本發(fā)明涉及中空纖維膜組件及中空纖維膜組件的制造方法。

背景技術(shù)：

作為中空纖維膜的原材料，可舉出纖維素系高分子、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚砜系高分子等。其中，由于聚砜系高分子的透水性高、耐化學(xué)藥品性及強(qiáng)度優(yōu)異，因此，特別適合作為用于凈水器等的水處理膜、可用于透析治療的人工腎臟等的醫(yī)療用分離膜使用。對(duì)于透析治療而言，除了通常的血液透析(HD)之外，為了提高透析效率、積極除去低分子量蛋白，開發(fā)了血液透析過濾(HDF)、間歇補(bǔ)充型血液透析過濾(I-HDF)。因此，作為適合于這樣的透析方法的物質(zhì)，廣泛使用了透水性能高的聚砜系高分子。

另外，中空纖維膜組件包括：在內(nèi)置中空纖維膜束的容器中填充液體、用液體將組件內(nèi)完全充滿的濕式型；未在容器中填充液體而僅將中空纖維膜潤濕的半干式型；及中空纖維膜幾乎不含水分的干式型。其中，干式型具有下述優(yōu)點(diǎn)而可優(yōu)選使用：由于不含水，因而重量輕，即使在寒冷地區(qū)，因冷凍而導(dǎo)致的性能劣化發(fā)生的可能性也低。

另一方面，聚砜系高分子為疏水性高分子，由聚砜系高分子形成的中空纖維膜的膜表面的疏水性強(qiáng)，因此，在與血液接觸時(shí)，可能引起血液活化，導(dǎo)致血液凝固。因此，通過在聚砜系高分子中添加親水性高分子從而提高膜表面的親水性的對(duì)策被廣泛實(shí)施。作為添加親水性高分子的方法，在中空纖維膜的制膜原液中添加親水性高分子的方法(專利文獻(xiàn)1)、將形成的中空纖維膜浸漬于含有親水性高分子的溶液中而向中空纖維膜表面賦予親水性高分子的方法是常規(guī)方法。添加的親水性高分子過多時(shí)，親水性高分子的溶出成為問題。因此，公開了利用熱處理或放射線處理將親水性高分子交聯(lián)固定化的方法(專利文獻(xiàn)2、3)。另外，公開了在干燥狀態(tài)下照射γ射線、使構(gòu)成膜的高分子物質(zhì)的一部分形成簇，由此，可得到不僅γ射線照射后的中空纖維膜的水分率為10重量％以下、而且在將中空纖維膜溶解于疏水性高分子和親水性高分子的通用溶劑時(shí)、膜的不溶化成分為10重量％以下的中空纖維膜(專利文獻(xiàn)4)。

另外，作為醫(yī)療器械使用的中空纖維膜組件，必須進(jìn)行滅菌。作為滅菌方法，包括環(huán)氧乙烷氣體滅菌、高壓蒸汽滅菌等方法。作為即使以包裝狀態(tài)也可得到好的滅菌效果的簡(jiǎn)便的滅菌方法，近年來廣泛利用了基于放射線的滅菌方法。然而，在進(jìn)行基于放射線的滅菌時(shí)，根據(jù)照射放射線時(shí)的中空纖維周圍氣氛的狀態(tài)，存在發(fā)生因中空纖維膜的劣化而導(dǎo)致的性能降低、構(gòu)成中空纖維膜的成分溶出的可能性。專利文獻(xiàn)5中，通過在使氧濃度為0.1％以上3.6％以下、使中空纖維膜的含水率低于4～300％的狀態(tài)下照射放射線，從而實(shí)現(xiàn)了溶出物的降低。

專利文獻(xiàn)6中，通過在使含水率為3％以下、并且使中空纖維膜周圍氣氛的相對(duì)濕度為40％以下的狀態(tài)下照射放射線從而實(shí)現(xiàn)溶出物的降低。

專利文獻(xiàn)7中公開了在使氧濃度為0.001％以上0.1％以下、使相對(duì)于中空纖維膜自重的含水率為0.2～7重量％以下的狀態(tài)下、并且在25℃時(shí)的相對(duì)濕度大于40％Rh的包裝袋內(nèi)氣氛下照射放射線的方法。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本特公平2-18695號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：日本特公平5-3331號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)3：日本特開2011-92928號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)4：日本特開2001-205057號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)5：日本特開2003-245526號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)6：日本特開2000-288085號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)7：日本專利第4846587號(hào)公報(bào)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

專利文獻(xiàn)1中記載的方法中，由于向制膜原液中添加親水性高分子，因而可向膜整體添加親水性高分子，是合適的。然而，在將膜整體親水化時(shí)，添加的親水性高分子的量變多，結(jié)果，親水性高分子可能溶出。

專利文獻(xiàn)2、3中記載的方法中，親水性高分子以化學(xué)方式固定于膜原材料，變得不溶，因此，可抑制親水性高分子的溶出。然而，利用上述方法時(shí)，存在以下可能：與處理液接觸的表面上存在的親水性高分子發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致親水性高分子的運(yùn)動(dòng)性可能降低，或由于交聯(lián)而導(dǎo)致膜的孔徑發(fā)生變化，導(dǎo)致性能降低。此外，在利用放射線進(jìn)行交聯(lián)時(shí)，在水存在下照射放射線是重要的，因此，不適于制造干式的中空纖維膜組件。

專利文獻(xiàn)4中公開了在干燥狀態(tài)下照射γ射線、從而減少溶出物的方法。然而，利用該方法時(shí)存在以下?lián)鷳n：由于在制膜原液中添加的親水性高分子的分子量等的影響，簇的形成變得困難，溶出物增加。另外，并未提到與處理液接觸的表面的改性。

專利文獻(xiàn)5中記載的方法中，是在氧濃度極低的狀態(tài)下，被認(rèn)為生物相容性降低。另外，經(jīng)本申請(qǐng)發(fā)明人們的研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步降低含水率時(shí)，存在溶出物增加的傾向，要求更高水平的溶出物的降低。

專利文獻(xiàn)6中記載的方法中，沒有關(guān)于放射線照射時(shí)的氧濃度的記載，與專利文獻(xiàn)1的方法同樣，可能會(huì)發(fā)生由于產(chǎn)生氧自由基而導(dǎo)致的中空纖維膜原材料的劣化、溶出物的增加。

專利文獻(xiàn)7中記載的方法中，由于成為相對(duì)濕度大于40％Rh的狀態(tài)，因而需要使用放出水分的脫氧劑等。因此，存在需要使用氧透過度低、并且水蒸汽透過性低的包裝容器這樣的限制。另外，關(guān)于如何解決低氧濃度時(shí)生物相容性降低的問題沒有任何說明。

另外，通過本發(fā)明的研究發(fā)現(xiàn)，在照射放射線時(shí)的含水率低的情況下，單純地僅降低對(duì)中空纖維膜照射放射線時(shí)的氧濃度，無法解決上述溶出的問題。

即，目前為止尚不存在親水性高分子不會(huì)因交聯(lián)等而發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化、并且溶出物少、生物相容性優(yōu)異的干式的中空纖維膜組件。

本發(fā)明的課題在于提供一種中空纖維膜組件，是內(nèi)置有中空纖維膜的中空纖維膜組件，從中空纖維膜中溶出的溶出物少，并且，生物相容性高。

用于解決課題的手段

本發(fā)明是中空纖維膜組件，是內(nèi)置有中空纖維膜的中空纖維膜組件，該中空纖維膜包含聚砜系高分子和親水性高分子，且滿足以下的(A)及(B)，并且，以200mL/min在上述中空纖維膜內(nèi)表面的流路中循環(huán)已加熱至37℃的超純水4小時(shí)而得到的液體中包含的溶出物量為1.0mg/m²以下，

(A)將上述中空纖維膜溶解于N,N-二甲基乙酰胺時(shí)的不溶成分小于上述中空纖維膜總質(zhì)量的3質(zhì)量％；

(B)在濕潤狀態(tài)下在上述中空纖維膜的功能層表面存在有柔軟層，上述柔軟層的厚度為7nm以上。

另外，本發(fā)明是中空纖維膜組件的制造方法，所述方法包括下述工序：

在由疏水性高分子組成的基質(zhì)材料中配合不具有疏水性單元的親水性高分子而制造中空纖維膜的工序，

用包含0.002質(zhì)量％以上0.05質(zhì)量％以下的、含有親水性單元及疏水性單元且含有酯基的高分子的洗滌液洗滌上述中空纖維膜的工序，

在殼體中內(nèi)置上述中空纖維膜，在上述中空纖維膜的周圍的氣氛的氧濃度為0～1％、并且相對(duì)于上述中空纖維膜的質(zhì)量的含水率為0～25質(zhì)量％的條件下，向該中空纖維膜照射放射線的工序。

發(fā)明的效果

通過本發(fā)明的中空纖維膜組件及其制造方法，可提供溶出物少、生物相容性高的中空纖維膜組件。

附圖說明

[圖1]為本發(fā)明涉及的中空纖維膜組件

[圖2]為表示使用原子力顯微鏡測(cè)定時(shí)的施加至懸臂的力與懸臂的位移量的關(guān)系的力曲線(force curve)的例子

[圖3]為白蛋白篩分系數(shù)的經(jīng)時(shí)變化測(cè)定時(shí)的裝置及線路圖

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的中空纖維膜組件可將欲從混合溶液中回收的目標(biāo)物質(zhì)與廢棄物質(zhì)分離。圖1為表示本發(fā)明的中空纖維膜組件的一個(gè)方式的模式圖。中空纖維膜組件具有殼體11和中空纖維膜13，優(yōu)選在該殼體11中內(nèi)置該中空纖維膜13。具體而言，優(yōu)選將已切斷成必要的長(zhǎng)度的中空纖維膜13的束收納到筒狀的殼體11中。優(yōu)選中空纖維膜的兩端部通過灌封材料17等而被固定于筒狀的殼體11的兩端部。此時(shí)，優(yōu)選中空纖維膜的兩端開口。

另外，中空纖維膜組件優(yōu)選在殼體11的兩端具有頂蓋(header)14A及14B。優(yōu)選頂蓋14A具有被處理液注入口15A。另外，優(yōu)選頂蓋14B具有被處理液排出口15B。此外，如圖1所示，優(yōu)選中空纖維膜組件在殼體的側(cè)面部且為殼體的兩端部的附近具有管嘴16A和16B。

通常，被處理液從被處理液注入口15A被導(dǎo)入，從中空纖維膜的內(nèi)側(cè)通過，從被處理液排出口15B被排出。另一方面，通常，處理液從管嘴16A(處理液注入口)被導(dǎo)入，從中空纖維膜的外側(cè)通過，從管嘴16B(處理液排出口)被排出。即，通常，被處理液的流動(dòng)方向與處理液的流動(dòng)方向相反。

將本發(fā)明的中空纖維膜組件供于人工腎臟用途(血液凈化用途)時(shí)，通常，作為被處理液的血液從被處理液注入口15A被導(dǎo)入，從中空纖維膜的內(nèi)側(cè)通過，由此，進(jìn)行人工透析，從被處理液排出口15B排出作為回收目標(biāo)物質(zhì)的凈化后的血液。即，從被處理液注入口15A開始、通過中空纖維膜的內(nèi)側(cè)、直到被處理液排出口15B為止的流路成為被處理液的流路(血液側(cè)流路)。以下，有時(shí)將該流路簡(jiǎn)稱為“血液側(cè)流路”。

