專利名稱：：活性材料的納米級(jí)顆粒的制備方法活性材料的納米級(jí)顆粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過將活性材料溶解到在室溫下處于固態(tài)的溶劑中用超臨界流體的氣體制備活性材料的納米級(jí)顆粒的方法，以制備可以有利地用于醫(yī)藥、化妝品、功能性食品等的活性材料的納米級(jí)顆粒。
背景技術(shù)：
：在各種材料領(lǐng)域中持續(xù)地要求呈規(guī)則尺寸的非常細(xì)顆粒的有效和快速制備方法。這些呈規(guī)則尺寸的細(xì)顆粒具有許多優(yōu)點(diǎn)，尤其是其中良好的流動(dòng)性和顆粒相互作用的較少偏差在工業(yè)應(yīng)用中是非常有利的。在醫(yī)療領(lǐng)域中，治療劑的粒度極大地影響溶解速率，生物可用性，配制等，并且例如，在治療劑的顆粒之間的相互作用的偏差越小，治療劑的整體穩(wěn)定性變得越好。當(dāng)將治療劑的顆粒在醫(yī)療產(chǎn)品中制成納米級(jí)尺寸時(shí)，可以獲得如下優(yōu)點(diǎn)。首先，在口服給藥中具有小中心吸收速率的藥物中，更小尺寸的藥物可以比更大尺寸的藥物被吸收更多，因此增加治療劑的生物可用性。此外，藥物的劑型可以變化，例如可能僅通過口服途徑給藥的藥物可以由吸入給藥。在受控釋放藥物制劑中，治療劑的釋放速率是非常重要的因素。當(dāng)治療劑的顆粒尺寸形成到納米級(jí)時(shí)，粒變得相對(duì)更均勻，因此釋放速率可以變得更可期待，因此可能提供更有效的治療劑。為利用上述規(guī)則納米顆粒的各種優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)進(jìn)行許多嘗試以制備為納米顆粒的活性成分。為此目的，機(jī)械技術(shù)如壓碎，研磨，碾磨等已通常用來使相對(duì)大的顆粒變得更小。在制藥工業(yè)中，已通常使用釆用空氣噴射粉碎機(jī)碾磨大量藥物到適于醫(yī)療或制藥用途的尺寸范圍的方法。然而，這樣的機(jī)械工藝涉及污染的危險(xiǎn)并且對(duì)降低粒度到約數(shù)十微米具有限制。4US專利號(hào)5145684公開了在表面改性劑存在下通過濕碾磨弱水溶性藥物，制備尺寸為數(shù)百納米的弱水溶性藥物的顆粒的方法。應(yīng)當(dāng)在使用常規(guī)碾磨工藝制備粒度不大于IOO微米的藥物之后應(yīng)用此技術(shù)。一般地，在這種方法中，制備具有目標(biāo)尺寸范圍的顆粒所花費(fèi)的時(shí)間取決于所使用的特定機(jī)械裝置。例如，當(dāng)使用球磨機(jī)時(shí)，可以要求至多5天或更長的加工時(shí)間，然而，當(dāng)使用高剪切介質(zhì)碾磨機(jī)時(shí)，l天將足以提供所需尺寸的顆粒。然而，與使用高剪切介質(zhì)碾磨機(jī)相關(guān)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注與研磨介質(zhì)和研磨容器的高腐蝕相關(guān)的污染。此外，因?yàn)閺臐衲肽シ椒ǐ@得的納米顆粒處于液相，為得到粉末形式應(yīng)當(dāng)進(jìn)行干燥工藝如噴霧干燥或冷凍干燥。在干燥工藝期間，由于顆粒間吸收力而發(fā)生顆粒的凝結(jié)，因此基本難以通過將所獲得的粉末再分散入液體而獲得納米級(jí)顆粒的分散體。為解決這樣的問題，US專利號(hào)5302401描述了在凍千期間采用的防凝結(jié)劑。另外，US專利號(hào)6592903B2描述了在噴霧千燥工藝期間使用的包括穩(wěn)定劑，表面活性劑和防凝結(jié)劑的發(fā)明。此外，US專利號(hào)2003/0185869A1描述了濕碾磨技術(shù)對(duì)于一些弱水溶性藥物的應(yīng)用，及使用溶菌酶作為表面穩(wěn)定劑。然而，其中使用的此類蛋白質(zhì)表面穩(wěn)定劑在干燥過程中具有許多限制，因此它僅描述了在液相中的制劑。其它通?？衫玫姆椒òㄔ俳Y(jié)晶技術(shù)，該技術(shù)通過改變包含溶解的活性成分的溶液的環(huán)境以引起溶質(zhì)的沉淀或結(jié)晶而提供活性成分的細(xì)顆粒。再結(jié)晶技術(shù)可以采用兩種不同的方式實(shí)施一種方式由在合適的溶劑中溶解治療劑和降低溫度組成，因此改變治療劑的溶解度以使顆粒沉淀；另一種由向包含溶解的治療劑的溶液中加入抗溶劑組成，因此降低溶質(zhì)的溶解度以使顆粒沉淀。然而，再結(jié)晶技術(shù)通常要求使用毒性有機(jī)溶劑并且通常在濕千燥工藝期間在濕條件下引起顆粒的凝結(jié)，隨后過濾沉淀的顆粒。結(jié)果，最終顆粒它們的尺寸可能是不規(guī)則的。US專利號(hào)2003/0104068A1描述了制備細(xì)顆粒的方法，該方法包括溶解聚合物到有機(jī)溶劑中；向其中溶解或分散蛋白質(zhì)藥物；然后快速冷卻該溶液到超低溫度以凝固；和凍干所得的產(chǎn)物而提供細(xì)粉末。然而，在此情況下，關(guān)注由與有機(jī)溶劑的接觸引起的蛋白質(zhì)藥物的變性和由于快速冷卻和凍干工藝的工藝經(jīng)濟(jì)性。降低顆粒尺寸的其它技術(shù)包括乳化。乳化方法通常用于化妝品領(lǐng)域，它包括采用熱量溶解弱水溶性物質(zhì)或在有機(jī)溶劑中溶解它們，然后采用攪拌在高速度下或采用聲裂向其中包含溶解的表面活性劑的水溶液中加入該熔融或溶解的物質(zhì)，以分散所加入的物質(zhì)和提供細(xì)顆粒。然而，在此乳化方法中，要求除去水的步驟以提供粉末形式的細(xì)顆粒，并且該步驟對(duì)工藝施加各種限制。此外，當(dāng)使用有機(jī)溶劑溶解弱水溶性物質(zhì)時(shí)，總是關(guān)注殘余毒性有機(jī)溶劑。US專利號(hào)2004/0067251Al一&開了如下制備細(xì)顆粒的方法將活性成分溶解入有機(jī)溶劑和向其中包含所溶解的表面活性劑的水溶液噴淋所獲得的溶液。該發(fā)明涉及有機(jī)溶劑的使用，并且因?yàn)樗玫念w粒存在于水相中，所以要求用于除去所使用的水的千燥工藝，以提供粉末形式的顆粒。在干燥工藝期間，顆粒的凝結(jié)很可能發(fā)生，因此很難再分散凝結(jié)的顆粒同時(shí)保持顆粒尺寸到納米級(jí)。近來，進(jìn)行許多嘗試以在無定形或納米級(jí)顆粒制備中使用超臨界流體。