰基指雜芳基-CO-，雜環(huán)基羰基指雜環(huán)基-CO-。芳基磺酰基指芳基-SO2-，其中芳基定義如上。雜芳基磺酰基指雜芳基-SO2-，雜環(huán)基磺?；鸽s環(huán)基-SO2-。烷氧基羰基指烷氧基-CO-，其中烷氧基定義如上。烷基磺?；竿榛?SO2-，其中烷基定義如上。羰基氧指-CO-。應(yīng)當理解，羰基不能是芳基或雜芳基上的取代基。碳環(huán)指約5-10員飽和或部分未飽和的單環(huán)或多環(huán)系。雜環(huán)指約5-10員單環(huán)或多環(huán)系(可以是飽和或部分未飽和的)，其中環(huán)系中一個或多個原子為選自氮、氧或硫原子的非碳原子。雜芳基指約5-10員芳香單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系，其中環(huán)系中一個或多個原子為選自氮、氧或硫的非碳原子；如果需要，N原子可以為N-氧化物形式。雜環(huán)指約5-10員飽和或部分飽和單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系，其中環(huán)系中一個或多個原子為選自氮、氧或硫的非碳原子。實例包括嗎啉和哌啶。鹵素指氟，氯，溴或碘。
本發(fā)明化合物用于治療TNF介導(dǎo)的疾病?！癟NF介導(dǎo)的疾病或疾病癥狀”指通過TNF本身產(chǎn)生，或由TNF引起另一個細胞因子釋放，如(但不限于)IL-1或IL-6，使得TNF起作用的任何和所有疾病癥狀。例如，其中IL-1為主要成分并且其產(chǎn)生或作用因響應(yīng)TNF而加劇或分泌的疾病癥狀被認為是由TNF介導(dǎo)的疾病癥狀。由于TNF-β(也稱為淋巴細胞毒素)與TNF-α(也稱為惡液質(zhì)素)在結(jié)構(gòu)上具有相近的同源性，而且由于各自誘發(fā)相似的生物響應(yīng)及結(jié)合相同的細胞受體，因此，TNF-α和TNF-β均被認為可由本發(fā)明化合物抑制，除非另有說明，這里將其統(tǒng)稱為“TNF”。
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)或抑制哺乳動物PDEⅣ的酶活性或催化活性及抑制哺乳動物的TNF產(chǎn)生的方法，該方法包括給所述哺乳動物使用有效量的式(ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
PDFⅣ抑制劑用于治療各種過敏和炎癥，包括哮喘，慢性支氣管炎，慢性阻礙氣道疾病，特應(yīng)性皮炎，特應(yīng)性濕疹，蕁麻疹，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，眼部炎癥，眼睛過敏反應(yīng)，嗜酸性肉芽瘤，牛皮癬，Bechet病，紅斑病(erythematosis)，過敏性紫癜腎炎，關(guān)節(jié)炎(jointinflammation)，關(guān)節(jié)炎，風濕性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)疾病如風濕性脊椎炎和骨關(guān)節(jié)炎，敗血病休克，敗血病，潰瘍性結(jié)膜炎，節(jié)段性回腸炎，心肌和腦再灌注損傷，慢性腎小球性腎炎，內(nèi)毒素休克和成年人的呼吸痛苦綜合征。另外，PDEⅣ抑制劑還用于治療尿崩癥和小腦代謝抑制相關(guān)的疾病如小腦衰老，老年性癡呆(阿爾茨海默綜合征)，帕金森綜合征相關(guān)的記憶衰退，抑郁癥和多梗塞癡呆。PDEⅣ抑制劑還用于通過神經(jīng)保護劑(neuroprotectant)活性改善的疾病，如心動停止，中風和間歇性跛行。PDEⅣ抑制劑還用于治療遲發(fā)性運動障礙，局部缺血和亨廷頓舞蹈病。此外，PDEⅣ抑制劑還可用作胃保護劑。本發(fā)明治療方法的具體實例是治療哮喘。
本發(fā)明所要治療的病毒是由于感染而產(chǎn)生TNF的病毒，或?qū)σ种泼舾械牟《?，如通過式(ⅰ)TNF抑制劑直接或間接地減少復(fù)制。這些病毒包括(但不限于)HIV-1,HIV-2和HIV-3，巨細胞病毒(CMV)，流行性感冒病毒，腺病毒，皰疹類病毒，如(但不限于)帶狀皰疹和單純性皰疹病毒。
本發(fā)明更具體地涉及治療感染人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳動物的方法，該方法包括給這些哺乳動物使用有效量的式(ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
除人了之外，本發(fā)明化合物還可以用于需要抑制TNF產(chǎn)生的動物的相關(guān)獸醫(yī)治療。可治療，治愈或預(yù)防的哺乳動物的TNF介導(dǎo)的疾病包括如上述疾病癥狀，特別是病毒感染。這些病毒的實例包括(但不限于)貓科動物免疫缺陷病毒(FIV)或其它逆病毒感染如馬感染貧血病毒，羊關(guān)節(jié)炎病毒，綿羊脫髓鞘性腦蛋白炎病毒，maedi病毒和其它慢病毒。
本發(fā)明化合物還可用于治療寄生蟲、酵母菌和真菌感染，如果這些酵母菌和真菌對TNF調(diào)節(jié)敏感或?qū)⒄T發(fā)體內(nèi)TNF的產(chǎn)生的話。優(yōu)選治療軟膜蛛網(wǎng)膜炎。
本發(fā)明化合物還可通過升高感覺神經(jīng)元中的cAMP來抑制神經(jīng)原性炎癥。因此，本發(fā)明化合物對刺激和疼痛相關(guān)炎癥有止痛、抗咳嗽和抗痛覺過敏作用。
式(ⅰ)化合物優(yōu)選為可藥用形式?？伤幱眯问教刂缚伤幱眉兌人?不包括通常的可藥用添加劑如稀釋劑和載體)，并且在通常劑量水平所包括的物質(zhì)為無毒的。可藥用純度水平通常至少為50％(不包括通常的可藥用添加劑)，優(yōu)選75％，更優(yōu)選90％，最優(yōu)選95％。
本發(fā)明進一步提供制備其中R1等，m和n定義如上的式(ⅰ)化合物的方法。應(yīng)當理解，在下述化合物中存在的并且希望保留的功能基如氨基，羥基或羧基，可以在任何反應(yīng)開始前是其保護形式。在這種情況下，保護基的去除可以是具體反應(yīng)過程的最終步驟。適合這種功能化的保護基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。對于詳細情況，請參見《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis),Wiley Interscience,TW Greene。因此，制備其中R3含有-OH的式(ⅰ)化合物包括其中R3含有適當-OP的式(ⅰ)化合物的脫保護(例如氫解或水解)，其中P代表適當?shù)谋Ｗo基(例如芐基或乙酸酯)。
應(yīng)當理解，如果需要式(ⅰ)的特定立體異構(gòu)體，可以通過常規(guī)拆分技術(shù)如高效液相色譜或通過用適當相同手性起始原料進行所述合成得到。
制備其中X是CO的式(ⅰ)化合物的方法包括將適當?shù)氖?ⅱ)的羧酸與適當?shù)氖?ⅲ)的胺反應(yīng)
其中R1a代表式(ⅰ)中定義的R1或可以轉(zhuǎn)化為R1的基團，類似地，R2a-R6a代表R2-R6或可以分別轉(zhuǎn)化為R2-R6的基團；之后，如果需要，將R1a轉(zhuǎn)化為R1和/或R2a轉(zhuǎn)化為R2和/或R3a轉(zhuǎn)化為R3和/或R4a轉(zhuǎn)化為R4和/或R5a轉(zhuǎn)化為R5和/或R6a轉(zhuǎn)化為R6。式(ⅱ)的羧酸與式(ⅲ)的胺反應(yīng)可以在任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行。優(yōu)選地，在與式(ⅲ)的胺反應(yīng)前，將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯，混合酸酐或其它活性中間體。與式(ⅲ)的胺反應(yīng)優(yōu)選在適當?shù)膲A存在下，例如，胺如三乙胺，及優(yōu)選在適當?shù)娜軇┤缍燃淄橹羞M行。在某些情況下需要強堿如氫化鈉和極性溶劑如二甲基甲酰胺。
上述化合物式(ⅱ)的羧酸既可以是商品，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法制備。例如，式(ⅱ)的羧酸一般可從適當取代的式(ⅳ)的氨基苯甲酸和式(ⅴ)的酮(或醛)用Skraup反應(yīng)(Z.H.Skraup,Ber.13:2086(1880))制備。該反應(yīng)可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準條件進行。
上述化合物式(ⅳ)的酸和式(ⅴ)的酮(或醛)既可以是商品，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法制備。
或者，式(ⅱ)的酸通過式(ⅵ)的溴化物的羧酸化制備。這種羧酸化可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何標準條件進行，例如，在有機金屬催化劑中(如鈀催化劑)進行。式(ⅵ)的溴化物可以通過式(ⅶ)的喹啉在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準條件下，例如，用甲醇中溴，溴化制備。上述化合物式(ⅶ)喹啉既可以是商品，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法制備。例如，式(ⅶ)的喹啉一般可用適當?shù)氖?ⅷ)的苯胺與式(ⅴ)的酮(或醛)通過Skraup反應(yīng)來制備。制備式(ⅶ)的喹啉的另一種方法是Combes反應(yīng)(A.Combes,Bull.Soc.Chim.France 49:89(1888))。