另一方面，作為處理液的透析液從管嘴16A(處理液注入口)被導(dǎo)入，從中空纖維膜的外側(cè)通過，由此，將被處理液(血液)凈化(透析)。從管嘴16B(處理液排出口)將包含血液中的有毒成分(廢棄物質(zhì))的透析液排出。即，從管嘴16A開始、通過中空纖維膜的外側(cè)、直到管嘴16B為止的流路成為處理液的流路(透析液流路)。以下，有時(shí)將該流路簡(jiǎn)稱為“透析液流路”。

在組件中內(nèi)置的中空纖維膜是將疏水性高分子作為基質(zhì)材料、在其中配合不具有疏水性基團(tuán)(疏水性單元)的親水性高分子而成的。此處，“基質(zhì)材料”是指，在構(gòu)成中空纖維膜的成分中含量最高的成分。作為具體的疏水性高分子，可舉出聚砜系高分子、聚苯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈等。其中，聚砜系高分子容易形成中空纖維膜，因而優(yōu)選使用。即，優(yōu)選中空纖維膜包含聚砜系高分子和親水性高分子。

本發(fā)明中的聚砜系高分子是指在主鏈上具有芳香環(huán)、磺酰基及醚基的高分子，可舉出聚砜、聚醚砜、聚烯丙基醚砜等。例如，優(yōu)選使用下式(1)或(2)的化學(xué)式所表示的聚砜系高分子，但本發(fā)明不限于這些。式中的n優(yōu)選為50～80。

(1)

(2)

作為聚砜的具體例，可舉出ユーデル(注冊(cè)商標(biāo))聚砜P-1700、P-3500(ソルベイ公司制)、ウルトラソン(注冊(cè)商標(biāo))S3010、S6010(BASF公司制)、ビクトレックス(注冊(cè)商標(biāo))(住友化學(xué))、レーデル(注冊(cè)商標(biāo))A(ソルベイ公司制)、ウルトラソン(注冊(cè)商標(biāo))E(BASF公司制)等聚砜。另外，作為聚砜，優(yōu)選僅由上述式(1)及/或(2)表示的重復(fù)單元形成的高分子，但在不妨礙本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，也可以是與其他單體共聚而成的共聚物、改性體。雖然沒有特別限制，但其他共聚單體優(yōu)選為10質(zhì)量％以下。

本發(fā)明中所謂的親水性高分子，是指含有親水性單元的高分子，并且是可溶于水或乙醇的高分子。優(yōu)選親水性高分子不具有疏水性單元。此處，“可溶于”是指，在20℃的水或乙醇100g中，溶解0.1g以上。作為親水性高分子，可舉出聚乙烯吡咯烷酮、聚亞烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯亞胺、聚丙烯酸等。其中，從與聚砜系高分子的相容性這樣的觀點(diǎn)考慮，可優(yōu)選使用聚乙烯吡咯烷酮。

以往，為了防止親水性高分子從中空纖維膜溶出，認(rèn)為親水性高分子具有凝膠結(jié)構(gòu)、與聚砜系高分子交聯(lián)是重要的。然而，認(rèn)為與處理液接觸的表面的親水性高分子的可動(dòng)性降低時(shí)，生物相容性降低。另外認(rèn)為，親水性高分子采取凝膠結(jié)構(gòu)時(shí)，凝膠成為透過阻礙，膜的性能降低。

因此，發(fā)明人們進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了即使在親水性高分子具有少量的凝膠結(jié)構(gòu)、或幾乎不具有凝膠結(jié)構(gòu)的情況下、也得到溶出物少、生物相容性高的中空纖維膜的方法。

另外，發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)，通過抑制膜表面存在的親水性高分子的交聯(lián)，由此，抑制蛋白質(zhì)、有機(jī)物污垢的能力提高。詳細(xì)的機(jī)理雖不明確，但考慮如下：通過使膜表面的親水性高分子的交聯(lián)狀態(tài)成為不溶出的最低限度的狀態(tài)，從而與進(jìn)行了交聯(lián)的狀態(tài)相比，膜表面的高分子的運(yùn)動(dòng)性提高，抑制蛋白質(zhì)等的附著。像這樣，膜表面的抑制污垢的效果好時(shí)，可抑制使用時(shí)的組件性能的劣化，因此是非常有用的。關(guān)于污垢抑制效果，如后文所述，可通過測(cè)定血液中包含的白蛋白篩分系數(shù)的經(jīng)時(shí)變化而得知。白蛋白篩分系數(shù)的維持率可以為50％以上，優(yōu)選為60％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為70％以上。

本發(fā)明中，通過選擇N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)作為良溶劑、測(cè)定將中空纖維膜溶解于其中時(shí)的不溶成分的量，可獲知親水性高分子的交聯(lián)狀態(tài)。這是因?yàn)?，DMAc可溶解多種物質(zhì)，未交聯(lián)的聚砜系高分子、親水性高分子溶解于DMAc，但采取凝膠結(jié)構(gòu)的親水性高分子、或與聚砜系高分子交聯(lián)的親水性高分子在DMAc中變得不溶。具體而言，在將中空纖維膜溶解于DMAc中后，進(jìn)行離心分離，除去上清液，由此，可得到不溶成分。詳細(xì)測(cè)定方法如后文實(shí)施例中所述。不溶成分多時(shí)，膜的性能、生物相容性可能降低，因此，中空纖維膜中的不溶成分含有率優(yōu)選為小于3質(zhì)量％，更優(yōu)選為2質(zhì)量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為1質(zhì)量％以下。

從中空纖維膜組件中溶出的親水性高分子的量多時(shí)，在用于透析等時(shí)，溶出物混入到血液中，可能成為副作用、并發(fā)癥的原因。因此，作為利用下述的方法測(cè)定的、從中空纖維膜組件中溶出的親水性高分子的量(以下，稱為溶出物量)，優(yōu)選為1.0mg/m²以下，更優(yōu)選為0.75mg/m²，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5mg/m²以下，最優(yōu)選為0mg/m²。然而，有時(shí)難以使溶出物量低于0.1mg/m²，這種情況下，溶出物量成為0.1mg/m²以上。

本發(fā)明中，中空纖維膜組件的溶出物量是指，在中空纖維膜組件內(nèi)部循環(huán)了4小時(shí)的水中所含有的溶出物的量。此處，循環(huán)了4小時(shí)的水是指下述水：以100mL/min在中空纖維膜組件的中空纖維膜內(nèi)表面?zhèn)鹊牧髀分辛魍ㄒ鸭訜嶂?7℃的超純水7分鐘，接下來，同樣地以500mL/min在中空纖維膜外表面?zhèn)鹊牧髀分辛魍?分鐘，再次以100mL/min在中空纖維膜內(nèi)表面流路中流通3分鐘，由此，進(jìn)行中空纖維膜的洗滌，然后，在中空纖維膜內(nèi)表面?zhèn)葘⒁鸭訜嶂?7℃的4L的超純水以200mL/min循環(huán)4小時(shí)并進(jìn)行通液，采集循環(huán)4小時(shí)后的水?？梢砸詫⒃撗h(huán)了4小時(shí)的水濃縮100倍而成的液體作為測(cè)定樣品，使用凝膠過濾色譜法等，測(cè)定水中溶出的溶出物。詳細(xì)測(cè)定方法如后文實(shí)施例中所述。將用如上所述地求出的循環(huán)4小時(shí)后的4L水中的親水性高分子量(mg)除以測(cè)定出的被填充到中空纖維膜組件中的中空纖維膜的內(nèi)表面面積的合計(jì)值(m²)而得到的值作為本發(fā)明中的溶出物量(mg/m²)。計(jì)算值使用將小數(shù)點(diǎn)后第2位四舍五入而得到的值。

溶出物量(mg/m²)＝4L中的親水性高分子量(mg)/中空纖維膜的內(nèi)表面面積的合計(jì)值(m²)

中空纖維膜的內(nèi)表面面積的合計(jì)值利用下式求出。

中空纖維膜的內(nèi)表面面積的合計(jì)值(m²)＝π×中空纖維膜內(nèi)徑(m)×有效長(zhǎng)度(m)×纖維根數(shù)(根)

此處，有效長(zhǎng)度是指，被填充到中空纖維膜組件中的中空纖維膜中未附著灌封材料的部分。

另外，作為從中空纖維膜的有機(jī)物溶出物量的其他指標(biāo)，可使用中空纖維膜組件的初始洗滌液的高錳酸鉀的消耗量。此處所謂初始洗滌液，是指從以100mL/min的流量使超純水在中空纖維膜的內(nèi)側(cè)流動(dòng)時(shí)、用水充滿中空纖維膜組件而流出的最初的25mL的洗滌液中采集的水。對(duì)于該初始洗滌液中含有的溶出物的測(cè)定而言，向10mL初始洗滌液中添加20mL的2.0×10^-3mol/L的高錳酸鉀水溶液、1mL的10體積％的硫酸及沸石，煮沸3分鐘。然后，將混合物冷卻至室溫。向其中添加1mL的10質(zhì)量％碘化鉀水溶液，于室溫充分?jǐn)嚢韬?，放?0分鐘，用1.0×10^-2mol/L硫代硫酸鈉水溶液進(jìn)行滴定。在溶液的顏色成為淡黃色的時(shí)間點(diǎn)添加0.5mL的1質(zhì)量％淀粉水溶液，于室溫充分?jǐn)嚢?。然后，用硫代硫酸鈉水溶液進(jìn)一步進(jìn)行滴定，直至溶液的顏色變透明。將滴定未從中空纖維膜組件通過的超純水所需要的1.0×10^-2mol/L硫代硫酸鈉水溶液量與滴定初始洗滌液所需要的1.0×10^-2mol/L硫代硫酸鈉水溶液量之差作為溶出物量的指標(biāo)。上述的基于4小時(shí)循環(huán)液的測(cè)定而得到的溶出物量的指標(biāo)表示使用中空纖維膜組件時(shí)的溶出物的量，與此相對(duì)，基于初始洗滌液的測(cè)定而得到的溶出物量的指標(biāo)表示中空纖維膜組件的初始狀態(tài)的溶出物的量。

例如，中空纖維膜組件作為人工腎臟用于血液透析時(shí)，優(yōu)選高錳酸鉀的消耗量少。透析型人工腎臟認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)中的線路的溶出物試驗(yàn)使用10ml初始洗滌液、用2.0×10^-3mol/L高錳酸鉀水溶液實(shí)施滴定，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，滴定時(shí)的高錳酸鉀水溶液的消耗量為1ml以下。該標(biāo)準(zhǔn)是線路的溶出物試驗(yàn)，是比透析器的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，因此，在本發(fā)明中，中空纖維膜組件不需要滿足該標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于初始洗滌液的高錳酸鉀的消耗量而言，優(yōu)選每1m²膜面積為3mL以下，更優(yōu)選為2mL以下，進(jìn)一步優(yōu)選為1mL以下。

作為降低親水性高分子的溶出量的優(yōu)選手段，可舉出著眼于親水性高分子向聚砜系高分子的吸附平衡常數(shù)而選擇洗滌液、從而洗滌中空纖維膜的方法。具體而言，選擇向聚砜系高分子的吸附平衡常數(shù)比在制膜原液中添加的親水性高分子高的高分子，使用含有所述高分子的洗滌液，進(jìn)行中空纖維膜的洗滌。洗滌工序中，來源于在制膜原液中添加的親水性高分子的容易溶出的親水性高分子被吸附平衡常數(shù)更高的高分子置換。由此，中空纖維膜中包含的容易溶出的親水性高分子的量變少。另一方面，吸附于中空纖維膜的吸附平衡常數(shù)高的高分子比親水性高分子難于溶出。結(jié)果，可得到親水性高分子的溶出量被抑制的中空纖維膜。