超臨界流體是在高于它的臨界溫度的溫度下和在高于它的臨界壓力的壓力下以液體形式存在的流體。通常使用的超臨界流體是二氧化碳。作為包括在納米顆粒制備中使用超臨界流體的一種技術(shù)，超臨界溶液的快速膨脹(以下，RESS)從如下文獻(xiàn)獲知Tom等人Biotechnol.Prog.7(5):403-411.(1991);US專利號(hào)6316030B1;US專利號(hào)6352737B1;和US專利號(hào)6368620B2。根據(jù)RESS,將目標(biāo)溶質(zhì)首先在超臨界流體中溶解，然后通過噴嘴將超臨界溶液快速噴淋入相對(duì)低壓力的條件。然后，超臨界流體的密度快速下降。結(jié)果，超臨界流體增溶溶質(zhì)的能力也快速降低，并且溶質(zhì)形成為非常微小的顆?；蚪Y(jié)晶體。使用超臨界流體的其它技術(shù)包括氣體-抗溶劑再結(jié)晶(以下，GAS)(Debenedetti等人J，Control.Release24:27—44.(1993);WO00/37169)。方法包括在常規(guī)的有機(jī)溶劑中溶解治療劑以制備溶液和經(jīng)由噴嘴將獲得的溶液噴淋入用作抗溶劑的超臨界流體。然后，體積在溶液和超臨界流體之間的接觸時(shí)變得快速膨脹。結(jié)果，溶劑的密度和容量變得如此低以引起過度過飽和，因此溶質(zhì)形成種子或顆粒。US專利號(hào)6630121描述了如下制備細(xì)顆粒的方法借助于超臨界流體將包含活性成分的溶液霧化以提供細(xì)顆粒，并用干燥氣體干燥所得的顆粒?？梢允褂迷摲椒ǘ还芑钚猿煞謱?duì)超臨界流體的溶解度。W002/38127A2描述了為了制備活性成分的細(xì)顆粒和用添加劑如聚合物涂覆所得的細(xì)顆粒，使用SEDS(通過超臨界流體的溶液增強(qiáng)分散)技術(shù)的方法。此外，US專利號(hào)6596206B2描述了如下制備活性成分的細(xì)顆粒的技術(shù)在有機(jī)溶劑中溶解活性成分并對(duì)所得的溶液集中聲能，以致可以將該溶液作為細(xì)顆粒的形式噴射入超臨界流體。那些上述現(xiàn)有技術(shù)提出了制備具有相對(duì)均勻尺寸的非常細(xì)顆粒的方法，但具有幾個(gè)缺點(diǎn)。第一個(gè)缺點(diǎn)很可能在轉(zhuǎn)移溶液的管子和噴嘴中出現(xiàn)。在使用超臨界流體的細(xì)顆粒的制備方法中，顆粒尺寸一般由用于方法的噴嘴的直徑確定，因此噴嘴的直徑應(yīng)當(dāng)非常細(xì)和精確。然而，在噴嘴的重復(fù)使用時(shí)，噴嘴的直徑變化，因此當(dāng)時(shí)間過去時(shí)顆粒尺寸變得不規(guī)則。另外，由于為制備超細(xì)顆粒使用具有超細(xì)直徑的噴嘴，噴嘴的堵塞很可能非常經(jīng)常地發(fā)生。此外，在噴嘴的未堵塞期間，通常發(fā)生管子中保留的顆粒的結(jié)塊?，F(xiàn)有技術(shù)的第二個(gè)缺點(diǎn)在于可應(yīng)用的溶質(zhì)和可利用的溶劑的種類非常有限。RESS技術(shù)僅可以適合地應(yīng)用，條件是溶質(zhì)充分地在超臨界流體中溶解。取決于溶質(zhì)，其溶解度可能隨助溶劑的使用增加，然而如果助溶劑的量增加，在顆粒產(chǎn)生之后殘余溶劑的存在會(huì)引起晶體的生長，它妨礙規(guī)則尺寸的顆粒的制備。在GAS技術(shù)中，應(yīng)當(dāng)極大關(guān)切地選擇溶劑。僅當(dāng)一起接觸時(shí)其中包含溶解的溶質(zhì)的溶劑快速擴(kuò)散入超臨界流體的條件下，可以產(chǎn)生細(xì)顆粒。此外，可以防止顆粒的生長，條件是使在過濾期間在顆粒之間保留的溶劑的量最小化。此外，GAS技術(shù)要求特殊的過濾設(shè)備用于從溶劑過濾所得的細(xì)顆?！，F(xiàn)有技術(shù)的第三個(gè)缺點(diǎn)在于通過使用超臨界流體的那些常規(guī)方法在納米顆粒的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中存在許多限制。對(duì)于RESS的商業(yè)規(guī)模使用，使用的溶質(zhì)應(yīng)當(dāng)極易溶于超臨界流體，它們是非常稀少的。此外，單一種類材料的納米級(jí)細(xì)顆粒的制備涉及顆粒的凝結(jié)，因此防凝結(jié)材料如乳化劑、纖維質(zhì)或類脂應(yīng)當(dāng)一起溶解，并且其混合物應(yīng)制成納米級(jí)的細(xì)顆粒。然而，大多數(shù)防凝結(jié)材料不溶于主要用作超臨界流體的二氧化碳。在使用GAS制備納米顆粒中，將其中包含溶解的溶質(zhì)的溶液噴射入包含超臨界流體的反應(yīng)器，但噴射速率太低以致均勻尺寸顆粒的制備困難。然而，當(dāng)提高注入速率時(shí)，顆粒尺寸變得不規(guī)則并且在過濾工藝中會(huì)發(fā)生進(jìn)一步的問題。此外，由于在溶質(zhì)對(duì)溶劑的溶解度和其中加入的防凝結(jié)劑(用于防止顆粒的凝結(jié))的溶解度之間的差異，將獲得具有不是初始希望的組成比的生成顆粒而不是具有所需組成比的顆來立。韓國專利申請(qǐng)?zhí)?004-90832描述了如下制備納米級(jí)顆粒的方法使用在3(TC或更低下維持固態(tài)的脂肪作為溶劑，例如C10-C22的飽和脂肪酸、酯和醇，并在20-40X:的溫度下在70-200atm的壓力下使用超臨界流體的氣體。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供制備活性成分的納米級(jí)顆粒的方法，該方法在低溫下在低壓下使用亞臨界或超臨界流體以制備具有良好效能的納米級(jí)顆粒。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，提供了活性成分的納米級(jí)顆粒的制備方法，包括以下步驟(1)制備含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物，(2)通過將超臨界流體的氣體添加到含該混合物的反應(yīng)容器中將該含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物在10-40"C，優(yōu)選10-30X:下加壓到40-400大氣壓，優(yōu)選50-200大氣壓，和(3)通過與該超臨界流體的氣體一起釋放出該固體溶劑而從該混合物中除去固體溶劑，同時(shí)維持該反應(yīng)容器中的溫度和壓力分別在10-40t:，優(yōu)選10-3(rC和40-400大氣壓，優(yōu)選50-200大氣壓。