本發(fā)明涉及中空纖維膜型醫(yī)療用具中的中空纖維膜組件和其制造方法。

背景技術(shù)：

已設(shè)計(jì)有血液透析、血液濾過、血液透析濾過等許多利用了中空纖維膜分離技術(shù)的血液凈化療法。其中，存在一種持續(xù)腎臟替代療法(CRRT)，與對(duì)慢性腎功能衰竭患者實(shí)施的通常的血液透析不同，該持續(xù)腎臟替代療法用于對(duì)急性腎功能衰竭患者等的腎功能進(jìn)行支持，近年來，也廣泛應(yīng)用在緊急搶救、ICU等中。

在CRRT中，存在意圖進(jìn)行腎功能的替代的腎臟適應(yīng)癥(renal indication)的方面和意圖去除細(xì)胞因子那樣的液性傳遞物質(zhì)等的非腎臟適應(yīng)癥(non－renal indication)的方面。CRRT均以急性腎功能衰竭等重癥患者為主要對(duì)象，考慮到對(duì)血液循環(huán)動(dòng)態(tài)帶來的影響，大多在循環(huán)流量低于通常的血液透析的循環(huán)流量的條件下長時(shí)間進(jìn)行。例如，通常的血液透析是以200mL/min的流量運(yùn)行4小時(shí)，而在CRRT中，以100mL/min的流量運(yùn)行8小時(shí)～24小時(shí)以上。

進(jìn)行血液凈化的中空纖維膜組件具有：筒狀容器；中空纖維膜束，其沿著該筒狀容器的長度方向裝填于該筒狀容器中，且該中空纖維膜束的兩端部固定于所述筒狀容器的兩端。另外，中空纖維膜組件具有灌注封裝樹脂部(日文：ポッティング樹脂部)，其在所述筒狀容器的兩端對(duì)所述中空纖維膜束進(jìn)行包埋和固定。另外，中空纖維膜組件具有：頭部，其與所述中空纖維膜的兩端面相對(duì)并設(shè)置在所述筒狀容器的兩端部，具有分別成為流體的出入口的管嘴(日文：ノズル)；口部，其設(shè)置在所述筒狀容器的側(cè)面部并成為流體的出入口，

在血液凈化療法中，必須使該中空纖維膜組件內(nèi)不產(chǎn)生血液凝固。其原因在于，若產(chǎn)生血液凝固，則會(huì)因中空纖維膜組件的更換作業(yè)等而不得不暫時(shí)中斷治療，另外，與此相伴，會(huì)損失殘留在回路內(nèi)的血液。因而，如CRRT那樣，對(duì)象患者的病情越重，抑制血液凝固越重要。

血液凝固是因血小板等血球成分的堆積、凝固反應(yīng)的活化等而引起的。在大多數(shù)情況下，在運(yùn)行時(shí)，要投入抗凝固藥，但即便如此，也存在因中空纖維膜等的血液相容性、組件內(nèi)的血液滯留而引起血液凝固的情況。

在像CRRT那樣使血液以小流量循環(huán)的情況下，血流尤其容易停滯，因此需要注意。作為容易在中空纖維膜組件內(nèi)引起血液滯留的位置，可列舉出頭部內(nèi)部空間和血液向中空纖維膜流入的流入部分。由于流路隨著自頭部的管嘴內(nèi)向頭部內(nèi)部空間去急劇地?cái)U(kuò)大，因此，若頭部內(nèi)部空間內(nèi)存在死區(qū)(日文：デッドスペース)，則血液會(huì)長時(shí)間停留于此而導(dǎo)致凝固。對(duì)此，提出一種縮窄管嘴的根部那樣的形狀的頭部(參照專利文獻(xiàn)1)、使頭部的內(nèi)部空間較薄且扁平那樣的形狀的頭部(參照專利文獻(xiàn)2)等。

另一方面，供血液向中空纖維膜流入的流入部也是容易引起血液滯留的區(qū)域。在供血液自頭部內(nèi)那樣較大的空間向中空纖維膜的較細(xì)的管路流入的區(qū)域中，容易形成漩渦那樣的流動(dòng)，因此，該區(qū)域成了滯留區(qū)域。

另外，在專利文獻(xiàn)1、2那樣的頭部中，由于頭部內(nèi)部空間為較薄的扁平形狀，因此，自管嘴流入的血液會(huì)沿著相對(duì)于中空纖維的開口垂直的方向強(qiáng)勁地流動(dòng)。因而，在流動(dòng)的朝向發(fā)生90度變化而向中空纖維膜流入時(shí)，在流入中空纖維后剛剛到達(dá)的區(qū)域容易引起滯留。

為了使血液向中空纖維膜順暢地流入，公開了一種在中空纖維膜的開口端形成曲面或傾斜面的方法。例如，存在以覆蓋樹脂的方式來形成曲面或傾斜面的方法(參照專利文獻(xiàn)3、4)、以將中空纖維膜熔融的方式來形成曲面或傾斜面的方法(參照專利文獻(xiàn)5、6、7、8)。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本特開平09－108338號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：日本特許第2554958號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)3：日本特公平4－9423號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)4：日本特開昭58－175567號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)5：日本特公昭59－32142號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)6：日本特開昭58－12655號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)7：日本特許第3084529號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)8：日本特開平7－255839號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)9：日本特許第4311051號(hào)

專利文獻(xiàn)10：日本特開2004－290670號(hào)公報(bào)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的問題