作為向聚砜系高分子的吸附平衡常數(shù)比親水性高分子高的高分子，優(yōu)選含有親水性單元及疏水性單元的共聚物。通過含有親水性單元，從而變得容易溶解于水。另外，由于聚砜系高分子為疏水性，因此，具有疏水性單元的高分子由于與聚砜系高分子的疏水性相互作用，因而吸附平衡常數(shù)變高。另外，對(duì)于含有親水性單元及疏水性單元的高分子而言，雖然詳細(xì)機(jī)理不明，但通常認(rèn)為與聚砜系高分子的分子間的接觸點(diǎn)多，結(jié)果，認(rèn)為即使在無水分、不易發(fā)生因放射線而引起的交聯(lián)的條件下，也容易與聚砜系高分子交聯(lián)，結(jié)果，從中空纖維膜的溶出不易發(fā)生。

本發(fā)明中所謂親水性單元是指構(gòu)成高分子的單體單元中的下述單體單元：在制成僅由該單體單元形成的聚合物時(shí)，得到的聚合物在100g的20℃的水中的溶解度為1g以上。

另外，本發(fā)明中所謂疏水性單元是指構(gòu)成高分子的單體單元中的下述單體單元：在制成僅由該單體單元形成的聚合物時(shí)，得到的聚合物在100g的20℃的水中的溶解度小于1g，優(yōu)選為0.1g以下。

對(duì)于含有親水性單元及疏水性單元的高分子中的、親水性單元與疏水性單元的比率而言，疏水性單元的比率小時(shí)，與作為膜原材料的疏水性高分子的相互作用弱，不易得到提高導(dǎo)入效率的優(yōu)點(diǎn)。另一方面，疏水性單元的比率大時(shí)，中空纖維膜內(nèi)表面的親水性降低，血液相容性變差。因此，疏水性單元的比率優(yōu)選為20摩爾％以上，更優(yōu)選為30摩爾％以上。另一方面，優(yōu)選為80摩爾％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為70摩爾％以下。

另外，如后文所述，為了將酯基導(dǎo)入至功能層表面，含有親水性單元及疏水性單元的高分子優(yōu)選還含有酯基。這種情況下，優(yōu)選酯基存在于疏水性單元中。

作為含有親水性單元及疏水性單元的高分子的具體例，可舉出乙烯基吡咯烷酮-乙烯基己內(nèi)酰胺共聚物、乙烯基吡咯烷酮-乙烯醇共聚物等。另外，作為含有親水性單元及疏水性單元、并且含有酯基的高分子的具體例，可舉出皂化度小于99％的聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物等，優(yōu)選包含這些中的至少1種。其中，從與聚砜系高分子的相容性這樣的觀點(diǎn)考慮，可優(yōu)選使用選自乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物及乙烯基吡咯烷酮-乙烯基己內(nèi)酰胺共聚物中的至少1種。

作為使用洗滌液洗滌中空纖維膜的方法，可舉出下述方法：在中空纖維膜的紡絲工序中設(shè)置洗滌浴，使中空纖維膜從浴內(nèi)的洗滌液中通過的方法；捆束中空纖維膜而形成中空纖維膜束，將其浸漬于洗滌液中的方法；在將中空纖維膜插入至殼體中而形成中空纖維膜組件后，將洗滌液供給至中空纖維膜組件，使所述洗滌液在中空纖維膜的內(nèi)表面?zhèn)燃巴獗砻鎮(zhèn)攘鲃?dòng)的方法；同樣地操作而將洗滌液供給至中空纖維膜組件，使洗滌液沿中空纖維膜的膜厚方向流動(dòng)的方法；等等。雖然沒有特別限制，但使用在形成中空纖維膜組件后、使洗滌液沿膜厚方向通過的方法時(shí)，親水性高分子的洗滌效率高，是優(yōu)選的。另外，添加到洗滌液中的含有親水性單元及疏水性單元的高分子的生物相容性良好時(shí)，也可通過使洗滌液沿從中空纖維膜的功能層表面朝向相反側(cè)表面的膜厚方向通過，從而在洗滌親水性高分子的同時(shí)，向功能層表面賦予高生物相容性。使洗滌液沿膜厚方向通過時(shí)，洗滌時(shí)間優(yōu)選為10秒以上，更優(yōu)選為30秒以上，進(jìn)一步優(yōu)選為1分鐘以上。另一方面，洗滌時(shí)間過長(zhǎng)時(shí)，膜表面的親水性高分子變得過量，溶出物可能增加，因此，洗滌時(shí)間優(yōu)選為30分鐘以下，更優(yōu)選為10分鐘以下。對(duì)于洗滌液的流量而言，200～1000mL/min是合適的范圍。

在洗滌液中添加的高分子的量過少時(shí)，得不到充分的洗滌效果，因而優(yōu)選為0.002質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為0.005質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為0.0075質(zhì)量％以上。另一方面，含有的高分子的量過多時(shí)，該高分子自身可能溶出，因而優(yōu)選為0.05質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為0.03質(zhì)量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為0.02質(zhì)量％以下。洗滌液的溫度過高時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致膜的性能降低，因而優(yōu)選為100℃以下，更優(yōu)選為90℃以下。想要提高洗滌液的溫度時(shí)，需要用于加熱的設(shè)備，因此，從生產(chǎn)效率方面考慮，不理想。然而，溫度高時(shí)，含有親水性單元及疏水性單元的高分子的水合狀態(tài)變得不穩(wěn)定，因此，該高分子中的疏水性相對(duì)增強(qiáng)。即，對(duì)聚砜系高分子的吸附平衡常數(shù)提高，洗滌效率提高。因此，洗滌液的溫度優(yōu)選為25℃以上，更優(yōu)選為50℃以上，進(jìn)一步優(yōu)選為70℃以上。

作為降低中空纖維親水性高分子的溶出量的其他方法，在中空纖維制膜時(shí)的芯液中添加對(duì)聚砜系高分子的吸附平衡常數(shù)高的高分子的方法也是有效的。通過在芯液中添加吸附平衡常數(shù)高的高分子，從而在制膜時(shí)在膜表面發(fā)生與在制膜原液中添加的親水性高分子的置換。在芯液中添加的吸附平衡常數(shù)高的高分子的量?jī)?yōu)選為0.002質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為0.005質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為0.0075質(zhì)量％。另一方面，所含有的該高分子量過多時(shí)，該高分子自身可能溶出，因而優(yōu)選為0.05質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為0.03質(zhì)量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為0.02質(zhì)量％以下。在芯液中添加吸附平衡常數(shù)高的高分子時(shí)，上述的利用洗滌液的洗滌用水或熱水進(jìn)行。

本發(fā)明的中空纖維膜在濕潤狀態(tài)下在功能層表面存在柔軟層，上述柔軟層的厚度為7nm以上。本發(fā)明中的功能層表面是指在中空纖維膜組件內(nèi)流動(dòng)的被處理物質(zhì)所接觸的表面。以用于透析治療的中空纖維膜組件為例，則與血液接觸側(cè)的表面為功能層表面。另外，柔軟層的厚度是指針對(duì)中空纖維膜的功能層表面使用原子力顯微鏡(AFM)如下所述地進(jìn)行測(cè)定而得到的值。柔軟層是中空纖維膜的表面存在的親水性高分子等因水分溶脹而形成的層。此處，作為濕潤狀態(tài)，只要是中空纖維膜的含水率為65質(zhì)量％以上的狀態(tài)即可。作為所述柔軟層是重要的原因，可推測(cè)如下。血小板、血細(xì)胞等尺寸大的成分不會(huì)進(jìn)入到中空纖維膜內(nèi)部，僅與功能層表面接觸。因此認(rèn)為，柔軟層越厚，血小板、血細(xì)胞越難以接近聚砜系高分子，不會(huì)發(fā)生附著、活化。另一方面，柔軟層過厚時(shí)，有時(shí)蛋白質(zhì)被柔軟層捕獲。由于以上的原因，柔軟層的厚度優(yōu)選為7nm以上，更優(yōu)選為10nm以上。另外，柔軟層的厚度優(yōu)選為50nm以下，更優(yōu)選為40nm以下，更優(yōu)選為30nm以下，進(jìn)一步優(yōu)選為20nm以下。

對(duì)于濕潤狀態(tài)下的功能層表面的柔軟層的厚度而言，使用原子力顯微鏡(AFM)進(jìn)行觀察，由得到的力曲線測(cè)定結(jié)果算出。圖2中示出表示使用原子力顯微鏡的測(cè)定時(shí)的施加至懸臂的力與懸臂的位移量的關(guān)系的力曲線的例子。力曲線由以施加至懸臂的力為縱軸、以懸臂的位移量為橫軸的圖表示。在懸臂與功能層表面接觸之前的區(qū)域21中，力曲線沿x軸平行推移。在懸臂與功能層表面接觸之后，在不存在柔軟層的情況下，施加至懸臂的力相對(duì)于懸臂的位移量線性增加，在懸臂的位移量與施加至懸臂的力之間存在線性相關(guān)。然而，在功能層表面存在柔軟層的情況下，懸臂與功能層表面接觸后，在力曲線中出現(xiàn)彎曲的非線形的區(qū)域22。通過該非線形區(qū)域后，出現(xiàn)在懸臂的位移量與施加至懸臂的力之間能夠得到線性相關(guān)的區(qū)域23。柔軟層的厚度24是在從上述在懸臂與功能層表面接觸之前力曲線沿x軸平行推移的區(qū)域21的線引出的延長(zhǎng)線上，從懸臂與功能層表面接觸而出現(xiàn)的非線形的區(qū)域22的起點(diǎn)至上述延長(zhǎng)線與上述線形的區(qū)域23的交點(diǎn)的距離。需要說明的是，對(duì)于測(cè)定而言，優(yōu)選在任意選擇的多根中空纖維膜中的任意的20個(gè)位置進(jìn)行，求出平均值，未必需要針對(duì)多根中空纖維膜進(jìn)行。平均值采用將小數(shù)點(diǎn)后第一位四舍五入而得到的值。

被填充到中空纖維膜組件中的中空纖維膜的含水率過多時(shí)，在保存時(shí)菌可能會(huì)增殖，或者導(dǎo)致中空纖維膜凍結(jié)，可能導(dǎo)致性能降低。另外，在含水率多的狀態(tài)下照射放射線時(shí)，發(fā)生親水性高分子的交聯(lián)及凝膠化，可能會(huì)對(duì)膜性能造成影響。另一方面，如果是含水率少的干式型，則可使得中空纖維膜組件輕質(zhì)化，運(yùn)送的成本降低，安全性提高。另外，對(duì)于中空纖維膜實(shí)質(zhì)上干燥的干式型的中空纖維膜組件而言，使用時(shí)的中空纖維膜內(nèi)部的脫泡性提高。由于上述原因，中空纖維膜組件中內(nèi)置的中空纖維膜的相對(duì)于質(zhì)量的含水率優(yōu)選為10質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為7質(zhì)量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為4質(zhì)量％以下，特別優(yōu)選為2質(zhì)量％以下，最優(yōu)選為1質(zhì)量％以下。