式(ⅰa)化合物還可以通過式(ⅱ)的羧酸與式H2NR6a(ⅸ)的胺反應(yīng)制備，得到式(ⅰa)化合物，其中R5a是H，接著與適當?shù)氖絉5aY(ⅹ)試劑反應(yīng)，其中R1a-R6a定義如上，Y代表適當?shù)碾x去基團如鹵素。式(ⅱ)的羧酸與式(ⅸ)的胺的反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當條件下進行。在與式(ⅸ)的胺反應(yīng)前優(yōu)選將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯，混合酸酐或其它活性中間體。該反應(yīng)優(yōu)選在適當?shù)膲A，例如，胺如三乙胺，及優(yōu)選在適當?shù)娜軇┤缍燃淄橹羞M行。在某些情況下需要強堿如氫化鈉和極性溶劑如二甲基甲酰胺。
上述化合物式(ⅲ)和(ⅸ)的胺和式(ⅹ)試劑既可以是商品，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法制備。其中R5是H的式(ⅰa)化合物與式(ⅹ)試劑的反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當條件下進行。該反應(yīng)優(yōu)選用適當?shù)膲A如氫化鈉，及優(yōu)選在適當?shù)娜軇┤缍谆柞０分羞M行。試劑(ⅹ)可以是烷基化試劑如丙基溴，?；噭┤绫郊柞Ｂ然蚧酋；噭┤缂谆酋Ｂ?。
式(ⅰ)化合物還可以通過其它式(ⅰ)化合物的相互轉(zhuǎn)化制備。例如，其中R3為烷氧基的化合物可以通過其中R3為羥基的化合物經(jīng)適當?shù)耐榛苽洹?br> 其中R2-R4為CO-烷基，CO-芳基，CO-雜芳基，CO-烷基芳基，CO-烷基雜芳基，CO-烷基雜環(huán)基的化合物可以從其中R2-R4為CN的化合物通過加入適當?shù)挠袡C金屬試劑(如Grignard試劑)制備。
另一個實例，其中R2-R4為肟的化合物可以從其中R2-R4為羰基的化合物制備。該轉(zhuǎn)化可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當?shù)臉藴蕳l件進行。其中R2-R4為羰基的式(ⅰ)化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準條件(例如在適當?shù)娜軇┲杏门饸浠c)還原得到其中R2-R4為醇基的化合物。其中R2-R4為烷基的化合物可以通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準條件(例如水合肼在適當?shù)膲A及適當溶劑中)還原其中R2-R4為CO-烷基的化合物制備。其它轉(zhuǎn)化可以對其中R2-R4為羰基的式(ⅰ)化合物進行。這種轉(zhuǎn)化包括(但不限于)還原胺化和烷基化。上述任何轉(zhuǎn)化均可以在合成結(jié)束時或適當?shù)闹虚g體上進行。
其中X是CS的式(ⅰ)化合物可以從其中X是CO的式(ⅰ)化合物用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當條件進行制備，例如用Lawesson試劑。
可用式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物本身給藥，但用優(yōu)選含有可藥用載體的藥物組合物給藥。
因此，本發(fā)明提供的藥物組合物包含式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物及可藥用載體。
活性化合物可以制劑，以任何適當?shù)耐緩浇o藥，優(yōu)選的途徑取決于需要治療的疾病，并且優(yōu)選單位劑量形式或者人類患者可以單劑量形式自己給藥的形式。組合物最好適合于口服，腸道，局部，非腸道給藥或者通過呼吸道給藥?？梢灾瞥苫钚猿煞值木忈屩苿?。
這里所用術(shù)語“非腸道”包括皮下注射，靜脈注射，肌內(nèi)注射，胸骨內(nèi)注射或灌注技術(shù)。除了治療溫血動物如小鼠，大鼠，馬，牛，羊，狗，貓等外，本發(fā)明化合物用于人的治療也是有效的。
本發(fā)明組合物可以是片劑，膠囊，糖錠，小瓶劑，粉劑，粒劑，錠劑，栓劑，可再調(diào)制粉末，或液體制劑如口服或無菌非腸道溶液或懸浮液。如果需要，局部制劑也是可行的。
為了獲得給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明組合物是單位劑量形式。
口服給藥的單位劑量存在形式可以是片劑和膠囊，并且含有常規(guī)賦形劑如粘合劑，例如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠，或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如微晶纖維素，乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羥乙酸鈉或微晶纖維素；或可藥用潤濕劑如月桂硫酸鈉。
固體口服組合物可以通過混合、填充、制片等常規(guī)方法制備?？梢灾貜?fù)使用混合操作以使活性成分充分分散在使用大量填充劑的組合物中。
當然，這些操作是常規(guī)技術(shù)。片劑可以根據(jù)常規(guī)藥物實踐中已知的方法包衣，特別是腸包衣。
口服液體制劑可以是，例如，乳劑，糖漿或酏劑，或者以干產(chǎn)品形式存在，在使用前用水或其它適宜的載體再調(diào)制。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如，山梨糖醇，糖漿，甲基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁膠，氫化食用脂肪；乳化劑，例如，卵磷脂，山梨糖醇單油酸酯，或阿拉伯膠，非水載體(可以包括食用油)，例如，杏仁油，精餾椰子油，油性酯如甘油酯，丙二醇酯，或乙醇酯；防腐劑，例如，對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸；如果需要，還包括常規(guī)的矯味劑或著色劑。
組合物還可以用于呼吸道給藥的鼻煙劑或氣霧劑或用于噴霧器中的溶液，或用于吸入法中的精細粉末形式存在，可以單獨使用或者與惰性載體如乳糖一起使用。這種情況下，適宜的活性化合物的粒徑小于50μm，如0.1-50μm，優(yōu)選小于10μm，例如，1-10μm,1-5μm或2-5μm。如果需要，可以包括少量抗哮喘和支氣管擴張藥，例如，類交感神經(jīng)胺如異丙腎上腺素，乙基異丙腎上腺素，沙丁胺醇，苯福林，麻黃堿；皮質(zhì)類固醇如強的松龍和腎上腺刺激素如ACTH。
對于非腸道給藥，將化合物和無菌載體(根據(jù)所用濃度)懸浮或溶解在載體中制成流體單位劑型。在制備溶液時，可在裝入小瓶或安瓿并密封之前將化合物溶解在水中以備注射和過濾消毒時使用。
輔劑如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑最好溶解在載體中。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物裝入小瓶并在真空下除去水后冷凍。對于非腸道懸浮液，除了將化合物懸浮而不是溶解在載體中，基本上使用相同方式制備，滅菌不能用過濾完成。將化合物在懸浮于無菌載體前暴露在環(huán)氧乙烷中進行滅菌。最好在組合物中包括局部活性劑或濕潤劑以便使化合物均勻分布。
根據(jù)給藥方式，組合物中可以含有0.1％-99％(重量)，優(yōu)選10-60％(重量)的活性物質(zhì)。
式(ⅰ)化合物或者(如果需要)其可藥用鹽和/或溶劑化物與常規(guī)局部賦形劑一起以局部制劑形式給藥。
例如，局部制劑可以是油膏，乳膏或洗液，浸滲敷劑，凝膠，凝膠棒，噴霧劑和氣霧劑形式，并且可以含有適當常規(guī)添加劑如防腐劑，幫助藥物滲透的溶劑和在油膏和乳膏中的軟化劑。這種制劑可含有可配伍的常規(guī)載體，如乳膏或油膏基和用于洗液中的乙醇或油醇。
可使用式(ⅰ)化合物或者(如果需要)其可藥用鹽的適宜的乳膏，洗液，凝膠，棒，油膏，噴霧劑或氣霧劑制劑是本領(lǐng)域已知的常規(guī)制劑，例如，在標準教科書如Harry著《美容學》(Cosmeticlogy),Leonard HillBooks出版，Remington著《藥物科學》(Pharmaceutical Science)，及英國和美國藥典中所述的。
在制劑中一般含有約0.5-20％，優(yōu)選1-10％，例如2-5％(重量)的式(ⅰ)化合物或(如果需要)其可藥用鹽。
用于治療的本發(fā)明化合物的劑量將根據(jù)情形即疾病的嚴重性，患者的體重，化合物的相關(guān)效率而變化。但是，一般情況下適宜的單位劑量可以為0.1-1000mg，如0.5-200,0.5-100或0.5-10mg，例如0.5,1,2,3,4或5mg；這種單位劑量可以一天多次給藥，例如一天2,3,4,5或6次，但是優(yōu)選每天1或2次，即對于70公斤體重的成人一天的劑量約為0.1-1000mg，即約為0.001-20mg/kg/天，如0.007-3,0.007-1.4,0.007-0.14或0.01-0.5mg/kg/天，例如0.01,0.02,0.04,0.05,0.06,0.08,0.1或0.2mg/kg/天，這種療效可以持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
這里所用術(shù)語“可藥用的”包括適于人和獸醫(yī)用的物質(zhì)。