在此使用的術(shù)語"超臨界流體的氣體"是指惰性氣體，它不具有反應(yīng)性如二氧化碳?xì)怏w或氮?dú)猓梢允窃诰唧w溫度和壓力條件下，即超過它們的臨界點(diǎn)是超臨界流體。在此使用的術(shù)語"臨界溫度"和"臨界壓力"分別是指在其下超臨界流體的氣體可以液化為超臨界流體的具體溫度和壓力。在此使用的術(shù)語"亞臨界溫度"和"亞臨界壓力"分別是指該臨界溫度和壓力周圍的溫度和壓力。例如，當(dāng)超臨界流體的氣體是二氧化碳?xì)鈺r(shí)，亞臨界溫度和壓力條件可以分別是指，但不限于，32X:或更低的溫度條件和70大氣壓或更低的壓力條件?？捎糜诟鶕?jù)本發(fā)明的納米級(jí)或無定形顆粒(下文中，稱為"納米顆粒")的制備方法的活性成分包括例如，有機(jī)化合物、有機(jī)金屬化合物、天然提取物、肽、蛋白質(zhì)、多糖等，它們?cè)卺t(yī)療產(chǎn)品、功能食品、化妝品等中顯示特異性生理活性，并且對(duì)它們?cè)谑覝叵碌南嗳绻滔嗷蛞合嗉半娦阅?例如中性或離子性)沒有具體限制。在此使用的術(shù)語"納米顆粒"表示顆粒，其中90%或更多的顆粒的尺寸為5jam或更小，優(yōu)選2)im或更小，更優(yōu)選1pm或更小，仍然更優(yōu)選0.5拜或更小。用于制備根據(jù)本發(fā)明的納米顆粒的方法的固體溶劑(也可以稱為"固體脂肪")是在室溫下，即在3(TC或更小的溫度下保持固相的化合物或其混合物，其具有相對(duì)低如為30-150°C，優(yōu)選30-90C的熔點(diǎn)并且顯示在超臨界流體中大的溶解度。例如，韓國專利申請(qǐng)?zhí)?004-90832中使用的固體溶劑也可以用于本發(fā)明。例如，固體溶劑可以是以下物質(zhì)中的一種或多種CIO-C22的飽和脂肪酸、酯和醇；具有C10-C22的飽和脂肪酸基的一或二-甘油酯；C16或更高的烴；具有還原的C10-C22的三甘油酯的脂肪酸的化合物；C6-C22，優(yōu)選C6-C10的直鏈或支鏈二元醇化合物例如1，6-己二醇；和它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，當(dāng)使用二元醇化合物和非二元醇的其它固體溶劑的混合物作為固體溶劑時(shí)，鑒于納米顆粒的生產(chǎn)效率，所使用的其它固體溶劑的量優(yōu)選是，但不限于，1-1000重量份/100重量份所使用的二元醇化合物。在本發(fā)明的納米顆粒的制備方法中，步驟(l)中的含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物可以進(jìn)一步包含表面活性劑。優(yōu)選地，該表面活性劑可以是選自合成表面活性劑、天然表面活性劑、類脂和聚合物的一種或多種。此外，在本發(fā)明的納米顆粒的制備方法中，步驟(l)中的含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物可以進(jìn)一步包含非表面活性劑型防凝結(jié)(或防聚集或防結(jié)晶)劑，優(yōu)選地，該非表面活性劑型防凝結(jié)劑可以是選自單糖、多糖、食用纖維、樹膠和蛋白質(zhì)的一種或多種。在本發(fā)明納米顆粒的制備方法中，可以通過使用活性成分作為單一組分制備納米顆粒。任選的，防凝結(jié)劑可以進(jìn)一步用于防止所得的納米顆粒的凝結(jié)?？捎糜诒景l(fā)明的此類防凝結(jié)劑可以分類為表面活性劑型和非表面活性劑型。作為表面活性劑型防凝結(jié)劑，可以使用各種合成和天然表面活性劑、類脂、聚合物等。作為非表面活性劑型防凝結(jié)劑，可以使用單糖、多糖、食物纖維、樹膠、蛋白質(zhì)等。盡管它可以通常分類為類脂，磷脂如卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂?；野返仍诖颂峒盀楸砻婊钚詣８鶕?jù)它們對(duì)水的親合性，表面活性劑可以通常分成親水性和親脂性型，它們由HLB(親水親油平衡值)數(shù)值確定。根據(jù)官能團(tuán)，存在四種類型的表面活性劑如陽離子，陰離子，中性和兩性離子型表面活性劑。可用于本發(fā)明的表面活性劑或非表面活性劑型防凝結(jié)劑不具體限制到某些類型或種類，只要它防止活性成分的凝結(jié)，并且它充分地溶于固體溶劑并且不容易被超臨界流體除去。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，當(dāng)使用二元醇化合物作為固體溶劑時(shí)，在除二元醇以外的一般固體溶劑中顯示低溶解度的一些材料，例如，聚合物表面活性劑或防凝結(jié)劑例如Eudragit或羥丙基甲基纖維素可以充分地溶解。因此，此類表面活性劑或防凝結(jié)劑可以用來制備一些活性成分的納米顆粒，它們難以通過使用一般的固體脂肪以納米級(jí)顆粒制備。當(dāng)可以通過使用一般的固體脂肪制備納米級(jí)顆粒的活性成分時(shí)，可以改進(jìn)生產(chǎn)效率。此外，如果活性成分對(duì)熱敏感，則可以減少由于在納米顆粒的生產(chǎn)期間的加熱引起的活性成分的活性損失，因?yàn)槎蓟衔锱c一般的固體脂肪相比可以相對(duì)低溫地溶解活性成分等。另外，當(dāng)僅通過使用固體溶劑未達(dá)到活性成分和表面活性劑的足夠溶解時(shí)，在本發(fā)明的方法中可以進(jìn)一步使用一種或多種醇選自醇、水和其混合物的助溶劑。對(duì)于作為助溶劑的醇，C2-C6的低級(jí)醇是優(yōu)選的，最優(yōu)選乙醇。當(dāng)使用醇和水的混合物溶液作為助溶劑時(shí)，70-80wt。/。醇和20-30wt。/。水的混合物溶液是優(yōu)選的。此外，通過^f吏用助溶劑例如醇或水可以溶解活性成分與防凝結(jié)劑例如蔗糖、乳糖和木糖醇。在根據(jù)本發(fā)明的制備納米顆粒的方法的步驟(2)中，通過將超臨界流體的氣體添加到含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物的反應(yīng)容器中在10-40iC，優(yōu)選10-30X:下將該混合物加壓到40-400大氣壓，優(yōu)選5Q-2QG大氣壓。