此處，所謂本發(fā)明中的含水率，測(cè)定干燥前的中空纖維膜組件的質(zhì)量(a)、將中空纖維膜干燥至干透狀態(tài)后的中空纖維膜組件的質(zhì)量(b)、和干透時(shí)的中空纖維膜的質(zhì)量(c)，由含水率(質(zhì)量％)＝100×(a-b)/c算出。

另外，在中空纖維膜束的狀態(tài)下測(cè)定時(shí)，測(cè)定干燥前的中空纖維束的質(zhì)量(d)、和干透狀態(tài)的中空纖維膜束的質(zhì)量(e)，由含水率(質(zhì)量％)＝100×(d-e)/e算出。在任意情況下，測(cè)定值均使用將小數(shù)點(diǎn)后第2位四舍五入而得到的值。

作為使中空纖維膜干燥的方法，可舉出向中空纖維膜組件內(nèi)流入壓縮空氣等氣體而使其干燥的方法、照射微波而使其干燥的方法、減壓干燥等方法。

從血液相容性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選在中空纖維膜的功能層表面存在酯基。通過在中空纖維膜的功能層表面存在酯基，可抑制蛋白質(zhì)、血小板的附著。詳細(xì)的機(jī)制雖不明確，但可認(rèn)為，酯基的親水性適度，功能層表面的水的狀態(tài)與蛋白質(zhì)周圍的水的狀態(tài)變得大致相同，由此，可抑制蛋白質(zhì)的非特異性的吸附。

作為向功能層表面導(dǎo)入酯基的方法，沒有特別限制，但使用含有親水性單元及疏水性單元、并且含有酯基的高分子作為在上述的洗滌液、芯液中添加的高分子時(shí)，可較簡(jiǎn)單地進(jìn)行，因而優(yōu)選。此外，發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)，酯基在放射線照射作用下較容易產(chǎn)生自由基，即使在含水率低的條件下，也可通過自由基反應(yīng)而固定于膜。尤其是，優(yōu)選將含有親水性單元及疏水性單元、并且含有酯基的高分子添加至洗滌液中，如上所述地進(jìn)行洗滌工序的方法。由此，不僅在中空纖維膜的表面，而且在中空纖維膜的內(nèi)部，親水性高分子也被含有親水性單元及疏水性單元、并且含有酯基的高分子置換。即，在中空纖維膜的內(nèi)部也同樣，親水性高分子的含量被降低，而且變得含有具有酯基的高分子。由此發(fā)現(xiàn)，即使在親水性高分子未發(fā)生交聯(lián)或凝膠化的狀態(tài)下，也可抑制親水性高分子的溶出。

中空纖維膜表面的酯基的量可通過使用X射線光電子能譜法(XPS)測(cè)定中空纖維膜表面的來源于酯基的碳量而求出。為了發(fā)揮抑制蛋白質(zhì)、血小板的附著的效果，在利用X射線光電子能譜法(XPS)進(jìn)行測(cè)定時(shí)，將該功能層表面的來源于碳的總峰面積作為100(原子數(shù)％)時(shí)，來源于酯基的碳峰的面積百分率優(yōu)選為1(原子數(shù)％)以上，更優(yōu)選為1.2(原子數(shù)％)以上，進(jìn)一步優(yōu)選為1.5(原子數(shù)％)以上。另一方面，酯基的量過多時(shí)，有時(shí)可見膜的性能降低，因此，來源于酯基的碳峰面積百分率優(yōu)選為10(原子數(shù)％)以下，更優(yōu)選為5(原子數(shù)％)以下。

在利用X射線光電子能譜法(XPS)求出中空纖維膜表面的來源于酯基的碳量時(shí)，使用以90°為測(cè)定角而測(cè)得的值。以90°的測(cè)定角進(jìn)行測(cè)定時(shí)，可檢測(cè)距表面的深度為約10nm以下的區(qū)域。另外，對(duì)中空纖維膜的不同的3個(gè)位置進(jìn)行測(cè)定，使用該3個(gè)位置的值的平均值。來源于酯基(COO)的碳的峰可通過對(duì)在比C1s的來源于CH、C-C的主峰高+4.0～4.2eV處出現(xiàn)的峰進(jìn)行峰分割而求出。通過算出來源于酯基的峰面積相對(duì)于來源于碳的總峰面積的比例，從而求出來源于酯基的碳量(原子數(shù)％)。更具體而言，C1s的峰由主要來源于CHx、C-C、C＝C、C-S的成分、主要來源于C-O、C-N的成分、來源于π-π*伴峰(Satellite)的成分、來源于C＝O的成分、來源于COO的成分這5種成分構(gòu)成。將峰分割成以上的5種成分。來源于COO的成分是在比CHx、C-C的主峰(285eV附近)高+4.0～4.2eV處出現(xiàn)的峰。上述各成分的峰面積比可通過將小數(shù)點(diǎn)后第2位四舍五入而算出。對(duì)于峰分割的結(jié)果而言，如果峰面積百分率為0.4％以下，則為檢測(cè)限以下。

對(duì)于從功能層表面朝深度方向數(shù)μm的范圍內(nèi)的含有酯基的高分子的量而言，可利用全反射紅外光譜法(ATR)測(cè)定。作為ATR的測(cè)定方法，使1個(gè)位置的測(cè)定范圍為3μm×3μm，累積次數(shù)為30次以上，測(cè)定25個(gè)該位置的紅外吸收光譜。從各紅外吸收光譜，利用下述的方法，求出(A_COO)/(A_CC)，求出25個(gè)的平均值。即，紅外吸收光譜中，在1711～1759cm^-1畫出基準(zhǔn)線，將由該基準(zhǔn)線和光譜的正部分包圍的部分作為來源于酯基的峰面積(A_COO)。同樣地，在1549～1620cm^-1畫出基準(zhǔn)線，將由該基準(zhǔn)線與光譜的正的部分包圍的部分作為來源于聚砜的苯環(huán)C＝C的峰面積(A_CC)，算出兩者之比(A_COO)/(A_CC)。對(duì)于所述25個(gè)測(cè)定平均值的計(jì)算而言，針對(duì)1根中空纖維膜，在長(zhǎng)度方向的兩端面附近及中央部附近的不同的3個(gè)位置進(jìn)行，每1個(gè)組件針對(duì)3個(gè)中空纖維膜進(jìn)行，將3×3＝9個(gè)的平均值作為(A_COO)/(A_CC)的平均值。該(A_COO)/(A_CC)的平均值優(yōu)選為0.02以上，更優(yōu)選為0.03以上，進(jìn)一步優(yōu)選為0.05以上。另一方面，酯基的比例過多時(shí)，表面的疏水性變強(qiáng)，血液相容性可能降低，因此，平均值優(yōu)選為0.5以下，更優(yōu)選為0.3以下，進(jìn)一步優(yōu)選為0.15以下。

本發(fā)明的中空纖維膜組件的制造方法包括下述工序：

在由疏水性高分子組成的基質(zhì)材料中配合不具有疏水性單元的親水性高分子而制造中空纖維膜的工序，

用含有0.002質(zhì)量％以上0.05質(zhì)量％以下的、含有親水性單元及疏水性單元且含有酯基的高分子的洗滌液洗滌上述中空纖維膜的工序，

在組件殼體中內(nèi)置上述中空纖維膜，在上述中空纖維膜的周圍的氣氛的氧濃度為0～1％、并且相對(duì)于上述中空纖維膜的質(zhì)量的含水率為0～25質(zhì)量％的條件下，向該中空纖維膜照射放射線的工序。

首先，對(duì)中空纖維膜的制造方法進(jìn)行說明。對(duì)于中空纖維膜而言，從透水性及分離性能方面考慮，優(yōu)選由有助于分離性能的功能層和有助于膜的機(jī)械強(qiáng)度的支持層形成的非對(duì)稱結(jié)構(gòu)的膜。

這樣的中空纖維膜優(yōu)選如下制造：從雙層管?？诘莫M縫部吐出含有疏水性高分子、其良溶劑及不良溶劑的制膜原液，同時(shí)從圓管部吐出芯液，使吐出的制膜原液從干式部通過后，在凝固浴中使其凝固。

此處，良溶劑是指制膜原液中溶解聚砜系高分子的溶劑。雖然沒有特別限制，但從溶解性考慮，優(yōu)選使用N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。另一方面，不良溶劑是指制膜原液中不溶解聚砜系高分子的溶劑。雖然沒有特別限制，但優(yōu)選使用水。

通過提高制膜原液中的聚砜系高分子的濃度，可提高中空纖維膜的機(jī)械強(qiáng)度。另一方面，聚砜系高分子的濃度過高時(shí)，可發(fā)生由于溶解性的降低、制膜原液的粘度增加而導(dǎo)致的吐出不良等。另外，通過制膜原液中的聚砜系高分子的濃度，可調(diào)整得到的中空纖維膜的透水性及截留分子量。過度提高聚砜系高分子的濃度時(shí)，中空纖維膜內(nèi)表面的該高分子的密度提高，因此，透水性及截留分子量降低。由于上述原因，制膜原液中的聚砜系高分子的濃度優(yōu)選為24質(zhì)量％以下，另一方面，作為下限，優(yōu)選為12質(zhì)量％以上。

在制造中空纖維膜時(shí)，為了作為造孔劑及對(duì)制膜原液的粘度進(jìn)行調(diào)整，需要配合親水性高分子。雖然沒有特別限制，但作為親水性高分子的例子，可舉出聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚丙二醇等。其中，從與聚砜系高分子的相容性、安全性的觀點(diǎn)考慮，可優(yōu)選使用聚乙烯吡咯烷酮。

然而，如此添加于制膜原液的親水性高分子、尤其是低分子量的親水性高分子常常成為放射線照射后的溶出物的原因。作為其原因，考慮如下：例如，在使用了聚砜作為聚砜系高分子、使用了聚乙烯吡咯烷酮作為親水性高分子的制膜原液的情況下，聚砜和聚乙烯吡咯烷酮的吸附平衡常數(shù)低，因而發(fā)生溶出。進(jìn)而，如后文所述，認(rèn)為放射線照射時(shí)的含水率低時(shí)，不易發(fā)生因放射線照射而導(dǎo)致的交聯(lián)反應(yīng)，因此，親水性高分子更容易溶出。因此，通過利用上述那樣的洗滌方法洗滌中空纖維膜，從而有效地降低溶出物。

在制膜原液中配合的親水性高分子作為造孔劑發(fā)揮作用，可期待提高得到的中空纖維膜的透水性、親水性的效果。另外，通過配合親水性高分子，可調(diào)節(jié)制膜原液的粘度，可抑制作為膜強(qiáng)度降低的主要原因的大孔的生成。但是，制膜原液中的親水性高分子的配合量過多時(shí)，有時(shí)引起因制膜原液的粘度增加而導(dǎo)致的溶解性的降低、吐出不良。另外，由于在中空纖維膜中殘留大量的親水性高分子，因而可能發(fā)生因透過阻礙的增大而導(dǎo)致的透水性的降低等。在制膜原液中添加上述親水性高分子的最合適的添加量根據(jù)其種類、目標(biāo)性能的不同而不同，但相對(duì)于制膜原液整體，優(yōu)選為1質(zhì)量％以上，另一方面，優(yōu)選為15質(zhì)量％以下。作為在制膜原液中添加的親水性高分子，沒有特別限制，從與聚砜系高分子的相容性高的方面考慮，可優(yōu)選使用聚乙烯吡咯烷酮。親水性高分子可單獨(dú)使用1種，也可混合使用2種以上。