下列實施例用于說明本發(fā)明。中間體1 8-甲氧基喹啉-5-甲酸將3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g)，甘油(4.16g)和碘(135mg)的濃硫酸(5ml)混合物在180℃加熱2小時。將反應(yīng)冷卻，用水(170ml)稀釋，用0.88( )氨堿化至pH8/9并與活性炭(2.0g)攪拌。用硅藻土過濾混合物并用乙酸酸化至pH4/5。過濾得到沉淀并在干燥器中干燥，得到所需產(chǎn)物(4.21g)為褐色固體。TLC Rf0.35(1％乙酸，5％甲醇的乙酸乙酯)中間體2 8-甲氧基-2-甲基喹啉將8-羥基喹哪啶(5.0g)和四丁基碘化銨(1.1g)的四氫呋喃(90ml)混合物用氫氧化鈉(4.5g)的水(45ml)在室溫處理。加入甲基碘(3.7ml)并將反應(yīng)攪拌過夜。真空除去THF并將剩余溶液分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。用乙酸乙酯再萃取水相并合并有機相。用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌有機相。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)濾液，得到所需產(chǎn)物為米色固體(5.85g)。TLC Rf0.46(乙酸乙酯)用類似方式制備下列中間體。中間體3 8-甲氧基喹啉-2-甲腈分離標題化合物為白色固體(325mg)。TLC Rf0.27(50％乙酸乙酯的己烷)中間體4 2-溴-8-甲氧基喹啉在硅膠上快速色譜純化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(1.45g)為淡黃色結(jié)晶固體。TLC Rf0.55(50％乙酸乙酯的己烷)中間體5 3-乙基-8-甲氧基喹啉在攪拌下和110℃，將新蒸餾的2-乙基丙烯醛(1.7ml)在20分鐘內(nèi)加到鄰-茴香胺(1.5g)和碘(20mg)的70％硫酸(10ml)溶液中。2小時后將反應(yīng)冷卻至0℃并用25％氫氧化鈉水溶液(pH13)堿化。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水相并且合并萃取液。用2M鹽酸(2×100ml)萃取有機相并將合并的酸性萃取液再用25％氫氧化鈉堿化。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水相并且合并萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液。將剩余物通過柱色譜純化，用25％-50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題產(chǎn)物為褐色油(0.42g)。TLC Rf0.17(50％乙酸乙酯的己烷)中間體6 2-乙基-8-甲氧基喹啉在-60℃和惰性氣體中，將正丁基鋰(1ml,1.6M的己烷)滴加到攪拌的8-甲氧基-2-甲基喹啉(0.25g)的四氫呋喃(4ml)溶液中。將所得紅色溶液在-60℃攪拌15分鐘；然后溫熱至-40℃。滴加碘甲烷(0.27ml)并將反應(yīng)慢慢溫熱至室溫并繼續(xù)攪拌12小時。將反應(yīng)用鹽水(50ml)中止并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥并預(yù)吸收在硅膠上。用乙酸乙酯洗脫的柱色譜法純化，得到標題化合物為淡黃色固體(0.16g)。TLC Rf0.53(乙酸乙酯)中間體7 7-氟-8-甲氧基喹啉將3-氟-2-甲氧基-苯胺(5.0g)的1,2-二氯苯(50ml)加熱至170℃并用對-甲苯磺酸(0.7g)處理。在20分鐘內(nèi)滴加丙烯醛(4.0g)的1,2-二氯苯(20ml)溶液。在冷卻之前將反應(yīng)在170℃攪拌1小時。用2N鹽酸(3×200ml)萃取混合物并用二氯甲烷(20ml)洗滌合并的萃取液，用25％氫氧化鈉水溶液堿化，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。用硫酸鎂干燥合并的萃取液，過濾并真空蒸發(fā)濾液。將剩余物在硅膠柱色譜上純化并用50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(2.6g)為透明油。TLC Rf0.21(50％乙酸乙酯的己烷)中間體8 5-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉將8-甲氧基-2-甲基喹啉(1.0g)的甲醇(30ml)溶液在室溫用溴(0.31ml)處理。將混合物在45℃加熱2小時并用5％偏亞硫酸氫鈉水溶液(50ml)淬滅。將該溶液用25％氫氧化鈉水溶液堿化至pH13并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液。將剩余物溶解在乙酸乙酯中并通過硅膠板。真空蒸發(fā)溶液得到所需產(chǎn)物為米色固體(0.43g)。TLC Rf0.57(乙酸乙酯)用類似方法制備下列中間體。中間體9 5-溴-3-乙基-8-甲氧基喹啉分離標題化合物為褐色固體(0.501g)。TLC Rf0.125(50％乙酸乙酯的己烷)中間體10 5-溴-2-乙基-8-甲氧基喹啉分離標題化合物為棕色油狀固體(3.3g)。TLC Rf0.67(15％乙酸乙酯的二氯甲烷)中間體11 5-溴-8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉標題化合物以白色固體(4.15g)得到。mp84-85℃中間體12 5-溴-7-氟-8-甲氧基喹啉將溴(0.48ml)滴加到7-氟-8-甲氧基喹啉(1.6g)的冰醋酸(24ml)溶液中。將混合物在40℃加熱4小時并用5％偏亞硫酸氫鈉水溶液(100ml)淬滅。將該溶液用25％氫氧化鈉水溶液堿化至pH13并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液。將剩余物用硅膠柱色譜純化，用25％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物為白色固體(0.50g)。TLC Rf0.46(50％乙酸乙酯的己烷)中間體13 5-溴-8-甲氧基喹啉-2-甲腈將乙酸鈉(690mg)加到中間體3(310mg)的冰醋酸(10ml)溶液中。滴加溴(0.1ml)，并將混合物在室溫攪拌17小時。將其用5％偏亞硫酸氫鈉水溶液(20ml)淬滅。將該溶液用25％氫氧化鈉水溶液堿化至pH13并用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。合并萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液。將剩余物用硅膠柱色譜純化，用33％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物為白色固體(365mg)。TLC Rf0.63(50％乙酸乙酯的己烷)中間體14 5-溴-8-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯用快速色譜鈍化得到標題化合物(0.48g)為白色固體。TLC Rf0.37(乙酸乙酯的己烷)中間體15 5-溴-8-二氟甲氧基喹啉將氫氧化鈉水溶液(47％,15ml)和芐基三乙基氯化銨(0.25g)加到5-溴-8-羥基喹啉(2.74g)的二噁烷(150ml)懸浮液中。將劇烈攪拌的混合物加熱至75℃并用擴散器將氯二氟甲烷氣體鼓入反應(yīng)混合物中50分鐘。使溶液冷卻至室溫并將反應(yīng)混合物倒入水(250ml)中并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。將合并的有機相用水(2×150ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)。將剩余物用硅膠柱色譜純化，用50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物為黃色固體(1.64g)。TLC Rf0.70(50％乙酸乙酯的己烷)中間體16 5-溴-8-二氟甲氧基喹哪啶從甲醇水溶液中重結(jié)晶純化得到標題化合物為米色固體(4.8g)。TLC Rf0.86(50％乙酸乙酯的己烷)中間體17 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸將5-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉(2.0g)，三乙胺(11ml)，三苯膦(0.79g)，和雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)(1.56g)的四氫呋喃(200ml)和水(90ml)的混合物在一氧化碳壓力為160psi的壓力反應(yīng)容器中攪拌，將該容器加熱至80℃并攪拌72小時。使該反應(yīng)冷卻并卸壓。過濾混合物并真空除去有機溶劑。用1M氫氧化鈉堿化含水剩余物并用乙酸乙酯(300ml)洗滌。將水溶液用冰醋酸酸化至pH5并用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并有機相萃取液，硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液，得到標題產(chǎn)物(1.0g)為米色固體。TLC Rf0.17(乙酸乙酯)用類似方法制備下列中間體。中間體18 3-乙基-8-甲氧基喹啉-5-甲酸從5-溴-3-乙基-8-甲氧基喹啉得到標題化合物并分離得到米色固體(0.6g)。TLCRf0.7(10％甲醇的乙酸乙酯)中間體19 2[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-甲酸從5-溴-2[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉(1.18g)制備標題化合物(0.311g)。質(zhì)譜(EI)233[M-Boc+H]+用類似的方式制備下列中間體，但用冰醋酸酸化水相至pH4-5，標題化合物沉淀。濾出沉淀并真空干燥。中間體20 8-二氟甲氧基喹啉-5-甲酸分離標題化合物為米色固體(0.85g)。mp 280℃(分解)中間體2 8-二氟甲氧基喹哪啶-5-甲酸分離標題化合物為米色固體(2.9g)。TLC Rf0.6(10％甲醇的二氯甲烷)中間體22 7-氟-8-甲氧基喹啉-5-甲酸分離標題化合物為米色固體(0.58g)。TLCRf0.1(乙酸乙酯)中間體23 8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-喹啉-5-甲酸分離標題化合物為米色固體(366mg)。