對(duì)于如專利文獻(xiàn)3、4那樣使樹脂覆蓋于中空纖維的開口端而形成流路的方法，需要選擇血液相容性良好且形狀不易變化的樹脂，另外，在制造工序中，難以針對(duì)所有中空纖維使樹脂均勻地進(jìn)行覆蓋，因此，這是不切實(shí)際的方法。在這一點(diǎn)上，如專利文獻(xiàn)5、6、7、8那樣，直接將中空纖維膜熔融從而使中空纖維流入口發(fā)生形狀變化的做法較簡便，故此優(yōu)選。

在專利文獻(xiàn)5、6、7、8中，例示了聚丙烯腈中空纖維膜、纖維素系中空纖維膜等，但這些是以中空纖維膜的內(nèi)表面?zhèn)鹊目讖胶屯獗砻鎮(zhèn)鹊目讖骄^小為特征的膜。對(duì)于這樣的中空纖維膜，灌注封裝樹脂不會(huì)進(jìn)入到膜厚方向內(nèi)部，因此能夠利用加熱等僅使中空纖維膜熔融從而使中空纖維流入口發(fā)生形狀變化。

另一方面，對(duì)于采用如聚砜膜那樣的、在膜厚方向的內(nèi)表面?zhèn)染哂兄旅軐忧铱讖诫S著自內(nèi)表面?zhèn)瘸蛲獗砻嫒ザ兇竽菢拥奶荻葮?gòu)造的中空纖維膜，在成型時(shí)，灌注封裝樹脂會(huì)進(jìn)入到膜厚方向內(nèi)部。在該情況下，由于存在灌注封裝樹脂，因此，無法僅將中空纖維膜熔融，由此，即使嘗試加熱等，也不能形成傾斜面，或者會(huì)在傾斜面上產(chǎn)生臺(tái)階。梯度構(gòu)造是為了提高中空纖維膜的溶質(zhì)去除性能而需要的構(gòu)造。即，對(duì)于溶質(zhì)去除性能會(huì)受到中空纖維膜的阻力影響這一點(diǎn)，在具有由內(nèi)表面?zhèn)鹊闹旅軐影l(fā)揮實(shí)質(zhì)性的溶質(zhì)去除功能的梯度構(gòu)造的膜中，與利用整個(gè)膜厚部分來進(jìn)行溶質(zhì)去除的膜相比，阻力變小，因此能夠發(fā)揮較高的溶質(zhì)去除性能。尤其是，在CRRT中，大多要求去除細(xì)胞因子等分子量較大的物質(zhì)，期望較高的溶質(zhì)去除性能，因此，所述那樣具有梯度構(gòu)造的膜適合于該用途。

另外，為了使血液向中空纖維膜內(nèi)順暢地流入，使血液沿適當(dāng)?shù)慕嵌鹊膬A斜面或曲面流入較為重要。若未形成傾斜面，或者即使以最佳的角度形成了傾斜面，但傾斜面的長度較短或在傾斜面上具有臺(tái)階，則防止血液滯留的效果會(huì)不充分。

在所述的現(xiàn)有文獻(xiàn)等中，沒有尋求中空纖維膜端部的傾斜構(gòu)造的最佳形狀。在中空纖維膜的開口端形成的傾斜的角度過淺或過深，都會(huì)使防止血液滯留的效果變得不充分。在血液以大流量流動(dòng)的情況下，由于其流動(dòng)性較高，因此，受傾斜角度的影響較小，但在血液以小流量流動(dòng)的情況下，由于血液容易停滯，因此，傾斜的角度變得較為重要。

在專利文獻(xiàn)9、專利文獻(xiàn)10中，作為將在經(jīng)過切斷工序之后產(chǎn)生的中空纖維膜切斷面中的毛邊去除的方法，提出了將中空纖維膜端部熔融的方案，但其中沒有記載如下內(nèi)容：對(duì)如下類型的中空纖維膜設(shè)置斜面構(gòu)造，該類型的中空纖維膜如具有所述梯度構(gòu)造的中空纖維膜那樣在成型時(shí)灌注封裝樹脂會(huì)進(jìn)入膜厚部分。

本發(fā)明是鑒于所述以往技術(shù)所具有的問題而做出的，其目的在于，提供中空纖維膜組件和其制造方法，其中，在具有隨著自內(nèi)表面?zhèn)瘸蛲獗砻嫒タ讖阶兇竽菢拥奶荻葮?gòu)造的中空纖維膜中，即使在血液以小流量流動(dòng)的情況下，也能夠抑制血液在自頭部內(nèi)部空間向中空纖維膜內(nèi)流入時(shí)產(chǎn)生滯留，從而能夠抑制血球成分附著于中空纖維膜流入口。

用于解決問題的方案

本發(fā)明人們?yōu)榱私鉀Q所述問題而進(jìn)行了反復(fù)的潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在具有梯度構(gòu)造的膜中，通過防止灌注封裝樹脂進(jìn)入膜厚部分，能夠在中空纖維膜的流入口形成適當(dāng)?shù)膬A斜面，從而能夠解決所述問題，進(jìn)而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明如下所述。

(1)一種中空纖維膜組件，其特征在于，

該中空纖維膜組件包括：

筒狀容器；

中空纖維膜束，其沿著該筒狀容器的長度方向裝填于所述筒狀容器內(nèi)；

灌注封裝樹脂部，其在所述筒狀容器的兩端部的內(nèi)側(cè)對(duì)所述中空纖維膜束的兩端部進(jìn)行包埋，并將該中空纖維膜束的兩端部固定于所述筒狀容器的兩端部；以及