此外，為了提高中空纖維膜的透水性，使用分子量較低的親水性高分子時(shí)，造孔作用增強(qiáng)，因而是優(yōu)選的。使用低分子量的親水性高分子時(shí)，從中空纖維膜的溶出變得容易發(fā)生，但通過本發(fā)明，可降低所述溶出。

為了得到制膜原液而溶解聚砜系高分子時(shí)，在高溫下進(jìn)行溶解可使溶解性提高，因而優(yōu)選，但可能會(huì)發(fā)生因熱而導(dǎo)致的高分子的改性、因溶劑的蒸發(fā)而導(dǎo)致的組成變化。因此，溶解溫度優(yōu)選為30℃以上120℃以下。但是，根據(jù)聚砜系高分子及添加劑的種類，有時(shí)它們的最合適范圍有所不同。

中空纖維制膜時(shí)使用的芯液優(yōu)選為對(duì)聚砜系高分子的良溶劑和不良溶劑的混合液，可通過其比率來調(diào)整中空纖維膜的透水性及截留分子量。作為不良溶劑，沒有特別限制，可優(yōu)選使用水。作為良溶劑，沒有特別限制，可優(yōu)選使用N,N-二甲基乙酰胺。

通過使制膜原液與芯液接觸，在不良溶劑的作用下，可誘發(fā)制膜原液的相分離，使凝固進(jìn)行。過度提高芯液中的不良溶劑比率時(shí)，膜的透水性及截留分子量降低。另一方面，不良溶劑比率過低時(shí)，成為保持液體的狀態(tài)進(jìn)行滴下的情況，因此，有時(shí)無法得到中空纖維膜。芯液中的合適的兩者的比率根據(jù)良溶劑和不良溶劑的種類的不同而不同，不良溶劑在芯液中優(yōu)選為10質(zhì)量％以上，另一方面，優(yōu)選為80質(zhì)量％以下。芯液中的良溶劑的濃度優(yōu)選為40質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為50質(zhì)量％以上，另一方面，優(yōu)選為90質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為80質(zhì)量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為70％以下。如上所述，也可在芯液中添加含有親水性單元及疏水性單元的高分子。

吐出時(shí)的雙層管?？诘臏囟瓤赡軐?duì)制膜原液的粘度及相分離行為以及芯液在制膜原液中的擴(kuò)散速度造成影響。通常，雙層管?？诘臏囟仍礁?，得到的中空纖維膜的透水性和截留分子量越大。但是，雙層管模口的溫度過高時(shí)，由于制膜原液的粘度的降低、凝固性的降低，導(dǎo)致吐出變得不穩(wěn)定，因此紡絲性降低。另一方面，雙層管?？诘臏囟鹊蜁r(shí)，有時(shí)由于結(jié)露而在雙層管?？诟街兴帧Ｒ虼?，雙層管?？诘臏囟葍?yōu)選為20℃以上，另一方面，優(yōu)選為90℃以下。

制膜原液從雙層管?？谕鲁龊?，通過干式部，被浸漬于凝固浴中，而被凝固。在干式部中，制膜原液的外表面通過與空氣接觸，從而吸收空氣中的水分，其成為不良溶劑，因此，制膜原液的相分離進(jìn)行。因此，通過控制干式部的露點(diǎn)，可調(diào)整得到的中空纖維膜外表面的開孔率。干式部的露點(diǎn)低時(shí)，有時(shí)相分離不會(huì)充分地進(jìn)行，外表面的開孔率降低，中空纖維膜的摩擦增大，紡絲性可能變差。另一方面，干式部的露點(diǎn)過高時(shí)，外表面凝固，因而有時(shí)開孔率降低。干式部的露點(diǎn)優(yōu)選為60℃以下，另一方面，優(yōu)選為10℃以上。

干式長(zhǎng)過短時(shí)，在制膜原液的相分離充分進(jìn)行之前發(fā)生凝固，透水性能、截留性能降低。干式長(zhǎng)優(yōu)選為50mm以上，進(jìn)一步優(yōu)選為100mm以上。另一方面，干式長(zhǎng)過長(zhǎng)時(shí)，可能由于擺絲等而導(dǎo)致紡絲穩(wěn)定性降低，因此優(yōu)選為600mm以下。

凝固浴以對(duì)聚砜系高分子的不良溶劑為主成分，根據(jù)需要可添加良溶劑。作為不良溶劑，可優(yōu)選使用水。制膜原液進(jìn)入凝固浴時(shí)，由于凝固浴中的大量的不良溶劑而導(dǎo)致制膜原液凝固，膜結(jié)構(gòu)被固定。由于凝固浴的溫度越高，凝固越受抑制，因而透水性和截留分子量增大。

通過在凝固浴中凝固而得到的中空纖維膜由于包含來源于溶劑、原液的多余的親水性高分子，因此，為了降低親水性高分子的溶出量，優(yōu)選如上所述地進(jìn)行洗滌。制膜時(shí)的洗滌不充分時(shí)，在使用中空纖維膜組件之前進(jìn)行的洗滌變得復(fù)雜，另外，溶出物向處理液的流入可能成為問題。

中空纖維膜的膜厚越薄，越可降低邊界膜傳質(zhì)系數(shù)，因而中空纖維膜的物質(zhì)除去性能提高。另一方面，膜厚過薄時(shí)，容易發(fā)生斷線、干燥崩壞，存在在制造上成為問題的可能性。中空纖維膜的崩壞容易性與中空纖維膜的膜厚及內(nèi)徑存在相關(guān)關(guān)系。因此，中空纖維膜的膜厚優(yōu)選為20μm以上，進(jìn)一步優(yōu)選為25μm以上。另一方面，優(yōu)選為50μm以下，進(jìn)一步優(yōu)選為45μm以下。中空纖維膜的內(nèi)徑優(yōu)選為80μm以上，更優(yōu)選為100μm以上，進(jìn)一步優(yōu)選為120μm以上，另一方面，優(yōu)選為250μm以下，更優(yōu)選為200μm以下，進(jìn)一步優(yōu)選為160μm以下。

上述中空纖維膜內(nèi)徑是指，例如用マイクロウォッチャー的1000倍透鏡(VH-Z100；株式會(huì)社KEYENCE等)分別測(cè)定隨機(jī)選擇的16根中空纖維膜的膜厚，求出平均值a，由下式算出的值。需要說明的是，中空纖維膜外徑是指，用激光位移計(jì)(例如，LS5040T；株式會(huì)社KEYENCE)分別測(cè)定隨機(jī)選擇的16根中空纖維膜的外徑而求出的平均值。

中空纖維膜內(nèi)徑(μm)＝中空纖維膜外徑-2×膜厚。

將如上所述地得到的中空纖維膜內(nèi)置于殼體而得到中空纖維膜組件。作為將中空纖維膜內(nèi)置于殼體的方法，沒有特別限制，作為一例，如下所述。首先，將中空纖維膜切割成必要的長(zhǎng)度，捆束必要根數(shù)，然后放入到筒狀的殼體中。然后，在兩端安放臨時(shí)蓋，向中空纖維膜兩端部注入灌封劑。此時(shí)，一邊利用離心機(jī)旋轉(zhuǎn)組件一邊注入灌封劑的方法可均勻地填充灌封劑，因而是優(yōu)選的方法。灌封劑固化后，以使中空纖維膜的兩端開口的方式切斷兩端部。在殼體的兩端安裝頂蓋，對(duì)頂蓋及殼體的管嘴部分加蓋，由此得到中空纖維膜組件。

人工腎臟等血液凈化用的中空纖維膜組件需要進(jìn)行滅菌，從殘留毒性少且簡(jiǎn)便方面考慮，常用放射線滅菌法。作為使用的放射線，可使用α射線、β射線、γ射線、X射線、紫外線、電子束等。其中，從殘留毒性少且簡(jiǎn)便方面考慮，可優(yōu)選使用γ射線或電子束。另外，進(jìn)入到中空纖維內(nèi)表面的含有親水性單元及疏水性單元的高分子通過放射線的照射而與膜原材料交聯(lián)，由此可進(jìn)行固定化，也使得溶出物降低，因此，優(yōu)選照射放射線。放射線的照射線量低時(shí)，滅菌效果降低，另一方面，照射線量高時(shí)，發(fā)生含有親水性單元及疏水性單元的高分子、膜原材料等的分解，血液相容性降低。因此，照射線量?jī)?yōu)選為15kGy以上，優(yōu)選為100kGy以下。

為了抑制因放射線而導(dǎo)致的聚砜系高分子和親水性高分子的交聯(lián)及凝膠化，優(yōu)選在中空纖維膜的含水率低的狀態(tài)下照射放射線。因此，放射線照射時(shí)的中空纖維膜的含水率優(yōu)選為25質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為10質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為7質(zhì)量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為4質(zhì)量％以下，特別優(yōu)選為2質(zhì)量％以下，最優(yōu)選為1質(zhì)量％以下。

在放射線照射時(shí)中空纖維膜周圍的氧濃度高的情況下，容易由于放射線的照射而產(chǎn)生氧自由基，在中空纖維膜的含水率低的狀態(tài)下，可能會(huì)導(dǎo)致膜的劣化、溶出物的增加。優(yōu)選在中空纖維膜周圍的氣氛的氧濃度為1％以下的條件下照射放射線，更優(yōu)選為0.5％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2％以下，特別優(yōu)選為0.1％以下。通過使用氧濃度計(jì)等，可測(cè)定組件內(nèi)部的氧濃度。

作為降低中空纖維膜組件內(nèi)的氧濃度的方法，可舉出向中空纖維膜組件內(nèi)流入非活性氣體的方法、使用脫氧劑的方法。然而，對(duì)于使用脫氧劑的方法而言，脫氧劑耗費(fèi)成本，另外，作為中空纖維膜的包裝容器，必須使用氧透過性低的材料。因此，優(yōu)選填充非活性氣體的方法。在流入非活性氣體后，將中空纖維膜組件的全部的注入口塞嚴(yán)，或者，將中空纖維膜組件放入到已流入了非活性氣體的氧透過性低的包裝袋中并進(jìn)行密封，由此可使中空纖維膜周圍的氣氛為非活性氣體，成為低氧濃度狀態(tài)。

另外，中空纖維膜周圍及包裝容器內(nèi)的濕度過高時(shí)，成為結(jié)露、低溫下的冷凍的原因，可能導(dǎo)致性能降低等。因此，中空纖維膜周圍及包裝容器內(nèi)的25℃時(shí)的相對(duì)濕度優(yōu)選低于80％Rh，更優(yōu)選低于60％Rh，進(jìn)一步優(yōu)選低于40Rh％。此處所謂相對(duì)濕度，使用室溫時(shí)的水蒸汽分壓(p)和室溫時(shí)的飽和水蒸汽壓(P)，由相對(duì)濕度(％Rh)＝100×p/P的式子表示。

作為中空纖維膜的透水性，優(yōu)選為100ml/hr/mmHg/m²以上，更優(yōu)選為200ml/hr/mmHg/m²以上，進(jìn)一步優(yōu)選為300ml/hr/mmHg/m²以上。另外，在人工腎臟用途的情況下，透水性過高時(shí)，有時(shí)觀察到殘血等現(xiàn)象，因此，優(yōu)選為2000ml/hr/mmHg/m²以下，進(jìn)一步優(yōu)選為1500ml/hr/mmHg/m²以下。透水性能(UFR)利用下式計(jì)算。

UFR(mL/hr/m²/mmHg)＝Qw/(P×T×A)