mp264℃(分解)用類似方法制備下列中間體，但用溶劑二甲基甲酰胺代替四氫呋喃。中間體24 2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-甲酸分離標題化合物為米色固體(0.304g)。TLC Rf0.1(乙酸乙酯)中間體25 8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-甲酸分離標題化合物為白色固體(3.10g)。mp248-249℃中間體26 2-乙基-8-甲氧基喹啉-5-甲酸將5-溴-2-乙基-8-甲氧基喹啉(3.3g)，氫氧化鈉(3.1g,46％的水溶液)，三苯膦(0.22g)，和雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.14g)的四氫呋喃(14ml)和水(7ml)的混合物在一氧化碳壓力為160psi的壓力反應(yīng)容器中攪拌，將該容器加熱至105℃并攪拌24小時。使該反應(yīng)冷卻并卸壓。過濾混合物并用四氫呋喃(2×10ml)洗滌收集的固體。將固體溶解在熱甲醇(10ml)和水(10ml)中，過濾溶液以除去所有剩余的固體。用冰醋酸(2ml)處理該熱溶液并在冰中冷卻。濾出所得沉淀并在真空中用硅膠干燥，得到標題化合物為白色固體(0.44g)。TLC Rf0.2(乙酸乙酯)中間體27 8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽將8-甲氧基喹啉-5-甲酸(1.5g)的二氯甲烷(12ml)懸浮液冷卻至0℃并用草酰氯(1.3ml)處理，接著用DMF(8滴)處理。使反應(yīng)溫熱至室溫并攪拌過夜。真空除去溶劑并將剩余物與甲苯(2×10ml)共沸，得到所需出產(chǎn)物(1.61g)為米色粉末。
用類似的方法從適當?shù)聂人嶂苽湎铝絮Ｂ?。中間體28 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽分離標題化合物為米色固體(0.5g)。中間體29 3-乙基-8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽分離標題化合物為米色固體(0.68g)。Mp185-186℃中間體30 7-氟-8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽分離標題化合物為棕色固體(0.64g)。中間體31 2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽分離標題化合物為棕色固體(0.32g)。中間體32 8-二氟甲氧基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽分離標題化合物為米色固體(853mg)。中間體33 2-乙基-8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽分離標題化合物為深紅色油性固體(0.48g)。中間體34 8-甲氧基-2-(3-吡啶基)-喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽分離標題化合物為米色固體(0.39g)。中間體35 8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽分離標題化合物為淡黃色固體。中間體36 4-氨基-3-氯吡啶將4-氨基吡啶(4.0g)的濃鹽酸溶液(50ml)在80-85℃用過氧化氫水溶液(13.5％,w/v)處理。將該溶液冷卻至0℃。30分鐘后，保持溫度在15℃以下小心用氫氧化鈉水溶液(50％w/v)處理溶液。濾出沉淀并空氣干燥，得到標題化合物為白色固體(4.9g)。TLC Rf0.36(乙酸乙酯)Mp65-67℃。中間體37 8-甲氧基-2-(3-吡啶基)喹啉將氫氧化鉀粉末(675mg)加到攪拌的2-溴-8-甲氧基喹啉(956mg)，二乙基(3-吡啶基)硼烷(590mg)，四(三苯膦)-鈀(0)(250mg)和四-正丁基碘化銨(740mg)的無水四氫呋喃(60ml)混合物中。將攪拌的混合物在惰性氣氛中回流1.25小時。真空除去溶劑并將剩余物在二氯甲烷(100ml)和水(80ml)中分配。用二氯甲烷(2×50ml)再萃取水相并干燥(硫酸鎂)合并的有機相，用硅藻土小濾墊過濾并真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(780mg)為透明油。TLC Rf0.36(乙酸乙酯)中間體38 5-溴-8-甲氧基-2-(3-吡啶基)喹啉在氮氣氛下，將溴(200μl)滴加到攪拌的和冷卻的(0-5℃)8-甲氧基-2-(3-吡啶基)喹啉(780mg)的甲醇(30ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘然后加入5％偏亞硫酸氫鈉水溶液(7ml)淬滅。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將剩余物在0.5N氫氧化鈉溶液(65ml)和二氯甲烷(75ml)中分配。用二氯甲烷(2×75ml)再萃取水相并將合并的有機相干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。用乙醚研制得到標題化合物為淡棕色固體(570mg)。TLC Rf0.2(乙酸乙酯)中間體39 5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]氨基羰基喹啉-2-基]-2-三甲基甲錫烷基-2H-四唑?qū)?-氰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-甲酰胺(390mg)和三甲基錫疊氮化物(480mg)的甲苯(20ml)和四氫呋喃(20ml)加熱回流16小時。將反應(yīng)冷卻至室溫并濾出所得沉淀，用甲苯(2×5ml)洗滌并在40℃真空干燥，得到標題化合物為淡黃色固體(299mg)。Mp229-231℃中間體408-羥基喹啉-2-甲酸甲酯將8-羥基喹啉-2-甲酸(2.08g)和四氫呋喃(200ml)混合并且在冰冷卻下攪拌。加入二疊氮甲烷(約16.6mmol的乙醚溶液)并將整個溶液攪拌1.5小時使其慢慢溫熱至室溫。將氮氣吹入反應(yīng)混合物以清洗過量的二疊氮甲烷并真空蒸發(fā)溶液，得到標題化合物(1.6g)。TLC Rf0.12(50％乙酸乙酯的己烷)中間體41 8-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯將8-羥基喹啉-2-甲酸甲酯(1.6g)，丙酮(15ml)，碳酸鉀(1.3g)和碘甲烷(0.6ml)混合并在室溫攪拌48小時。真空除去溶劑并將所得白色剩余物懸浮在水(25ml)中，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。將合并的有機相干燥(硫酸鎂)并真空除去溶劑，得到標題化合物為白色固體(1.72g)。TLC Rf0.22(50％乙酸乙酯的己烷)中間體42 5-溴-8-甲氧基喹啉-2-甲酸將5-溴-8-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯(1.54g)，四氫呋喃(40ml)，水(40ml)和氫氧化鋰單水合物(0.436g)混合并在室溫攪拌1.5小時。真空除去四氫呋喃并將所得混合物水溶液用鹽酸酸化。過濾收集所得白色沉淀并真空干燥，得到標題化合物為白色固體(1.33g)。質(zhì)譜(EI)296&298[M+H]+中間體43 5-溴-叔丁氧羰基氨基-8-甲氧基喹啉將5-溴-8-甲氧基喹啉-2-甲酸(2g)，叔丁醇(25ml)，和三乙胺(1.48ml)在氮氣氛下混合并加熱至80℃。將二苯基磷酰疊氮化物加到上述溶液中并繼續(xù)加熱60小時，此時產(chǎn)生白色沉淀。在硅膠上真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物并用快速色譜純化，得到標題化合物為白色固體(1.21g)。TLC Rf0.50(50％乙酸乙酯的己烷)中間體44 5-溴-2[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉將5-溴-2-叔丁氧羰基氨基-8-甲氧基喹啉(1.21g)和四氫呋喃(20ml)在氮氣氛和室溫下混合。加入氫化鈉(60％分散在油中)(164mg)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時，此時產(chǎn)生泡騰并呈現(xiàn)黃色。然后加入碘甲烷(0.4ml)并繼續(xù)攪拌2小時，然后將反應(yīng)用乙酸乙酯(100ml)稀釋，連續(xù)用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)得到標題化合物為黃色固體(1.18g)。TLC Rf0.60(50％乙酸乙酯的己烷)中間體45 2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯將2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-甲酸(0.311g)，乙基二甲基氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.269g),4-硝基苯酚(0.195g),N,N-二甲基氨基吡啶(20mg)和二氯甲烷(20ml)混合，然后在室溫攪拌17小時。在硅膠上真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物并用快速色譜純化，得到標題化合物為淡黃色固體(0.384g)。TLC Rf0.50(50％乙酸乙酯的己烷)以類似的方法用適當?shù)钠鹗荚现苽湎铝兄虚g體。中間體46 8-二氟甲氧基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯用50％乙酸乙酯的己烷洗脫的柱色譜純化得到標題化合物為膏狀固體(0.63g)。