專利名稱：2-取代乙烯磺酸酯類化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種藥物化工技術(shù)領(lǐng)域的化合物及其制備和應用方法，具體是一種2-取代乙烯磺酸酯類化合物及其制備方法和應用。
背景技術(shù)：
近年來，隨著二型糖尿病綜合癥和肥胖發(fā)生率的急速增加，用于治療這些疾病的新型化合物的設計研究成為迫切需要。二型糖尿病和肥胖病癥這兩種病癥的產(chǎn)生都和胰島素抵抗有密切關(guān)系。胰島素抵抗現(xiàn)象存在于人體多種組織當中，如肌肉、肝臟、脂肪組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，且對于體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有重要作用。胰島素信號的傳導通過激活胰島素受體發(fā)生，導致胰島素受體底物蛋白的復原，進而激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B (PKB)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4 (GLUT4)，這一系列過程在蛋白酪氨酸磷酸化酶(PTPs)負調(diào)節(jié)下完成。PIPs包括受體蛋白酪氨酸磷酸酶α (rPTP-α )，白細胞抗原相關(guān)酪氨酸磷酸酶(LAR)，SH2結(jié)構(gòu)域含有磷酸化酪氨酸磷酸酶(SHP2)和蛋白酪氨酸磷酸酶IB (PTP1B)，這幾種亞型酶都具有調(diào)節(jié)胰島素信號傳遞作用，其中PTPlB被認為是胰島素受體作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。PTPlB是第一個從人類胎盤組織中純化得到的PTP酶。Barford. D.等人在1994 年的((science))雜志第 263 期 1397 頁((Crystal structure of human protein tyrosine phosphatase IB)) 一文中提到PTPlB由435個氨基酸殘基組成，其中30-278氨基酸組成了催化區(qū)域。富含脯氨酸的氨基酸殘基將PTPlB靶向定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細胞質(zhì)面。PTPlB的主要結(jié)構(gòu)特征是包含有半胱氨酸(Cys215)，WPD (色氨酸，脯氨酸，天冬氨酸)環(huán)和中等芳基磷酸鹽結(jié)合位點。磷酸酶的選擇性來自YRD (酪氨酸，精氨酸，天冬氨酸)基序和入口殘基，甘氨酸 259 (Gly259)。PTPlB自從被發(fā)現(xiàn)開始就被認為與肥胖和二型糖尿病綜合癥的胰島素抵抗有密切關(guān)系。進一步檢索發(fā)現(xiàn)，Elchebly. M.等在1999年的《science》雜志第283期1544 頁〈〈Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking the protein tyrosine phosphatase-ΙΒ gene》一文中提到當敲除老鼠的PTPlB酶后，可以增加胰島素作用，同時預防了肥胖和糖尿病的發(fā)生。因此PTPlB可以作為藥物治療肥胖和二型糖尿病的一個理想的靶點。正因為此，以PTPlB為靶點的抑制劑的研究成為近二十年來的研究熱點，然而盡管PTPlB抑制劑研究已經(jīng)取得很大進展，各種的PTPlB抑制劑相繼被報道，有些化合物已經(jīng)進入臨床II期階段(如ertiprotafib)，但因為副作用較大而停止研究。進一步研究發(fā)現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，PTPlB的抑制和PPARy的激動可協(xié)同作用降低葡萄糖和油脂的水平，作者 Zhong-Yin Zhang 禾口 Seung-Yub Lee 在 2003 年的〈〈Expert Opin. Investig. Drugs))雜志第 12 期 223 頁〈〈PTP1B inhibitors as potential therapeutics in the treatment of Type 2 diabates and obesity》一文中發(fā)現(xiàn)具有抑制PTPlB作用的化合物在抑制PTPlB的同時，激活了 PPARy，有效的降低了葡萄糖和油脂的水平。因此設計能夠同時作用于PTPlB和PPARy靶點的化合物可能會成為治療糖尿病和肥胖的一個新的研究方向。 傳統(tǒng)的具有抑制PTPlB作用的化合物大部分以多個磷酸基團作為頭部，盡管這一類化合物活性較好，但同時這類化合物毒副作用很大，我們猜想是由于多個磷酸基團的存在在體內(nèi)能誘導多個組織中的多種磷酸化酶的作用而誘發(fā)不同的副作用。近來避開傳統(tǒng)的磷酸類PTPlB抑制劑的新型的PTPlB抑制劑成為研究的一個重要方向，作者^e-aii Lee 等在 2008 年的((Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters))第 18 期 5676 頁
((Analogues of 2-phenyl-ethenesulfonic acid phenyl ester have dual functions of inhibiting expression of inducible nitric oxide synthase and activating peroxisome proliferator-activated receptor Y》中提至Ij一類 2_ 苯基-乙烯磺酸酉旨類
化合物，這類化合物在激活PPAR γ受體的同時可抑制PTPlB的活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一類新型的2-取代乙烯磺酸類化合物及其制備方法和應用。本發(fā)明的2-取代乙烯磺酸酯類化合物，以乙烯磺酸酯作為酸性頭部，引入不同類型的苯基取代的雜環(huán)鏈狀結(jié)構(gòu)增大整個分子的疏水性，是一種新型的安全有效的PTPlB抑制劑；通過初步抑制PTPlB蛋白試驗確認本發(fā)明所制備的新型化合物具有良好的抑制PTPlB蛋白活性，可以用于制備治療及預防糖尿病和肥胖的藥物。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
本發(fā)明涉及的一種2-取代乙烯磺酸酯類化合物，其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種2-取代乙烯磺酸酯類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代乙烯磺酸酯類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為式 (XI)所示的結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代乙烯磺酸酯類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為式 (XD所示的結(jié)構(gòu)