此處，Qw：濾過量(mL)，T：流出時(shí)間(hr)，P：壓力(mmHg)，A：中空纖維膜的內(nèi)表面積(m²)。

中空纖維膜內(nèi)表面的血液相容性可利用附著于中空纖維膜的血小板的附著數(shù)來評(píng)價(jià)。血小板的附著數(shù)多時(shí)，導(dǎo)致血液凝固，因此，可以說中空纖維膜內(nèi)表面的血液相容性低。中空纖維膜內(nèi)表面的血小板的附著數(shù)可通過利用掃描型電子顯微鏡觀察與人血液接觸后的中空纖維膜內(nèi)表面而進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)條件的詳細(xì)內(nèi)容如后文實(shí)施例中所述。以1500倍的倍率觀察試樣的內(nèi)表面時(shí)，在1個(gè)視野4.3×10³μm²中附著的血小板的附著數(shù)優(yōu)選為20個(gè)以下，更優(yōu)選為10個(gè)以下，進(jìn)一步優(yōu)選為8個(gè)以下，特別優(yōu)選為4個(gè)以下。血小板的附著數(shù)使用針對(duì)觀察不同的10個(gè)視野時(shí)的平均值將小數(shù)點(diǎn)后第1位四舍五入而得到的值。

實(shí)施例

(1)不溶成分量的測(cè)定

取1g中空纖維膜至錐形瓶中，添加40mL的DMAc，進(jìn)行2小時(shí)攪拌。接下來，以2500rpm進(jìn)行離心分離，使不溶成分沉淀，去除上清液。反復(fù)進(jìn)行3次下述操作：向得到的不溶成分中添加10mL的DMAc，將不溶成分洗滌，進(jìn)行離心分離，去除上清液。最后，去除上清液后，對(duì)得到的不溶成分進(jìn)行冷凍干燥。測(cè)定不溶成分的干燥質(zhì)量，將干燥質(zhì)量/1g(中空纖維膜的質(zhì)量)×100的值作為不溶成分相對(duì)于中空纖維膜總質(zhì)量的含有率(質(zhì)量％)。使用將小數(shù)點(diǎn)后第2位四舍五入而得到的值。

(2)溶出物試驗(yàn)

使用已加熱至37℃的超純水，以100mL/min在中空纖維膜組件的中空纖維膜內(nèi)表面?zhèn)鹊牧髀分辛魍?分鐘，接著以500mL/min在中空纖維膜外表面?zhèn)鹊牧髀分辛魍?分鐘，再次，以100mL/min在中空纖維膜內(nèi)表面流路中流通3分鐘，由此，實(shí)施中空纖維膜的洗滌。然后，在中空纖維膜內(nèi)表面?zhèn)葘⒁鸭訜嶂?7℃的4L的超純水以200mL/min循環(huán)4小時(shí)并進(jìn)行通液。采集進(jìn)行了4小時(shí)循環(huán)后的水，得到樣品溶液。由于得到的樣品溶液濃度低，因而進(jìn)行冷凍干燥，濃縮100倍，然后供于凝膠過濾色譜測(cè)定。對(duì)于凝膠過濾色譜法而言，在下述的條件下實(shí)施測(cè)定。

柱：TSKgel GMPWXL(東ソー公司制)

溶劑：0.1mol/L硝酸鋰，水/甲醇：50vol/50vol

流速：0.5mL/min

柱溫：40℃

檢測(cè)器：差示折射計(jì)RI-8010(東ソー公司制)。

首先，將變更濃度而溶解聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司制K90)的數(shù)種水溶液作為標(biāo)準(zhǔn)試樣，使用凝膠過濾色譜法進(jìn)行測(cè)定。制成標(biāo)準(zhǔn)試樣的聚乙烯吡咯烷酮的峰面積與調(diào)配的濃度的關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)曲線。接下來，由測(cè)定上述樣品溶液而得到的全部峰的面積的合計(jì)值和上述標(biāo)準(zhǔn)曲線，算出樣品溶液中的溶出物的濃度。

接著，利用下式算出進(jìn)行了4小時(shí)循環(huán)后的4L的超純水中含有的親水性高分子量。此時(shí)，將純水1L近似為1kg而進(jìn)行計(jì)算。計(jì)算值使用將小數(shù)點(diǎn)后第2位四舍五入而得到的值。

4L中的親水性高分子量(mg)＝測(cè)定樣品中的親水性高分子濃度(ppm)×4(kg)/100

將用如上所述地求出的進(jìn)行了4小時(shí)循環(huán)后的4L水中的親水性高分子量(mg)除以測(cè)定的被填充到中空纖維膜組件中的中空纖維膜的內(nèi)表面面積的合計(jì)值(m²)而得到的值作為本發(fā)明中的溶出物量(mg/m²)。計(jì)算值使用將小數(shù)點(diǎn)后第2位四舍五入而得到的值。

溶出物量(mg/m²)＝4L中的親水性高分子量(mg)/中空纖維膜的內(nèi)表面面積的合計(jì)值(m²)

中空纖維膜的內(nèi)表面面積的合計(jì)值(m²)＝π×中空纖維膜內(nèi)徑(m)×有效長(zhǎng)度(m)×纖維根數(shù)(根)

此處，有效長(zhǎng)度是指，被填充到中空纖維膜組件中的中空纖維膜中未附著灌封材料的部分。

(3)中空纖維表面的柔軟層測(cè)定

用單面刀將中空纖維膜切割成半圓筒狀，使用原子力顯微鏡(AFM)測(cè)定內(nèi)表面。用超純水沖洗測(cè)定樣品，于室溫、0.5Torr進(jìn)行10小時(shí)干燥，然后供于測(cè)定。

將中空纖維膜貼附于試樣臺(tái)，然后，滴下水滴而將膜潤濕，成為含水率為65質(zhì)量％以上的濕潤狀態(tài)。在該狀態(tài)下，以接觸模式進(jìn)行力曲線測(cè)定。需要說明的是，在測(cè)定中需要注意不使試樣表面干燥。將以施加至懸臂的力為縱軸、以懸臂的位移量為橫軸的力曲線的例子示于圖2。測(cè)定結(jié)果中，在中空纖維膜的表面存在柔軟層的情況下，確認(rèn)到在懸臂與中空纖維膜的表面接觸后，在力曲線中出現(xiàn)彎曲的非線形的區(qū)域22。通過該非線形區(qū)域后，出現(xiàn)在懸臂的位移量與施加至懸臂的力之間能夠得到線性相關(guān)的區(qū)域23。柔軟層的厚度24是在從上述在懸臂與功能層表面接觸之前力曲線沿x軸平行推移的區(qū)域21的線引出的延長(zhǎng)線上，從懸臂與功能層表面接觸而出現(xiàn)的非線形的區(qū)域22的起點(diǎn)至上述延長(zhǎng)線與上述線形的區(qū)域23的交點(diǎn)的距離。對(duì)于測(cè)定而言，在任意選擇的多根中空纖維膜中的任意選擇的20處進(jìn)行，采用平均值。需要說明的是，平均值采用將小數(shù)點(diǎn)后第一位四舍五入而得到的值。

作為AFM觀察條件，在下述條件下進(jìn)行，裝置為掃描型探針顯微鏡SPM 9500-J3(SHIMADZU，Kyoto，Japan)，觀察模式為接觸模式，探針為NP-S(120mm，wide)(Nihon VEECO KK，Tokyo，Japan)，掃描范圍為5μm×5μm，掃描速度為1Hz。

(4)中空纖維膜的含水率測(cè)定

測(cè)定制成的中空纖維膜組件的質(zhì)量，作為中空纖維膜組件質(zhì)量(a)。將該中空纖維膜組件放入到已設(shè)定為50℃的減壓干燥機(jī)中，以0.5Torr進(jìn)行12小時(shí)干燥，然后將測(cè)定的質(zhì)量作為干透狀態(tài)的中空纖維膜組件質(zhì)量(b)。此外，將同樣地制成的其他組件分解，取出中空纖維膜，在50℃、0.5Torr下進(jìn)行12小時(shí)減壓干燥后，測(cè)定質(zhì)量，將測(cè)得的質(zhì)量作為干透時(shí)的中空纖維膜的質(zhì)量(c)。中空纖維膜的含水率利用下式算出，測(cè)定值使用將小數(shù)點(diǎn)后第2位四舍五入而得到的值。

含水率(質(zhì)量％)＝100×(a-b)/c

此處，a：中空纖維膜組件質(zhì)量(g)，b：干透后中空纖維膜組件質(zhì)量(g)，c：干透時(shí)的中空纖維膜質(zhì)量(g)。

(5)顯微ATR法

用單面刀將中空纖維膜切割成半圓筒狀，用超純水沖洗，然后于室溫、0.5Torr進(jìn)行10小時(shí)干燥，制成表面測(cè)定用的試樣。使用JASCO公司制IRT-3000，利用顯微ATR法，對(duì)該干燥中空纖維膜的各表面進(jìn)行測(cè)定。對(duì)于測(cè)定而言，使視野(aperture)為100μm×100μm，1個(gè)位置的測(cè)定范圍為3μm×3μm，累積次數(shù)為30次，對(duì)縱橫各5點(diǎn)、合計(jì)25點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定。在得到的光譜的波長(zhǎng)1549～1620cm^-1畫出基準(zhǔn)線，將由該基準(zhǔn)線與光譜的正的部分包圍的部分作為來源于聚砜的苯環(huán)C＝C的峰面積，記為(A_CC)。同樣地，在1711～1759cm^-1畫出基準(zhǔn)線，將由該基準(zhǔn)線與光譜的正部分包圍的部分作為來源于酯基的峰面積，記為(A_COO)，求出(A_COO)/(A_CC)，求出25點(diǎn)的平均值。

對(duì)于所述25點(diǎn)的測(cè)定平均值的計(jì)算而言，在同一中空纖維的長(zhǎng)度方向的兩端面附近及中央部附近的不同的3個(gè)位置進(jìn)行，每1個(gè)組件針對(duì)3個(gè)中空纖維膜進(jìn)行測(cè)定，將3×3＝9個(gè)的平均值作為(A_COO)/(A_CC)的平均值，使用將小數(shù)點(diǎn)后第3位四舍五入而得到的值。

(6)親水性高分子等向聚砜的吸附平衡常數(shù)測(cè)定

將GEヘルスケアバイオサイエンス株式會(huì)社制的Au傳感器芯片固定于旋涂機(jī)后，用巴斯德吸管滴加1、2滴聚砜(アモコ公司Udel(注冊(cè)商標(biāo))-P3500)的0.1質(zhì)量％氯苯溶液。然后立即以3000rpm旋轉(zhuǎn)干燥1分鐘，由此，制成聚砜系高分子在表面形成了薄層的Au傳感器芯片。將該傳感器芯片插入至GEヘルスケアバイオサイエンス株式會(huì)社制BIACORE(注冊(cè)商標(biāo))3000，對(duì)傳感器芯片進(jìn)行2000秒水洗滌，然后用10、100、250、500、1000ppm各濃度的親水性高分子等水溶液反復(fù)進(jìn)行以下的操作。