頭部，其具有成為在所述筒狀容器內(nèi)流動(dòng)的流體的出入口的管嘴，該頭部分別設(shè)置于所述筒狀容器的兩端部，

所述中空纖維膜束中的中空纖維膜具有隨著自膜厚方向的內(nèi)側(cè)朝向外側(cè)去孔徑擴(kuò)大的孔徑變化的多孔構(gòu)造，

在所述中空纖維膜的開口端的整周，形成有相對(duì)于開口端面傾斜10度～70度的傾斜面，

所述傾斜面以自所述中空纖維膜的膜厚方向上的外端整周朝向內(nèi)側(cè)延伸的方式形成。

采用本發(fā)明，通過對(duì)作為孔徑變化的多孔構(gòu)造的中空纖維膜的端部形狀進(jìn)行優(yōu)化，從而使血液能夠自頭部內(nèi)部空間向中空纖維膜無停滯地流入，因此能夠抑制血球成分的堆積、凝固反應(yīng)的活化等與血液凝固相關(guān)的情況。并且，由于流入口擴(kuò)大而流動(dòng)的阻力降低，因此，還能夠抑制血液細(xì)胞的損傷。

(2)優(yōu)選的是，在所述(1)的中空纖維膜組件中，所述中空纖維膜束的端面中的、所述灌注封裝樹脂部的端面的凹凸的高低差為10μm以下。在該中空纖維膜組件中，易于抑制產(chǎn)生血球成分的堆積、損傷，另外，易于抑制產(chǎn)生血流的紊亂，使血液向中空纖維膜內(nèi)順暢地流入，從而易于抑制血液凝固。

(3)優(yōu)選的是，在所述(2)的中空纖維膜組件中，在將所述頭部的內(nèi)徑的1/2設(shè)為半徑a時(shí)，將自所述灌注封裝樹脂部的端面的、處于沿與所述筒狀容器的軸線正交的方向離開所述頭部的中央部a/3的距離的位置處的部位起到所述頭部的內(nèi)表面為止的高度設(shè)為h1，將自所述灌注封裝樹脂部的端面的、處于沿與所述筒狀容器的軸線正交的方向離開所述頭部的中央部2a/3的距離的位置處的部位起到所述頭部的內(nèi)表面為止的高度設(shè)為h2，此時(shí)，0.9h1≤h2≤1.0h1。另外，采用本發(fā)明，通過組合使用頭部內(nèi)空間為扁平狀的頭部，能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)抑制血液在頭部內(nèi)滯留的效果和抑制血液在向中空纖維膜流入的流入部分滯留的效果。

(4)優(yōu)選的是，在所述(3)的中空纖維膜組件中，h1≤2.5mm。通過設(shè)成這樣的空間，即使血液以小流量流動(dòng)，也能夠消除會(huì)引起滯留的死區(qū)。

(5)優(yōu)選的是，在所述(1)的中空纖維膜組件中，將自一個(gè)所述灌注封裝樹脂部的端面起到另一個(gè)所述灌注封裝樹脂部的端面為止的長度設(shè)為容器長度L，將所述筒狀容器的容器內(nèi)徑設(shè)為D，此時(shí)，3.5≤L/D≤5.5。

本發(fā)明的中空纖維膜組件的制造方法如下。

(6)一種中空纖維膜組件的制造方法，其特征在于，

在該中空纖維膜組件的制造方法中，

使中空纖維膜束的端部的至少局部包含密封劑，

利用灌注封裝樹脂在筒狀容器的兩端部的內(nèi)側(cè)對(duì)所述中空纖維膜束的兩端部進(jìn)行包埋，并將該中空纖維膜束的兩端部固定于所述筒狀容器的兩端部，

對(duì)多余的灌注封裝樹脂進(jìn)行切除從而使所述中空纖維膜束中的中空纖維膜的端面開口，

對(duì)所述中空纖維膜的束進(jìn)行加熱，使該中空纖維膜的束的局部熔融，從而在所述中空纖維膜的端面形成傾斜面。

發(fā)明的效果

采用本發(fā)明，即使在血液以小流量流動(dòng)的情況下，也能夠抑制血液在自頭部內(nèi)部空間向中空纖維膜內(nèi)流入時(shí)產(chǎn)生滯留，從而能夠抑制血球成分附著于中空纖維膜流入口。

附圖說明

圖1是表示中空纖維膜組件的構(gòu)造的示意圖。

圖2是將中空纖維膜組件中的頭部部位放大后的示意圖。

圖3(a)是表示本發(fā)明的中空纖維膜端部的傾斜構(gòu)造的示意圖，圖3(b)是表示本發(fā)明的中空纖維膜端部的傾斜角度的示意圖，圖3(c)是表示通常的中空纖維膜端部的構(gòu)造的示意圖。

圖4是為了評(píng)價(jià)溶血率而使用的頭部管柱(日文：ヘッダーカラム)的示意圖。

圖5是在本發(fā)明的實(shí)施例中表示中空纖維膜的開口端面的觀察區(qū)域的概略結(jié)構(gòu)的圖。

圖6是表示各實(shí)施例和比較例的測(cè)量結(jié)果的表。

附圖標(biāo)記說明

1、中空纖維膜組件；2、筒狀容器；2a、筒狀容器的端部；2b、筒狀容器的側(cè)部；3、中空纖維膜；3a、中空纖維膜的端面；3e、外端；4、中空纖維膜束；4a、中空纖維膜束的端部；4b、中空纖維膜束的端面；5、灌注封裝樹脂部；6、口部；7、頭部；7a、蓋部；7b、固定部；7c、頭部的內(nèi)表面；8、管嘴；9、密封件；10、傾斜面；11、頭部管柱。

具體實(shí)施方式

以下，參照附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方式。另外，本發(fā)明并不受以下說明的實(shí)施方式的限定，能夠在其主旨的范圍內(nèi)以各種變形來實(shí)施。