在根據(jù)本發(fā)明的制備納米顆粒的方法的步驟(3)中，通過與該超臨界流體的氣體一起釋放出該固體溶劑而從該混合物中除去固體溶劑，同時(shí)維持該反應(yīng)容器中的溫度和壓力分別在10-40°C，優(yōu)選10-30。C和40-4QQ大氣壓，優(yōu)選5Q-2Q0大氣壓。在根據(jù)本發(fā)明的制備納米顆粒的方法的步驟(2)和(3)中，當(dāng)溫度條件小于IOC或壓力條件小于40大氣壓時(shí)，整個(gè)工藝的生產(chǎn)率變得更糟，因?yàn)樵摴腆w溶劑不可容易地除去。相反，當(dāng)溫度條件大于40。C或壓力條件大于400大氣壓時(shí)，活性成分的損失可能發(fā)生。在根據(jù)本發(fā)明的制備納米顆粒的方法的步驟(2)和(3)中，可或以改進(jìn)納米顆粒生產(chǎn)的效率。例如，當(dāng)需要低溫-低壓條件以改進(jìn)納米顆粒生產(chǎn)的效率時(shí)，本發(fā)ii明方法的步驟(2)和(3)中的溫度和壓力可以分別設(shè)置到10-25X:，優(yōu)選IO-22°C，更優(yōu)選10-20C和40-90大氣壓，優(yōu)選50-80大氣壓，更優(yōu)選50-70大氣壓。當(dāng)與該超臨界流體的氣體或其中溶解了活性成分的固體溶劑一起釋放出該活性成分時(shí)，此種低溫-低壓條件是尤其有用的，并且所以所得的顆粒尺寸分布變得寬并且平均顆粒尺寸變得過大。此外，當(dāng)活性成分對(duì)熱敏感時(shí)，由于在制備納米顆粒的程序期間的熱，該低溫-低壓條件可以減少活性損失。另外，因?yàn)樵诒瘸Ｒ?guī)壓力條件低的壓力條件下除去固體溶劑，所以高壓設(shè)備是不需要的并因此可以減少設(shè)備與操作的成本。當(dāng)選擇二元醇化合物作為固體溶劑時(shí)，可以將步驟(2)和(3)中的溫度和壓力分別設(shè)置到10-40t:,優(yōu)選15-30X:和50-400大氣壓，優(yōu)選70-200大氣壓。此種溫度和壓力條件可以防止二元醇化合物或該二元醇化合物及其它固體脂肪的混合物由于反應(yīng)容器中的高溫而熔融的情形，因此引起混合物中均勻分散的活性成分，表面活性劑，防凝結(jié)劑等的晶體生長。結(jié)果是，不可能以納米級(jí)獲得均勻的細(xì)顆粒。下文中，現(xiàn)將用更多細(xì)節(jié)逐步地說明本發(fā)明的納米顆粒的制備方法。在根據(jù)本發(fā)明的制備納米顆粒的方法的步驟(l)中，制備含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物。現(xiàn)如下描述其細(xì)節(jié)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，步驟(l)包括將一種或多種活性成分、固體溶劑和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中并均勻地將它們?nèi)廴诨旌?。根?jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選的實(shí)施方案、步驟(l)包括將一種或多種活性成分、固體溶劑和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中并均勻地將它們?nèi)廴诨旌?；迅速地將該混合物冷卻以便固化；粉碎該固化的混合物；向粉碎的粉末中添加一種或多種表面活性劑和/合；和在室溫下干燥該混合產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案、步驟(l)包括將一種或多種表面活性劑和固體溶劑添加到反應(yīng)容器中，并均勻地將它們?nèi)廴诨旌希谎杆俚貙⒃摶旌衔锢鋮s以便固化；粉碎該固化的混合物；向粉碎的粉末中添加一種或多種表面活性劑和/或一種或多種非表面活性劑型防凝結(jié)劑連同一種或多種活性成分或它們的水溶液并將它們均勻地混合；和在室溫下干燥該混合產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案、步驟(l)包括將一種或多種活性成分、固體溶劑和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中，進(jìn)一步添加超臨界流體的氣體，然后通過加熱將該混合物熔融混合。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案、步驟(l)包括將一種或多種活性成分、固體溶劑和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中，通過將超臨界流體的氣體添加到該混合物中將該混合物加壓，然后將該混合物熔融混合，和將該熔融混合物噴霧到大氣壓。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案、步驟(l)包括將一種或多種活性成分、固體溶劑和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中，通過添加超臨界流體的氣體將該混合物加壓，然后將該混合物熔融混合，和通過將該溶融混合物噴霧到大氣壓將它粉碎；向粉碎的混合物中添加一種或多種表面活性劑和/或一種或多種非表面活性劑型防凝結(jié)劑或其水溶液并將它們均勻地混合；和在室溫下干燥該混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案、步驟(l)包括將一種或多種活性成分、固體溶劑和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中并均勻地將該混合物熔融混合；向熔融的混合物中添加一種或多種表面活性劑和/或一種或多種非表面活性劑型防凝結(jié)劑或其水溶液并將它們均勻地混合；和迅速地將該混合物冷卻以4更固化；和將該固化混合物粉碎和干燥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案、步驟U)包括將固體溶劑和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中，并均勻地將該混合物熔融混合；向熔融的混合物中添加一種或多種活性成分和/或一種或多種表面活性劑和/或一種或多種非表面活性劑型防凝結(jié)劑或其水溶液并將它們均勻地混合；迅速地將該混合物冷卻以便固化；和將該固化混合物粉碎和干燥。