1.流動(dòng)750μL親水性高分子水溶液，使所述親水性高分子水溶液吸附于已薄層化的聚砜表面。

2.進(jìn)行2000秒水洗滌。

3.流動(dòng)750μL的0.025質(zhì)量％的TRITON，使1.中吸附的親水性高分子剝離。

4.進(jìn)行2000秒水洗滌。

在聚砜系高分子表面的吸附量，是將在插入傳感器芯片后、立即進(jìn)行2000秒水洗滌后的值作為0，各濃度在操作2.結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)的差值。需要說明的是，在操作4.結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)，比在插入傳感器芯片后立即進(jìn)行水洗滌后的值高時(shí)，視為利用0.025質(zhì)量％TRITON未將親水性高分子完全剝離，將其增量加在吸附量中。在上述各濃度，重復(fù)進(jìn)行以上的操作，由通過上述操作而得到的吸附等溫線(橫軸為親水性高分子的濃度，縱軸為吸附量)，使用高分子與其吸附表面的通常的溶液吸附模型(Freundlich方程近似)(式1)，利用最小二乘法擬合，算出該吸附平衡常數(shù)，使用將小數(shù)點(diǎn)后第1位四舍五入而得到的值。

Q＝KCⁿ (式1)

(Q：每單位面積的吸附量，K：吸附結(jié)合常數(shù)，n：Freundlich常數(shù))。

(7)人血小板附著試驗(yàn)方法

在18mmφ的聚苯乙烯制的圓形板上貼合雙面膠帶，在其上固定中空纖維膜。用單面刀將貼合的中空纖維膜切割成半圓筒狀，使中空纖維膜的內(nèi)表面露出。在中空纖維膜內(nèi)表面上存在污垢、損傷、折痕等時(shí)，血小板在該部分附著，因而有時(shí)無法進(jìn)行正確評(píng)價(jià)，因此需要注意。在已切割成筒狀的Falcon(注冊(cè)商標(biāo))管(18mmφ、No.2051)中安裝上述圓形板，使得貼合有中空纖維膜的面朝向圓筒的內(nèi)部，用石蠟?zāi)ぬ盥窨p隙。用生理鹽水將該圓筒管內(nèi)洗滌后，用生理鹽水裝滿。采集人的靜脈血后，立即添加肝素，使得濃度成為50U/mL。將上述圓筒管內(nèi)的生理鹽水廢棄，然后將1.0mL采血后30分鐘以內(nèi)的上述血液添加到上述圓筒管內(nèi)，于37℃振蕩1小時(shí)。然后，用10mL的生理鹽水洗滌中空纖維膜，添加2.5％戊二醛生理鹽水，進(jìn)行靜置，使附著于中空纖維膜的血液成分固定于中空纖維膜。經(jīng)過1小時(shí)以上后，用20mL的蒸餾水洗滌。將洗滌后的中空纖維膜于常溫、0.5Torr進(jìn)行10小時(shí)減壓干燥。用雙面膠帶將該中空纖維膜貼合于掃描型電子顯微鏡的試樣臺(tái)。然后，通過濺射，在中空纖維表面上形成Pt-Pd的薄膜，制成測(cè)定試樣。針對(duì)該中空纖維膜內(nèi)表面，使用場(chǎng)發(fā)射型掃描型電子顯微鏡(日立公司制S-800)，以1500倍的倍率進(jìn)行觀察，計(jì)數(shù)1個(gè)視野中(4.3×10³μm²)的附著的血小板數(shù)。將在中空纖維長(zhǎng)度方向的中央附近的不同的10個(gè)視野中的附著的血小板數(shù)的平均值作為血小板附著數(shù)(個(gè)/4.3×10³μm²)。使用將小數(shù)點(diǎn)后第1位四舍五入而得到的值。1個(gè)視野中超過50個(gè)/4.3×10³μm²時(shí)，作為50個(gè)進(jìn)行計(jì)數(shù)。中空纖維的長(zhǎng)度方向的端部部分容易出現(xiàn)血液滯留，因此不作為血小板附著數(shù)的計(jì)測(cè)對(duì)象。

(8)白蛋白篩分系數(shù)的經(jīng)時(shí)變化測(cè)定

圖3中示出表示白蛋白篩分系數(shù)的經(jīng)時(shí)變化測(cè)定裝置的模式圖。作為透析裝置，使用東レメディカル公司制TR3000S。對(duì)于TR3000S而言，在圖3中，包括Bi泵34、F泵35、及相當(dāng)于透析裝置32的要素。各線路中具有用于去除液體中的氣泡的室(Do線路室44、Di線路室45、Bi線路室46、Bo線路室47)。另外，將Bi線路室的液面與Di線路室的液面、以及Bo線路室的上部、Do線路室的上部設(shè)為與基準(zhǔn)線31用的高度相同的高度，從而不產(chǎn)生壓力差。

將添加了檸檬酸鈉的牛血液制備成血細(xì)胞比容(hematocrit)為30％、總蛋白質(zhì)濃度為6.5g/dL、37℃，裝入到循環(huán)用燒杯37中，如圖3所示，將該循環(huán)用燒杯37設(shè)置于溫水槽43中。

通過Bi泵34，以Bi線路38將中空纖維膜組件33的處理液注入口和循環(huán)用燒杯37連接。以Bo線路39將中空纖維膜組件33的處理液排出口和循環(huán)用燒杯37連接。以Di線路40將透析裝置32的透析液出口和中空纖維膜組件33的處理液注入口連接。以Do線路41將透析裝置32的透析液入口和中空纖維膜組件33的處理液排出口連接。

在透析裝置32中設(shè)置透析液(キンダリー液AF2號(hào)扶桑藥品工業(yè)株式會(huì)社制)A液及B液。將透析液濃度設(shè)定為13～15mS/cm，將溫度設(shè)定為34℃以上，將透析液流量設(shè)定為500mL/min。

將Bi線路38的入口部放入到裝有生理鹽水的燒杯中，將Bi泵34的設(shè)定流量設(shè)為200mL/min，啟動(dòng)泵，洗滌中空纖維膜組件5分鐘。

接下來，將Bi線路38的入口部放入到裝有上述制備的牛血液2L(37℃)的循環(huán)用燒杯37中，將Bi泵34的設(shè)定流量設(shè)為200mL/min，啟動(dòng)泵。將從Bo線路39的出口部排出的液體廢棄至廢棄用容器36中90秒，然后，立即將Bo線路39的出口部及Do線路41的出口部放入到循環(huán)用燒杯37中，成為循環(huán)狀態(tài)。然后，將F泵35的除水速度設(shè)定為10mL/(min·m²)，以ECUM模式啟動(dòng)。從中空纖維膜組件33的處理液排出口，將經(jīng)中空纖維膜過濾過的包含血液的一部分的透析液排出。排出的透析液的一部分，通過F泵35，通過濾液循環(huán)線路42返回至循環(huán)用燒杯，使循環(huán)的血液未被濃縮。經(jīng)時(shí)地分別從Bi線路38入口側(cè)、Bo線路39出口側(cè)及Do線路41出口側(cè)進(jìn)行取樣。對(duì)于從Bi線路38及Bo線路39取樣的血液，以3000rpm進(jìn)行10分鐘離心分離，將作為上清液的血漿作為白蛋白測(cè)定用的樣品。白蛋白濃度的測(cè)定使用A/G Bテストワコー(和光純藥公司制)實(shí)施。利用下式計(jì)算經(jīng)時(shí)的每小時(shí)的白蛋白篩分系數(shù)(Sc-Alb)。

Sc-Alb(％)＝2CDo/(CBi+CBo)×100

上述式中，CDo表示Do線路出口側(cè)的白蛋白濃度(g/mL)，CBi表示Bi線路入口側(cè)的白蛋白濃度(g/mL)，CBo表示Bo線路出口側(cè)的白蛋白濃度(g/mL)。另外，使用下式，由循環(huán)5分鐘后和循環(huán)240分鐘后的白蛋白篩分系數(shù)的值，算出經(jīng)過240分鐘后的白蛋白篩分系數(shù)的維持率。

白蛋白篩分系數(shù)維持率(％)＝Sc-Alb(240分鐘后)/Sc-Alb(5分鐘后)×100。

(9)基于高錳酸鉀水溶液的溶出物量的測(cè)定

在測(cè)定中空纖維膜組件的中空纖維內(nèi)側(cè)，以100mL/min流量流通超純水作為初始洗滌液，采集用水充滿中空纖維膜組件而流出的最初的25mL的水。從該樣品中取出10mL，添加20mL的2.0×10^-3mol/L的高錳酸鉀水溶液、1mL的10體積％的硫酸及沸石，煮沸3分鐘。然后，冷卻至室溫，添加1mL的10質(zhì)量％碘化鉀水溶液，于室溫充分?jǐn)嚢韬?，放?0分鐘，用1.0×10^-2mol/L硫代硫酸鈉水溶液進(jìn)行滴定。在溶液的顏色成為淡黃色的時(shí)間點(diǎn)，添加0.5mL的1質(zhì)量％淀粉水溶液，于室溫充分?jǐn)嚢琛Ｈ缓?，繼續(xù)用硫代硫酸鈉水溶液進(jìn)行滴定，直到溶液的顏色變得透明。對(duì)于未通過中空纖維膜組件的超純水，也進(jìn)行與測(cè)定樣品同樣的滴定。將未通過中空纖維膜組件的超純水的滴定所需要的1.0×10^-2mol/L硫代硫酸鈉水溶液量和初始洗滌液的滴定所需要的1.0×10^-2mol/L硫代硫酸鈉水溶液量之差作為溶出物量的指標(biāo)。算出2次測(cè)定的平均值，使用將小數(shù)點(diǎn)后第3位四舍五入而得到的值。

(10)相對(duì)濕度的測(cè)定

在塞嚴(yán)的中空纖維膜組件內(nèi)插入溫濕度計(jì)(ヴェイサラ公司制，指示計(jì)HM141，探針HMP42)，實(shí)施測(cè)定。

(11)脫泡性評(píng)價(jià)

在中空纖維膜組件的被處理液注入口側(cè)朝向下側(cè)、被處理液排出口側(cè)朝向上側(cè)的狀態(tài)下，以100mL/min的流量使超純水在中空纖維膜組件中流通5分鐘。此時(shí)，使得不向中空纖維膜組件賦予振動(dòng)。然后，一邊敲打中空纖維膜組件，一邊進(jìn)行2分鐘通液。此時(shí)，用水上置換法將從中空纖維內(nèi)部產(chǎn)生的氣泡回收至玻璃瓶?jī)?nèi)中，在水中蓋好蓋。然后，用壓縮空氣等除去玻璃瓶周圍的水滴，進(jìn)行玻璃瓶的重量(x)的測(cè)定。另外，另行進(jìn)行玻璃瓶?jī)?nèi)裝滿水的狀態(tài)下的重量(y)的測(cè)定。對(duì)裝滿水時(shí)的玻璃瓶的重量進(jìn)行3次測(cè)定，使用平均值。由裝滿水時(shí)的玻璃瓶的重量(y)與氣泡回收后的玻璃瓶的重量(x)之差，求出從中空纖維內(nèi)部產(chǎn)生的氣泡的量。水的比重設(shè)為1.0。值使用將小數(shù)點(diǎn)后第3位四舍五入而得到的值，在氣泡量小于0.15mL時(shí)，評(píng)價(jià)為脫泡性良好，在氣泡量為0.15mL以上時(shí)，評(píng)價(jià)為脫泡性差。

產(chǎn)生的氣泡量(mL)＝y(tǒng)(g)-x(g)。

[實(shí)施例1]

將16質(zhì)量％聚砜(ソルベイ公司制“ユーデル(注冊(cè)商標(biāo))”P-3500)、4質(zhì)量％聚乙烯吡咯烷酮(インターナショナルスペシャルプロダクツ公司制(以下簡(jiǎn)稱為ISP公司)K30)、2質(zhì)量％聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司制K90)、77質(zhì)量％N,N-二甲基乙酰胺及1質(zhì)量％水加熱溶解，制成制膜原液。將63質(zhì)量％N,N-二甲基乙酰胺和37質(zhì)量％水的溶液作為芯液。