1.中空纖維膜的制作方法

對(duì)于本實(shí)施方式的中空纖維膜3的形狀、尺寸、分級(jí)特性(日文：分畫特性)，并不進(jìn)行特別的限定，能夠依照使用目的適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇。

中空纖維膜3的材料并不受特別限定，但由于在聚砜(以下，有時(shí)記載為“PSf”。)、聚醚砜等聚砜系聚合物中包含聚乙烯吡咯烷酮等親水化劑的多孔中空纖維膜適合與用途相對(duì)應(yīng)的分級(jí)性的控制，并且還易于進(jìn)行血液相容性的優(yōu)化，因此，該多孔中空纖維膜被廣泛用作血液凈化用的中空纖維膜。中空纖維膜3還可以包含甘油、聚乙二醇等第二親水化劑、其他添加劑、表面改性劑等。

聚砜系聚合物為具有式(1)所示的重復(fù)單元的聚合物即雙酚型聚砜、具有式(2)所示的重復(fù)單元的聚合物即聚醚砜的總稱，被廣泛用作中空纖維膜的材料。

其中，表示苯環(huán)，n表示聚合物的重復(fù)度。

聚乙烯吡咯烷酮(以下，記為PVP)是指使N-乙烯吡咯烷酮進(jìn)行乙烯基聚合而成的水溶性的高分子化合物，作為親水化劑、孔形成劑而廣泛被用作中空纖維膜的材料。

在制造中空纖維膜3的工序中，例如，使用孔中管型(日文：チューブインオリフィス)的紡絲管頭，使來自紡絲管頭的孔的制膜原液與用于使該制膜原液凝固的中空內(nèi)液同時(shí)自管向空中噴出，但并不限定于此。

制膜原液能夠通過將聚砜系聚合物和PVP溶解于共同溶劑中來進(jìn)行調(diào)制。作為共同溶劑，例如，可列舉出二甲基乙酰胺(以下，記為DMAC)、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜、二惡烷(日文：ジオキサン)等溶劑，或者由兩種以上所述溶劑的混合液構(gòu)成的溶劑。制膜原液中可以添加水等添加物，但水分具有損害制膜原液的穩(wěn)定性的傾向，因而優(yōu)選盡可能不添加水。

中空內(nèi)液能夠使用水或以水為主體的凝固液，通常優(yōu)選使用在制膜原液中所使用的溶劑與水的混合溶液。此時(shí)，通過調(diào)整原液噴出量和中空內(nèi)液噴出量，能夠?qū)⒅锌绽w維膜3的內(nèi)徑和膜厚調(diào)整為期望的值。

與中空內(nèi)液一起從紡絲管頭噴出的制膜原液經(jīng)過空氣間隙部，導(dǎo)入到設(shè)置于紡絲管頭下部的以水為主體的凝固浴中，浸漬規(guī)定時(shí)間，完成凝固。即所謂的干濕式紡絲法?？諝忾g隙部是指紡絲管頭與凝固浴之間的空間。制膜原液利用同時(shí)從紡絲管頭噴出的中空內(nèi)液中的不良溶劑成分而從內(nèi)表面?zhèn)乳_始凝固，并且在經(jīng)過空氣間隙部的期間該凝固向膜的外表面?zhèn)劝l(fā)展。由中空內(nèi)液供給的不良溶劑主要通過擴(kuò)散而向制膜原液中滲透，并形成中空纖維膜的構(gòu)造，隨著向外表面?zhèn)热ィ涣既軇┑臐舛戎饾u變稀。因而，成為隨著自膜厚的內(nèi)側(cè)朝向外側(cè)去孔徑擴(kuò)大的孔徑變化的多孔構(gòu)造(日文：グラジェント多孔質(zhì)構(gòu)造)的中空纖維膜。

接著，通過對(duì)中空纖維膜進(jìn)行清洗，然后使甘油或聚乙二醇水溶液等孔徑保持劑附著于中空纖維膜并進(jìn)行干燥處理，能夠獲得中空纖維膜3。雖然不使用孔徑保持劑，也能夠獲得中空纖維膜3，但由于使用孔徑保持劑容易控制在干燥處理等時(shí)的孔徑的變化，因此優(yōu)選使用孔徑保持劑。

2.中空纖維膜組件的制作方法

圖1是表示中空纖維膜組件1的構(gòu)造的示意圖，圖2是將中空纖維膜組件1中的頭部7的部位放大后的示意圖。此外，在圖1、2中，為了方便，僅將在截面中出現(xiàn)的部分表示為線圖。如圖1所示，本實(shí)施方式的中空纖維膜組件1具有：筒狀容器2，其為大致圓筒狀；中空纖維膜3的束(以下，稱為“中空纖維膜束”)4，其沿著筒狀容器2的長度方向裝填，且其兩端部4a固定于筒狀容器2的兩端部2a的內(nèi)側(cè)；以及灌注封裝樹脂部5，其在筒狀容器2的兩端部2a的內(nèi)側(cè)包圍中空纖維膜束4的兩端部4a，并且，埋設(shè)并固定中空纖維膜束4的兩端部4a。并且，在筒狀容器2的側(cè)部2b上設(shè)有成為流體的出入口的口部6，在筒狀容器2的兩端部2a的外側(cè)分別安裝有頭部7。

在包括具有相同尺寸的中空纖維的該中空纖維膜組件1中，即使中空纖維膜3的內(nèi)表面的總面積相同，該組件越粗，該組件的長度方向上的長度越短，越能夠抑制流體的線速度，因此越能夠?qū)毫p失抑制得較低。從該觀點(diǎn)考慮，在將組件全長(或者，也能夠稱作容器長度，即，其是自一個(gè)灌注封裝樹脂部5的端面起到另一個(gè)灌注封裝樹脂部5的端面為止的長度)設(shè)為L、將容器內(nèi)徑設(shè)為D(參照?qǐng)D2)時(shí)，優(yōu)選成為3.5≤L/D≤5.5。