TLC Rf0.76(10％甲醇的二氯甲烷)中間體47 8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基喹哪啶將8-羥基喹哪啶(10g)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10g)和咪唑(8.6g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中并在室溫攪拌過夜。再加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.7g)并再攪拌30分鐘。用水(600ml)稀釋反應(yīng)并用二氯甲烷(3×300ml)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機相并真空濃縮，得到標題化合物為橙色油(17g)。TLC Rf0.90(10％甲醇的乙酸乙酯)中間體48 5-溴-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基喹哪啶在-40℃和惰性氣氛下，將N-溴琥珀酰亞胺(14g)一次加入攪拌的8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基喹哪啶(15g)的氯仿中。將反應(yīng)溫熱至室溫然后加熱回流6小時。室溫下再將N-溴琥珀酰亞胺(6g)加到反應(yīng)中并繼續(xù)攪拌3天。將反應(yīng)混合物倒入5％偏亞硫酸鈉水溶液(300ml)并用氯仿(3×300ml)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機相并真空濃縮，得到標題化合物為橙色油(16.4g)。TLC Rf0.8(二氯甲烷)中間體49 5-溴-8-羥基喹哪啶將四丁基氟化銨(54ml,1M的四氫呋喃)滴加到攪拌的5-溴-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基喹哪啶(16.3g)的四氫呋喃(500ml)中。攪拌10分鐘后用二氯甲烷(500ml)稀釋反應(yīng)并用水(3×200ml)萃取。用硫酸鎂干燥有機相并真空濃縮。從甲醇水溶液中重結(jié)晶純化，得到標題化合物為米色固體(7.7g)。TLC Rf0.58(10％甲醇的二氯甲烷)實施例1 8-甲氧基喹啉-5-[N-(吡啶-4-基)]甲酰胺在0℃和氮氣下，將8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯鹽酸鹽(0.5g)的二氯甲烷(3ml)懸浮液加到4-氨基吡啶(94mg)和三乙胺(140μl)的二氯甲烷(3ml)溶液中。將反應(yīng)在室溫攪拌16小時然后用二氯甲烷稀釋。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)，水(5ml)洗滌有機溶液并用二氯甲烷(25ml)萃取水相。合并有機萃取液并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液。將剩余物用硅膠柱色譜純化，用15％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物為米色固體(130mg)。TLC Rf0.4(15％甲醇的二氯甲烷)Mp257-258℃下列實施例用類似上述方法從8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽和適當?shù)陌分苽?。實施? 8-甲氧基喹啉-5-[N-(噻唑-2-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(80mg)。TLC Rf0.32(10％甲醇的乙酸乙酯)Mp249-251℃實施例3 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-三氟甲氧基苯基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(125mg)。TLC Rf0.54(10％甲醇的乙酸乙酯)Mp206-208℃實施例4 8-甲氧基喹啉-5-[N-(哌啶-1-基)苯基]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(100mg)。TLC Rf0.50(10％甲醇的二氯甲烷)Mp214-216℃實施例5 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氟苯基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(90mg)。TLC Rf0.41(10％甲醇的乙酸乙酯)Mp190-192℃實施例6 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-甲基苯基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(630mg)。TLC Rf0.46(10％甲醇的二氯甲烷)Mp215-216℃實施例7 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2,6-二甲基苯基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(550mg)。TLC Rf0.43(10％甲醇的二氯甲烷)Mp273-275℃實施例8 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯苯基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(490mg)。TLC Rf0.47(10％甲醇的二氯甲烷)Mp196-197℃實施例9 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-甲氧基苯基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(150mg)。TLC Rf0.60(10％甲醇的二氯甲烷)實施例10 8-甲氧基喹啉-5-[N-(4-甲氧基苯基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(780mg)。質(zhì)譜(EI)309[M+H]+實施例11 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯-6-甲基苯基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(700mg)。質(zhì)譜(EI)327[M+H]+下列實施例用類似上述方法從8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽和2-氯苯胺制備。實施例12 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(2-氯苯基)]甲酰胺用快速硅膠柱色譜純化，用50％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫得到標題化合物為淡棕色固體(50mg)。TLC Rf0.40(50％乙酸乙酯的二氯甲烷)Mp225-226℃實施例13 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2,5-二氯吡啶-3-基)]甲酰胺在室溫和氮氣下將3-氨基-2,5-二氯吡啶(504mg)的無水DMF(5ml)溶液加到氫化鈉(272mg,60％分散在油中)的無水DMF(5ml)懸浮液中。將所得混合物攪拌10分鐘，然后通過滴加8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯鹽酸鹽(800mg)的無水DMF(10ml)處理。將反應(yīng)在50℃攪拌2小時及在室溫攪拌18小時。真空蒸發(fā)溶劑并將剩余物在二氯甲烷(50ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)中分配。用二氯甲烷(30ml)萃取水相。合并有機萃取液并用飽和氯化鈉水溶液(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液。將剩余物通過硅膠柱色譜純化，用10％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物為米色固體(230mg)。TLC Rf0.30(10％甲醇的乙酸乙酯)Mp251-252℃下列實施例用類似上述方法從8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽和適當?shù)陌分苽洹嵤├?4 8-甲氧基喹啉-5-[N-(嘧啶-4-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(130mg)。TLC Rf0.39(15％甲醇的乙酸乙酯)Mp225-226℃實施例15 8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-2-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(89mg)。實施例16 8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(452mg)。TLC Rf0.45(10％甲醇的二氯甲烷)Mp258-260℃實施例17 8-甲氧基喹啉-5-[N-(4,6-二氯嘧啶-5-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(264mg)。