將制膜原液及芯液分別送至溫度為50℃的噴絲頭部，從環(huán)狀狹縫部的外徑為0.35mm、內(nèi)徑為0.25mm的孔式雙層管?？诘耐鈧?cè)的管吐出制膜原液，從內(nèi)側(cè)的管吐出芯液。使吐出的制膜原液通過干式長(zhǎng)350mm、溫度30℃、露點(diǎn)28℃的干燥區(qū)氣氛，然后，導(dǎo)入至水100％、溫度40℃的凝固浴使其凝固，進(jìn)而經(jīng)60～75℃的90秒的水洗工序、130℃的2分鐘的干燥工序、160℃的卷曲工序得到中空纖維膜。卷繞得到的中空纖維膜，制成中空纖維膜束。中空纖維膜的內(nèi)徑為200μm，外徑為280μm。

將中空纖維膜13填充到殼體11中，使得中空纖維膜的有效的內(nèi)表面積(中空纖維膜內(nèi)表面中的不會(huì)被下一工序中添加的灌封劑被覆的部分的表面積)成為1.5m²，并且，用灌封材料17將中空纖維膜的兩端固定于殼體端部。此外，通過切割灌封材料的端部的一部分，從而使兩端的中空纖維膜兩面開口，將頂蓋14A、14B安裝于殼體兩側(cè)，得到中空纖維膜組件。

接下來，作為洗滌工序，使含有0.01質(zhì)量％部分皂化聚乙烯醇(クラレ公司制PVA417)的25℃的水溶液以500mL/min從中空纖維膜組件的被處理液注入口(中空纖維膜內(nèi)表面?zhèn)热肟?15A向被處理液排出口(中空纖維膜內(nèi)表面?zhèn)瘸隹?15B流通1分鐘，進(jìn)而以500mL/min沿膜厚方向從被處理液注入口15A向管嘴(處理液注入口)16A流通1分鐘。接下來，用100kPa的壓縮空氣從管嘴16A向被處理液注入口15A將填充的液體擠出，然后，用壓縮空氣沿從15B向15A的方向吹中空纖維膜內(nèi)表面?zhèn)鹊奶畛湟?，成為僅中空纖維膜濕潤的狀態(tài)。此外，在中空纖維膜內(nèi)表面?zhèn)群屯獗砻鎮(zhèn)?，同時(shí)用流量為30L/min的壓縮空氣進(jìn)行吹風(fēng)，同時(shí)照射2.5kw的微波，使中空纖維膜干燥。此處，如上所述地求出中空纖維膜組件的含水率。

將中空纖維膜組件內(nèi)部氣氛用氮置換，然后用不透過氧的橡膠栓加蓋，照射照射線量為25kGy的γ射線，得到中空纖維膜組件1。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。得到了未觀測(cè)到不溶成分、溶出物少、柔軟層的厚度充分、血小板附著數(shù)少的中空纖維膜組件。

[實(shí)施例2]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了含有0.01質(zhì)量％乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(5/5(摩爾比，在下文中也同樣)無規(guī)共聚物(BASF公司制“KOLLIDON”(注冊(cè)商標(biāo))VA55)的25℃的水溶液，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件2。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。與實(shí)施例1同樣，得到了未觀測(cè)到不溶成分、柔軟層厚、血小板附著數(shù)少的中空纖維膜組件。洗滌液中包含的高分子(乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(5/5)無規(guī)共聚物)對(duì)聚砜的吸附平衡常數(shù)比實(shí)施例1中使用的高分子稍低，但可達(dá)成低溶出量。

[實(shí)施例3]

使洗滌液的溫度為50℃，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例2同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件3。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。通過提高洗滌液的溫度，集中存在于表面的高分子量增加，并且洗滌效率提高，可達(dá)成比實(shí)施例2低的溶出。

[實(shí)施例4]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了含有0.01質(zhì)量％乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)無規(guī)共聚物(BASF公司制“KOLLIDON”(注冊(cè)商標(biāo))VA64)的25℃的水溶液，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件4。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。與實(shí)施例1同樣，得到了未觀測(cè)到不溶成分、柔軟層厚、血小板附著數(shù)少的中空纖維膜組件。洗滌液中包含的高分子(乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)無規(guī)共聚物)對(duì)聚砜的吸附平衡常數(shù)比實(shí)施例1、2中使用的高分子稍低，但可達(dá)成低溶出量。

[實(shí)施例5]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了含有0.03質(zhì)量％乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(7/3)無規(guī)共聚物(BASF公司制“KOLLIDON”(注冊(cè)商標(biāo))VA73)的50℃的水溶液，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件5。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。洗滌液中包含的高分子(乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(7/3)無規(guī)共聚物)對(duì)聚砜的吸附平衡常數(shù)比實(shí)施例1、2中使用的該高分子低，但可達(dá)成低溶出量，血小板的附著數(shù)也少。

[實(shí)施例6]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了含有0.01質(zhì)量％乙烯基吡咯烷酮·乙烯基己內(nèi)酰胺(5/5)共聚高分子(VPC55)的25℃的水溶液，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件6。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。與實(shí)施例1同樣，得到了未觀測(cè)到不溶成分、柔軟層厚的中空纖維膜組件。洗滌液中包含的高分子(乙烯基吡咯烷酮/乙烯基己內(nèi)酰胺(5/5)無規(guī)共聚物)對(duì)聚砜的吸附平衡常數(shù)比實(shí)施例1中使用的高分子低，但可達(dá)成低溶出量。由于不具有酯基，因而血小板附著數(shù)稍多。

[實(shí)施例7]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了含有0.01質(zhì)量％乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)無規(guī)共聚物(BASF公司制“KOLLIDON”(注冊(cè)商標(biāo))VA64)的70℃的水溶液，使γ射線照射時(shí)的中空纖維膜組件內(nèi)的氧濃度為1.0％，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件7。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。與實(shí)施例4相比，存在于中空纖維膜功能層表面的酯基量多?？紤]這是因?yàn)橥ㄟ^提高洗滌液溫度，洗滌液中的高分子與聚砜的疏水性相互作用增強(qiáng)所致。進(jìn)而，即使在氧濃度稍高的條件下，也可達(dá)成低溶出。

[實(shí)施例8]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了含有0.02質(zhì)量％乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)無規(guī)共聚物(BASF公司制“KOLLIDON”(注冊(cè)商標(biāo))VA64)的25℃的水溶液，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件8。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。與實(shí)施例4相比，存在于中空纖維膜功能層表面的酯基量多?？紤]這是因?yàn)橥ㄟ^增加在洗滌液中添加的高分子的量，洗滌性提高，并且吸附于表面的高分子量增加所致。

[實(shí)施例9]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了含有0.01質(zhì)量％乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)無規(guī)共聚物(BASF公司制“KOLLIDON”(注冊(cè)商標(biāo))VA64)的60℃的水溶液，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件9。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。與實(shí)施例4相比，存在于中空纖維膜功能層表面的酯基量多?？紤]這是因?yàn)橥ㄟ^提高洗滌液溫度，洗滌液中的高分子與聚砜的疏水性相互作用增強(qiáng)所致，溶出物量也少。

[實(shí)施例10]

將15質(zhì)量％聚砜(ソルベイ公司制“ユーデル(注冊(cè)商標(biāo))”P-3500)、1質(zhì)量％聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K30)、3質(zhì)量％聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司制K90)、80質(zhì)量％的N,N-二甲基乙酰胺及1質(zhì)量％水加熱溶解，制成制膜原液。使用含有63質(zhì)量％的N,N-二甲基乙酰胺、36.97質(zhì)量％水及0.03質(zhì)量％乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)無規(guī)共聚物(BASF公司制“KOLLIDON”(注冊(cè)商標(biāo))VA64)的溶液作為芯液，使用于洗滌的溶液為50℃的水，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件10。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。即使在向芯液中添加含有親水性單元和疏水性單元的高分子的情況下，也得到了不溶成分及溶出物少的中空纖維膜組件。

[比較例1]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了25℃的水，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件11。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。與實(shí)施例1相比，親水性高分子的溶出量多?？紤]這是因?yàn)?，僅利用水時(shí)洗滌效果低。而且柔軟層的厚度也薄，血小板的附著數(shù)也多。

[比較例2]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了70℃的水，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件12。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。通過提高洗滌液溫度，親水性高分子的溶出量比比較例1少，但不充分。

[比較例3]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了含有0.01質(zhì)量％乙烯基吡咯烷酮(IPS公司制)K90的25℃的水溶液，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件13。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。與比較例1、2相比，溶出物量及血小板附著數(shù)減少，但效果不充分。考慮這是因?yàn)橐蚁┗量┩橥獙?duì)聚砜的吸附平衡常數(shù)低，無法充分洗滌所致。

[比較例4]

作為洗滌工序中使用的洗滌液，使用了含有0.001質(zhì)量％乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)無規(guī)共聚物(BASF公司制“KOLLIDON”(注冊(cè)商標(biāo))VA64)的25℃的水溶液，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件14。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。將結(jié)果示于表2。雖然柔軟層厚、血小板附著數(shù)少，但洗滌效果不充分，溶出物量多。

[比較例5]

使γ射線照射時(shí)的中空纖維膜組件的含水率為283％，除此之外，進(jìn)行與比較例4同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件15。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。由于γ射線照射時(shí)的含水率高，因而交聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行，不溶性成分的含有率多?？赡苡捎谀け砻娴母叻肿拥倪\(yùn)動(dòng)性降低，因而白蛋白篩分系數(shù)的維持率低。另外，與含水率低的情況相比，脫泡性也差。

[比較例6]

使γ射線照射時(shí)的中空纖維膜組件內(nèi)的氧濃度為2.5％，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例4同樣的實(shí)驗(yàn)，得到中空纖維膜組件16。測(cè)定得到的中空纖維膜組件中的不溶成分量、溶出物量、及中空纖維膜內(nèi)表面的顯微ATR、血小板附著數(shù)等。由于γ射線照射時(shí)的氧濃度高、伴隨著氧自由基的產(chǎn)生而發(fā)生了高分子的分解，因而溶出物量增加。

[表1]

表中：

PSf：聚砜

PVP：聚乙烯吡咯烷酮

PVA：部分皂化聚乙烯醇

[表2]

附圖標(biāo)記說明

11 筒狀的殼體

13 中空纖維膜

14A 頂蓋

14B 頂蓋

15A 被處理液注入口(中空纖維膜內(nèi)側(cè)入口)

15B 被處理液排出口(中空纖維膜內(nèi)側(cè)出口)

16A 管嘴(處理液注入口)

16B 管嘴(處理液排出口)

17 灌封材料

21 懸臂與功能層表面接觸之前的區(qū)域

22 懸臂與功能層表面接觸之后出現(xiàn)的、力曲線彎曲的非線形的區(qū)域

23 懸臂與表面接觸之后出現(xiàn)的、力曲線成為線性相關(guān)的區(qū)域

24 柔軟層的厚度

31 基準(zhǔn)線

32 透析裝置

33 中空纖維膜組件

34 Bi泵

35 F泵

36 廢棄用容器

37 循環(huán)用燒杯

38 Bi線路

39 Bo線路

40 Di線路

41 Do線路

42 濾液循環(huán)線路

43 溫水槽

44 Do線路室

45 Di線路室

46 Bi線路室

47 Bo線路室