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，將一種或多種活性成分和固體脂肪添加到反應(yīng)容器中，其中固體溶劑的量是0.1-1000重量份每1重量份活性成分。在此階段，必要時(shí)，可以任選地向反應(yīng)容器中添加0.001-10重量份表面活性劑或0.001-10重量份低級(jí)醇，或70-80wt%該醇和20-30wt。/。作為助溶劑的水的混合物溶液，或0.001-10重量份表面活性劑和0.001-10重量份低級(jí)醇的混合物，或70-80wt。/。該醇和20-30wt。/。作為助溶劑的水的混合物溶液，基于1重量份活性成分。此外，優(yōu)選地，基于100重量份固體溶劑，可以添加0.01-50重量份一種或多種非表面活性劑型防凝結(jié)劑的水溶液，該防凝結(jié)劑選自單糖、多糖、食用纖維、樹膠和蛋白質(zhì)。當(dāng)在固體溶劑中，或在包含上述低級(jí)醇的固體溶劑中與活性成分一起溶解時(shí)，該任選添加的表面活性劑應(yīng)當(dāng)具有對(duì)該固體溶劑相對(duì)較大的溶解度以形成均相溶液。此外，取決于活性成分的性能和所得的納米顆粒的用途或使用目的，可以選擇不同的表面活性劑。當(dāng)所得的納米顆粒最終以水分散體的形式使用時(shí)，優(yōu)選選擇具有高HLB數(shù)值的表面活性劑，并且當(dāng)目的是增加內(nèi)部吸收速率時(shí)，優(yōu)選選擇具有相對(duì)較低HLB數(shù)值的表面活性劑。如上所述，將活性成分和固體溶劑添加到反應(yīng)容器中并且當(dāng)必須時(shí)，進(jìn)一步將表面活性劑或低級(jí)醇或70-80w"/。該醇和20-30wt。/fl作為助溶劑的水的混合物進(jìn)一步加入該反應(yīng)容器中，然后隨著加熱將該反應(yīng)容器中的混合物逐漸熔融。如果有必要的話，可以在活性成分和固體溶劑明顯熔融之后添加表面活性劑和助溶劑。當(dāng)反應(yīng)容器內(nèi)部的溫度上升時(shí)，固體溶劑變得熔融，并且活性成分和表面活性劑等溶解在其中。提高溫度直到形成均相溶液。優(yōu)選從可能的點(diǎn)開始攪拌，因?yàn)樗鼤?huì)使混合物的溶液更均勻和減少工作時(shí)間。攪拌成為可能的點(diǎn)取決于用于該方法的活性成分，表面活性劑和固體溶劑的具體種類，然而攪拌開始點(diǎn)的確定將容易地在工作場(chǎng)所由本領(lǐng)域技術(shù)人員作出。根據(jù)本發(fā)明其它優(yōu)選的實(shí)施方案，如以上所提及的那樣，如下制備含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物將一種或多種活性成分、固體溶劑和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中；將它們均勻地熔融混合在一起；迅速地將所得的混合物冷卻以便固化；粉碎該固化的混合物；向所得的粉末中添加一種或多種表面活性劑和/或一種或多種非表面活性劑型防凝結(jié)劑或其水溶液，并將它們均勻地混合；和在室溫下干燥所得的混合物。在以上方法中，干燥工藝不特別限于某些方法，但它應(yīng)當(dāng)在所使用的固體溶劑的熔點(diǎn)下面進(jìn)行。在此使用的術(shù)語"固體溶劑的熔點(diǎn)"是指隨著溫度上升第一次觀察到固體溶劑的表面熔融時(shí)的溫度。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，當(dāng)活性成分是對(duì)溫度敏感或溶于水的那些如肽、蛋白質(zhì)或多糖時(shí)，如下制備包含活性成分和固體溶劑的混合物首先，將一種或多種表面活性劑和固體溶劑添加到反應(yīng)容器中，并均勻地將它們?nèi)廴诨旌?；迅速地將該熔融混合物冷卻以便固化；粉碎該固化的混合物；然后向所得的粉末中添加活性成分連同一種或多種表面活性劑和/或一種或多種非表面活性劑型防凝結(jié)劑或其水溶液，并將它們均勻地混合；和在室溫下干燥所得的混合物。在以上方法中，干燥工藝不特別限于某些方法，但它應(yīng)當(dāng)在所使用的固體溶劑的熔點(diǎn)下面進(jìn)行。在通過快速冷卻使混合物固化中，優(yōu)選迅速地降低熔融混合物的溶液溫度到l(TC或更小的溫度。當(dāng)緩慢進(jìn)行冷卻時(shí)，可能發(fā)生活性成分的晶體生長，并且在這樣的情況下，很難達(dá)到活性成分的納米顆粒并且所獲得的顆粒很可能具有寬的顆粒分布。通常通過例如，干燥碾磨等碾磨由快速冷卻獲得的固體產(chǎn)物。碾磨的顆粒的尺寸越小，即顆粒的表面積越大，在以后的工藝如脂肪脫除工藝中越有利。在碾磨之后的顆粒尺寸優(yōu)選為IOO微米或更小，但不限于其。15根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，如下制備含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物將一種或多種活性成分、固體溶劑和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中；進(jìn)一步向該混合物中添加超臨界流體的氣體(例如，C02氣體)以形成亞臨界或超臨界條件，和然后通過加熱熔融所得的混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，如下制備含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物將一種或多種活性成分、固體溶劑和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中；向其中加入超臨界流體的氣體，優(yōu)選直到壓力超過臨界壓力并使該混合物熔融，和然后將該熔融混合物噴霧到大氣壓。