如圖1和圖2所示，頭部7是以與中空纖維膜3的一個(gè)(例如，圖1示出的上方)端面3a相面對(duì)的方式配置的圓形的帽狀構(gòu)件。頭部7具有：大致圓形的蓋部7a，其用于覆蓋筒狀容器2的單側(cè)端部2a的開口；以及固定部7b，其沿著蓋部7a的周緣設(shè)成圓筒狀，并與筒狀容器2的端部2a外接從而固定于筒狀容器2。

在蓋部7a的中央部(頭部7的中央部)上設(shè)有成為液體的出入口的管嘴8。在通常的情況下，管嘴8沿著筒狀容器2的軸線C(參照?qǐng)D2)延伸。并且，也可以是，在灌注封裝樹脂部5的靠蓋部7a側(cè)的端面與蓋部7a的周緣之間夾持有用于確保氣密性的環(huán)狀的密封件9。此外，利用附圖標(biāo)記12表示蓋在口部6、頭部7上的帽(參照?qǐng)D1)。

將形成于該頭部7內(nèi)的內(nèi)部空間(即，是形成在頭部7與中空纖維膜3的端面3a之間的空間，在圖2中，利用附圖標(biāo)記S表示)中的、頭部7的內(nèi)徑的1/2作為半徑a。該半徑a是頭部7的靠筒狀容器2側(cè)的部位的半徑，更具體而言，是在內(nèi)部空間S中蓋部7a的內(nèi)表面與灌注封裝樹脂部5的聚氨酯面接近的部位的內(nèi)徑的1/2。另外，在將沿與筒狀容器2的軸線C正交的方向離開頭部7的中央部(筒狀容器2的軸線C所通過的位置)a/3的距離的位置處的頭部7的高度(即，自灌注封裝樹脂部5的端面(表面)起到頭部7的內(nèi)表面7c為止的鉛垂方向上的距離)設(shè)為h1、將沿與筒狀容器2的軸線C正交的方向離開頭部7的中央部2a/3的位置處的頭部7的高度設(shè)為h2時(shí)，優(yōu)選內(nèi)部空間為0.9h1≤h2≤1.0h1那樣的扁平構(gòu)造，更優(yōu)選為h1＝h2。另外，該頭部7的內(nèi)部空間S的高度h優(yōu)選為2.5mm以下，更優(yōu)選為2.0mm以下。通過設(shè)成這樣的空間，即使血液以小流量流動(dòng)，也能夠消除會(huì)引起滯留的死區(qū)。

中空纖維膜束4沿著筒狀容器2的長度方向裝填，兩端部4a借助灌注封裝樹脂部5固定于筒狀容器2的兩端部2a。

為了將中空纖維膜束4固定于筒狀容器2的兩端部2a，例如，將中空纖維膜束4插入筒狀容器2，將灌注封裝樹脂注入到中空纖維膜束4的兩端部4a并以筒狀容器2的長度方向中心為軸進(jìn)行離心旋轉(zhuǎn)，從而在中空纖維膜束4的兩端部4a上形成灌注封裝層(灌注封裝樹脂5)并對(duì)兩端密封，進(jìn)而能夠?qū)⒅锌绽w維膜束4固定。作為灌注封裝樹脂的材質(zhì)，可列舉出聚氨酯樹脂、環(huán)氧樹脂、硅樹脂等，但是，并不特別限定于這些。

之后，對(duì)多余的灌注封裝樹脂進(jìn)行切除，使中空纖維膜3的端面3a開口。優(yōu)選的是，以在中空纖維膜束4的端面4b處使灌注封裝樹脂部5的表面(包括切斷面的端面)成為平滑的方式進(jìn)行切斷，從抑制產(chǎn)生血球成分的堆積、損傷的觀點(diǎn)考慮，另外，從抑制產(chǎn)生血流的紊亂，使血液向中空纖維膜3內(nèi)順暢地流入以抑制血液凝固的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選的是，灌注封裝樹脂部5的端面(表面)的凹凸的高低差(在后面敘述測(cè)量方法)為10μm以下。

3.中空纖維膜流入口的傾斜構(gòu)造的形成方法

由于設(shè)有梯度構(gòu)造，因此中空纖維膜3的外表面的孔徑較大。因此，在灌注封裝工序中，不少灌注封裝樹脂進(jìn)入膜厚部分。特別是，當(dāng)中空纖維外表面的開孔率為20％以上時(shí)，灌注封裝樹脂容易進(jìn)入。當(dāng)進(jìn)入有灌注封裝樹脂時(shí)，難以在向中空纖維膜3流入的流體的流入口即端面3a形成傾斜面10。或者，傾斜面10只能形成在膜厚部分的局部。另一方面，由于灌注封裝樹脂進(jìn)入膜厚部分，因此灌注封裝樹脂與中空纖維膜3之間的粘接強(qiáng)度增強(qiáng)。

因此，若在將中空纖維膜束4插入筒狀容器2之前使中空纖維膜束4的端部4a的至少一部分暫時(shí)性地包含密封劑，則能夠防止灌注封裝樹脂在中空纖維膜3的端面3a的開口部分進(jìn)入膜厚部分，從而能夠在端面3a穩(wěn)定地制造均勻的、錐狀(或漏斗狀、喇叭狀、研缽狀)的傾斜面10。另一方面，由于灌注封裝樹脂會(huì)在該開口部分以外的位置進(jìn)入膜厚部分，因此能夠維持灌注封裝樹脂與中空纖維膜3之間的粘接強(qiáng)度。此外，錐狀的傾斜面10優(yōu)選形成于中空纖維膜3的兩個(gè)端面3a，但只要錐狀的傾斜面10至少形成于單側(cè)(流體的入口側(cè))的端面3a，就能夠如后述那樣提高流體的流動(dòng)(抑制血液滯留)。