TLC Rf0.39(10％甲醇的乙酸乙酯)Mp249-251℃實施例18 8-甲氧基喹啉-5-[N-(4-氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(40mg)。TLC Rf0.35(10％甲醇的二氯甲烷)Mp232-234℃實施例19 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-三氟甲基苯基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(470mg)。TLC Rf0.50(15％甲醇的乙酸乙酯)Mp247-248℃實施例20 8-甲氧基喹啉-5-[N-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(250mg)。TLC Rf0.15(3％甲醇的二氯甲烷)實施例21 8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯吡啶-3-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(60mg)。TLC Rf0.15(3％甲醇的乙酸乙酯)下列實施例用類似上述方法從8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酰氯，鹽酸鹽和適當?shù)陌分苽?。實施?2 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(3-氯吡啶-4-基)]甲酰胺快速硅膠色譜純化，用10％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物為淡黃色固體(190mg)。TLC Rf0.35(10％甲醇的乙酸乙酯)mp222-223.5℃實施例23 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(5-氯嘧啶-4-基)]甲酰胺快速硅膠色譜純化，用10％甲醇的乙酸乙酯洗脫并用乙醚研制，得到標題化合物為淡黃色固體(110mg)。TLC Rf0.38(10％甲醇的乙酸乙酯)mp192-193.5℃實施例24 8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(20mg)。TLC Rf0.58(5％甲醇的乙酸乙酯)Mp273-275℃(分解)下列實施例用類似實施例13的方法從適當?shù)泥柞Ｂ塞}酸鹽和4-氨基-3,5-二氯吡啶制備。實施例25 3-乙基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(50mg)。TLC Rf0.34(5％甲醇的二氯甲烷)質(zhì)譜(EI)376[M+H]+實施例26 7-氟-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(210mg)。TLC Rf0.48(乙酸乙酯)質(zhì)譜(EI)366[M+H]+實施例27 2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到標題化合物為米色固體(72mg)。TLC Rf0.48(乙酸乙酯)質(zhì)譜(EI)373[M+H]+實施例28 2-乙基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺用柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物為桃紅色固體(0.14g)。TLC Rf0.35(乙酸乙酯)mp256.5-257.5℃實施例29 8-二氟甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到標題化合物為白色固體(530mg)。TLC Rf0.25(50％乙酸乙酯的己烷)mp200-202℃實施例30 8-甲氧基-2-(3-吡啶基)喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺用硅膠快速色譜純化，用10％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物為白色粉末(175mg)。TLC Rf0.4(10％甲醇的乙酸乙酯)mp258-259℃實施例31 8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺得到標題化合物為白色固體(0.94g)。TLC Rf0.24(50％乙酸乙酯的己烷)mp254-255℃實施例32 8-羥基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺將氫化鈉(1.6g,60％分散在油中)在氮氣下用乙醚洗滌并真空干燥。加入無水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，接著小心加入硫代乙醇(3ml)的DMF(3ml)。將8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(100mg)的DMF(5ml)溶液加到上述混合物中并將反應(yīng)回流1.5小時。真空除去溶劑并將剩余物在飽和氯化銨水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)中分配。用二氯甲烷(75ml)再萃取水相并合并有機萃取液。用硫酸鎂干燥有機相，過濾，真空蒸發(fā)濾液。將剩余物在二氯甲烷(20ml)和0.5M氫氧化鈉水溶液中分配。分離水相并用冰醋酸酸化至pH4/5。過濾收集沉淀并真空干燥，得到標題化合物為米色固體(20mg)。質(zhì)譜(EI)334[M]+實施例33 8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，二鹽酸鹽將8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(114mg)的甲醇溶液(50ml)在25℃用氯化氫氣體處理5分鐘。真空蒸發(fā)溶液，得到標題化合物為米色固體(138mg)。元素分析計算值45.64％C3.11％H9.98％N實測值44.51％C3.09％H9.67％N實施例34 8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，二氫溴酸鹽將冷甲醇(50ml)小心地用乙酰溴(0.25ml)處理并將混合物在5℃以下攪拌30分鐘。使溶液溫熱至室溫并加入8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(105mg)。30分鐘后真空蒸發(fā)溶液，得到標題化合物為米色固體(148mg)。實施例35 5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2H-四唑二鹽酸鹽在室溫和惰性氣氛中，將氯化氫(0.6ml,1M的乙醚)加到攪拌的5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2-三甲基甲錫烷基-2H-四唑(150mg)的四氫呋喃(10ml)懸浮液中，立即觀察到溶解。將反應(yīng)在室溫攪拌90分鐘并濾出所得沉淀，用乙醚洗滌并在40℃真空干燥，得到標題化合物為白色固體(92mg)。Mp242-244℃質(zhì)譜(EI)416[M+H]+游離堿實施例36 5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2-甲基四唑和5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-1-甲基四唑?qū)?-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2-三甲基甲錫烷基-2H-四唑(153mg)和碘甲烷(1.0ml)溶解在甲醇(2.5ml)中并在惰性氣氛和室溫攪拌5天。真空除去溶劑并將所得固體懸浮在乙醚中，過濾并用乙醚(3×10ml)洗滌。柱色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物的7∶1的混合物為白色固體(55mg)。TLC Rf0.71(10％甲醇的二氯甲烷)Mp273-275℃實施例37 2-乙?；?8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺在室溫和惰性氣氛下將甲基溴化鎂(0.6ml,3.0M的乙醚)滴加到2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(300mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將反應(yīng)在室溫攪拌1小時，然后倒入鹽水(25ml)中并用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機相并真空濃縮。柱色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物為淡黃色固體(180mg)。TLC Rf0.42(乙酸乙酯)Mp257-259℃實施例38 2-(1-甲氧基亞氨基乙基)-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺將2-乙酰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(100mg)，甲氧基胺鹽酸鹽(75mg)和吡啶(0.12ml)的甲苯(50ml)溶液在DeaN-Stark條件下加熱回流3天。真空將冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并通過硅膠柱，用66％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物為白色固體(20mg)。