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，如下制備含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物將一種或多種活性成分、固體脂肪和任選地一種或多種表面活性劑添加到反應(yīng)容器中；向其中加入超臨界流體的氣體，優(yōu)選直到壓力超過臨界壓力并使該混合物熔融，然后將該熔融混合物噴霧到大氣壓以便粉碎；向所得的混合物中添加一種或多種表面活性劑和/或一種或多種非表面活性劑型防凝結(jié)劑或其水溶液并將它們均勻地混合；和在室溫下干燥該混合物。在以上方法中，干燥工藝不特別限于某些方法，但它應(yīng)當(dāng)在所使用的固體溶劑的熔點(diǎn)下面進(jìn)行。在本發(fā)明的步驟(l)中使用超臨界流體的情況下，在混合物的組分完全熔融和均勻混合之后，將超臨界流體如C02緩慢加入反應(yīng)容器以加壓該混合物，優(yōu)選直到超臨界流體的氣體液化為超臨界流體的壓力，即臨界壓力(對(duì)于C02，70atm)或更大。在此階段，反應(yīng)器內(nèi)部的壓力取決于反應(yīng)容器尺寸和混合物的量，但通常優(yōu)選為50-200atm。在此階段的溫度是為該混合物的溶液提供足夠用于攪拌的流動(dòng)性的溫度。一旦通過采用超臨界流體的氣體升高反應(yīng)容器內(nèi)部的壓力而達(dá)到臨界壓力或更大，優(yōu)選在那個(gè)條件下進(jìn)行攪拌另外IO分鐘或更長，使得超臨界流體可以足夠滲透入混合物的溶液。在完成另外的攪拌中，盡管進(jìn)一步向其中緩慢地加入超臨界流體的氣體，全開啟在大氣壓下連接到另一個(gè)反應(yīng)容器的排料口以便在大氣壓下將所得的混合物溶液噴霧到反應(yīng)容器中。在此時(shí)刻，立即蒸發(fā)超臨界流體，從而迅速地冷卻下周圍環(huán)境和引起所得的混合物溶液立即固化。混合物的溶液的固化如此瞬時(shí)以致變得缺乏晶體生長所需要的能量和時(shí)間，因此有可能獲得固體產(chǎn)物，其中釆用非常細(xì)顆粒的形式均勻混合包括活性成分，表面活性劑等和固體溶劑的溶質(zhì)。在由其獲得的固體產(chǎn)物中，均勻地分散活性成分的非常細(xì)納米級(jí)顆粒。此外，因?yàn)楸砻婊钚詣┮簿鶆虻嘏c活性成分混合，所以顯著改進(jìn)了最終生產(chǎn)的細(xì)顆粒的分散性和穩(wěn)定性。此步驟的目的是使活性成分的顆粒更細(xì)和在固體產(chǎn)物中更均勻。因此，只要包含活性成分的固態(tài)產(chǎn)物的顆粒尺寸在不對(duì)以后工藝中的加工性能$1起任何問題的范圍內(nèi)，則不必具體地調(diào)節(jié)固體產(chǎn)物本身的顆粒尺寸。因此，不必調(diào)節(jié)噴嘴直徑或噴射速率，以調(diào)節(jié)通過噴霧到大氣壓條件中而產(chǎn)生的固體產(chǎn)物本身的顆粒尺寸。因此，不需要過多關(guān)注噴嘴的變形或堵塞的危險(xiǎn)。當(dāng)在大氣壓條件下將混合物的溶液噴霧到另一個(gè)反應(yīng)器中時(shí)，優(yōu)選將錐形支撐板在大氣壓條件下，在離噴霧出口如噴嘴一定距離下布置在反應(yīng)器內(nèi)部，以使噴霧的溶液固化成更細(xì)的粉末。通過這樣操作，可以將固體形成為更細(xì)的顆粒，并且在下一步驟中，可以采用超臨界流體更容易地脫除固體溶劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，可以如下獲得包含活性成分及其它添加劑的均勻混合物將活性成分、表面活性劑和固體溶劑的熔融混合物冷卻和粉碎，如果有必要的話，在進(jìn)一步向該混合物中添加表面活性劑和/或非表面活性劑型防凝結(jié)劑或其水溶液之后。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，向通過使用超臨界流體或碾磨獲得的粉末混合物中，當(dāng)必須時(shí)，可以添加一種或多種表面活性劑和/或一種或多種非表面活性劑型防凝結(jié)劑或其水溶液，或者當(dāng)活性成分是溫度敏感性或水溶性的那些如肽、蛋白質(zhì)或多糖時(shí)，可以添加表面活性劑和/或非表面活性劑型防凝結(jié)劑連同活性成分或其水溶液?？梢酝ㄟ^使用通用混合器均勻地混合所得的混合物。在以上情況下，當(dāng)必須時(shí)，非表面活性劑型防凝結(jié)劑的加入量為0.001-10重量份每1重量份活性成分。當(dāng)添加表面活性劑或非表面活性劑型防凝結(jié)劑的水溶液時(shí)，可以根據(jù)使用的水的量和表面活性劑和防凝結(jié)劑的種類改變所得的混合物的物理狀態(tài)，但如果加入的水的量通常是使用的固體溶劑的量的30%(w/w)或更小，則該混合物將容易形成粉末。不具體限制加入的水的量，只要它可充分地將水溶性組分分散入所制備的混合物。當(dāng)使用40%(w/w)或更多的水時(shí)，混合物變成捏塑體或糊劑的形式，它可以在室溫下容易地由各種常規(guī)方法干燥。干燥工藝不特別限于某些方法，但它應(yīng)當(dāng)在所使用的固體溶劑的熔點(diǎn)下面進(jìn)行。此外，容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，使用的顆粒尺寸越小，可以容易地由常規(guī)干燥工藝在減壓下除去的水越多。在完成干燥工藝之后，相對(duì)于固體溶劑含量的殘余水含量優(yōu)選不大于30%。如下描述本發(fā)明方法中制備納米顆粒的步驟(2)和(3)的細(xì)節(jié)。在將含由上述包括步驟(1)的步驟獲得的混合物的反應(yīng)容器的溫度維持在10-40°C，優(yōu)選10-30X:的范圍內(nèi)時(shí)，將超臨界流體的氣體添加到該反應(yīng)容器中以將它加壓到40-400atm，優(yōu)選50-200atm。然后，通過控制用于超臨界流體的氣體如二氧化碳的入口閥和出口閥維持反應(yīng)容器在所述溫度和壓力下，逐漸釋放出超臨界流體的氣體。與超臨界流體的氣體的釋放一起，還釋放出，即從反應(yīng)容器脫除固體溶劑。在此階段，通過維持所述溫度和壓力條件，可以防止從活性成分連同超臨界流體和固體溶劑中的溶解和釋放，并且可以抑制由活性成分的熔融和重結(jié)晶所引起的活性成分的顆粒生長。當(dāng)除去超臨界流體和固體溶劑時(shí)，優(yōu)選維持反應(yīng)容器內(nèi)部的壓力在其中該固體溶劑容易溶于超臨界流體但是活性成分幾乎不溶解在超臨界流體或溶于該超臨界流體的固體溶劑中的范圍內(nèi)。