通過利用毛細(xì)現(xiàn)象，并對(duì)使中空纖維膜束4的端部4a浸漬于密封劑中的時(shí)間進(jìn)行控制，能夠僅使中空纖維膜束4的端部4a的需要的部分包含密封劑。利用該方法，能夠使被浸漬的所有的中空纖維膜3的膜厚部分的空隙部分可靠地包含密封劑，因此能夠在所有的中空纖維膜3中自膜厚方向的外端起形成傾斜面10。

中空纖維膜束4所包含的中空纖維膜3的形態(tài)并不受限定，其既可以是直纖維、波形纖維或者直纖維和波形纖維的混合，也可以是，在中空纖維膜束4中包含間隔絲。另外，也可以對(duì)中空纖維膜3涂布聚乙二醇、維生素制劑等附加劑。

密封劑只要是為不揮發(fā)性且具有能夠在孔內(nèi)停留的程度的粘性的、不將中空纖維溶解的物質(zhì)即可。例如，聚乙烯基吡咯烷酮、甘油或聚乙二醇的水溶液等除了滿足所述條件之外，以往以來還是中空纖維膜組件1的構(gòu)成成分，故此優(yōu)選，但并不限定于這些。

能夠通過利用加熱使中空纖維膜3的局部熔融來形成傾斜面10。作為加熱的方法，可列舉出加熱器等熱源、光照射等方法。此時(shí)，當(dāng)一邊自長度方向側(cè)進(jìn)行加熱一邊使中空纖維膜組件1以筒狀容器2的軸線C為中心連同該筒狀容器2一起旋轉(zhuǎn)時(shí)，即使熱源本身存在溫度不均，也能夠?qū)?shù)千～數(shù)萬的中空纖維膜3在徑向和周向均勻地加熱。如圖3(b)所示，傾斜面10的傾斜角度α表示在中空纖維膜3的縱截面中傾斜面10與將膜厚方向的外端3e和另一個(gè)外端3e連接起來的直線所成的角度。換言之，傾斜面10的傾斜角度α表示在將形成傾斜面10之前的中空纖維膜3的端面3a設(shè)為0度時(shí)的、相對(duì)于該端面3a傾斜的斜度。

在傾斜角度α小于10度或大于70度的情況下，在血液自頭部7的內(nèi)部空間S向中空纖維膜3流入時(shí)，有可能引起血液在中空纖維膜流入口處滯留，有時(shí)無法充分地抑制血球成分的附著，因此，傾斜角度α優(yōu)選在10度～70度的范圍內(nèi)。為了進(jìn)一步提高抑制血球成分的附著的效果，該傾斜角度α更優(yōu)選為15度～65度。

在中空纖維膜3上形成傾斜面10之后，安裝具有管嘴8的頭部7并進(jìn)行殺菌，由此能夠制造出在筒狀容器2中填充有中空纖維膜束4的中空纖維膜組件1。也可以在中空纖維膜組件1中填充抗氧化劑等的水溶液。

優(yōu)選的是，頭部7的內(nèi)部空間S盡量減少血液會(huì)滯留的死區(qū)。為了將自管嘴8流入的血液無浪費(fèi)地分配至中空纖維膜3，需要使頭部7的內(nèi)部空間S為扁平的形狀。即，優(yōu)選的是，頭部7的高度(h)在蓋部7a的整個(gè)范圍內(nèi)為大致相同的高度。并且，更優(yōu)選的是，頭部7的高度(h)的值為2.5mm以下。在此，將頭部7的高度(h)設(shè)為在將頭部7安裝于筒狀容器2的兩端部2a的狀態(tài)下自灌注封裝樹脂部5的端面起到蓋部7a的內(nèi)表面7c(頭部7的頂面)為止的距離。

作為筒狀容器2和頭部7的材質(zhì)，例如，可列舉出聚丙烯樹脂、聚苯乙烯樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯樹脂、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯樹脂、尼龍6樹脂、聚砜樹脂、聚丙烯腈樹脂、聚碳酸酯樹脂、ABS樹脂、苯乙烯-丁二烯共聚物樹脂等。

特別是由于確認(rèn)了聚丙烯樹脂、聚苯乙烯樹脂、聚丙烯腈樹脂、苯乙烯-丁二烯共聚物樹脂的樹脂成本低廉，醫(yī)療用構(gòu)件的領(lǐng)域的通用性較高且具有較高的安全性，故此優(yōu)選，特別優(yōu)選苯乙烯-丁二烯共聚物樹脂，但是，并不特別限定于這些。

實(shí)施例

以下，利用實(shí)施例和比較例進(jìn)一步詳細(xì)說明本實(shí)施方式，但本實(shí)施方式并不限于以下的實(shí)施例。

實(shí)施例1

調(diào)制了包含PSf(Solvay公司制造)19重量份、PVP(日本觸媒公司制造，K－90)7重量份、DMAC(三菱瓦斯化學(xué)公司制造)74重量份的制膜原液。作為中空內(nèi)液，使用了DMAC60重量％水溶液。自紡絲管頭噴出制膜原液和中空內(nèi)液，使噴出的制膜原液和中空內(nèi)液經(jīng)過用罩覆蓋的落下部而浸漬于含有水的60℃的凝固浴中，使其凝固。進(jìn)行水洗、20％濃度的甘油(日本藥典)水溶液的涂敷、干燥，從而得到了血液處理膜。得到的中空纖維膜3的內(nèi)徑為210μm～240μm，膜厚為20μm～75μm。