TLC Rf0.29(66％乙酸乙酯的己烷)Mp273-275℃實施例39 2-(1-羥基乙基)-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺室溫下將硼氫化鈉(50mg)加到攪拌的2-乙?；?8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(180mg)的甲醇(10ml)溶液中。將反應(yīng)攪拌90分鐘，用水(滴加)淬滅并真空除去甲醇。將剩余物在乙酸乙酯(4×20ml)和水(10ml)中分配。用硫酸鎂干燥合并的有機相并真空濃縮。柱色譜純化，用4％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物為橙色固體(68mg)。TLC Rf0.28(10％甲醇的二氯甲烷)Mp252-254℃實施例40 2-[(叔丁氧羰基)-(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺將4-氨基-3,5-二氯吡啶(138mg)和二甲基甲酰胺(10ml)在室溫和氮氣氛下混合。加入氫化鈉(60％分散在油中)(51mg)并繼續(xù)攪拌3小時。加入2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯(384mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液并繼續(xù)攪拌16小時。將反應(yīng)混合物在硅膠上真空蒸發(fā)并用快速色譜純化，得到標題化合物為白色固體(217mg)。TLC Rf0.20(50％乙酸乙酯的己烷)Mp184-186℃用類似方法和適當?shù)钠鹗荚现苽湎铝袑嵤├嵤├?1 8-二氟甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺柱色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脫并用乙酸乙酯研制得到標題化合物為白色固體(0.3g)。TLC Rf0.24(50％甲醇的二氯甲烷)Mp210-212℃實施例42 2-(N-甲基)氨基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺將2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(195mg)，二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(6ml)混合并在室溫攪拌5小時。真空除去溶劑并將剩余物在二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液中分配。用二氯甲烷(3×20ml)萃取，然后在硅膠上真空蒸發(fā)并快速色譜純化，得到標題化合物(108mg)為白色固體。TLC Rf0.30(2％氫氧化銨的乙酸乙酯)Mp271-272℃實施例43 2-[(吡啶-2-基)羰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺在-78℃和惰性氣氛下，將正丁基鋰(0.87ml,1.6M的己烷)滴加到攪拌的2-溴吡啶(0.11ml)的四氫呋喃(2ml)。在該溫度攪拌45分鐘后，滴加2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(0.2g)的四氫呋喃(10ml)并使反應(yīng)溫熱至室溫。室溫下攪拌1小時后將反應(yīng)真空濃縮。將剩余物在水(45ml)和二氯甲烷(3×45ml)中分配。用硫酸鎂干燥合并的有機相并真空濃縮。柱色譜純化，用0.5％三乙胺和4.5％甲醇的二氯甲烷洗脫得到標題化合物為淡橙色固體(0.54mg)。TLC Rf0.23(0.5％三乙胺/4.5％甲醇的二氯甲烷)Mp185-187℃分析方法用于證實式(ⅰ)化合物對磷酸二酯酶Ⅳ的抑制活性的分析為Schilling等人在《生物化學分析》(Ahal.Biochem.)216:154(1994),Thompson和Strada,Adv.Cycl.Nucl.Res.8:119(1979)和Gristwood和Owen，《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)87:91P(1986)公開的標準方法。
在該試驗中，式(ⅰ)化合物在用于治療磷酸二酯酶Ⅳ相關(guān)疾病的水平顯示了活性。
式(ⅰ)化合物抑制人外周血單核細胞(PMBC’s)中TNF產(chǎn)生的能力的測定如下。PMBC’s用標準方法從新鮮血樣或“Buffy coats”制備。將細胞在有或沒有抑制劑存在下分布在RPMl1640+1％胎牛血清中。加入LPS(100ng/ml)并將培養(yǎng)物在95％空氣/5％CO2氣氛中和37℃培養(yǎng)22小時。用商用試劑盒通過ELISA試驗上清液對TNFα的抑制。
在皮膚嗜曙紅細胞增多模型中的體內(nèi)活性用Hellewell等人，《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)111:811(1994)和《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)110:416(1993)中所述方法進行測定。在肺模型中的活性用Kallos和Kallos,Int.Archs.Allergy Appl.Immuno.73:77(1984)，和Sanjar等人，《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)99:679(1990)所述方法測定。
測定抑制早期和晚期哮喘響應(yīng)和抑制氣管過度活性的另一個肺模型如Broadley等人，《肺炎藥理學》(Pulmonary Pharmacol.)7:311(1994)，《免疫學方法雜志》(J.Immunological Methods)190:51(1996)和《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)116:2351(1995)中所述。本發(fā)明化合物在該模型中顯示活性。縮寫LPS 脂多糖(內(nèi)毒素)ELISA酶相關(guān)的免疫吸附劑測定
權(quán)利要求
1．通式(ⅰ)化合物或其可藥用鹽，
其中X是CO或CS；R是H，鹵素或烷基；R1代表OH，任意被一個或多個鹵素取代的烷氧基，或烷硫基；R2,R3和R4相同或不同并且分別為H,R7,OR11,COR7,C(=NOR7)R7，烷基-C(=NOR7)R7，鹵素，CF3，烷基-C(=NOH)R7,C(=NOH)R7,CN,CO2H,CO2R11,CONH2,CONHR7,CON(R7)2,NR9R10或CONR12R13，其中NR12R13是任意被一個或多個R15取代的雜環(huán)；R5代表H，芳烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)基烷基，S(O)mR11或被一個或多個選自羥基，烷氧基，CO2R8,SO2NR12R13,CONR12R13,CN，羰基氧，NR9R10,COR11和S(O)nR11的取代基選擇性取代的烷基；R6代表芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；在R5和/或R6中，芳基/雜芳基/雜環(huán)基部分任意被一個或多個取代基烷基-R14或R14取代；R7代表在任何位置上被一個或多個R16取代的R11；R8代表H，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R9代表H，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，雜環(huán)基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基磺酰基，雜芳基磺?；?，雜環(huán)基磺?；?，芳基羰基，雜芳基羰基，雜環(huán)基羰基或烷基磺?；?；R10代表H，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R11代表烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳基烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R12和R13相同或不同并且分別代表H或R11，或NR12R13代表上述定義的雜環(huán)；R14代表烷基(任意被一個或多個鹵素取代)，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，羥基，烷氧基，烷硫基，芳氧基，雜芳氧基，雜環(huán)氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)烷氧基，CO2R8,CONR12R13,SO2NR12R13，鹵素，-CN,-NR9R10,COR11,S(O)nR11，或羰基氧；R15代表烷基，芳烷基或雜芳基烷基；R16代表烷基，OH,OR11,NR9R10,CN,CO2H,CO2R11,CONR12R13或COR11；m代表最多為2的整數(shù)；及n代表0-2。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R是H或鹵素。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是任意被一個或多個鹵素取代的烷氧基。
4．任一上述權(quán)利要求的化合物，其中R2,R3和R4彼此相同或不同并且分別為H,CF3,COR7,C(=NOR7)R7,C(=NOH)R7,CN,R7，烷基-C(=NOH)R7或烷基-C(=NOR7)R7。
5．任一上述權(quán)利要求的化合物，其中R5是H或烷基。