大多數(shù)活性成分不溶于超臨界流體，但是一些可能溶解并且在此情況下，在超臨界流體和固體溶劑的除去期間反應(yīng)容器內(nèi)部的壓力優(yōu)選維持到大約50atm以防止從活性成分連同超臨界流體和固體溶劑中溶解和釋放。釆用超臨界流體除去固體溶劑所需要的時(shí)間相當(dāng)取決于所使用的固體溶劑的種類和用量。為獲得更高純度的活性成分的顆粒，優(yōu)選除去固體脂肪的時(shí)間盡可能長，因此最小化該固體溶劑的殘余量。優(yōu)選用于本發(fā)明的固體溶劑對(duì)人體是非毒性的，因此殘余量不特別限于具體的范圍。然而，考慮到所得的活性成分的純度，該殘余量優(yōu)選不大于總重量的10wt%，優(yōu)選不大于5wt%。器中^集:然后在后來再次4用。、'、*以下，參考如下實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，然而本發(fā)明決不限于那些實(shí)施例。實(shí)施例1將30g作為固體溶劑的肉豆蔻醇投入250ml體積的燒杯并緩慢地加熱到IO(TC，然后向其中添加lg作為表面活性劑的聚乙烯吡咯烷酮(K30)和lg作為活性成分的紫杉醇。使所得的混合物完全地熔融然后在室溫下緩慢地冷卻而獲得固態(tài)產(chǎn)物。將5g所得的固態(tài)產(chǎn)物加入耐壓反應(yīng)容器。然后，在維持該反應(yīng)容器內(nèi)部的溫度在15-20t:的同時(shí)，添加二氧化碳?xì)庖詫⒃摲磻?yīng)容器內(nèi)部的壓力升高到60-90atm。在維持所述溫度和壓力的同時(shí)，通過連續(xù)地添加二氧化碳?xì)獗３?小時(shí)除去肉豆蔻醇。結(jié)果，獲得了0.31g紫杉醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合粉末。將所獲得的混合粉末分散到蒸餾水中，并使用粒度分析器(HoribaLA910S)測(cè)定其顆粒尺寸，并將結(jié)果在表l中示出。實(shí)施例2將10g實(shí)施例1獲得的固態(tài)產(chǎn)物加入耐壓反應(yīng)容器。然后，在維持該反應(yīng)容器內(nèi)部的溫度在25-32。C的同時(shí)，添加二氧化碳?xì)庖詫⒃摲磻?yīng)容器內(nèi)部的壓力升高到大約100atm。在維持所述溫度和壓力的同時(shí)，通過連續(xù)地添加二氧化碳?xì)獗３?0小時(shí)除去肉豆蔻醇。結(jié)果，獲得了0.62g紫杉醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合粉末。將所獲得的混合粉末分散到蒸餾水中，并使用粒度分析器(HoribaLA910S)測(cè)定其顆粒尺寸，并將結(jié)果在表l中示出。從實(shí)施例1和2獲得的最終粉末的顆粒尺寸分布(mm)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>從表1所示的結(jié)果可以獲知，在高溫和高壓下，將一些活性成分熔入溶解在超臨界流體中的固體溶劑，并再結(jié)晶，并因此顆粒尺寸分布變寬。實(shí)施例3將21g作為固體溶劑的鯨蠟醇投入250ml體積的燒杯并緩慢地加熱到IO(TC,然后向其中添加0.56g作為表面活性劑的聚乙烯吡咯烷酮(K30)和0.7g作為活性成分的伊曲康唑。使所得的混合物完全地熔融然后緩慢地冷卻到70X:。向其中添加3.85ml溶液，該溶液是通過將400mg羥丙基甲基纖維素溶解在80%乙醇和20%水的混合溶劑中制備的，并充分地?cái)嚢柙摶旌衔?分鐘并在室溫下緩慢地固化而獲得固態(tài)產(chǎn)物。在室溫下在減壓下干燥所獲得的固態(tài)產(chǎn)物24小時(shí)。將1.6g所得的固態(tài)產(chǎn)物加入耐壓反應(yīng)容器。然后，在維持該反應(yīng)容器內(nèi)部的溫度在22-28C的同時(shí)，添加二氧化碳?xì)庖詫⒃摲磻?yīng)容器內(nèi)部的壓力升高到60-90atm。在維持所述溫度和壓力的同時(shí)，通過連續(xù)地添加二氧化碳?xì)獗３?小時(shí)除去鯨蠟醇。結(jié)果，獲得了伊曲康唑、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的0.lg混合粉末。將所獲得的混合粉末分散到蒸餾水中，并使用粒度分析器(HoribaLA910S)測(cè)定其顆粒尺寸，并將結(jié)果在表2中示出。[表2]從實(shí)施例3獲得的最終粉末的顆粒尺寸分布(pm)D50謂平均實(shí)施例30.46400.58340.89380.8499實(shí)施例4將3g1，6-己二醇投入容器并緩慢地加熱到100TC，然后向其中添加50mg作為表面活性劑的羥丙基甲基纖維素。使所得的混合物完全地熔融然后緩慢地冷卻到80X:。添加100mg作為活性成分的伊曲康唑并攪拌以使它完全地熔融而形成透明液體。然后，緩慢地逐滴添加O.4g乳糖(lg/3ml)并充分地?cái)嚢柙摶旌衔?分鐘。然后，在室溫下將該熔融混合物倒入不銹鋼板以便固化。在減壓下干燥所獲得的固體混合物而獲得固態(tài)產(chǎn)物，其中該活性成分的細(xì)顆粒均勻地分散在固態(tài)二元醇中。將1.66g所得的固態(tài)產(chǎn)物加入耐壓反應(yīng)容器。然后，在維持該反應(yīng)容器內(nèi)部的溫度在18-27。C的同時(shí)，添加二氧化碳?xì)庖詫⒃摲磻?yīng)容器內(nèi)部的壓力升高到70-100atm。在維持所述溫度和壓力的同時(shí)，通過連續(xù)地添加二氧化碳?xì)獗３?小時(shí)除去1，6-己二醇。結(jié)果，獲得了伊曲康唑和羥丙基甲基纖維素的0.12g混合粉末。將所獲得的混合粉末分散到蒸餾水中，并使用粒度分析器(HoribaLA910S)測(cè)定其顆粒尺寸，并將結(jié)果在表3中示出。實(shí)施例5將3gi，6-己二醇投入容器并緩慢地加熱到ioox:，然后向其中添加100mg作為表面活性劑的聚乙烯吡咯烷酮(K30)。使所得的混合物完全地熔融然后緩慢地冷卻到80匸。添加100mg作為活性成分的伊曲康唑并攪拌以使它完全地熔融而形成透明液體。然后，緩慢地逐滴添加0.4g乳糖(lg/3ml)并充分地?cái)嚢柙摶旌衔?分鐘。然后，在室溫下將該熔融混合物倒入不銹鋼板以便固化。在減壓下干燥所獲得的21固體混合物而獲得固態(tài)產(chǎn)物，其中該活性成分的細(xì)顆粒均勻地分散在固態(tài)二元醇中。