將9100根中空纖維膜制成一束，將束端部的單側(cè)10mm浸漬于85％濃度的甘油(日本藥典)中5秒鐘。之后，為了利用毛細(xì)現(xiàn)象使甘油浸透到中空纖維膜3中，將中空纖維膜束4靜置了20小時(shí)。此時(shí)，在中空纖維膜束4的端部4a中，相對(duì)于中空纖維膜重量，含有370％的甘油。之后，將中空纖維膜束4插入容器長度(L)為170mm且容器內(nèi)徑(D)為39mm的筒狀容器2，使用聚氨酯樹脂進(jìn)行灌注封裝加工，之后，將多余的聚氨酯樹脂切斷從而使中空纖維膜3開口。

使該聚氨酯面接近700度的熱源5秒鐘，在中空纖維膜3的端部形成了傾斜面10。之后，將頭部7安裝于筒狀容器2，向筒狀容器2填充含有焦亞硫酸鈉水溶液的抗氧化劑，利用γ射線進(jìn)行殺菌，由此得到了中空纖維膜組件1。頭部7安裝后的頭部內(nèi)空間的高度為h1＝h2＝1.8mm。

觀察傾斜構(gòu)造

為了對(duì)是否自中空纖維膜3的膜厚方向的外端整周朝向內(nèi)側(cè)形成了傾斜面10進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)中空纖維膜組件1的中空纖維膜束4的開口端部進(jìn)行切片，利用掃描型電子顯微鏡(日立，S－3000N)以150倍的視場(chǎng)自斜上方對(duì)切片進(jìn)行了觀察，而沒有自正上方進(jìn)行觀察。在由半徑為開口端面的半徑的一半的同心圓和將該同心圓的外周部以90度的角度分割成的四部分構(gòu)成的合計(jì)5個(gè)分割部分的各區(qū)域中，觀察了該開口端面的樣子(參照?qǐng)D5)。

測(cè)量傾斜角度

利用激光顯微鏡(KEYENCE，VK－8500)測(cè)量了傾斜面10的傾斜角度α。與傾斜構(gòu)造的觀察方法同樣地，對(duì)中空纖維膜組件1的中空纖維膜束4的開口端部進(jìn)行切片，在由半徑為開口端部的外周圓的半徑的一半的同心圓(參照?qǐng)D5)和將該同心圓的外周的環(huán)狀部分以90度的角度分割成的四部分構(gòu)成的合計(jì)5個(gè)分割部分的各區(qū)域中，分別選擇任意3根、合計(jì)15根中空纖維膜3，測(cè)量了流入口的傾斜角度α。此外，能夠利用實(shí)施圖像處理、運(yùn)算等的公知的分析軟件來計(jì)算傾斜角度α。確認(rèn)自中空纖維膜3的膜厚外端形成有傾斜，通過對(duì)膜厚的內(nèi)周面上的1點(diǎn)和自該1點(diǎn)起到膜厚外端為止的形狀進(jìn)行測(cè)量，從而計(jì)算出了傾斜角度α。

對(duì)開口端面中的灌注封裝樹脂部的端面的凹凸的高低差進(jìn)行測(cè)量

使用激光顯微鏡(KEYENCE，VK－9700)對(duì)中空纖維膜束4的開口端部中的、不包含中空纖維膜3僅有灌注封裝樹脂的區(qū)域內(nèi)的最大隆起高度進(jìn)行了測(cè)量。在灌注封裝樹脂部5的端面上觀察到隆起的情況下，將包含該隆起的250μm見方的區(qū)域中的最大隆起高度作為測(cè)量值，在沒有觀察到隆起的情況下，沒有特別指定地提取250μm見方的區(qū)域，將該區(qū)域中的最大高度作為測(cè)量值。

測(cè)量血球附著數(shù)量

為了評(píng)價(jià)流入到中空纖維膜3中的血球成分的堆積，對(duì)中空纖維膜3的傾斜部位(即傾斜面10)中的血球成分的附著數(shù)量進(jìn)行了測(cè)量。

使添加的肝素達(dá)到2000U/L的健康供血者的血液90mL相對(duì)于中空纖維膜組件1以100mL/min的流速循環(huán)了4小時(shí)。之后，利用生理鹽水對(duì)中空纖維膜組件1內(nèi)進(jìn)行置換、清洗，利用戊二醛將殘留在中空纖維內(nèi)的血球細(xì)胞固定。在利用蒸餾水對(duì)細(xì)胞固定后的中空纖維膜組件1進(jìn)行清洗之后，拆解該組件并將包括中空纖維和灌注封裝樹脂的中空纖維膜流入口部分切出，進(jìn)行了冷凍干燥處理。

以中空纖維膜開口部的縱截面能夠被觀察的方式，自冷凍干燥后的該中空纖維膜流入口部分進(jìn)行切斷，從而制作了觀察用樣本，利用掃描型電子顯微鏡(日立，S－3000N)以300倍的視場(chǎng)對(duì)在中空纖維長軸方向上距中空纖維的流入部的端部200μm的區(qū)域內(nèi)的血球數(shù)進(jìn)行了測(cè)量。

在中空纖維膜束的開口端部的中心部和外周部的四周的4處的各區(qū)域中，各提取1根、合計(jì)5根中空纖維膜，將這5根中空纖維膜作為了觀察對(duì)象。

測(cè)量溶血率

為了評(píng)價(jià)流入中空纖維膜中的血球成分的損傷，測(cè)量了紅血球的溶血率。

自中空纖維膜組件1切下包括灌注封裝樹脂部5和中空纖維膜束4的埋設(shè)于灌注封裝樹脂部5的端部4a的部分，自切下的部分的兩側(cè)夾著環(huán)狀的密封件9地按壓并固定頭部7的蓋部7a，制作了頭部管柱11(參照?qǐng)D4)。