6．任一上述權(quán)利要求的化合物，其中R6是芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基部分可以任意被一個或多個烷基-R14或R14取代基取代。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中R是H；R1是任意取代的烷氧基；R2,R3和R4分別是H,R7或烷基-R7；R7是H,OH，烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，烷基氨基，CF3或R11；R8是H，烷基，芳烷基，雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；R9不是環(huán)烷基；R10不是環(huán)烷基；R11不是環(huán)烷基；及R14不是烷基，取代的烷氧基，烷硫基或環(huán)烷基。
8．權(quán)利要求1的化合物，它是8-甲氧基喹啉-5-[N-(吡啶-4-基)]甲酰胺。
9．權(quán)利要求1的化合物，它是8-甲氧基喹啉-5-[N-(噻唑-2-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-三氟甲氧基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-2-(哌啶-1-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氟苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-甲基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2,6-二甲基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-甲氧基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(4-甲氧基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯-6-甲基苯基)]甲酰胺8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(2-氯苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2,5-二氯吡啶-3-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(嘧啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-2-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(4,6-二氯嘧啶-5-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(4-氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-三氟甲基苯基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(2-氯吡啶-3-基)]甲酰胺8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(3-氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(5-氯嘧啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺3-乙基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺7-氟-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-氰基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-乙基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-二氟甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基-2-(3-吡啶基)喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-羥基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，二鹽酸鹽8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，二氫溴酸鹽5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2H-四唑，二鹽酸鹽5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-2-甲基四唑5-[8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]-氨基羰基喹啉-2-基]-1-甲基四唑2-乙酰基-8-甲氧基-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-(1-甲氧基亞氨基乙基)-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-(1-羥基乙基)-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-[(叔丁氧羰基)-(甲基)氨基]-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺8-二氟甲氧基喹哪啶-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-(N-甲基)氨基-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺2-[(吡啶-2-基)羰基]-8-甲氧基喹啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺
10．任一上述權(quán)利要求的化合物的對映體或?qū)τ丑w混合物形式。
11．用于治療的藥物組合物，它含有任一上述權(quán)利要求的化合物和可藥用載體或賦形劑。
12．權(quán)利要求1-10任一的化合物，用于制備用作治療通過抑制磷酸二酯酶Ⅳ或腫瘤壞死因子能夠調(diào)節(jié)的病癥的藥物。
13．權(quán)利要求12的用途，其中所說病癥指與磷酸二酯酶Ⅳ的功能，嗜曙紅細胞堆積或嗜曙紅細胞的功能有關(guān)的病理學癥狀。
14．權(quán)利要求13的用途，其中所說病理學癥狀選自哮喘，慢性支氣管炎，慢性阻礙氣道疾病，特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，眼部炎癥，眼睛過敏反應(yīng)，嗜酸性肉芽瘤，牛皮癬，風濕性關(guān)節(jié)炎，痛風關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)疾病，潰瘍性結(jié)膜炎，節(jié)段性回腸炎，成年人的呼吸痛苦綜合征，尿崩癥，角化病，特應(yīng)性濕疹，特應(yīng)性皮炎，小腦衰老，多梗塞癡呆，老年性癡呆，帕金森綜合征相關(guān)的記憶衰退，抑郁癥，心動停止，中風和間歇性跛行。
15．權(quán)利要求13的用途，其中所說病理學癥狀選自慢性支氣管炎，過敏性鼻炎和成年人的呼吸痛苦綜合征。
16．權(quán)利要求12的用途，其中所說病癥能夠通過抑制TNF加以調(diào)節(jié)。
17．權(quán)利要求16的用途，其中所說病癥是炎癥或自身免疫疾病。
18．權(quán)利要求17的用途，其中所說病癥選自關(guān)節(jié)炎(jointinflammation)，關(guān)節(jié)炎，風濕性關(guān)節(jié)炎，風濕性脊椎炎和骨關(guān)節(jié)炎，敗血病，敗血病休克，內(nèi)毒素休克，革蘭陰性敗血病，中毒性休克綜合征，急性呼吸痛苦綜合征，小腦瘧疾，慢性肺炎，肺部肉樣瘤病，哮喘，骨吸收病，再灌注損傷，移植排斥反應(yīng)，同種移植排斥反應(yīng)，瘧疾，肌痛，HIV,AIDS,ARC，惡病質(zhì)，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)膜炎，胃灼熱，全身性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥，Ⅰ型糖尿病，牛皮癬，Bechet病，過敏性紫癜腎炎，慢性腎小球腎炎，腸炎和白血病。
19．權(quán)利要求14或18的用途，其中病理學癥狀或病癥是哮喘。
20．權(quán)利要求18的用途，其中病癥是急性呼吸痛苦綜合征，慢性肺炎或肺部肉樣瘤病。
21．權(quán)利要求18的用途，其中病癥是關(guān)節(jié)炎。
22．權(quán)利要求13或17的用途，其中病癥是腦部疾病或失調(diào)，如腦外傷，中風，局部缺血，亨廷頓舞蹈或遲發(fā)性運動障礙。
23．權(quán)利要求16的用途，其中病癥是酵母菌或真菌感染。
24．權(quán)利要求1-10任一的化合物用于制備用作胃部保護的藥物。
25．權(quán)利要求1-10任一的化合物用于制備治療對刺激和疼痛相關(guān)炎癥有止痛、抗咳嗽和抗痛覺過敏作用的藥物。
26．權(quán)利要求1-10任一的化合物與其它藥物如支氣管擴張藥，類固醇或黃嘌呤聯(lián)合給藥，用于治療哮喘。
全文摘要
通式(i)化合物,其中X是CO或CS;R是H,鹵素或烷基;R
文檔編號C07D215/26GK1219131SQ9719473
公開日1999年6月9日 申請日期1997年5月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月20日
發(fā)明者H·J·戴克, J·G·蒙塔那, C·洛, H·J·肯達爾, V·M·薩賓 申請人:達爾文發(fā)現(xiàn)有限公司