將1.7g所得的固態(tài)產(chǎn)物加入耐壓反應(yīng)容器。然后，在維持該反應(yīng)容器內(nèi)部的溫度在18-27匸的同時(shí)，添加二氧化碳?xì)庖詫⒃摲磻?yīng)容器內(nèi)部的壓力升高到70-100atm。在維持所述溫度和壓力的同時(shí)，通過連續(xù)地添加二氧化碳?xì)獗３?小時(shí)除去1，6-己二醇。結(jié)果，獲得了0.14g伊曲康唑和聚乙烯吡咯烷酮的混合粉末。將所獲得的混合粉末分散到蒸餾水中，并使用粒度分析器(HoribaLA910S)測(cè)定其顆粒尺寸，并將結(jié)果在表3中示出。從實(shí)施例4和5獲得的最終粉末的顆粒尺寸分布(pm)D50D70謂平均實(shí)施例40.61360.99715.77451.7563實(shí)施例50.57650.90146.06851.7549實(shí)施例6通過與實(shí)施例4相同的方法獲得伊曲康唑和EudragitL-100的0.lg混合粉末，不同之處在于使用100mgEudragitL-100作為表面活性劑。將所獲得的混合粉末中的EudragitL-100溶于中性溶劑例如蒸餾水，并因此不能測(cè)定所獲得的混合粉末的顆粒尺寸。然而，最終混合粉末的狀態(tài)與實(shí)施例4的那些非常相似。實(shí)施例7通過與實(shí)施例4相同的方法獲得伊曲康唑和EudragitS-100的O，lg混合粉末，不同之處在于使用100mgEudragitS-100作為表面活性劑。將所獲得的混合粉末中的EudragitS-l00溶于中性溶劑例如蒸餾水，并因此不能測(cè)定所獲得的混合粉末的顆粒尺寸。然而，最終混合粉末的狀態(tài)與實(shí)施例4的那些非常相似。工業(yè)應(yīng)用性根據(jù)本發(fā)明，可以顯著地防止活性成分的損失和顆粒的再生長，并且因此可以以良好的效率制備活性成分的更細(xì)納米顆粒。此外，可以減少由于在納米顆粒的制備程序期間的加熱引起的活性損失。由于它們的優(yōu)異分散性，吸收性能，生理活性等，通過本發(fā)明制備的納米顆?？梢院线m地用于醫(yī)藥產(chǎn)品，功能或通用食品，化妝品等。權(quán)利要求1.活性成分的納米級(jí)顆粒的制備方法，包括以下步驟(1)制備包含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物，(2)通過將超臨界流體的氣體添加到含該混合物的反應(yīng)容器中將該含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物在10-40℃下加壓到40-400大氣壓，和(3)通過與該超臨界流體的氣體一起釋放出該固體溶劑而從該混合物中除去固體溶劑，同時(shí)維持該反應(yīng)容器中的溫度和壓力在10-40℃和40-400大氣壓。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該活性成分是一種或多種選自有機(jī)化合物、有機(jī)金屬化合物、天然提取物、肽、蛋白質(zhì)和多糖的生理活性材料。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該固體溶劑選自C10-C22的飽和脂肪酸、酯和醇；具有C10-C22的飽和脂肪酸基的一或二-甘油酯；C16或更高的烴；具有還原的CIO-C22的三甘油酯的脂肪酸的化合物；C6-C22的直鏈或支鏈二元醇化合物；和它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該固體溶劑是二元醇化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該固體溶劑是二元醇化合物和非二元醇的其它固體溶劑的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(l)中的含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物還包含一種或多種表面活性劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該表面活性劑是選自合成表面活性劑、天然表面活性劑、類脂和聚合物的一種或多種。8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(l)中的含一種或多種活性成分和固體溶劑的混合物還包含一種或多種非表面活性劑型防凝結(jié)劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中該非表面活性劑型防凝結(jié)劑是選自單糖、多糖、食用纖維、樹膠和蛋白質(zhì)的一種或多種。10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(l)中進(jìn)一步使用助溶劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中該助溶劑是選自醇、水和其混合物的一種或多種。12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中該助溶劑是一種或多種C2-C6的醇。13.權(quán)利要求11的方法，其中該助溶劑是一種或多種70-80w"醇和20-30wt。/。7jc的混合物溶液。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(3)中反應(yīng)容器內(nèi)部的溫度是10-25°C。15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(3)中反應(yīng)容器內(nèi)部的壓力是50-80atm。全文摘要本發(fā)明涉及通過將活性材料溶解到在室溫下處于固態(tài)的溶劑中用超臨界流體的氣體制備活性材料的納米級(jí)顆粒的方法，以制備可以有利地用于醫(yī)藥、化妝品、功能性食品等的活性材料的納米級(jí)顆粒。文檔編號(hào)B82B3/00GK101443266SQ200780017532公開日2009年5月27日申請(qǐng)日期2007年5月3日優(yōu)先權(quán)日2006年5月4日發(fā)明者曹永太,金甲植申請(qǐng)人:株式會(huì)社Bio-Synectics;金甲植