在通過離心分離(3500rpm，20分鐘)自添加有CPD的牛血液(血細(xì)胞比容值：50％)分離出血球成分和血漿之后，去除了血漿和血沉棕黃層。對(duì)于得到的血球成分添加同容量的生理鹽水，再次通過離心分離(3500rpm，20分鐘)分離出血球成分，之后，去除上清液，得到了紅血球濃縮液。

將得到的紅血球濃縮液移入空的血液袋(容量：200mL)，并將血液袋經(jīng)由回路和頭部管柱11連接于另一個(gè)相同容量的空的血液袋。在如此得到的封閉回路中，來回重復(fù)進(jìn)行合計(jì)50次的、利用落差使紅血球濃縮液向頭部管柱11灌流的操作。

回收灌流后的紅血球濃縮液，對(duì)離心分離(3500rpm，20分鐘)后的上清液的、在波長576nm處的吸光度進(jìn)行了測(cè)量。

將通過以上得到的測(cè)量結(jié)果與其他實(shí)施例和比較例的測(cè)量結(jié)果一并表示在圖6的表中。

實(shí)施例2

使聚氨酯樹脂的切斷面接近710度的熱源5秒鐘，除此以外，實(shí)施了與實(shí)施例1相同的制造方法、測(cè)量方法。

實(shí)施例3

使聚氨酯樹脂的切斷面接近725度的熱源6秒鐘，除此以外，實(shí)施了與實(shí)施例1相同的制造方法、測(cè)量方法。

實(shí)施例4

安裝了頭部內(nèi)高度為h1＝h2＝4.2mm的頭部，除此以外，實(shí)施了與實(shí)施例1相同的制造方法、測(cè)量方法。

實(shí)施例5

使用了中空纖維根數(shù)為6300根、容器長度(L)為170mm且容器內(nèi)徑(D)為32mm的筒狀容器2，除此以外，實(shí)施了與實(shí)施例1相同的制造方法、測(cè)量方法。

實(shí)施例6

使用了中空纖維根數(shù)為11700根、容器長度(L)為170mm且容器內(nèi)徑(D)為44mm的筒狀容器2，除此以外，實(shí)施了與實(shí)施例1相同的制造方法、測(cè)量方法。

比較例1

在將中空纖維膜束插入筒狀容器之前，沒有將中空纖維膜束的端部浸漬于甘油水溶液中，除此以外，實(shí)施了與實(shí)施例1相同的制造方法。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為210μm～240μm，膜厚為20μm～75μm，中空纖維膜束的端部中的甘油的含有率為75％。另外，頭部內(nèi)高度為h1＝h2＝1.8mm。對(duì)于得到的中空纖維膜組件1，實(shí)施了與實(shí)施例1相同的測(cè)量方法。

比較例2

調(diào)制了包括PSf(Solvay公司制造)19重量份、PVP(日本觸媒公司制造，K－90)7重量份、DMAC(三菱瓦斯化學(xué)公司制造)74重量份的制膜原液。作為中空內(nèi)液，使用了DMAC60重量％水溶液。自紡絲管頭噴出制膜原液和中空內(nèi)液，使噴出的制膜原液和中空內(nèi)液經(jīng)過用罩覆蓋的落下部從而浸漬于含有水的60℃的凝固浴中，使其凝固。進(jìn)行水洗、72％濃度的甘油(日本藥典)水溶液的涂敷、干燥，從而得到了血液處理膜。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為210μm～240μm，膜厚為20μm～75μm，另外，在中空纖維膜束的端部中，相對(duì)于中空纖維膜重量，含有200％的甘油。

將9100根中空纖維膜制成一束，將中空纖維膜束插入筒狀容器，使用聚氨酯樹脂進(jìn)行灌注封裝加工，之后，將多余的聚氨酯樹脂切斷從而使中空纖維膜開口。使該聚氨酯面接近720度的熱源5秒鐘，在中空纖維膜的端部形成了傾斜面。之后，安裝頭部，填充含有焦亞硫酸鈉水溶液的抗氧化劑，利用γ射線進(jìn)行殺菌，由此得到了中空纖維膜組件。頭部安裝后的頭部內(nèi)空間的高度為h1＝h2＝1.8mm。

比較例3

使聚氨酯樹脂的切斷面接近740度的熱源6秒鐘，除此以外，實(shí)施了與實(shí)施例1相同的制造方法、測(cè)量方法。

如表(參照?qǐng)D6)所示，由于在中空纖維膜束的端部含有足夠的甘油的中空纖維膜能夠防止灌注封裝樹脂向膜厚部分進(jìn)入，因此，自中空纖維膜的外端朝向內(nèi)側(cè)去形成了傾斜。其結(jié)果，示出了：設(shè)有適度的角度的傾斜部位中的血球的附著數(shù)量大大減少，血液會(huì)沒有滯留地向中空纖維膜順暢地流入，能夠抑制血液凝固。另外，示出了：由于聚氨酯面平滑，因此，聚氨酯部位中的血球成分的附著也較少。并且，通過形成傾斜構(gòu)造，還能夠降低溶血率，因此能夠抑制血球成分的損傷和與此相伴的血液凝固。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

本發(fā)明的中空纖維膜組件在使用于CRRT那樣使血液以小流量循環(huán)的血液凈化療法時(shí)，運(yùn)行中的血液凝固的風(fēng)險(xiǎn)較低，能夠用于長時(shí)間穩(wěn)定地治療。