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代乙烯磺酸酯類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為式 (XIII)所示的結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代乙烯磺酸酯類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為式 (XIV)所示的結(jié)構(gòu)
6. 一種制備權(quán)利要求4所述的2-取代乙烯磺酸酯類化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)取1摩爾當量的4-溴-3-氧代戊酸甲酯與1摩爾當量的取代苯甲酰胺或取代的硫代苯甲酰胺在甲苯中回流得到5-甲基-2-取代苯基-4-羧酸甲酯噁唑或噻唑；(2)取1.5摩爾當量的四氫鋁鋰溶于無水乙醚中，0°C條件下加入1摩爾當量的5-甲基-2-取代苯基-4-羧酸甲酯噁唑或噻唑還原得到(5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲醇；(3)取1摩爾當量的(5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲醇溶于二氯甲烷中， 0°C條件下滴加1.5摩爾當量的甲磺酰氯得到(5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲磺酸甲酯；(4)取1摩爾當量的(5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲磺酸甲酯、1摩爾當量的羥基取代的苯甲醛與2摩爾當量的碳酸鉀在乙腈中回流得到((5-甲基-2-取代苯基嚼唑或噻唑-4-基)甲氧基)-取代苯甲醛；(5)取1摩爾當量的((5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲氧基)-取代苯甲酸與1摩爾當量的(二乙氧基膦氧基)甲磺酸酯或甲磺酰胺溶于無水四氫呋喃中，在_78°C下其中隊8、R19為氫、C「C5的烷基、芳香基、雜芳香基中的任意一種；R2tl為氫、C「C5的燒基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羥基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、雜芳香基中的任意一種。滴加1.5摩爾當量的正丁基鋰反應得到(反式)-2- (4- ((5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲氧基)取代苯基)乙烯磺酸酯或酰胺；(6)取1摩爾當量(反式)-2- (4- ((5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲氧基) 取代苯基)乙烯磺酸酯溶于無水四氫呋喃中，滴加3摩爾當量的四丁基氟化銨回流得到(反式)-2- (4- ((5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基)甲氧基)取代苯基)乙烯磺酸。
7.一種制備權(quán)利要求5所述的2-取代乙烯磺酸酯類化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)取1摩爾當量的2，4-二羥基苯甲醛與1.2摩爾當量的氯化芐在乙腈中回流得到 4-(芐氧基)-2-羥基苯甲醛；(2)取1摩爾當量的4-(芐氧基)-2-羥基苯甲醛與1.5摩爾當量的溴乙酸乙酯在乙腈中回流得到6-(芐氧基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；(3)取1摩爾當量的6-(芐氧基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯經(jīng)鈀/碳常溫常壓下加氫得到6-羥基苯并呋喃-2-羧酸乙酯；(4)取1摩爾當量的6-羥基苯并呋喃-2-羧酸乙酯與1.1摩爾當量的(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲磺酸甲酯溶于乙腈中，加入2摩爾當量的碳酸鉀回流得到6- (2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯；(5)取1摩爾當量的6-(2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯經(jīng)過1.5摩爾當量的四氫鋁鋰還原得到(6- (2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-基)甲醇；(6)取1摩爾當量的(6-(2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-基) 甲醇經(jīng)過2摩爾當量的PCC氧化得到6- (2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-甲醛；(7)取1摩爾當量的6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-甲醛與1摩爾當量的(二乙氧基膦氧基)甲磺酸酯溶于無水四氫呋喃中，在_78°C下滴加1. 5 摩爾當量的正丁基鋰反應得到(反式)-2- (6- (2- (5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基) 苯并呋喃-2-基)乙烯磺酸酯。
8.—種權(quán)利要求1所述的2-取代乙烯磺酸酯類化合物在制備用于抑制PTPlB蛋白活性藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述抑制PTPlB蛋白活性藥物為用于預防或治療以PTPlB為靶點的糖尿病或肥胖癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物化工領(lǐng)域的2-取代乙烯磺酸酯類化合物及其制備方法和應用。所述2-取代乙烯磺酸酯類化合物結(jié)構(gòu)式如下式所示，其中R1，R2為取代的芳香類基團，R3為烷基取代的芳香基團，n1為1～4的整數(shù)中的任意一種，n2為0、1或2，X為O、取代的烷基或芳香基團，Y為O、S、C、NH中的任意一種；本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法以及該化合物在制備用于抑制PTP1B蛋白活性藥物中的用途。該類化合物可以用于制備治療或預防以PTP1B為靶點的糖尿病或肥胖癥的藥物。
文檔編號C07D277/26GK102408417SQ201110287718
公開日2012年4月11日 申請日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月26日
發(fā)明者傅磊, 劉井寶, 劉文陸, 劉晶晶, 姜發(fā)琴, 金焱 申請人:上海交通大學